Trung hòa huyết thanh của SARS Coronavirus 2 phân dòng Omicron BA.1 và BA.2 và các phản ứng miễn dịch tế bào 3 tháng sau khi tiêm vắc xin tăng cường

trừu tượng

Mục tiêu:

Chúng tôi đã nghiên cứu hoạt động trung hòa huyết thanh đối với các dòng phụ BA.1 và BA.2 Omicron và phản ứng của tế bào T trước và 3 tháng sau khi tiêm vắc-xin nhắc lại cho nhân viên y tế (HCW).

phương pháp:

Các nhân viên y tế từ 18 đến 65 tuổi đã được tiêm vắc-xin và tiêm liều nhắc lại vắc-xin BNT162b2 cũng được đưa vào. Nồng độ IgG của AntieSARS coronavirus 2 và phản ứng của tế bào (thông qua xét nghiệm interferon g ELISpot) đã được đánh giá ở tất cả những người tham gia và các kháng thể trung hòa chống lại Delta, BA.1 và BA.2 được đánh giá ở những người tham gia có ít nhất một lần tái khám 1 hoặc 3 tháng sau khi tiêm liều nhắc lại.

Kết quả:

Trong số 118 NVYT đã nhận liều nhắc lại, 102 và 84 người tham gia lần lượt tham gia các lần khám 1-tháng và 3-tháng. Trước liều vắc xin tăng cường, hoạt tính trung hòa huyết thanh thấp đối với Delta, BA.1 và BA.2 chỉ được phát hiện ở 39/102 (38,2 phần trăm ), 8/102 ( 7,8 phần trăm ) và 102 ngày 12/12 (11,8 phần trăm ) tương ứng. Sau 3 tháng, các kháng thể trung hòa chống lại Delta, BA.1 và BA.2 được phát hiện lần lượt ở 84/84 (100 phần trăm ), 79/84 (94 phần trăm ) và 77/84 (92 phần trăm ) người tham gia. Hiệu giá trung bình hình học của các kháng thể trung hòa chống lại BA.1 và BA.2 là 2.2-lần và 2.8-giảm lần so với hiệu giá của Delta. Từ 1 đến 3 tháng sau khi tiêm liều nhắc lại, những người tham gia có tiền sử nhiễm SARS coronavirus 2 gần đây (n ¼ 21/84) có mức độ dai dẳng của các tế bào T đặc hiệu phản ứng S1 và các kháng thể trung hòa chống lại Delta và BA.2 và 2 .2-tăng gấp lần kháng thể trung hòa chống lại BA.1 (p 0,014). Ngược lại, hiệu giá kháng thể trung hòa chống lại Delta (2.5-giảm lần, p < 0,0001), BA.1 (1.5-lần, p 0,02) và BA.2 (2- fold, p < 0,0001) giảm từ 1 đến 3 tháng sau khi dùng liều nhắc lại ở những người không bị nhiễm trùng gần đây.

Cuộc thảo luận:

Liều vắc-xin tăng cường mang lại phản ứng đáng kể và tương tự đối với BA.1 và BA.2.

dòng con của Omicron; tuy nhiên, phản ứng miễn dịch giảm khi không có nhiễm trùng gần đây.

Giới thiệu

Biến thể Omicron (B.1.1.529) SARS coronavirus 2 (SARS-CoV-2) xuất hiện vào cuối năm 2021 và nhanh chóng vượt qua biến thể Delta vốn đã có khả năng lây truyền cao.

Dòng phụ đầu tiên của biến thể này, BA.1, đã trở nên thống trị ở châu Âu trong khoảng thời gian từ tháng 12 năm 2021 đến tháng 1 năm 2022 và gây ra mối lo ngại nghiêm trọng về hiệu quả của vắc xin do có sự thoát đáng kể khỏi các kháng thể trung hòa. Thật vậy, Omicron đã hiển thị nhiều sửa đổi biểu mô của protein tăng đột biến và vì vắc xin phòng bệnh do vi-rút corona 2019 (COVID-19) hiện có đã được điều chế với dòng ban đầu, nên hoạt động vô hiệu hóa chống lại Omicron không có hoặc rất thấp ngay cả ở những người đã được tiêm phòng [1 ,2].

Dòng con BA.2 tiếp theo nhanh chóng thay thế dòng trước đó ở Châu Âu vào khoảng tháng 3 năm 2022 đến tháng 4 năm 2022 và tỷ lệ của các dòng con mới BA.4 và BA.5 tăng vào tháng 6 năm 2022 [3]. BA.2 đã thể hiện lợi thế chọn lọc so với BA.1, đặc biệt là khả năng truyền được nâng cao và có thể tái nhiễm BA trước đó.1-các cá nhân bị nhiễm [4,5].

Dữ liệu gần đây đã chỉ ra rằng sau 6 tháng kể từ đợt tiêm chủng cơ bản, các kháng thể trung hòa chống lại các dòng phụ Omicron không thể phát hiện được hoặc ở mức rất thấp; tuy nhiên, hiệu giá kháng thể trung hòa tăng đáng kể trong vài tuần sau khi tiêm vắc-xin nhắc lại (liều thứ ba) [6e8].

Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã đánh giá phản ứng kháng thể trung hòa chống lại các dòng phụ BA.1 và BA.2 của biến thể Omicron song song với biến thể Delta trước đó trong một nhóm nhân viên y tế (HCW) đã được tiêm vắc-xin và tiêm liều tăng cường của BNT162b2 mRNA vắc-xin (PfizereBioNTech). Ngoài ra, các phản ứng của tế bào đối với SARS-CoV-2 đã được điều tra và sự xuất hiện của nhiễm trùng sau khi tiêm liều nhắc lại đã được phân tích.

phương pháp

Nghiên cứu này là một phần của dự án MONITOCOV-Aging (Theo dõi phản ứng miễn dịch đối với vắc xin BNT162b2 mRNA COVID-19 ở người lớn tuổi), trong đó các sửa đổi giao thức liên quan đến dữ liệu hiện tại đã được Ile-De-France V ( ID-CRB 2021- A00119-32) ​​ủy ban đạo đức.

Các HCW liên tục được đưa vào nghiên cứu nếu họ không mắc bệnh mãn tính nghiêm trọng và không có loại thuốc nào có thể ảnh hưởng đến phản ứng miễn dịch của họ (bao gồm cả steroid và liệu pháp ức chế miễn dịch) và ở độ tuổi 18-65. Tất cả những người tham gia ban đầu đều được tiêm hai liều vắc-xin BNT162b2 cách nhau 3-tuần. Liều nhắc lại được tiêm cho những người tham gia theo hướng dẫn quốc gia của Pháp (ít nhất 6 tháng sau đợt tiêm chủng cơ bản). Dữ liệu từ các mẫu được thu thập trước và 3 tháng sau khi tiêm vắc xin cơ bản đã được báo cáo trước đó [9] và dữ liệu từ các mẫu được thu thập trước khi tiêm mũi nhắc lại cũng như sau 1 và 3 tháng sau khi tiêm các liều nhắc lại được báo cáo trong nghiên cứu này.

Mức IgG của AntieSARS-CoV-2 và các kháng thể trung hòa (sử dụng xét nghiệm trung hòa vi rút sống) chống lại biến thể Delta và các dòng phụ BA.1 và BA.2 Omicron đã được đánh giá. Phản ứng của tế bào được đánh giá thông qua xét nghiệm ELISpot interferon g.

Vui lòng xem tài liệu bổ sung để biết các phương pháp chi tiết.

Kết quả

Tổng cộng có 118 người được tiêm liều nhắc lại. Các mẫu được thu thập 1 tháng sau khi tiêm liều nhắc lại cho 102 đối tượng và chỉ có 84 người tham gia cuộc thăm khám 3-tháng. Thời gian trung bình (khoảng tứ phân vị) giữa lần tiêm vắc-xin đầu tiên (liều thứ hai) và liều nhắc lại là 254 (248-265) ngày.

Ba tháng sau đợt tiêm chủng cơ bản (liều 1 và 2), nồng độ trung bình (khoảng tứ phân vị) của IgG kháng SARS-CoV-2 là 1125 (653e1828) BAU/mL. Giá trị này giảm xuống còn 290 (200-534) BAU/mL trước liều thứ ba và sau đó đạt mức cao nhất là hơn 2080 BAU/mL 1 và 3 tháng sau khi sử dụng liều nhắc lại (Hình 1a). Số lượng tế bào T phản ứng S1 cũng tăng 1 và 3 tháng sau khi dùng liều tăng cường (Hình 1a).

Như được minh họa trong Hình 1b, trước khi sử dụng liều vắc-xin tăng cường, hoạt tính trung hòa huyết thanh chống lại Delta, BA.1 và BA.2 chỉ có thể được phát hiện ở 39/102 (38,2 phần trăm), 8/102 (7,8 phần trăm) và Tương ứng, 12/102 (11,8 phần trăm ) người tham gia có hiệu giá kháng thể trung hòa thấp nằm trong khoảng từ 20 đến 160. Hiệu giá trung bình hình học (GMT) nằm dưới giới hạn phát hiện là 20 đối với tất cả các biến thể.

Một tháng sau khi dùng liều nhắc lại, hoạt động trung hòa chống lại Delta, BA.1 và BA.2 đã được quan sát thấy ở 102/102 (100 phần trăm ), 99/102 ( 97 phần trăm ) và 101/102 (99 phần trăm ) huyết thanh thử nghiệm tương ứng. Ngoài ra, GMT của kháng thể trung hòa (KTC 95 phần trăm) tăng đáng kể lên 465 (373-579) đối với Delta, 105 (85-131) đối với BA.1 và 99 (82-121) đối với BA.2, cho thấy GMT so với Delta là 4 .4- lần và 4.7-lần so với BA.1 (p < 0,0001) và BA.2 (p < 0,0001), tương ứng.

Ba tháng sau khi tiêm liều nhắc lại, các kháng thể trung hòa chống lại Delta, BA.1 và BA.2 được phát hiện ở 100 phần trăm (n ¼ 84/84), 94 phần trăm (n ¼ 79/84) , và 92 phần trăm (n=77/84) số người tham gia tương ứng và GMT lần lượt là 260 (203e334), 102 (76e136) và 69 (54e88). GMT so với BA.1 và BA.2 là 2.6-gấp và 3.8-gấp giảm so với GMT so với Delta 3 tháng sau khi sử dụng liều nhắc lại (p < 0,0001 trong cả hai phép so sánh) .

Within 3 months after the administration of the booster dose, a SARS-CoV-2 infection was confirmed or strongly suspected in 21 subjects (presumably Omicron infections because this variant represented >95 phần trăm các trường hợp trong giai đoạn này). Nhiễm trùng được xác nhận bằng kết quả xét nghiệm RT-PCR dương tính ở mười cá nhân, với nhiễm trùng xảy ra trong 4 tuần đầu tiên (1 đối tượng) hoặc 8 tuần tiếp theo (9 đối tượng) sau khi tiêm vắc-xin nhắc lại. Nhiễm trùng không có triệu chứng, không được xác nhận bằng RT-PCR vì lý do này [10] và không thể phát hiện được bằng các xét nghiệm huyết thanh học sử dụng các kháng nguyên từ protein tăng đột biến, đã bị nghi ngờ mạnh mẽ ở 11 cá thể còn lại do sự gia tăng đáng kể của các tế bào T đặc hiệu phản ứng N trong interferon g Xét nghiệm ELISpot vì protein N không phải là kháng nguyên được BNT162b2 nhắm đến (Hình 1c).

Phân tích phân nhóm cho thấy rằng 3 tháng sau khi sử dụng liều tăng cường, các tế bào T đặc hiệu phản ứng S1 (Hình 1c) và nồng độ kháng thể trung hòa chống lại tất cả các biến thể cao hơn ở nhóm có tiền sử nhiễm liều sau liều tăng cường so với những người tham gia không bị nhiễm gần đây ( Hình 1d và Bảng S1). Thật vậy, GMT (95 phần trăm CI) của hiệu giá trung hòa đã giảm từ 1 đến 3 tháng sau khi tiêm liều nhắc lại ở những người không bị nhiễm Delta gần đây (482 [366e635] so với 190 [143e252] ; 2.5-giảm số lần; p < 0.0001), BA.1 (110 [85e142] so với 74 [85e142]; 1.{ {26}}giảm lần; p 0,02) hoặc biến thể BA.2 (104 [81e133] so với 52 [39e69]; 2-giảm lần; p < 0,0001). Ngược lại, những người tham gia có tiền sử nhiễm SARS-CoV-2 gần đây có mức tế bào T đặc hiệu phản ứng S1 dai dẳng và kháng thể trung hòa chống lại Delta và BA.2, đồng thời kháng thể trung hòa chống lại BA.1 tăng từ 128,5 (72e229) lên 277 (137e557) (2.2-tăng gấp; p 0,014). (Hình 1d và Bảng S1).

Cuộc thảo luận

Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã đánh giá phản ứng do vắc-xin gây ra đối với các biến thể phụ của Omicron. Chúng tôi nhận thấy rằng 8,5 tháng (trung bình) sau đợt tiêm chủng cơ bản với hai liều vắc-xin mRNA, các HCW cho thấy phản ứng kháng thể trung hòa tối thiểu đối với biến thể Delta và các dòng phụ BA.1 và BA.2 Omicron. Sau khi sử dụng liều tăng cường, những người tham gia thể hiện khả năng trung hòa mạnh hơn không chỉ đối với biến thể Delta mà còn đối với BA.1 và BA.2. Điều này phù hợp với những phát hiện trong các báo cáo trước đây về BA.1 [2,11e15] và BA.2 [6e8]. Tuy nhiên, hiệu giá trung bình của kháng thể trung hòa chống lại BA.1 và BA.2 vào thời điểm 1 và 3 tháng sau khi tiêm liều nhắc lại đã giảm đáng kể so với hiệu giá của biến thể Delta trước đó, cho thấy hiệu quả của việc tiêm vắc-xin nhắc lại với biến thể Omicron đã giảm.

Điều thú vị là 1 tháng sau khi tiêm liều nhắc lại, chúng tôi đã quan sát thấy mức độ kháng thể trung hòa chống lại BA.1 và BA.2 tương tự nhau, nhấn mạnh rằng phản ứng miễn dịch do vắc-xin BNT162b2 gây ra là tương tự nhau đối với cả hai biến thể. Phát hiện này trong những tuần đầu sau khi dùng liều nhắc lại phù hợp với những phát hiện trong các báo cáo khác [6,7]. Tuy nhiên, sự suy giảm theo thời gian dường như rõ rệt hơn đối với hoạt động trung hòa so với BA.2. Quan sát này, cần được xác nhận, có thể giải thích một phần sự gia tăng của BA.2 và sự thay thế của BA.1, điều này có thể phụ thuộc vào một số yếu tố.

Đúng như dự đoán, sự xuất hiện của nhiễm trùng SARS-CoV-2 sau khi tiêm liều nhắc lại dẫn đến phản ứng miễn dịch mạnh mẽ [9]. Việc duy trì hoặc thậm chí tăng hoạt động của các kháng thể trung hòa chống lại biến thể Omicron ở những bệnh nhân bị nhiễm SARS-CoV-2 sau khi dùng liều nhắc lại cho thấy rằng việc tiếp xúc thêm với kháng nguyên có thể tăng cường phản ứng trí nhớ. Quan sát này có thể là do các tiết mục tế bào B được mở rộng và sự trưởng thành về ái lực tăng lên sau khi tiếp xúc với kháng nguyên bổ sung, như đã đề xuất trước đây [16,17].

Sức mạnh chính của nghiên cứu của chúng tôi là đánh giá các phản ứng của tế bào cùng với phản ứng thể dịch 3 tháng sau khi sử dụng liều tăng cường và tác động tích cực của việc nhiễm trùng sau liều tăng cường sớm đối với sự tồn tại của phản ứng miễn dịch. Điểm yếu chính trong nghiên cứu của chúng tôi là chúng tôi không thể so sánh hiệu quả của BNT162b2 với hiệu quả của các loại vắc xin mRNA khác hoặc các dạng kết hợp vắc xin COVID-19.

Tóm lại, liều tăng cường của vắc-xin COVID-19, khi tiếp xúc với kháng nguyên bổ sung, đã mang lại phản ứng mạnh mẽ chống lại các dòng phụ BA.1 và BA.2 Omicron. Tuy nhiên, phản ứng có thể sẽ giảm dần theo thời gian và đây là một trong những yếu tố cần xem xét cho các chiến lược vắc-xin-2 SARS-CoV trong tương lai. Ý nghĩa sức khỏe cộng đồng của những phát hiện này là có thể cần tăng cường thêm để duy trì phản ứng miễn dịch nhất quán ở những người có nguy cơ mắc COVID nghiêm trọng-19 với sự xuất hiện gần đây của các dòng phụ mới (BA.4 và BA.5 ).

Sự đóng góp của tác giả

EKA, JD, BCS, ML và GL đã lên ý tưởng và thiết kế nghiên cứu, thu thập dữ liệu, thực hiện phân tích dữ liệu, đồng thời viết và sửa đổi bản thảo. EKA, JD, BCS, ML và GL chịu trách nhiệm hoàn toàn về tính toàn vẹn của dữ liệu và tính chính xác của phân tích dữ liệu. JL, AG, JT, DL, SM, FV, ArD, DHG, JP, DaD, KF, DoD, LB, AlD, AS, DH, MH, FP, BA và YY đã tham gia phân tích dữ liệu và sửa đổi bản thảo . ML và GL đã đóng góp như nhau cho công việc này và chia sẻ quyền tác giả tương tự. Tất cả các tác giả đã đưa ra sự chấp thuận cuối cùng cho phiên bản được đệ trình.

tuyên bố minh bạch

Các tác giả tuyên bố rằng họ không có xung đột lợi ích. Nghiên cứu này đã nhận được Nhãn Ưu tiên Nghiên cứu Quốc gia-19 về COVID, do Ban Chỉ đạo Quốc gia về Thử nghiệm Trị liệu và Nghiên cứu-19 về COVID khác (CAPNET) trao tặng. Công việc này được hỗ trợ bởi chính phủ Pháp thông qua Chương trình Investissement d'Avenir (I-SITE ULNE/ANR-16-IDEX-0004 ULNE) do Agence Nationale de la Recherche quản lý và cũng được hỗ trợ bởi một nhà tài trợ từ GMF dưới sự bảo trợ của ANRS-MIE (Agence Nationale de recherche sur le sida et les hepatites, Maladies Infectie sử dụng Emergentes).

Sự nhìn nhận

Chúng tôi rất biết ơn Veronique Betancourt, Virginie Dutriez, Anne Guigo, Coralie Lefebvre, Veronique Lekeux, Marie-Th erese Meleszka, Catherine Mortka và Anthony Rabat vì sự hỗ trợ kỹ thuật của họ và Bertrand Accart vì sự đóng góp của ông (Centre de Ressources Biologiques, số BRIF BB 0033-00030). Chúng tôi cũng biết ơn Severine Du Flos, Marie Broyez, Peggy Bouquet, Clementine Rolland, Marion Lecorche, Abeer Shaikh Al Arab, Isabelle Tonnerre, Floriane Mirgot, Japhete Elenga Koanga, Laurent Schwarb, Emilie Rambaut và tất cả các y tá có liên quan đến vụ việc. lấy mẫu bệnh nhân và Mathieu Tronchon để thu thập dữ liệu.

Người giới thiệu

[1] Garcia-Beltran WF, St Denis KJ, Hoelzemer A, Lam EC, Nitido AD, Sheehan ML, et al. Thuốc tăng cường vắc-xin COVID-19 dựa trên mRNA tạo ra khả năng miễn dịch trung hòa chống lại biến thể SARS-CoV-2 Omicron. Ô 2022;185:457e66.

[2] Planas D, Saunders N, Maes P, Guivel-Benhassine F, Planchais C, Buchrieser J, et al. Sự thoát đáng kể của SARS-CoV-2 Omicron để trung hòa kháng thể. Thiên nhiên 2022;602:671e5. https://doi.org/10.1038/s41586-021-04389-z.

[3] Các biến thể đáng lo ngại-2 của SARS-CoV kể từ ngày 25 tháng 8 năm 2022. Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh Châu Âu. Truy cập ngày 31 tháng 8 năm 2022. https://www.ecdc. europa.eu/en/covid-19/variants-concern.

[4] Lyngse FP, Kirkeby CT, Denwood M, Christiansen LE, Mølbak K, Møller CH, et al. Sự lây truyền của SARS-CoV-2 Biến thể phụ VOC BA.1 và BA.2 của Omicron: bằng chứng từ các hộ gia đình Đan Mạch. medRxiv [Bản in trước] Đăng ngày 30 tháng 1 năm 2022https://doi.org/10.1101/2022.01.28.22270044.

[5] Stegger M, Edslev SM, Sieber RN, Ingham AC, Ng KL, Tang MHE, et al. Sự xuất hiện và tầm quan trọng của nhiễm Omicron BA.1 sau đó là tái nhiễm BA.2. medRxiv [Bản in sẵn]. Đăng ngày 22 tháng 2 năm 2022https://doi.org/10. 1101/2022.02.19.22271112.

[6] Yu J, Collier AY, Rowe M, Mardas F, Ventura JD, Wan H, et al. Vô hiệu hóa các biến thể SARS-CoV-2 Omicron BA.1 và BA.2. N Engl J Med 2022;386: 1579e80. https://doi.org/10.1056/NEJMc2201849.

[7] Pedersen RM, Bang LL, Madsen LW, Sydenham TV, Johansen IS, Jensen TG, et al. Trung hòa huyết thanh của SARS-CoV-2 Omicron BA.1 và BA.2 sau khi tiêm vắc-xin nhắc lại BNT162b2. Emerg Infect Dis 2022;28:1274e5. https://doi.org/10.3201/eid2806.220503.

[8] Evans JP, Zeng C, Qu P, Faraone J, Zheng YM, Carlin C, et al. Vô hiệu hóa các dòng phụ của SARS-CoV-2 Omicron BA.1, BA.1.1 và BA.2. Vi khuẩn chủ tế bào 2022;30:1093e102. https://doi.org/10.1016/j.chom.2022.04.014.

[9] Demaret J, Lefevre G, Vuotto F, Trauet J, Duhamel A, Labreuche J, et al. Bệnh nhân -2 SARS-CoV nặng phát triển phản ứng tế bào T đặc hiệu cao hơn. Clin Transl Immunol 2020;9:e1217. https://doi.org/10.1002/cti2.1217.

[10] Vimercati L, Stefanizzi P, De Maria L, Caputi A, Cavone D, Quarato M, et al. Sàng lọc huyết thanh học IgM và IgG SARS-CoV-2 quy mô lớn trong số các nhân viên y tế có tỷ lệ nhiễm bệnh thấp dựa trên các xét nghiệm bệnh phẩm ngoáy mũi họng tại một bệnh viện đại học ở Ý: quan điểm về sức khỏe cộng đồng. Môi trường Res 2021;195:110793. https://doi.org/10.1016/j.envres.2021.110793.

[11] Jacobsen H, Strengert M, Maaß H, Durand MAY, Kessel B, Harries M, et al. Giảm phản ứng trung hòa đối với SARS-CoV-2 Omicron VoC sau khi tiêm vắc-xin COVID-19 dựa trên mRNA hoặc medRxiv [Preprint]. Đăng ngày 21 tháng 12 năm 2021https://doi.org/10.1101/2021.12.21.21267898.

[12] Perez-Then E, Lucas C, Monteiro VS, Miric M, Brache V, Cochon L, et al. Trung hòa các kháng thể chống lại các biến thể SARS-CoV-2 Delta và Omicron sau khi tiêm vắc-xin nhắc lại CoronaVac dị loại cộng với BNT162b2. Nat Med 2022;28:481e5. https://doi.org/10.1038/s41591-022-01705-6.

[13] Schmidt F, Muecksch F, Weisblum Y, Da Silva J, Bednarski E, Cho A, et al. Trung hòa huyết tương của biến thể SARS-CoV-2 Omicron. N Engl J Med 2022;386:599e601. https://doi.org/10.1056/NEJMc2119641.

[14] Wang X, Zhao X, Song J, Wu J, Zhu Y, Li M, et al. Thuốc tăng cường tương đồng hoặc dị loại của vắc xin bất hoạt làm giảm biến thể SARS-CoV-2 Omicron thoát khỏi kháng thể trung hòa. Vi khuẩn mới nổi. Lây nhiễm 2022;11:477e81. https://doi.org/10.1080/22221751.2022.2030200.

[15] Xia H, Zou J, Kurhade C, Cai H, Yang Q, Cutler M, et al. Tính trung hòa và độ bền của 2 hoặc 3 liều vắc-xin BNT162b2 chống lại Omicron SARSCoV-2. Vi khuẩn chủ tế bào 2022;30:485e8.

[16] Muecksch F, Weisblum Y, Barnes CO, Schmidt F, Schaefer-Babajew D, Wang Z, et al. Sự trưởng thành về ái lực của kháng thể trung hòa SARS-CoV-2 tạo ra hiệu lực, bề rộng và khả năng phục hồi đối với các đột biến thoát khỏi virus. Miễn dịch 2021;54: 1853e68. 

[17] Muecksch F, Wang Z, Cho A, Gaebler C, Tanfous TB, DaSilva J, et al. Tăng hiệu lực và độ rộng của kháng thể trung hòa SARS-CoV-2 sau liều vắc-xin mRNA thứ ba. bioRxiv [Bản in sẵn]. Đăng ngày 15 tháng 2 năm 2022https://doi. org/10.1101/2022.02.14.480394.

For more information:1950477648nn@gmail.com