Thuốc ức chế SGLT{0}} trong protein niệu ở ngưỡng thận hư: Bằng chứng lâm sàng mới nổi
Aug 30, 2023
TRỪU TƯỢNG
Thuốc ức chế chất đồng vận chuyển natri-glucose-2 (SGLT-2) là một nhóm thuốc chống tăng đường huyết dạng uống mới ngày càng được sử dụng nhiều trong thực hành lâm sàng. Thuốc ức chế SGLT{4}} cải thiện khả năng kiểm soát đường huyết và kết quả tim thận, thúc đẩy giảm cân và giảm huyết áp. Các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng đã chứng minh rằng chất ức chế SGLT{5}} làm giảm protein niệu vàtrì hoãn sự tiến triển của bệnh thậnở bệnh nhân có albumin niệu. Tuy nhiên, liệu thuốc ức chế SGLT{0}} có mang lại lợi ích tương tự ở bệnh nhân có protein niệu ở ngưỡng thận hư hay không vẫn chưa được xác định rõ ràng. Bằng chứng cho đến nay chỉ giới hạn ở các báo cáo trường hợp, loạt trường hợp và phân tích thứ cấp của các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng. Đây là đánh giá toàn diện đầu tiên về hiệu quả của thuốc ức chế SGLT{2}} trong điều trị bệnh nhân có albumin niệu hoặc protein niệu ở ngưỡng thận hư. Các phát hiện tổng thể ủng hộ vai trò có lợi của thuốc ức chế SGLT{4}} trong việc giảm protein niệu và trì hoãn sự tiến triển của bệnh thận mãn tính ở những bệnh nhân có protein niệu ở ngưỡng thận hư.
Các chất ức chế chất đồng vận chuyển natri-glucose-2 (SGLT-2) có thể là một tác nhân đầy hứa hẹn trongthận không đái tháo đườngbệnh nhân bị protein niệu. Giảm protein niệu có thể giúpcải thiện bệnh thậnkết quả của bệnh nhân bằngbệnh thận chậm lạisự tiến triển vàgiảm nguy cơ xảy ra các biến cố tim mạch mới.
BẤM VÀO ĐÂY ĐỂ NHẬN CISTANCHE CHOBỆNH THẬN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG
Từ khóa: albumin niệu,bệnh thận đái tháo đường, bệnh thận tiểu đường, protein niệu ở mức thận hư, chất ức chế SGLT{0}}
GIỚI THIỆU
Thuốc ức chế chất đồng vận chuyển natri-glucose-2 (SGLT-2) là một trong những thuốc trị đái tháo đường đường uống được kê toa nhiều nhất trên toàn cầu [1, 2]. Những tác nhân này có tác dụng có lợi vượt ra ngoài việc kiểm soát đường huyết và bao gồm giảm cân, bảo vệ chống lại các biến cố tim mạch lớn, giảm huyết áp vàtrì hoãn bệnh thận mãn tính(CKD) progression [3]. While reduction in proteinuria and long-term nephroprotective effects have been established in patients with microalbuminuria [urinary albumin: creatinine ratio (UACR) 30–300 mg/g] and macroalbuminuria (>300 mg/g) [4, 5], khả năng sử dụng thuốc ức chế SGLT-2 ở bệnh nhân có protein niệu mức thận hư (NRP) lần đầu tiên được mô tả trong báo cáo trường hợp hội chứng thận hư thứ phát sau đái tháo đường týp 2 vào tháng 12 năm 2017 (T2DM) được điều trị thành công bằng tofogliflozin [6, 7].
Nhiều giả thuyết đã được đề xuất liên quan đến cơ chế tạo ra tác dụng bảo vệ thận của thuốc ức chế SGLT{0}} bao gồm giảm khả năng lọc quá mức ở thận thông qua phản hồi ống thận, giảm tái hấp thu natri ở ống lượn gần, giảm tiêu thụ năng lượng của tế bào ống lượn gần, bảo vệ tế bào ống lượn gần khỏi nhiễm độc glucose, tăng cường tạo hồng cầu, cải thiện chức năng ty thể, giảm căng thẳng oxy hóa và giảm quá trình tự thực, tổn thương tế bào và viêm thận (Hình 1) [8–11]. Hơn nữa, trong các mô hình chuột, biểu hiện SGLT-2 đã được quan sát thấy ở các tế bào có chân và các chất ức chế SGLT-2 thể hiện tác dụng kháng protein niệu, hạn chế rối loạn chức năng của tế bào có chân [12, 13]. Từ quan điểm dịch thuật lâm sàng, hệ thống phiên mã tế bào đơn đã phát hiện biểu hiện ở mức độ thấp của gen SLC5A2 mã hóa SGLT{12}} trong các tế bào có chân ở người cả trong điều kiện được kiểm soát và bệnh tiểu đường [14, 15].
Hội chứng thận hư được xác định bởi nhóm NRP, giảm albumin máu, phù nề và tăng lipid máu. Ngưỡng protein niệu xác định NRP khác nhau giữa các nghiên cứu nhưng thường đề cập đến lượng protein niệu Lớn hơn hoặc bằng 3500 mg protein niệu mỗi ngày. Bệnh thận tiểu đường là nguyên nhân hàng đầu gây ra NRP, nhưng bệnh thay đổi tối thiểu và bệnh thận màng thường gây ra hội chứng thận hư trong khi xơ cứng cầu thận khu trú (FSGS) có thể gây ra NRP hoặc hội chứng thận hư [16]. Hội chứng thận hư có liên quan đến tỷ lệ mắc bệnh đáng kể bao gồm nhiễm trùng và các biến cố huyết khối [17], đồng thời có nguy cơ cao tiến triển thành bệnh thận giai đoạn cuối (ESKD). Do đó, người ta quan tâm đến việc kiểm tra xem liệu lợi ích của thuốc ức chế SGLT{4}} đối với kết quả ở thận có thể được mở rộng cho nhóm đối tượng có nguy cơ cao bao gồm những bệnh nhân mắc NRP có hoặc không có hội chứng thận hư hay không. Trong đánh giá này, chúng tôi tóm tắt và đánh giá nghiêm túc bằng chứng hiện tại về việc sử dụng và hiệu quả của thuốc ức chế SGLT{6}} ở bệnh nhân NRP.
VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP Một cuộc tìm kiếm tài liệu trên PubMed/Medline, Web of Science và Google Scholar đã được thực hiện vào tháng 2 năm 2022 bằng cách sử dụng các từ khóa sau: 'protein niệu', 'albumin niệu', 'protein niệu ở ngưỡng thận hư', 'protein niệu lượng lớn', 'hội chứng thận hư' 'UACR', 'tỷ lệ albumin-creatinine trong nước tiểu', 'UPCR', 'tỷ lệ creatinine protein trong nước tiểu', '2 chất ức chế vận chuyển natri-glucose', 'Chất ức chế SGLT-2', 'gliflozin', 'canagliflozin', 'dapagliflozin', 'em pagliflozin', 'ertugliflozin', 'ipragliflozin', 'luseogliflozin', 're mogliflozin', 'sergliflozin', 'sotagliflozin', 'tofogliflozin', 'bệnh thận tiểu đường' và 'bệnh thận mãn tính'. Tiêu đề và tóm tắt của mỗi nghiên cứu đã được mỗi tác giả xem xét độc lập để đánh giá tính phù hợp để đưa vào nghiên cứu này. Để hoàn thiện, danh sách tham khảo của từng nghiên cứu được đưa vào đã được đánh giá thủ công.
Hình 1: Cơ chế được đề xuất về tác dụng có lợi của thuốc ức chế SGLT{1}} ở bệnh nhân có protein niệu ở ngưỡng thận hư
Tiêu chí lựa chọn là các nghiên cứu đánh giá tác động của liệu pháp ức chế SGLT{0}} ở bệnh nhân mắc NRP được công bố trên tạp chí được bình duyệt bằng tiếng Anh. Các nghiên cứu không được coi là nghiên cứu ban đầu (tức là đánh giá có hệ thống, phân tích tổng hợp, bài xã luận và bình luận) đã bị loại trừ.
KẾT QUẢ
Tổng cộng chín nghiên cứu lâm sàng bao gồm bảy báo cáo/loạt trường hợp và hai phân tích thứ cấp từ các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng đánh giá việc sử dụng thuốc ức chế SGLT-2 trong tổng số 592 bệnh nhân mắc NRP được đưa vào (Bảng 1) [6, 18 –25]. Quy trình nghiên cứu và đặc điểm của bệnh nhân không đồng nhất, khiến việc so sánh giữa các nghiên cứu trở nên khó khăn. Nguyên nhân cơ bản của bệnh thận ở những bệnh nhân trong phân tích này chủ yếu là đái tháo đường típ 2 [6, 18, 20, 22, 24, 25], trong khi ba nghiên cứu bao gồm những bệnh nhân mắc FSGS [19, 21, 23], ba nghiên cứu bao gồm những bệnh nhân mắc nhiều bệnh lý khác nhau. nguyên nhân của hội chứng thận hư [6, 18, 19] và một nghiên cứu bao gồm các bệnh nhân nhi mắc hội chứng Alport và bệnh Dent [21]. Hai nghiên cứu được đưa vào tổng quan này là phân tích thứ cấp của các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng về bệnh thận đái tháo đường [24, 25]. Đã quan sát thấy sự khác biệt đáng kể về mức lọc cầu thận ước tính (eGFR) của những người tham gia, trong khoảng từ 30 đến 105 mL/phút/1,73 m2 qua các nghiên cứu riêng lẻ. Các phương pháp định lượng protein niệu không đồng nhất và bao gồm lấy nước tiểu 24-giờ cũng như tỷ lệ albumin-creatinine trong nước tiểu và được báo cáo ở các đơn vị khác nhau bao gồm g/m², mg/g, mg/mmol, mg/dL hoặc mg/L . Thuật ngữ 'protein niệu ở ngưỡng thận hư' không được sử dụng thống nhất trong tất cả các nghiên cứu và ngưỡng NRP khác nhau giữa các nghiên cứu nhưng nhìn chung ít nhất UACR Lớn hơn hoặc bằng 2200mg/g tương ứng với Lớn hơn hoặc bằng 3500 mg protein niệu mỗi ngày.
Thuốc ức chế SGLT-2 và protein niệu ở bệnh nhân NRP
Tất cả các nghiên cứu đều báo cáo mức giảm protein niệu khác nhau khi điều trị bằng thuốc ức chế SGLT{0}} (Hình 2). Trong báo cáo trường hợp đầu tiên ở bệnh nhân mắc bệnh đái tháo đường týp 2, người ta đã quan sát thấy lượng protein niệu giảm 76% từ 10,8 xuống 2,6 g/ngày trong khoảng thời gian theo dõi 24-tuần với tofogliflozin [6]. Một báo cáo trường hợp khác cũng quan sát thấy protein niệu giảm 51% từ 7,8 xuống 3,8 g/ngày 4 tuần sau khi bắt đầu dùng empagliflozin [20]. Imai và cộng sự. báo cáo lượng protein niệu giảm 29% từ 7,0 xuống 5 g/ngày sau 3 tháng [18]. Điều trị kết hợp với chất ức chế SGLT-2, chất chủ vận thụ thể peptide giống glucagon-1 (GLP-1) và thuốc ức chế thụ thể angiotensin làm giảm protein niệu tới 55%, từ 13,2 xuống 5,9 g/ngày trong thời gian 15 tuần [22].
Trong phân tích thứ cấp của thử nghiệm Empagliflozin, Kết quả tim mạch và Tử vong ở bệnh Đái tháo đường týp 2 (EMPA REG OUTCOME) bao gồm 112 bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có nguy cơ tim mạch cao, kết quả albumin niệu được báo cáo là giảm kéo dài Lớn hơn hoặc bằng 30% hoặc Lớn hơn hoặc bằng 50% so với mức cơ bản và mức giảm tuyệt đối dưới 1000 mg/g (thuyên giảm một phần) hoặc 500 mg/g (thuyên giảm hoàn toàn) [24]. Trong nghiên cứu này, NRP được xác định bởi UACR Lớn hơn hoặc bằng 2200 mg/g và NRP được loại bỏ hoàn toàn khỏi<500 mg/g occurred in one in six participants, while partial remission of NRP to <1000 mg/g UACR occurred in over 30% of patients and was more likely with empagliflozin compared with placebo [hazard ration (HR) 2.31; 95% confidence interval (CI) 0.98−5.42]. A sustained UACR reduction of ≥30% was more frequent in those with NRP compared to those without (P-value for interaction .03) occurring in 76.5% of patients with NRP on empagliflozin compared with 42.9% on placebo (HR 2.30; 95% CI 1.34–3.93). Moreover, a sustained ≥50% reduction in UACR occurred in 58.8% of those with NRP taking empagliflozin in comparison with 26.2% on placebo (HR 2.48; 95% CI 1.27−4.84), which was similar to patients without NRP [24].
Một phân tích hậu kiểm của thử nghiệm CREDENCE đã đánh giá 506 bệnh nhân đái tháo đường típ 2 mắc NRP (UACR Lớn hơn hoặc bằng 3000 mg/g, tương đương với tỷ lệ creatinine protein trong nước tiểu Lớn hơn hoặc bằng 5000 mg/g) được điều trị bằng canagliflozin so với giả dược . Ba nhóm bệnh nhân có các mức cơ bản khác nhau của UACR (<1000, 1000–3000 and ≥3000 mg/g) were compared and the relative reduction in albuminuria was lower in patients with NRP (14% reduction in those with NRP versus 31% in patients with UACR <1000 mg/g and 29% in patients with UACR between 1000 and 3000 mg/g, P-heterogeneity = .03), whereas the absolute reduction was larger in patients with NRP (341 mg/g in those with NRP compared with 163 mg/g in patients with UACR <1000 mg/g, and 355 mg/g in patients with UACR between 1000 and 3000 mg/g) [25].
Trong một nghiên cứu chéo ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược được tiến hành trên 58 người tham gia mắc bệnh thận mạn không đái tháo đường có mức lọc cầu thận đo được trên 25 mL/phút/1,73 m2 và lượng bài tiết protein qua nước tiểu trong 24-giờ từ 500 đến 3500 mg, cụ thể là trong thử nghiệm DIAMOND, điều trị bằng dapagliflozin trong 6 tuần không có tác dụng có lợi đáng kể về mặt thống kê đối với protein niệu [26]. Điều quan trọng là phải nhấn mạnh các kết quả nhất quán của việc điều trị bằng dapagliflozin đối với protein niệu trong phân tích phân nhóm bao gồm giới tính, chẩn đoán thận, mức protein niệu ban đầu, huyết áp tâm thu và chỉ số khối cơ thể, trong khi sự khác biệt có ý nghĩa thống kê đã được quan sát thấy trong phân tích phân nhóm tùy thuộc vào GFR đo được ban đầu. giá trị [26]. Điều trị bằng dapagliflozin dẫn đến sự suy giảm đáng kể về mặt thống kê ở những người tham gia có GFR ban đầu trên 60 mL/phút/1,73 m2 so với những bệnh nhân có GFR đo được dưới 60 mL/phút/1,73 m2 [26]. Do đó, điều quan trọng là phải đánh giá tác động của thuốc ức chế SGLT{23}} đối với protein niệu theo giá trị GFR ban đầu đo được của bệnh nhân trong các nghiên cứu trong tương lai vì nó dường như là một biến số độc lập.
Trong một báo cáo trường hợp FSGS, UACR giảm 61% sau 1 tháng (5100 đến 2000 mg/L) và 37% sau 9 tháng (984 đến 618 mg/mmol) điều trị bằng empagliflozin [19]. Tương tự, dapagliflozin làm giảm protein niệu 33% sau 4 tuần và 23% sau 12 tuần ở 9 trẻ [21]. Ở hai bệnh nhân mắc FSGS, thuốc ức chế SGLT{14}} đã làm giảm UACR 84% từ 4900 xuống 805 mg/g sau 11 tháng ở bệnh nhân 1 và giảm 18% từ 2719 xuống 2233 mg/g sau 3 tháng ở bệnh nhân 4 [23].
Thuốc ức chế SGLT-2 và chức năng thận ở bệnh nhân NRP
Các nghiên cứu đã báo cáo mối liên quan giữa thuốc ức chế SGLT-2 và các thước đo khác nhau về chức năng thận (thay đổi eGFR, duy trì mức giảm eGFR lớn hơn hoặc bằng 40%–50%, kết quả tổng hợp của việc tăng gấp đôi creatinine, liệu pháp thay thế thận hoặc điều trị thận. tử vong) (Bảng 2) [21, 24, 25].
Ở một bệnh nhân được chẩn đoán mắc bệnh thận đái tháo đường tiến triển nhanh, việc điều trị bằng thuốc ức chế thụ thể angiotensin, thuốc ức chế SGLT{0}} và protein niệu chủ vận thụ thể GLP-1 đã giảm 55% và eGFR tăng 4,3 mL/phút/ 1,73 m2 trong 15 tuần, hỗ trợ vai trò tiềm năng của liệu pháp phối hợp [14]. Một bệnh nhân khác mắc FSGS được điều trị bằng thuốc ức chế SGLT{10}} đã có eGFR tăng từ 74 lên 104 mL/phút/1,73 m2 sau 11 tháng và bệnh nhân thứ hai mắc hội chứng Al port và FSGS eGFR là 41 mL/phút/1,73 m2 lúc ban đầu và 39 mL/phút/1,73 m2 sau 3 tháng. eGFR giảm cấp tính ở tuần thứ 12 so với thời điểm ban đầu đã được quan sát thấy ở 9 trẻ mắc FSGS, phù hợp với tác động huyết động được thấy trong các nghiên cứu khác [21].
Bằng chứng mạnh mẽ nhất về việc sử dụng thuốc ức chế SGLT{0}} bắt nguồn từ các phân tích thứ cấp của các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng EMPA-REG OUTCOME và CREDENCE. Trong thử nghiệm EMPA REG OUTCOME, empagliflozin có liên quan đến việc giảm 50% kết quả tổng hợp ở thận do tăng gấp đôi creatinine huyết thanh, điều trị thay thế thận hoặc tử vong do thận ở bệnh nhân mắc NRP, không có sự khác biệt so với những bệnh nhân không có NRP (tương tác giá trị P). .87). Bệnh nhân mắc NRP có nguy cơ cao bị suy giảm chức năng thận với kết quả thận tổng hợp xảy ra ở 20,6% được điều trị bằng empagliflozin so với chỉ 1,4% ở bệnh nhân không có NRP. Những người tham gia sử dụng NRP khi điều trị bằng empagliflozin đã trải qua sự sụt giảm cấp tính về eGFR tương tự như những người không có NRP [24]. Mức giảm eGFR trung bình hàng năm giảm đi ở mức độ lớn hơn ở những bệnh nhân mắc NRP (–4,2 mL/phút/1,73 m2 ở nhóm dùng empagliflozin so với –10,2 mL/phút/1,73 m2 ở nhóm dùng giả dược, tương ứng với chênh lệch điều trị giữa các nhóm là 6,0 (95%). CI 2,9–9,1 mL/phút/1,73 m2) so với ở những người không có NPR (chênh lệch điều trị giữa các nhóm là 1,6 (KTC 95% 1,3–1,9) mL/phút/1,73 m2 mỗi năm: +0.3 mL/phút/1,73 m2 mỗi năm với empagliflozin so với –1,3 mL/phút/1,73 m2 mỗi năm ở giả dược;Tương tác P=0,005) [24]. Nguy cơ giảm eGFR kéo dài Lớn hơn hoặc tương đương 40% đã giảm 55% khi dùng empagliflozin ở bệnh nhân mắc NRP, điều này không khác biệt so với bệnh nhân không mắc NRP. Ở bệnh nhân mắc NRP, việc ngoại suy độ dốc eGFR đã làm tăng thời gian trung bình dự kiến đến ESKD từ 5 đến 10 năm. độ dốc eGFR trung bình rõ ràng hơn ở những người có NRP so với những người không có NRP (P-interaction=0,005) [24]. Ngoài ra, điều quan trọng cần nhấn mạnh là khoảng 80% số người tham gia đã sử dụng thuốc hoạt động như một chất ức chế hệ thống renin-angiotensin-aldosterone.
Một phân tích phân nhóm CREDENCE theo loại albumin niệu đã nghiên cứu tác động của canagliflozin lên độ dốc eGFR ở bệnh nhân mắc bệnh đái tháo đường típ 2. UACR cao hơn có liên quan đến tỷ lệ biến cố thận và tim mạch cao hơn. Tuy nhiên, lợi ích là nhất quán ở mọi mức độ albumin niệu (<1000 mg/g, 1000– 3000 mg/g, >3000 mg/g). Do đó, canagliflozin làm giảm kết quả tổng hợp chính của ESKD, kéo dài tăng gấp đôi lượng creatinine huyết thanh và tử vong do thận/tim mạch tới 37% (HR 0.63; 95% CI 0.47–0 .84) ở những người có NRP (Tính không đồng nhất P=.55). Hơn nữa, canagliflozin làm giảm các tác dụng phụ liên quan đến thận, bao gồm tổn thương thận cấp tính, ở bệnh nhân mắc NRP (HR 0,49; KTC 95% 0,36–0,68; P-không đồng nhất=0,003). Canagliflozin làm giảm mức giảm eGFR hàng năm ở mọi loại albumin niệu. Mức giảm eGFR hàng năm khác nhau tùy theo UACR cơ sở (P-không đồng nhất=0.04) theo kiểu phi tuyến tính. Sự giảm độ dốc eGFR hàng năm lớn nhất được quan sát thấy ở những bệnh nhân có UACR Lớn hơn hoặc bằng 3000 mg/g dùng giả dược (8,92 mL/phút/1,73 m2) và giảm 28% khi điều trị bằng canagliflozin [25]. Tương tự như nghiên cứu trước đây, hầu hết bệnh nhân đều đã dùng thuốc có tác dụng ức chế hệ thống renin-angiotensin-aldosterone.
Dịch vụ hỗ trợ:
Email:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Điện thoại:+86 15292862950
Cửa hàng:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
