Nhịn ăn ngắn hạn kết hợp với liệu pháp điều trị ung thư rắn bằng cách tăng cường khả năng miễn dịch chống ung thư
Mar 10, 2023
Tóm tắt đơn giản:
Kích thích phản ứng miễn dịch của cơ thể chúng ta để chống lại ung thư là rất quan trọng cho sự thành công của điều trị ung thư nói chung. Để cải thiện hơn nữa liệu pháp điều trị ung thư hiện tại, nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy chế độ ăn kiêng nhịn ăn ngắn hạn giúp tăng cường hiệu quả điều trị ung thư, chẳng hạn như hóa trị. Chế độ ăn kiêng ngắn hạn là chế độ ăn ít calo và ít protein trong 3–5 ngày; chúng thường được thực hiện vài tuần một lần. Đánh giá này tóm tắt bằng chứng tiền lâm sàng và lâm sàng về chế độ ăn kiêng nhịn ăn phối hợp với liệu pháp điều trị ung thư bằng cách tăng cường khả năng miễn dịch chống khối u.
Sau khi nghiên cứu, người ta thấy rằng chiết xuất của Cistanche Deserticola rất giàu tác dụng miễn dịch và chống ung thư. Viện Kỹ thuật Hóa sinh, Khoa Kỹ thuật Hóa học, Đại học Thanh Hoa đã phát triển một công nghệ mới để sản xuất glycoside phenylethanoid bằng nuôi cấy tế bào Cistanche, xin cấp bằng sáng chế quốc gia cho công nghệ này và hoàn thành quy trình nuôi cấy tế bào quy mô lớn và tách phenylethanoid glycoside Nghiên cứu tinh chế, tăng hàm lượng glycoside phenylethanoid (glycoside tổng số) lên khoảng 10 phần trăm trọng lượng khô của tế bào.
Nhấp vào cistanche tubulosa để mua
Trừu tượng:
Nhịn ăn ngắn hạn (STF), sử dụng chế độ ăn kiêng bắt chước nhịn ăn ít calo, ít protein (FMD), dường như là một chiến lược đầy hứa hẹn để tăng cường hiệu quả điều trị ung thư dựa trên hóa trị liệu, đồng thời có khả năng làm giảm độc tính. Các kết quả tiền lâm sàng cho thấy khả năng miễn dịch của khối u được tăng cường và giảm tín hiệu tăng trưởng, thông qua việc giảm nồng độ insulin lưu hành và yếu tố tăng trưởng insulin 1 (IGF-1) hình thành các cơ chế tiềm năng cơ bản. STF có thể tăng cường phản ứng chống khối u bằng cách thúc đẩy khả năng sinh miễn dịch khối u và giảm ức chế miễn dịch cục bộ.
Những phát hiện này đảm bảo cho các nghiên cứu tiếp theo tập trung vào sự kết hợp của STF, không chỉ với hóa trị mà còn với liệu pháp miễn dịch để đánh giá toàn bộ lợi ích của STF trong điều trị ung thư. Ở đây, chúng tôi phác họa các cơ chế chống ung thư cơ bản của việc nhịn ăn. Chúng tôi tóm tắt bằng chứng tiền lâm sàng về việc STF tăng cường khả năng miễn dịch chống khối u và giảm ức chế miễn dịch, cũng như các phát hiện lâm sàng báo cáo tác dụng điều hòa miễn dịch của STF trong các phương pháp điều trị ung thư khác nhau, bao gồm cả liệu pháp miễn dịch.
từ khóa:
nhịn ăn ngắn hạn; chế độ ăn kiêng bắt chước; trị liệu ung thư; điều hòa miễn dịch; miễn dịch ung thư; hóa trị liệu; liệu pháp miễn dịch
1. Giới thiệu
Bản chất của phản ứng miễn dịch tại chỗ có liên quan chặt chẽ với sự thành công của các phương pháp điều trị ung thư khác nhau [1,2]. Nhịn ăn ngắn hạn (STF) như một biện pháp hỗ trợ điều trị ung thư có thể củng cố khả năng miễn dịch của khối u và do đó, tăng hiệu quả của liệu pháp hóa trị và miễn dịch. Các cơ chế tiềm năng cơ bản là tăng khả năng sinh miễn dịch của khối u và giảm bớt sự ức chế miễn dịch do khối u và/hoặc hóa trị gây ra [3,4]. Các nghiên cứu tiền lâm sàng đã chứng minh rõ ràng những lợi ích của việc thêm nhịn ăn vào liệu pháp điều trị ung thư [5]. Chúng bao gồm việc bảo vệ các tế bào khỏe mạnh khỏi độc tính hóa học đồng thời làm nhạy cảm các tế bào khối u với hóa trị liệu, dẫn đến làm chậm tiến triển [3,5,6]. Ngày càng có nhiều thử nghiệm lâm sàng cung cấp bằng chứng về lợi ích của STF trong điều trị ung thư, bao gồm cả việc giảm độc tính hóa học [6-9].
Trong các nghiên cứu gần đây, tác dụng chống ung thư của việc nhịn ăn cũng được cho là do khả năng miễn dịch chống ung thư được cải thiện [3,4,10,11]. Những phát hiện này cho thấy rằng việc nhịn ăn có thể củng cố phản ứng chống khối u khi kết hợp với hóa trị liệu và khuyến khích khám phá thêm về sự kết hợp với các phương pháp điều trị khác, chẳng hạn như liệu pháp miễn dịch.
Trong thế kỷ qua, các nghiên cứu tiền lâm sàng đã ghi nhận những lợi ích sức khỏe của việc liên tục hạn chế lượng calo hấp thụ hàng ngày ở mức 30–60% so với lượng tiêu thụ tự do [12,13].
Tuy nhiên, việc hạn chế calo liên tục rất khó duy trì. Đó là lý do tại sao nghiên cứu hiện tại tập trung vào các tác động sinh học và lâm sàng của STF như một giải pháp thay thế khả thi hơn. Nhịn ăn chỉ với nước là an toàn trong nhiều tuần ở những người khỏe mạnh [6,14] nhưng thậm chí còn khó hơn so với việc hạn chế calo liên tục. Do đó, chế độ ăn kiêng bắt chước nhịn ăn (FMD) được thiết kế để bắt chước các tác động sinh lý phân tử của nó, trong khi vẫn cho phép tiêu thụ thực phẩm (ít calo), chủ yếu bao gồm carbohydrate phức hợp và axit béo lành mạnh [15]. FMD là chế độ ăn ít calo và ít protein bao gồm khoảng 200–1100 kcal mỗi ngày trong 3–5 ngày, thường lặp lại theo chu kỳ vài tuần một lần. Nhịn ăn gián đoạn có thể được định nghĩa là thời gian nhịn ăn ngắn (1-2 ngày) hoặc lượng calo thấp cách nhau 1-5 ngày tiêu thụ thực phẩm thông thường [12]. Nhịn ăn định kỳ thường được định nghĩa là ăn ít calo trong 4 ngày liên tục trở lên, cách nhau vài tuần đến vài tháng nếu ăn thường xuyên. Ăn uống hạn chế thời gian đòi hỏi hạn chế ăn uống trong khoảng thời gian khoảng từ 6 đến 10 ha mỗi ngày. Việc ăn uống có giới hạn thời gian chủ yếu không nhằm mục đích hạn chế lượng ăn vào và cũng có thể là phương pháp đẳng nhiệt [16]. Hạn chế chế độ ăn uống đề cập đến việc giảm hoặc bỏ qua các nhóm chất dinh dưỡng cụ thể.
Cuối cùng, các mô phỏng hạn chế calo đáng được đề cập vì các loại thuốc này được thiết kế để bắt chước tác dụng hạn chế calo về mặt dược lý trong khi vẫn cho phép tiêu thụ chế độ ăn kiêng thông thường [17]. Ở đây, chúng tôi chủ yếu tập trung vào các nghiên cứu đánh giá tác động của việc nhịn ăn gián đoạn/định kỳ và bệnh FMD nhưng đôi khi tham khảo kết quả từ các mô-đun nhịn ăn khác. Điều quan trọng cần lưu ý là các chế độ ăn kiêng khác nhau có thể có tác dụng khác biệt trong bối cảnh ung thư hoặc khả năng miễn dịch chống ung thư.
Khả năng miễn dịch chống khối u được biết là rất quan trọng đối với sự thành công của bất kỳ phương pháp điều trị ung thư nào [1,2]. Nó được xác định bởi sự cân bằng giữa khả năng sinh miễn dịch và sự trốn tránh miễn dịch của các tế bào khối u [3,18]. Khi bắt đầu biến đổi khối u, các tế bào ung thư tạo ra phản ứng miễn dịch, được thúc đẩy bởi các tế bào gây độc tế bào của hệ thống miễn dịch bẩm sinh, chẳng hạn như tế bào giết người tự nhiên, bạch cầu trung tính và đại thực bào gây độc tế bào, cũng như tế bào CD8 cộng với tế bào T gây độc tế bào từ hệ thống miễn dịch thích ứng . CD4 cộng với các tế bào T đóng vai trò hỗ trợ trong cuộc tấn công gây độc tế bào. Thật không may, ít tế bào ung thư sinh miễn dịch tồn tại và được chọn lọc tích cực, còn được gọi là chọn lọc vô tính hoặc tiến hóa. Khi khối u tiến triển và phát triển, các hoạt động trốn tránh miễn dịch phức tạp hơn xảy ra, liên quan đến sự thoái hóa của mô đệm xung quanh để gây ức chế miễn dịch cục bộ trong môi trường vi mô khối u.
Đánh giá tường thuật này sẽ mô tả các cơ chế cơ bản được đề xuất của việc nhịn ăn. Tiếp theo, bằng chứng tiền lâm sàng chứng minh rằng STF thúc đẩy khả năng miễn dịch chống khối u và làm giảm ức chế miễn dịch sẽ được tóm tắt, cũng như các phát hiện lâm sàng về điều hòa miễn dịch do STF gây ra trong các phương pháp điều trị ung thư khác nhau, bao gồm cả liệu pháp miễn dịch. Cuối cùng, những trở ngại, lỗ hổng hiện tại trong tài liệu và hướng nghiên cứu trong tương lai sẽ được thảo luận.
2. Phương pháp
Một tìm kiếm tài liệu đã được thực hiện trong cơ sở dữ liệu PubMed để thu thập tài liệu một cách có hệ thống cho bài đánh giá tường thuật này, cho ra 136 kết quả vào ngày 6 tháng 11 năm 2021 và được kiểm tra thường xuyên cho đến ngày 10 tháng 12 năm 2021. Các thuật ngữ nhịn ăn, hạn chế calo, hiện tượng hệ thống miễn dịch, điều hòa miễn dịch, và tân sinh đã được sử dụng trong số những thứ khác, như thể hiện trong chiến lược tìm kiếm được hiển thị trong Tệp bổ sung S1. Lúc đầu, việc lựa chọn dựa trên sàng lọc tiêu đề, thông tin tóm tắt và loại ấn phẩm. Các bài báo được đưa vào nếu ung thư và liệu pháp điều trị ung thư là trọng tâm chính. Kết quả là 28 bài báo đã được chọn như được tóm tắt trong Hình 1. Các tài liệu tham khảo có liên quan từ các bài báo này được thu thập bằng phương pháp quả cầu tuyết.
2.1. Nhịn ăn gây ra sự tái lập trình trao đổi chất, kích thích quá trình tự thực và có thể làm tăng sự chết tế bào miễn dịch
Nhịn ăn gây ra tình trạng thiếu chất dinh dưỡng ở cấp độ hệ thống, dẫn đến việc lập trình lại quá trình trao đổi chất và gây ra bệnh tự thực ở cấp độ tế bào thông qua các con đường cảm nhận chất dinh dưỡng [15Thật thú vị, việc nhịn ăn ảnh hưởng khác nhau đến các tế bào khỏe mạnh so với các tế bào khối u. Một mặt, nhịn ăn làm tăng sức đề kháng của các tế bào khỏe mạnh đối với các tác nhân gây căng thẳng, một hiện tượng được gọi là khả năng chống lại căng thẳng khác biệt (DSR) (6,7,19） Mặt khác, nó làm nhạy cảm các tế bào khối u với các tác nhân gây căng thẳng, được gọi là sự nhạy cảm với căng thẳng khác biệt [5 ,7,19].Kết quả là, việc nhịn ăn có thể dẫn đến một dạng chết tế bào được gọi là chết tế bào do miễn dịch (ICD) để đáp ứng với bức xạ hóa trị(5,20）
ICD là một loại chết tế bào cụ thể thường gợi lên phản ứng miễn dịch chống khối u (21)Một số hóa trị liệu được biết là gây ra ICD, chẳng hạn như mitoxantrone và oxaliplatin (22,23)Trong quá trình ICD, các tế bào khối u tiết ra adenosine 5'-triphosphate (ATP) và calreticulin trong số các protein bề mặt khác (24).Đặc biệt, ATP thúc đẩy việc tuyển dụng các tế bào đuôi gai (DCs vào giường khối u (24) và calreticulin kích thích sự hấp thụ kháng nguyên khối u bởi DCs (21) Do đó, tăng thâm nhiễm DC có thể dẫn đến tăng trình diện kháng nguyên và sau đó tạo ra phản ứng miễn dịch đặc hiệu cho khối u.
STF gây ra sự tái lập trình trao đổi chất bằng cách hạ thấp một cách có hệ thống nồng độ trong huyết tương của một số hormone dinh dưỡng, chẳng hạn như glucose, insulin và yếu tố tăng trưởng insulin 1IGF-1). Trực tiếp xuôi dòng của thụ thể IGF-1 (IGF-1R), mục tiêu của rapamycin ở động vật có vú trong con đường cảm nhận chất dinh dưỡng của rapamycin (mTOR) tích hợp các tín hiệu tăng trưởng tế bào với các dấu hiệu trao đổi chất và môi trường thông qua phosphoinositide 3-kinase (PI3K) và protein kinase B (Akt oi)[15.25-271.Do đó.AKgiảm nồng độ lhplasma điều hòa giảm ICF-IR-AKT-mTOR và tín hiệu adenosine monophosphate protein kinase A (CAMP-PKA) tuần hoàn Cảnh báo tín hiệu đường dẫn mTOR giảm tế bào về sự thiếu hụt tài nguyên và tạo ra sự tái lập trình trao đổi chất để tồn tại bằng cách giảm nhu cầu trao đổi chất và chuyển quá trình trao đổi chất của tế bào sang các nguồn năng lượng khác, chẳng hạn như axit béo [5,19]. Giảm hoạt động trao đổi chất và phân bào có khả năng cản trở sự hấp thu các độc tố hóa trị liệu của tế bào và hạn chế gây tổn thương nội bào ở các tế bào khỏe mạnh (5,191. Chính công tắc trao đổi chất quan trọng này mà qua đó nhịn ăn ảnh hưởng khác nhau đến tế bào khối u và tế bào khỏe mạnh.
Các tế bào khối u ít có khả năng thích ứng với tình trạng thiếu chất dinh dưỡng do STF gây ra [5,19].Điều này là do hầu hết các tế bào khối u dựa vào quá trình glycolysis kỵ khí để sản xuất ATP, được gọi là hiệu ứng Warburg (28,29). Trạng thái trao đổi chất gia tăng này đòi hỏi năng lượng dồi dào và các khối xây dựng ở dạng glucose và glutamine để hỗ trợ sự phát triển và tăng sinh của khối u cùng với các chất khác. các đặc tính gây khối u [30]. Ngay cả khi có sẵn oxy và ty thể của chúng vẫn hoạt động, các tế bào khối u không sử dụng quá trình phosphoryl hóa oxy hóa của ty thể để thu năng lượng dưới dạng ATP [29]. STF dường như tạo ra hiệu ứng chống Warburg trong các tế bào khối u, được đặc trưng bởi sự chuyển sang quá trình phosphoryl hóa oxy hóa và tăng mức tiêu thụ oxy [26,31]. với các yếu tố gây căng thẳng khác, chẳng hạn như hóa trị [5,19].
Các tế bào khỏe mạnh được tái cấu trúc về mặt trao đổi chất khi nhịn ăn để tạo ra quá trình tự thực, kích thích quá trình sửa chữa bên trong và bảo vệ chống lại các tác động độc hại của hóa trị [6, 7,19,21,26,32]. STF gây ra bệnh tự kỷ ít nhất một phần thông qua quá trình điều chỉnh giảm mTOR. Autophagy là một quá trình suy thoái lysosomal đóng vai trò quan trọng trong sự sống của tế bào để đối phó với hầu như bất kỳ loại căng thẳng nào, kể cả đói. Nó giúp loại bỏ các bào quan bị hư hỏng, protein bị sai lệch và mầm bệnh xâm nhập. Các sản phẩm phân hủy có thể được sử dụng làm nhiên liệu và/hoặc khối xây dựng cho các tế bào bị bỏ đói [15,26]. Autophagy cũng buộc tế bào ưu tiên các cơ chế sửa chữa bên trong và nó có thể ngăn chặn sự biến đổi ác tính về lâu dài [15,26,33]. Trên hết, autophagy cân bằng việc sản xuất ROS, góp phần bảo vệ tế bào khỏi tác hại của các gốc tự do [26]. Thật thú vị, ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy rằng autophagy có một vai trò quan trọng trong việc kéo dài tuổi thọ và sức khỏe do hạn chế calo [33].
STF cũng trực tiếp gây ra bệnh autophagy trong các tế bào khối u [26]. Vai trò của autophagy trong ung thư rất phức tạp. Nó đôi khi kích thích sự phát triển của khối u, tùy thuộc vào loại và giai đoạn phát triển của khối u [34]. Ngược lại, cũng có bằng chứng cho thấy autophagy có thể ức chế sự phát triển của khối u, một phần bằng cách làm cạn kiệt acetyl-CoA và ATP của các tế bào khối u [17], khiến chúng dễ bị hóa trị hơn [35]. Hơn nữa, có lẽ còn quan trọng hơn, autophagy góp phần gây ra ICD [5,7,21,24]. Do đó, vai trò của autophagy trong ung thư (điều trị) rất phức tạp và vẫn chưa được làm rõ hoàn toàn [21,34,35].
Tóm lại, STF có thể bảo vệ các tế bào khỏe mạnh chống lại tác dụng phụ của hóa trị liệu, đồng thời làm nhạy cảm các tế bào khối u với liệu pháp điều trị ung thư. Những lợi ích này chủ yếu đạt được thông qua việc lập trình lại quá trình trao đổi chất và kích thích quá trình tự thực. Do đó, có sự gia tăng ICD của các tế bào khối u, điều này có thể dẫn đến khả năng miễn dịch chống ung thư được tăng cường.
2.2. Bằng chứng tiền lâm sàng cho thấy STF có thể làm giảm ức chế miễn dịch và tăng cường khả năng miễn dịch chống ung thư
Một số nghiên cứu tiền lâm sàng đã điều tra các cơ chế điều hòa miễn dịch của việc nhịn ăn, sử dụng các chế độ ăn kiêng khác nhau, như trong Bảng 1 [3,4,36]. Ở đây, chúng tôi sẽ tập trung vào các tế bào T và đại thực bào, đồng thời giải thích chi tiết về cách nhịn ăn ảnh hưởng đến quá trình trao đổi chất của chúng, giảm ức chế miễn dịch, thúc đẩy quá trình tái tạo và cuối cùng là tăng khả năng miễn dịch chống ung thư, như minh họa trong Hình 2.
Quá trình trao đổi chất của tế bào T bị ảnh hưởng bởi STF theo nhiều cách ngắn hạn và dài hạn. STF ngắn hạn có tác động tiêu cực đến các tế bào T tác động, vì chúng dựa vào quá trình đường phân để đáp ứng nhu cầu trao đổi chất cao. Do đó, các tế bào T hiệu ứng gặp khó khăn hơn trong việc cạnh tranh với các tế bào ung thư trong môi trường vi mô khối u để lấy chất dinh dưỡng trong STF [41]. Tình trạng glucose thấp có liên quan đến việc tăng phiên mã gen khiến tế bào T hoạt động không bình thường [42]. Tuy nhiên, các tế bào T với hoạt động đường phân tăng lên được đặc trưng bởi tín hiệu con đường mTOR tăng cao có thể cho thấy độ bền thấp, phản ứng thu hồi kháng nguyên và khả năng tăng sinh [39–41]. Ngược lại, việc ức chế tín hiệu mTOR bằng rapamycin đã được chứng minh là làm tăng sự tồn tại của tế bào T [43].
Về lâu dài, CD8 plus và các tế bào T nhớ có thể thích ứng với sự hạn chế dinh dưỡng [44]. STF làm tăng hoạt động của con đường protein kinase (AMPK) được kích hoạt bằng adenosine monophosphate, có thể thúc đẩy sự tồn tại lâu dài và sự ổn định của dòng dõi thông qua quá trình oxy hóa axit béo [44,45]. Hơn nữa, các tế bào T có hoạt động trao đổi chất thấp cho thấy sự bền bỉ và tăng khả năng tăng sinh sau này [46]. Hơn nữa, Sukumar et al. cho thấy rằng các tế bào T có hoạt động trao đổi chất thấp, được sử dụng trong liệu pháp chuyển giao nuôi dưỡng mô hình chuột u ác tính, làm trung gian cho phản ứng chống ung thư tốt hơn, bằng chứng là tăng sinh tế bào T và kiểm soát khối u tốt hơn trong số những thứ khác [47]. Do đó, chế độ ăn kiêng đặt ra một cách thú vị để giảm mTOR- và tăng tín hiệu AMPK để cải thiện phản ứng chống ung thư qua trung gian tế bào T trong thời gian dài.
Hình 2.
Cơ chế điều hòa miễn dịch của việc nhịn ăn ngắn hạn [STF] trong quá trình điều trị chống ung thư. STF làm giảm ức chế miễn dịch và tăng cường khả năng miễn dịch chống khối u thông qua các cơ chế sau được thiết lập từ các nghiên cứu tiền lâm sàng: Quá trình điều hòa giảm CD73 trong tế bào ung thư làm giảm giải phóng adenosine, từ đó làm giảm sự phân cực của đại thực bào loại M2-ức chế miễn dịch. Giảm sản xuất heme oxygenase-1 (HO-1) bởi các tế bào ung thư (và đại thực bào M2) giải phóng sự ức chế trực tiếp các tế bào T (Tregs) điều hòa trên CD8 cộng với các tế bào T gây độc tế bào cũng như ức chế trực tiếp từ HO{{ 7}}. Giảm đường phân ức chế sự bài tiết của đại thực bào và yếu tố kích thích khuẩn lạc bạch cầu hạt (M-CSF, G-CSF) bởi các tế bào ung thư. Do đó, ít tế bào ức chế có nguồn gốc từ tủy được huy động từ tủy xương hơn. Quá trình tái tạo tế bào gốc tạo máu của các tế bào tiền thân bạch huyết thông thường (CLP), tế bào T ngây thơ và tích lũy tế bào T ghi nhớ được quan sát tập trung. Sự gia tăng ngoại vi của các tế bào T CD8 cộng với và CD4 cộng với được quan sát thấy sau khi cho ăn lại và có thể bổ sung các tế bào T đã cạn kiệt cũng như tăng cơ hội nhận diện kháng nguyên khối u. Cảm ứng autophagy kích thích sự biệt hóa đại thực bào M1 khối u, có thể hỗ trợ khả năng miễn dịch chống khối u. Hình 2 được điều chỉnh từ "Chỉnh sửa miễn dịch ung thư", của BioRender.com (2022).
Ngoài ra, các tế bào T tác động ít bị ức chế miễn dịch hơn bởi các tế bào T điều hòa (Treg) trong STF như trong Hình 2 [48]. Một nghiên cứu tiền lâm sàng đã quan sát thấy sự suy giảm Treg (CD4 cộng , CD25 cộng , Foxp3 cộng ) trong quá trình bắt chước hạn chế calo (hydroxy citrate, chất ức chế lyase ATP citrate) ở chuột ung thư phổi có khả năng tự thực (tế bào không nhỏ TC-1) mô hình được điều trị bằng hóa trị gây ra ICD (mitoxantrone hoặc oxaliplatin) [3]. Hơn nữa, phương pháp điều trị kết hợp này đã cải thiện khả năng kiểm soát sự phát triển của khối u trong ung thư đại trực tràng và cả mô hình sarcoma sợi MCA205. Hơn nữa, hiệu ứng tổng hợp này yêu cầu cảm ứng autophagy và được trung gian bằng cách làm giảm tần số Tregs [3]. Điều thú vị là, những con chuột được điều trị bằng hydroxy citrate cho thấy mức độ cảm ứng autophagy tương tự như những con chuột nhịn ăn trong 48 giờ [3]. Ngược lại, sự kết hợp hydroxy citrate và cisplatin không cho thấy kết quả cải thiện trong mô hình chuột mắc bệnh u xơ MCA205, có lẽ vì cisplatin chỉ gây ra ICD ở mức tối thiểu [3,49]. Cùng với nhau, những kết quả này cho thấy rằng cả STF và hydroxy citrate phối hợp với hóa trị liệu gây ra ICD để cải thiện hiệu quả so với điều trị bằng một tác nhân hoặc STF đơn thuần.
Một nghiên cứu khác về chuột của Di Biase et al. cho thấy sự giảm Tregie trong khối u ở khối u ác tính B16 và mô hình ung thư vú 4T1 sau 4 ngày FMD cứ sau 2 tuần trong 2 chu kỳ 3 ngoài hóa trị liệu [4]. Điều này dẫn đến sự gia tăng CD8 cộng với các tế bào lympho xâm nhập khối u (TILs) và khả năng gây độc tế bào trên nền khối u được minh họa trong Hình 2 và tương quan với sự chậm phát triển của khối u. Phân tích sâu hơn cho thấy rằng CD8 được cải thiện cộng với sự xâm nhập và khả năng gây độc tế bào phụ thuộc vào quá trình điều hòa giảm heme oxygenase-1 (HO-1). HO-1 là một enzym tham gia vào quá trình phân hủy heme tự do [50]. H O-1 thường được mô tả để điều chỉnh môi trường vi mô khối u theo hướng có lợi cho sự phát triển của khối u [51]. Đáng chú ý là trong số các tế bào khác, tế bào Treg có thể biểu hiện HO-1 để làm giảm khả năng miễn dịch chống khối u của tế bào T [52], điều này làm cho HO-1 trở thành mục tiêu tiềm năng thú vị cho liệu pháp.
Hơn nữa, Di Biase et al. phát hiện ra rằng các tế bào T trải qua quá trình tái tạo tạo máu khi STF. Các tác giả đã quan sát thấy sự gia tăng số lượng tế bào tiền thân bạch huyết thông thường trong tủy xương kèm theo sự gia tăng các tế bào CD3 cộng với /CD8 chưa lưu hành khi mắc bệnh FMD [4]. Về mặt lý thuyết, hiệu ứng này có thể hỗ trợ phản ứng qua trung gian tế bào T chống ung thư cụ thể [4], vì nhóm tế bào T mới này có thể phản ứng với các kháng nguyên khối u trước đó hoặc mới hình thành. Takakuwa và cộng sự. cũng quan sát thấy sự gia tăng các tế bào T ngây thơ (CD44−, CD8 plus , CD4 plus ) trong tủy xương của chuột sau 48 giờ nhịn ăn [37].
Các nhà điều tra khác, sử dụng chế độ hạn chế 50% calo trong 6 tuần liên tục trên các mô hình chuột, cũng đã báo cáo việc tu sửa khoang tủy xương [38], đặc biệt là sự tích tụ của các tế bào T ghi nhớ. Việc giảm CD4 plus và CD8 plus tế bào T trong máu ngoại vi và các cơ quan bạch huyết thứ cấp cũng được quan sát thấy. Sự phân phối lại tế bào lympho bắt đầu sau 1 tuần hạn chế calo và duy trì ổn định trong ít nhất 6 tuần. Số lượng tế bào T CD4 cộng và CD8 cộng tăng đáng kể trong tủy xương sau 3 tuần hạn chế calo. Sự tích lũy tế bào T bộ nhớ trung tâm trong tủy xương trong quá trình hạn chế năng lượng có liên quan đến khả năng miễn dịch khối u tăng cường và lợi ích sống sót ở những con chuột nhận tế bào T CD8 đặc hiệu khối u ác tính sau thử thách khối u ác tính sau 3 tuần hạn chế năng lượng [38].
Ngoài ra, Cheng et al. đã quan sát thấy tác dụng tái tạo tế bào gốc tạo máu ở những con chuột nhịn ăn trong 48–120 giờ xung quanh hóa trị liệu cyclophosphamide trong sáu chu kỳ trong 12–14 ngày. Quá trình tái tạo tế bào gốc tạo máu phụ thuộc vào quá trình điều chỉnh giảm tín hiệu IGF-1/PKA, một phần tiếp theo nội tiết quan trọng của quá trình nhịn ăn [39]. Hơn nữa, tỷ lệ tử vong do hóa trị liệu đã giảm đáng kể (p < 0,01) ở những con chuột nhịn ăn trong 48 giờ (n=10) so với những con chuột được cho ăn tự do (n=10).
Ngược lại, các tế bào ức chế có nguồn gốc từ tủy (MDSC) thúc đẩy khối u không được hưởng lợi từ quá trình tái tạo máu [40]. Một nghiên cứu cho thấy rằng tần số MDSC (CD11b cộng thêm , Gr1 cộng thêm ) tương tự ở tế bào đơn nhân máu ngoại vi (PBMC) nhưng giảm ở lá lách sau hai chu kỳ 4-ngày FMD (với mức hạn chế 50 phần trăm hoặc 70 phần trăm lượng calo) tiếp theo là chế độ ăn kiêng tự do 10-ngày trong mô hình chuột ung thư vú 4T1 [40]. Hơn nữa, việc giảm đáng kể các MDSC thường trú trong khối u và tăng tỷ lệ tế bào T so với MDSC trong PBMC đã được phát hiện [53].
Các kết quả tương tự đã đạt được trong một nghiên cứu sử dụng phương pháp nhịn ăn gián đoạn trong các mô hình khối u tiền lâm sàng 4T1 và 4T07, trong đó việc giảm tích lũy MDSC bạch cầu hạt trong lá lách có liên quan đến việc giảm sự phát triển của khối u [54]. Một nghiên cứu khác cho thấy rằng quá trình giảm đường phân bằng cách 2-deoxy-D-glucose bị ức chế bạch cầu hạt và đại thực bào sản xuất yếu tố kích thích khuẩn lạc bởi các tế bào khối u, dẫn đến việc huy động MDSC ít hơn trong mô hình tiền lâm sàng 4T1 như được minh họa trong Hình 2 [55 ]. Tác dụng này có liên quan đến việc cải thiện khả năng miễn dịch của tế bào T, ức chế sự phát triển của khối u và kéo dài thời gian sống sót [55].
Sau khi MDSC được huy động bởi các tế bào khối u, chúng có thể biệt hóa thành nhóm không đồng nhất của các đại thực bào liên quan đến khối u (TAM) [56]. Trong bệnh LMLM, các đại thực bào này biệt hóa kém hiệu quả hơn thành kiểu hình M2, đó là các TAM ức chế miễn dịch [36,57]. Một nghiên cứu trên các mô hình ung thư đại trực tràng đã chứng minh rằng khi FMD, sự biểu hiện CD73 của các tế bào khối u bị giảm và điều này làm giảm sự giải phóng adenosine vào môi trường ngoại bào, do đó ngăn chặn sự chuyển đổi phụ thuộc vào tín hiệu JAK1/STAT3 đối với các đại thực bào M2 [36]. Sự phân cực của các đại thực bào theo kiểu hình M1-diệt khối u hơn là kiểu hình M2-ức chế miễn dịch có thể được điều hòa thông qua quá trình autophagy [58]. Nhịn ăn có thể gây ra bệnh autophagy (ít nhất là một phần) thông qua việc giảm tín hiệu mTOR. Do đó, quá trình điều chỉnh giảm mTOR do FMD gây ra có thể làm giảm bớt một phần sự ức chế miễn dịch do TAM điều khiển tương tự như các tác nhân nhắm mục tiêu mTOR và PI3K có thể điều chỉnh sự ức chế miễn dịch do đại thực bào gây ra [57,59]. Điều chế TAM bằng cách nhịn ăn thông qua các cơ chế này là một chiến lược thú vị vì môi trường vi mô khối u bao gồm tới 50% TAM trong một số khối u rắn và mức TAM cao có liên quan đến tiên lượng xấu [57,60].
Thật thú vị, một số TAM2-giống như M2- hiển thị biểu hiện tăng lên của HO-1 có thể làm giảm khả năng miễn dịch chống khối u [50,61,62]. Mức độ biểu hiện HO-1 cao trong khối u hoặc tế bào mô đệm có liên quan đến tác dụng chống apoptotic cũng như kháng trị liệu và tiên lượng xấu [63]. Các nghiên cứu tiền lâm sàng đã khám phá việc nhắm mục tiêu HO-1 trong liệu pháp chống ung thư. Ví dụ, Alaluf et al. cho thấy rằng việc xóa HO-1 đặc hiệu cho dòng tủy dẫn đến tăng cường CD8 đặc hiệu cho kháng nguyên cộng với độc tính tế bào khi tiêm chủng trị liệu trong mô hình chuột tuyến ức (EG7/OVA) [50].
Một nghiên cứu khác cho thấy rằng việc sử dụng mesoporphyrin thiếc để ức chế biểu hiện HO-1 trong các TAM ức chế miễn dịch (protein kích hoạt nguyên bào sợi alpha plus ) ở chuột mang khối u (LL2/OVA) cho phép kiểm soát sự phát triển của khối u tốt hơn [61]. Muliaditan et al. đã sử dụng mesoporphyrin thiếc kết hợp với 5-fluorouracil để đảo ngược sự ức chế miễn dịch bằng hoạt động HO-1 có nguồn gốc từ myeloid trong mô hình chuột ung thư vú tự phát [62]. Ngoài ra, kiểm soát tăng trưởng khối u miễn dịch vượt trội so với ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, có thể là do CD8 cộng với chức năng hiệu ứng tế bào T được tăng cường [62]. Do đó, nhắm mục tiêu HO-1 với bệnh LMLM có thể là một chiến lược đầy hứa hẹn để giảm ức chế miễn dịch và tăng cường khả năng miễn dịch chống khối u [4,26], khi xem xét các kết quả này.
2.3. Các nghiên cứu lâm sàng về việc nhịn ăn kết hợp với điều trị ung thư
Các thử nghiệm lâm sàng đã cho thấy tác dụng có lợi của STF trong điều trị ung thư, chẳng hạn như giảm sự gia tăng tổn thương DNA ở PBMC sau khi dùng hóa trị [8,9,11,64–67] và giảm tác dụng phụ lâm sàng và có thể cải thiện chất lượng cuộc sống (QoL ), như thể hiện trong Bảng 2 [8,65]. Điều quan trọng cần lưu ý là những nghiên cứu này còn nhỏ và cần được xác nhận bằng các thử nghiệm lớn hơn.
Lúc đầu, một loạt trường hợp của Safdie et al. đã báo cáo về những bệnh nhân (n=10) được chẩn đoán mắc các loại ung thư khác nhau, những người chỉ nhịn ăn với nước trong 48–140 giờ trước khi hóa trị và/hoặc 5–56 giờ sau hóa trị [9]. Bệnh nhân nằm dưới sự kiểm soát của họ, vì một số chu kỳ hóa trị đi kèm với việc nhịn ăn và những chu kỳ khác thì không. Sáu trong số mười bệnh nhân báo cáo ít tác dụng phụ của hóa trị liệu hơn, chẳng hạn như ít mệt mỏi, suy nhược và các vấn đề về đường tiêu hóa khi nhịn ăn. Một bệnh nhân bị suy tủy giảm. Những kết quả này cho thấy STF có thể làm giảm độc tính do hóa trị liệu.
Kết quả tương tự đã được báo cáo bởi Dorff et al. trong một thử nghiệm khả thi khác. Hai mươi bệnh nhân với các khối u ác tính khác nhau được chia thành ba nhóm, chỉ nhịn ăn với nước trong (1) 24 giờ hoặc (2) 48 giờ trước đó, hoặc (3) 48 giờ trước và 24 giờ (tổng cộng 72 giờ) sau khi hóa trị bằng bạch kim [ 66]. Ngoài ra, thời gian nhịn ăn lớn hơn hoặc bằng 48 giờ có xu hướng liên quan đến việc giảm tổn thương DNA trong bạch cầu (p=0.08) được đánh giá bằng xét nghiệm COMET. Cũng có một xu hướng không đáng kể đối với giảm bạch cầu trung tính độ 3 hoặc 4 ít hơn trong nhóm 48 và 72-h so với nhóm 24-h nhịn ăn (p=0.17).
Hơn nữa, Bauersfeld et al. đã tìm thấy các dấu hiệu cho thấy việc nhịn ăn chỉ uống nước trong 60 giờ xung quanh quá trình hóa trị liệu có liên quan đến điểm QoL cao hơn và ít mệt mỏi hơn ở 34 bệnh nhân ung thư phụ khoa [65]. Trong thử nghiệm chéo nhỏ này, các bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để nhịn ăn trong nửa đầu của chu kỳ hóa trị, sau đó là chế độ ăn bình thường trong nửa sau hoặc ngược lại (NCT01954836).
Một nghiên cứu thí điểm ngẫu nhiên của de Groot et al. (NCT01304251) bao gồm 13 bệnh nhân ung thư vú giai đoạn đầu, một nửa trong số họ nhịn ăn chỉ uống nước trong 24 giờ trước và sau hóa trị [67]. Kết quả cho thấy rằng việc nhịn ăn chỉ với nước có thể làm giảm cảm ứng và/hoặc tăng tốc độ phục hồi tổn thương DNA do hóa trị liệu gây ra ở các PBMC khỏe mạnh, được đánh giá bằng cường độ y-H2AX trong tế bào lympho T CD45 cộng với và CD3 cộng với [66]. Những kết quả này chỉ ra rằng việc nhịn ăn có thể bảo vệ các tế bào khỏe mạnh khỏi tổn thương DNA do hóa trị gây ra [66,67].
Suy luận này được hỗ trợ bởi các kết quả của thử nghiệm TRỰC TIẾP giai đoạn 2 ngẫu nhiên của chúng tôi (Hạn chế chế độ ăn uống như một biện pháp bổ sung cho Liệu pháp hóa trị liệu tân bổ trợ cho bệnh ung thư vú âm tính HER2-), bao gồm các bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên giữa FMD và chế độ ăn kiêng thông thường 3 ngày trước và sau khi thử nghiệm. ngày hóa trị liệu tân bổ trợ, cho thấy FMD làm giảm tổn thương DNA trong tế bào lympho T sau khi dùng hóa trị liệu so với nhóm ăn kiêng thông thường (p=0.045) [8].
Mặc dù nghiên cứu phải hủy bỏ giữa chừng vì lý do thực tế và thống kê, phản ứng X quang toàn bộ hoặc một phần của khối u xảy ra thường xuyên hơn ở những bệnh nhân mắc bệnh LMLM (OR 3.168; CI 1.062–9.446; p=0.039). Hơn nữa, phân tích phản ứng bệnh lý trên mỗi giao thức cho thấy rằng tỷ lệ mất tế bào khối u từ 90–100 phần trăm có nhiều khả năng xảy ra hơn ở nhóm bệnh LMLM (OR 4.109; KTC 95 phần trăm 1.297–13.02; p=0.016) . Chúng tôi quan sát thấy không có sự khác biệt về độc tính độ 3 hoặc 4 giữa hai nhánh điều trị, mặc dù điều đáng chú ý là dexamethasone để giảm độc tính đã bị bỏ qua trong nhánh FMD. Cuối cùng, chất lượng cuộc sống và lĩnh vực nhận thức bệnh tật dường như được cải thiện ở những bệnh nhân mắc bệnh LMLM [68]. Để dựa trên những kết quả này, chúng tôi đang chuẩn bị thử nghiệm DIRECT2 để xác thực kết quả trong một nhóm bệnh nhân lớn hơn (đã trao các khoản tài trợ).
Gần đây, Vernieri et al. đã công bố kết quả của một thử nghiệm quan sát đánh giá tác động của chu kỳ FMD 5-ngày cứ sau 3–4 tuần ở bệnh nhân (n=101) mắc nhiều loại ung thư khác nhau [11]. Một phân tích tế bào học dòng chảy của PBMC (n=38) cho thấy việc giảm các tập con MDSC ngoại vi (CD14 cộng với HLA-DRneg, CD14 cộng với protein chết tế bào được lập trình 1 phối tử cộng với (PD-L1) và CD15 cộng với ) và CD3 cộng với CD25 cộng với các tế bào T sau mỗi chu kỳ FMD.
Hơn nữa, bệnh LMLM gây ra sự gia tăng hoạt động của tế bào giết tế bào tự nhiên (NK) cũng như sự gia tăng hoạt động của CD4 cộng với và CD8 cộng với TIL được xác định bởi protein chết tế bào được lập trình 1 (PD-1) và đồng biểu hiện CD69. Những quan sát này được đi kèm với sự thay đổi thành phần miễn dịch trong khối u, cụ thể hơn là số lượng tế bào CD8 cộng với tế bào T và các tế bào DC và NK được kích hoạt đã tăng lên, cũng như các dấu hiệu miễn dịch kích hoạt interferon gamma có hệ thống thường liên quan đến tiên lượng tốt hơn trong bệnh ung thư. Trong một nhóm nhỏ gồm 18 bệnh nhân ung thư vú trải qua phẫu thuật, mẫu cắt bỏ cho thấy sự suy giảm đáng kể về khả năng bắt màu IGF-1R và tăng CD8 cộng với TIL so với mẫu sinh thiết trước FMD được ghép nối.
Hơn nữa, các phân tích dữ liệu RNA-seq về chữ ký phiên mã cho thấy sự gia tăng của các đại thực bào loại M1-, trong khi các đại thực bào M2 không thay đổi đáng kể sau FMD. Những phát hiện này được hỗ trợ bởi hóa mô miễn dịch của CD8 cộng với TIL, CD68 cộng với tế bào, Perforin 1, granzyme B, IGF-1R và phosphor-IGF-1R. Đồng thời, những dữ liệu này ủng hộ lý thuyết rằng việc nhịn ăn tăng cường khả năng miễn dịch chống ung thư và kêu gọi điều tra thêm về hiệu quả chống ung thư của việc nhịn ăn trong các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên lớn hơn.
2.4. Nhịn ăn có thể phối hợp với các liệu pháp điều trị ung thư khác, bao gồm liệu pháp nội tiết, xạ trị và miễn dịch
Một số nghiên cứu tịnh tiến đã kết hợp nhịn ăn với các phương thức điều trị ung thư khác ngoài hóa trị, chẳng hạn như liệu pháp nội tiết, xạ trị, liệu pháp miễn dịch và liệu pháp nhắm mục tiêu [10,69–71].
Cà phê và cộng sự. đưa ra giả thuyết rằng việc nhịn ăn có thể hỗ trợ liệu pháp nội tiết vì 75 phần trăm tất cả các bệnh ung thư vú đều dương tính với thụ thể hoóc môn (HR plus ) và IGF-1 và việc truyền tín hiệu insulin qua trục PI3K-Akt-mTOR giúp tăng cường hoạt động của thụ thể hoóc môn này dẫn đến kháng nội tiết [69]. Các tác giả đã chứng minh rằng FMD làm tăng hiệu quả của chất fulvestrant và tamoxifen trong mô hình chuột bị ung thư vú cộng với HR, thông qua việc điều chỉnh lại phản ứng tăng trưởng sớm 1 (EGR1), trùng hợp với việc giảm tín hiệu PI3K-Akt-mTOR.
Hơn nữa, các tác giả đã chỉ ra rằng chất ức chế kinase 4/6 phụ thuộc cyclin là palbociclib kết hợp với các chu kỳ FMD định kỳ và thuốc tiên tiến dẫn đến việc kiểm soát khối u kéo dài và đảo ngược tình trạng kháng thuốc mắc phải trong cơ thể sống (n=18). Những quan sát này đã được xác thực ở những bệnh nhân mắc HR cộng với ung thư vú (n=36), những người đã nhận được nhiều liệu pháp nội tiết. Mức insulin lưu hành, IGF-1 và leptin giảm được đo sau trung bình 5–6 chu kỳ FMD kéo dài 5 ngày trong một thử nghiệm khả thi. Những thay đổi trao đổi chất này tồn tại trong 1–3 tuần sau FMD đối với IGF-1 và leptin. Bốn bệnh nhân được điều trị nội tiết và palbociclib kết hợp với FMD và cho thấy kết quả đầy hứa hẹn, chẳng hạn như thời gian sống không bệnh tiến triển lâu hơn [69].
Manukian et al. đã nghiên cứu tác dụng điều hòa miễn dịch của việc hạn chế calo đối với bệnh ung thư vú bộ ba âm tính ở chuột được điều trị bằng xạ trị (RT) [70]. Trong khi RT thúc đẩy ICD, nó cũng tăng tỷ lệ tế bào CD4 cộng với CD25 cộng với Foxp3 cộng với tế bào T trong TIL. Ngược lại, tỷ lệ CD8 cộng với tế bào T trên Treg trong TILs tăng gấp bốn lần ở những con chuột bị hạn chế calo (1,11% ở nhóm RT so với 4,2% ở nhóm RT cộng với hạn chế calo; p < 0,002). Việc kiểm soát khối u do hạn chế calo ít nhất được trung gian một phần bởi tế bào CD8 cộng với tế bào T, vì sự suy giảm kháng thể kháng CD8- do chúng gây ra trong quá trình hạn chế calo dẫn đến khối u phát triển nhanh chóng và giảm tỷ lệ sống sót trung bình. Ngoài ra, biểu hiện PD-1 đã tăng lên trong phân tích miễn dịch huỳnh quang tế bào CD3 cộng với CD8 cộng với tế bào T xâm nhập khối u ở những con chuột bị hạn chế calo so với những con chuột được cho ăn tự do, điều này có khả năng phản ánh sự kích hoạt tăng cường của các tế bào T.
Thật vậy, khả năng miễn dịch khối u đã được tăng cường và số lượng Treg giảm ở những con chuột nhận RT kèm theo hạn chế calo [70]. Đáng chú ý, bệnh nhân ung thư vú giai đoạn đầu trải qua xạ trị trong khi nhận được 75 phần trăm lượng calo trong chế độ ăn uống cơ bản (n=28) đã được báo cáo là có dấu hiệu giảm ức chế miễn dịch toàn thân, được định nghĩa là giảm nồng độ thụ thể IL2-trong huyết thanh, Thụ thể IL10 , TGF- 2 và TGF- 3, khi so sánh với bệnh nhân chỉ điều trị bằng RT (n=10) [70].
Một nghiên cứu thực nghiệm về bệnh ung thư phổi không phải tế bào nhỏ với một số mô hình khối u tổng hợp đã chứng minh rằng việc bỏ đói trong thời gian ngắn trong 48–72 giờ sẽ khiến các tế bào khối u nhạy cảm với sự phong tỏa điểm kiểm soát miễn dịch bằng các kháng thể chống lại PD-1 [10]. Bỏ đói ngắn hạn và liệu pháp miễn dịch chống PD-1 đã ức chế sự tiến triển và di căn của ung thư vú và ung thư hắc tố. Tác dụng chống khối u này phụ thuộc vào các tế bào cộng với CD8. Ngoài ra, sự kết hợp điều trị đã làm tăng tỷ lệ CD8 cộng với /Treg trong khối u và tăng khả năng miễn dịch đặc hiệu cho khối u.
Ngược lại, các tác giả báo cáo rằng anti-PD-1/kháng trị liệu có liên quan đến nồng độ IGF-1 trong huyết tương cao hoặc biểu hiện thụ thể IGF-1 khối u cao ở bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ , điều này nói rộng ra cho thấy rằng việc giảm IGF-1 thông qua STF có thể có lợi. Trong một mô hình chuột tiền lâm sàng khác, Lévesque et al. đã sử dụng một chiến lược ba hóa trị liệu gây ra ICD (mitoxantrone và oxaliplatin) kết hợp với các biện pháp bắt chước hạn chế calo hoặc nhịn ăn (hydroxy citrate hoặc tinh trùng) và các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch nhắm vào sự tương tác giữa PD-1 và phối tử của nó [71]. Chiến lược này đã chữa khỏi hầu hết những con chuột mang khối u bằng cách thiết lập sự kiểm soát phụ thuộc vào tế bào T đối với sự phát triển của khối u, trong khi hóa trị liệu gây ra ICD mà không cần nhịn ăn hoặc hạn chế calo bắt chước chỉ làm khối u nhạy cảm với điều trị bằng cách phong tỏa PD-1 đơn thuần [71 ].
Những kết quả tịnh tiến này chứng minh tiềm năng hiệp đồng của việc kết hợp hóa trị liệu với chế độ nhịn ăn. Cùng với các bằng chứng ủng hộ tác dụng điều hòa miễn dịch của STF, các thử nghiệm lâm sàng điều tra sự kết hợp giữa nhịn ăn hoặc FMD với liệu pháp miễn dịch (hóa trị) hoặc liệu pháp nhắm mục tiêu được đảm bảo.
3. Thảo luận
Các nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy rằng STF như một chất hỗ trợ cho các liệu pháp điều trị ung thư khác nhau có khả năng cải thiện khả năng miễn dịch chống khối u, bằng cách giảm ức chế miễn dịch và tăng cường CD8 cộng với độc tế bào. Ngoài ra, STF kích thích tái tạo tế bào gốc tạo máu và tích lũy tế bào T ghi nhớ trong khoang tủy xương ở mô hình chuột ung thư được điều trị bằng thuốc, điều này có liên quan đến việc tăng số lượng tế bào T ngây thơ trong một số nghiên cứu [4,38,72]. Hơn nữa, việc giảm ức chế miễn dịch do khối u gây ra do nhịn ăn có liên quan đến tiên lượng tốt hơn trên in vivo. Những phát hiện này tạo ra một trường hợp mạnh mẽ cho sự phối hợp giữa nhịn ăn và các liệu pháp điều trị ung thư khác. Một số nghiên cứu tịnh tiến đã khám phá thành công tiềm năng hiệp đồng của sự kết hợp với liệu pháp hóa miễn dịch, liệu pháp nhắm mục tiêu, xạ trị và nội tiết. Nghiên cứu trong tương lai có thể xây dựng trên những nền tảng này.
Tác động có lợi của STF đối với tác dụng phụ của hóa trị liệu đã được quan sát thấy trong một số thử nghiệm lâm sàng [9,65]. Để phù hợp với những quan sát này, việc loại bỏ dexamethasone không làm tăng tác dụng phụ ở những bệnh nhân ung thư vú dùng FMD trong thử nghiệm TRỰC TIẾP, mặc dù độc tính của các chất chống ung thư [8]. Ngoài ra, PBMC ít gây tổn thương DNA do hóa trị liệu ở những bệnh nhân này, cho thấy LMLM bảo vệ chống lại độc tính hóa học [8]. Những phát hiện này hỗ trợ mô hình DSR, dự đoán rằng các tế bào và mô khỏe mạnh được bảo vệ tốt hơn khỏi nhiễm độc hóa học bởi STF [6,19]. Cuối cùng, thử nghiệm TRỰC TIẾP của chúng tôi cho thấy một số tác dụng có lợi của việc thêm FMD vào hóa trị liệu tân bổ trợ đối với đáp ứng lâm sàng [8]. Tuy nhiên, cần nghiên cứu thêm để xác nhận các phát hiện tiền lâm sàng, cũng như các tác dụng lâm sàng tích cực ban đầu của STF đối với liệu pháp chống ung thư.
Tuân thủ vẫn là một thách thức đối với việc nhịn ăn trong thực hành lâm sàng. Các biến thể trong lựa chọn chế độ ăn uống và khẩu vị, cũng như sự hỗ trợ của chuyên gia dinh dưỡng hoặc bác sĩ dinh dưỡng, có thể hữu ích. Các nghiên cứu trong tương lai nên kết hợp những biện pháp này và các biện pháp khác để tối ưu hóa việc tuân thủ. Bệnh nhân thậm chí sẽ có động lực hơn để tuân thủ các quy tắc về chế độ ăn uống một khi bằng chứng về hiệu quả đã được xác nhận như đã làm ở giai đoạn tiền lâm sàng. Cuối cùng, cần phải hiểu rõ hơn về STF và FMD đối với hệ thống miễn dịch và khả năng miễn dịch chống ung thư. Chúng tôi hiện đang bắt đầu nghiên cứu TÌM KIẾM (tác động của Chế độ ăn kiêng bắt chước nhịn ăn đối với hệ thống miễn dịch: một nghiên cứu khám phá; NCT04833439) để kiểm tra sâu các tác động điều hòa miễn dịch của bệnh LMLM ở những người khỏe mạnh, sử dụng phân tích RNA NanoString trên PBMC được thu thập trước và sau hai chu kỳ của một 4-ngày FMD. Kết quả của thử nghiệm khám phá nhỏ này sẽ giúp hiểu rõ hơn về hướng tác động điều hòa miễn dịch của bệnh LMLM, từ đó sẽ hỗ trợ thiết lập các thử nghiệm lâm sàng trong tương lai, chẳng hạn như thử nghiệm-2 TRỰC TIẾP (dự kiến tuyển dụng vào năm 2022) .
4.Kết luận
Trong các mô hình tiền lâm sàng, STF có thể hỗ trợ khả năng miễn dịch chống khối u bằng cách tăng khả năng sinh miễn dịch và giảm ức chế miễn dịch. Bằng chứng này đảm bảo cho các thử nghiệm lâm sàng điều tra sự kết hợp giữa nhịn ăn hoặc STF với liệu pháp hóa miễn dịch và các phương thức điều trị ung thư khác, kiểm tra tác động của STF đối với hệ thống miễn dịch. Trong tương lai, các thử nghiệm lâm sàng lớn ở giai đoạn 3 là rất cần thiết để đánh giá liệu STF có tăng cường hiệu quả điều trị hay không và đối với loại liệu pháp điều trị ung thư nào.
5. Thông điệp chính
• Bằng chứng tiền lâm sàng cho thấy STF có thể làm giảm tác dụng phụ và cải thiện tác dụng chống ung thư của hóa trị liệu.
• Bằng chứng tiền lâm sàng chứng minh rằng STF có thể tăng cường khả năng miễn dịch chống khối u, một phần bằng cách tăng cường khả năng sinh miễn dịch và làm giảm ức chế miễn dịch do khối u gây ra.
• Các thử nghiệm lâm sàng cho thấy rằng việc nhịn ăn ngắn hạn trong thời gian hóa trị liệu là an toàn ở một nhóm bệnh nhân khỏe mạnh được lựa chọn và có thể làm tăng hiệu quả của hóa trị liệu
• Bằng chứng (tiền) lâm sàng cho thấy chế độ nhịn ăn có thể làm giảm tác dụng ức chế miễn dịch của hóa trị liệu.
• Cần có nhiều nghiên cứu hơn để xác nhận rằng STF làm tăng hiệu quả của liệu pháp điều trị ung thư, chẳng hạn như hóa trị và liệu pháp miễn dịch, bằng cách tăng cường khả năng miễn dịch của khối u.
Sự đóng góp của tác giả:
Tất cả các tác giả đã đóng góp cho việc chuẩn bị bản thảo này. Viết— bản thảo gốc và chỉnh sửa, NdG; hình dung—hình và bảng, NdG; viết—đánh giá và chỉnh sửa, JRK, HP và SHvdB Tất cả các tác giả đã đọc và đồng ý với phiên bản đã xuất bản của bản thảo.
Kinh phí:
Nghiên cứu này không nhận được tài trợ bên ngoài.
Xung đột lợi ích:
Các tác giả tuyên bố không có xung đột lợi ích.
Các từ viết tắt
AKT, Akt protein kinase B
AMPK adenosine monophosphate kích hoạt protein kinase
ATP adenosine 50 -triphosphate
cAMP-PKA cyclic adenosine monophosphate protein kinase A
Tổ tiên bạch huyết chung CLP
CP cyclophosphamide
Phản hồi hoàn chỉnh CR
hóa trị CT
Tế bào đuôi gai DC
DSR kháng ứng suất vi sai
DXR doxorubicin
Ma trận ngoại bào ECM
EGR1 phản ứng tăng trưởng sớm 1
Chế độ ăn kiêng bắt chước FMD
Yếu tố kích thích khuẩn lạc bạch cầu hạt G-CSF
HER2 thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì người 2
HO-1 heme oxyase-1
HR cộng với thụ thể hormone dương tính
ICD chết tế bào miễn dịch
IFN interferon gamma
IGF-1 yếu tố tăng trưởng insulin 1
Thụ thể yếu tố tăng trưởng insulin IGF1R 1
Yếu tố kích thích khuẩn lạc đại thực bào M-CSF
Các tế bào ức chế có nguồn gốc từ myeloid MDSC
mục tiêu động vật có vú mTOR của rapamycin
MTX mitoxantrone
Tế bào sát thủ tự nhiên NK
OXI oxaliplatin
Tế bào đơn nhân máu ngoại vi PBMC
Protein chết tế bào được lập trình PD1 1
Protein chết tế bào được lập trình PD-L1 1 ligand
PI3K phosphoinositide 3-kinase
Phản hồi một phần PR
QoL chất lượng cuộc sống
Các loại oxy phản ứng ROS
xạ trị RT
STF nhịn ăn ngắn hạn
TAC docetaxel/doxorubicin/cyclophosphamide
TAM đại thực bào liên quan đến khối u
TIL tế bào lympho thâm nhiễm khối u
Tế bào T điều hòa Treg
Người giới thiệu
1. Zitvogel, L.; Apetoh, L.; Ghiringhelli, F.; Kroemer, G. Các khía cạnh miễn dịch của hóa trị ung thư. tự nhiên Mục sư Immunol. 2008, 8, 59–73. [CrossRef] [PubMed]
2. Andre, F.; Dieci, MV; Dubsky, P.; Sotiriou, C.; Curiliano, G.; Denkert, C.; Loi, S. Các con đường phân tử: Sự tham gia của các con đường miễn dịch trong phản ứng điều trị và kết quả của bệnh ung thư vú. lâm sàng. Ung thư Res. Tắt. Mứt. PGS. Ung thư Res. 2013, 19, 28–33. [CrossRef] [PubMed]
3. Pietrocola, F.; Pol, J.; Vacchelli, E.; Rao, S.; Enot, DP; Baracco, EE; Levesque, S.; Castoldi, F.; Jacquelot, N.; Yamazaki, T.; et al. Bắt chước hạn chế calo tăng cường giám sát miễn dịch chống ung thư. Tế bào ung thư 2016, 30, 147–160. [CrossRef] [PubMed]
4. Di Bias, S.; Lee, C.; Brandhorst, S.; Bờm, B.; Buôno, R.; Thành, CW; Cacciottolo, M.; Martin-Montalvo, A.; de Cabo, R.; Ngụy, M.; et al. Chế độ ăn kiêng bắt chước nhịn ăn làm giảm HO-1 để thúc đẩy độc tính tế bào khối u qua trung gian tế bào T. Tế bào ung thư 2016, 30, 136–146. [Tham khảo chéo]
5. Lee, C.; Rafghello, L.; Brandhorst, S.; Safdie, FM; Bianchi, G.; Martin-Montalvo, A.; Pistoia, V.; Ngụy, M.; Hwang, S.; Merlino, A.; et al. Chu kỳ nhịn ăn làm chậm sự phát triển của khối u và làm nhạy cảm một loạt các loại tế bào ung thư với hóa trị. Khoa học. Bản dịch. y tế. 2012, 4, 124ra27. [Tham khảo chéo]
6. Lee, C.; Safdie, FM; Rafghello, L.; Ngụy, M.; Madia, F.; Parrella, E.; Hwang, D.; Cohen, P.; Bianchi, G.; Longo, VĐ; et al. Giảm mức IGF-I làm trung gian bảo vệ sự khác biệt của tế bào bình thường và tế bào ung thư để đáp ứng với việc nhịn ăn và cải thiện chỉ số hóa trị liệu. Ung thư Res. 2010, 70, 1564–1572. [Tham khảo chéo]
7. De Groot, S.; Pijl, H.; van der Hoeven, JJM; Kroep, JR Ảnh hưởng của việc nhịn ăn ngắn hạn trong điều trị ung thư. J. Exp. lâm sàng. Ung thư Res. 2019, 38, 209. [Tham khảo chéo]
8. De Groot, S.; Lugtenberg, RT; Cohen, D.; Thợ hàn, MJP; Ehsan, tôi.; Vreeswijk, MPG; Smit, VT; de Graaf, H.; Heijns, JB; Portielje, JEA; et al. Chế độ ăn kiêng bắt chước nhịn ăn như một biện pháp bổ sung cho hóa trị liệu tân bổ trợ cho bệnh ung thư vú trong thử nghiệm TRỰC TIẾP ngẫu nhiên giai đoạn 2 đa trung tâm. tự nhiên cộng đồng. 2020, 11, 3083. [CrossRef]
9. Safdie, FM; Dorf, FT; Quỳnh, D.; Fontana, L.; Ngụy, M.; Lee, C.; Cohen, P.; Longo, VD Nhịn ăn và điều trị ung thư ở người: Một báo cáo hàng loạt trường hợp. Lão hóa 2009, 1, 988–1007. [Tham khảo chéo]
10. Ajona, D.; Ortiz-Espinosa, S.; Lozano, T.; Triển lãm, F.; Calvo, A.; Valencia, K.; Redrado, M.; Remírez, A.; Lecanda, F.; Alignani, D.; et al. Bỏ đói ngắn hạn làm giảm mức IGF-1 để kích thích các khối u phổi nhạy cảm với sự phong tỏa điểm kiểm tra miễn dịch PD-1. tự nhiên Ung thư 2020, 1, 75–85. [Tham khảo chéo]
11. Vernieri, C.; Fuca, G.; Ligorio, F.; Huber, V.; Vingiani, A.; Iannelli, F.; Raimondi, A.; Rinchai, D.; Frige, G.; Belfiore, A.; et al. Chế độ ăn kiêng bắt chước nhịn ăn là an toàn và định hình lại quá trình trao đổi chất và khả năng miễn dịch chống khối u ở bệnh nhân ung thư. Phát hiện ung thư 2022, 12, 90–107. [CrossRef] [PubMed]
12. Longo, VĐ; Mattson, MP Nhịn ăn: Cơ chế phân tử và ứng dụng lâm sàng. Metab tế bào. 2014, 19, 181–192. [CrossRef] [PubMed]
13. Kerndt, PR; Naughton, JL; Driscoll, CE; Loxterkamp, DA Nhịn ăn: Lịch sử, sinh lý bệnh và các biến chứng. Tây J. Med. 1982, 137, 379–399.
14. Finnell, JS; Sau-lơ, TCN; Goldhamer, AC; Myers, TR Nhịn ăn có an toàn không? Một đánh giá biểu đồ về các sự kiện bất lợi trong quá trình nhịn ăn chỉ uống nước được giám sát về mặt y tế. Bổ sung BMC. thay thế. y tế. 2018, 18, 67. [CrossRef] [PubMed]
15. Brandhorst, S.; Choi, IY; Ngụy, M.; Thành, CW; Sedrakyan, S.; Navarrete, G.; Dubeau, L.; Pen Yap, L.; Công viên, R.; Vinciguerra, M.; et al. Chế độ ăn kiêng định kỳ bắt chước việc nhịn ăn thúc đẩy quá trình tái tạo đa hệ thống, nâng cao hiệu suất nhận thức và kéo dài tuổi thọ. Metab tế bào. 2015, 22, 86–99. [CrossRef] [PubMed]
16. Patterson, RE; Sears, DD Hiệu ứng trao đổi chất của việc nhịn ăn gián đoạn. hàng năm. Mục sư Nutr. 2017, 37, 371–393. [Tham khảo chéo]
17. Madeo, F.; Pietrocola, F.; Eisenberg, T.; Kroemer, G. Bắt chước hạn chế calo: Hướng tới định nghĩa phân tử. tự nhiên Rev. Thuốc Discov. 2014, 13, 727–740. [Tham khảo chéo]
18. Turbitt, WJ; Demark-Wahnefried, W.; Peterson, CM; Norian, LA nhắm mục tiêu chuyển hóa glucose để tăng cường liệu pháp miễn dịch: Bằng chứng mới nổi về việc bắt chước nhịn ăn gián đoạn và hạn chế calo. Đằng trước. miễn dịch. 2019, 10, 1402. [CrossRef]
19. Rafghello, L.; Lee, C.; Safdie, FM; Ngụy, M.; Madia, F.; Bianchi, G.; Longo, VD Kháng căng thẳng khác biệt phụ thuộc vào nạn đói bảo vệ các tế bào ung thư bình thường nhưng không bảo vệ chống lại hóa trị liệu liều cao. Proc. tự nhiên. học viện. Khoa học. Hoa Kỳ 2008, 105, 8215–8220. [Tham khảo chéo]
20. Kroemer, G.; Galluzzi, L.; Kepp, O.; Zitvogel, L. Sự chết tế bào miễn dịch trong điều trị ung thư. hàng năm. Mục sư Immunol. 2013, 31, 51–72. [Tham khảo chéo]
21. Eriau, E.; Paillet, J.; Kroemer, G.; Pol, JG Lập trình lại quá trình trao đổi chất bằng cách giảm lượng calo hấp thụ hoặc mô phỏng hạn chế lượng calo dược lý để cải thiện liệu pháp miễn dịch ung thư. Cancers 2021, 13, 1260. [CrossRef] [PubMed]
22. Tesniere, A.; Schlemmer, F.; Boige, V.; Kepp, O.; Martins, tôi.; Ghiringhelli, F.; Aymeric, L.; Michaud, M.; Apetoh, L.; Barault, L.; et al. Cái chết miễn dịch của các tế bào ung thư ruột kết được điều trị bằng oxaliplatin. Oncogene 2010, 29, 482–491. [CrossRef] [PubMed]
23. Obeid, M.; Tesniere, A.; Ghiringhelli, F.; Fimia, GM; Apetoh, L.; Perfettini, J.-L.; Castedo, M.; Mignot, G.; Panaretakis, T.; Casares, N.; et al. Phơi nhiễm calreticulin chỉ ra khả năng miễn dịch của cái chết tế bào ung thư. tự nhiên y tế. 2007, 13, 54–61. [CrossRef] [PubMed]
24. Michaud, M.; Martins, tôi.; Sukkurwala, AQ; Adjemian, S.; Có thể.; Pellegatti, P.; Thần, S.; Kepp, O.; Scoazec, M.; Mignot, G.; et al. Phản ứng miễn dịch chống ung thư phụ thuộc vào autophagy gây ra bởi các tác nhân hóa trị liệu ở chuột. Khoa học 2011, 334, 1573–1577. [Tham khảo chéo]
25. De Groot, S.; Rottgering, B.; Gelderblom, H.; Pijl, H.; Szuhai, K.; Kroep, JR Làm sáng tỏ sự kháng cự của sự ức chế con đường IGF trong Ewing Sarcoma. Ung thư 2020, 12, 3568. [CrossRef]
26. Nencioni, A.; Caffa, tôi.; Cortellino, S.; Longo, VD Nhịn ăn và ung thư: Cơ chế phân tử và ứng dụng lâm sàng. tự nhiên Rev. Cancer 2018, 18, 707–719. [Tham khảo chéo]
27. Chi, H. Quy định và chức năng của tín hiệu mTOR trong các quyết định số phận của tế bào T. tự nhiên Mục sư Immunol. 2012, 12, 325–338. [Tham khảo chéo]
28. Warburg, O. Sự trao đổi chất của các tế bào ung thư biểu mô. J. Ung thư Res. 1925, 9, 148–163. [Tham khảo chéo]
29. Liberti, MV; Locasale, JW Hiệu ứng Warburg: Nó có lợi cho tế bào ung thư như thế nào? Xu hướng Hóa sinh. Khoa học. 2016, 41, 211–218. [Tham khảo chéo]
30. Vander Heiden, MG; Cantley, LC; Thompson, CB Hiểu về hiệu ứng Warburg: Các yêu cầu trao đổi chất của sự tăng sinh tế bào. Khoa học 2009, 324, 1029–1033. [Tham khảo chéo]
31. Bianchi, G.; Martella, R.; Ravera, S.; Marini, C.; Capitanio, S.; Orengo, A.; Emionite, L.; Lavarello, C.; Amaro, A.; Petretto, A.; et al. Nhịn ăn tạo ra hiệu ứng chống Warburg làm tăng hô hấp nhưng làm giảm tổng hợp ATP để thúc đẩy quá trình chết theo chương trình trong các mô hình ung thư ruột kết. Oncotarget 2015, 6, 11806–11819. [CrossRef] [PubMed]
32. Sadeghian, M.; Rahmani, S.; Khalesi, S.; Hejazi, E. Đánh giá về tác dụng nhịn ăn đối với phản ứng của bệnh ung thư đối với hóa trị liệu. lâm sàng. Dinh dưỡng. 2020, 40, 1669–1681. [CrossRef] [PubMed]
33. Bagherniya, M.; Quản gia, AE; Barreto, GE; Sahebkar, A. Ảnh hưởng của việc nhịn ăn hoặc hạn chế calo đối với cảm ứng autophagy: Đánh giá tài liệu. Lão hóa Res. Rev. 2018, 47, 183–197. [Tham khảo chéo]
34. Yamazaki, T.; Bravo-San Pedro, JM; Galluzzi, L.; Kroemer, G.; Pietrocola, F. Autophagy trong cuộc đối thoại miễn dịch ung thư. quảng cáo Thuốc Deliv. Rev. 2021, 169, 40–50. [Tham khảo chéo]
35. Sharifi, MN; Máy cắt cỏ, EE; Drake, LÊ; Collier, C.; Chen, H.; Zamora, M.; Mùi, S.; Macleod, KF Autophagy thúc đẩy quá trình phân tách kết dính khu trú và khả năng vận động của tế bào khối u di căn thông qua tương tác trực tiếp của Paxillin với LC3. Đại diện di động 2016, 15, 1660–1672. [CrossRef] [PubMed]
36. Mặt trời, P.; Vương, H.; Anh ấy, Z.; Chen, X.; Ngô, Q.; Trần, W.; Mặt trời, Z.; Weng, M.; Chu, M.; Điên rồ.; et al. Nhịn ăn ức chế sự phát triển của ung thư đại trực tràng bằng cách giảm sự phân cực M2 của các đại thực bào liên quan đến khối u. Oncotarget 2017, 8, 74649–74660. [CrossRef] [PubMed]
37. Takakuwa, T.; Nakashima, Y.; Ko, H.; Nakane, T.; Nakamae, H.; Hino, M. Nhịn ăn ngắn hạn gây ra sự bắt giữ chu kỳ tế bào trong các tế bào tạo máu chưa trưởng thành và tăng số lượng tế bào T ngây thơ trong tủy xương của chuột. Acta Hematol. 2019, 141, 189–198. [Tham khảo chéo]
38. Collins, N.; Hàn, SJ; Enamorado, M.; Liên kết, máy ảo; Hoàng, B.; Moseman, EA; Kishton, RJ; Shannon, Nhật Bản; Dixit, D.; Schwab, JP; et al. Tủy xương bảo vệ và tối ưu hóa trí nhớ miễn dịch trong quá trình hạn chế ăn kiêng. Di động 2019, 178, 1088–1101.e15. [Tham khảo chéo]
39. Thành, CW; Adams, GB; Perin, L.; Ngụy, M.; Chu, X.; Lâm, BS; Da Sacco, S.; Mirisola, M.; Quỳnh, DI; bệnh lao, bệnh lao; et al. Nhịn ăn kéo dài làm giảm IGF-1/PKA để thúc đẩy quá trình tái tạo dựa trên tế bào gốc tạo máu và đảo ngược tình trạng ức chế miễn dịch. Tế bào gốc Tế bào 2014, 14, 810–823. [Tham khảo chéo]
For more information:1950477648@gmail.com
