SIRT 5- Sửa đổi liên quan đến quá trình Desuccinyl hóa góp phần bảo vệ do Quercetin gây ra chống lại bệnh suy tim và tế bào cơ tim có hàm lượng glucose cao bị tổn thương thông qua quy định giám sát chất lượng ty thể Phần 2

Xin vui lòng liên hệoscar.xiao@wecistanche.comđể biết thêm thông tin

3.6. Quercetin làm giảm tổn thương do viêm do HL -1 cao gây ra bằng cách điều chỉnh giám sát chất lượng ty thể.

Ti thể có thể thay đổi hình dạng và kích thước của chúng thông qua các cơ chế giám sát chất lượng và tạo ra các ti thể mới thông qua sinh tổng hợp; do đó, bể ti thể được bổ sung và quá trình chuyển hóa năng lượng cần

HÌNH 4: Quercetin (Que) làm giảm HL gây ra bởi glucose cao (HG-) -1viêmthương tích bằng cách thúc đẩy quá trình khử chất độc liên quan đến SIRT 5-. (a) Miễn dịch hóa và đường hóa của IDH2. RT-PCR được sử dụng để phát hiện (b) SIRT5 và (c) IDH2 biểu hiện mRNA. (d) Trùng hợp IDH2. (ví dụ) Các hoạt động của phức hợp hô hấp ti thể I / III và IV được phát hiện bằng cách sử dụng ELISA. Trung bình ± SD; * P<>

Vui lòng bấm vào đây để biết thêm

tế bào trong các điều kiện khác nhau được đáp ứng. Giám sát chất lượng ty thể rất quan trọng đối với việc điều hòa tế bào bảo vệ trong thời kỳ suy tim và xơ hóa cơ tim [36]. Để khám phá cơ chế điều hòa của quercetin đối với việc giám sát chất lượng ty thể, chúng tôi đánh giá mức mRNA của Drpl / Fill và Mfn1 / Mfn2 sau 24 giờ kích thích glucose cao. Phân tích biểu hiện gen cho thấy kích thích glucose cao điều hòa Drpl và Fill và giảm điều hòa Mfnl và Mfin2 trong ti thể (Hình 6 (a) -6 (d)); hơn nữa, quercetin đã đảo ngược những hiệu ứng này (Hình 6 (a) -6 (d)). Chúng tôi cũng đánh giá quá trình sinh học ty thể. Kết quả phân tíchqPCR cho thấy, sau khi kích thích glucose cao, sự biểu hiện của Tfam và PGCa bị giảm nghiêm trọng. Đổi lại, quercetin làm tăng mức độ Tfam và PGCla và tăng cường quá trình sinh học ty thể (Hình 6 (e) và 6 (f)). Điều đáng chú ý là sự phân hạch của ty thể đã tăng lên đáng kể sau khi điều trị bằng si-SIRT5, trong khi quá trình tổng hợp sinh học của ty thể bị giảm (Hình 6 (e) và 6 (). Do đó, khả năng của quercetin để điều chỉnh chất lượng của ty thể có thể có liên quan chặt chẽ với SIRT5.

Kết quả cho thấy tác dụng bảo vệ của quercetin trên tế bào HL -1 có liên quan chặt chẽ đến việc điều chỉnh

FiGURE 5: Quercetin (Que) làm giảm tổn thương do viêm HL -1 có hàm lượng glucose cao (HG-) gây ra bằng cách điều chỉnh chuyển hóa năng lượng của ty thể và mức NLRP3. (a) Phát hiện tỷ lệ mở mPTP. (be) Phát hiện chuyển hóa năng lượng của ty thể. (f, g) Phát hiện miễn dịch huỳnh quang mức NLRP3. Trung bình ± SD; * P<>

giám sát chất lượng ty thể. Quercetin có thể thúc đẩy quá trình desuccinyl hóa của IDH2 thông qua SIRT5, do đó duy trìty thểchức năng chuỗi hô hấp và cân bằng nội môi ty thể, sau đó cải thiện hoạt động của tế bào.

4. Thảo luận

Xơ hóa cơ tim có liên quan chặt chẽ với suy tim và được đặc trưng bởi sự rối loạn chuyển hóa chất nền ngoại bào và tỷ lệ thành phần collagen. Nguyên nhân là do tổn thương do stress oxy hóa và tình trạng viêm do suy tim gây ra [37].Oxy hóacăng thẳng và các cytokine gây viêm có thể gây rối loạn cân bằng nội môi ty thể, ảnh hưởng đến sự điều chỉnh sau chuyển dịch của các protein liên quan, gây tổn thương chức năng co bóp của tế bào cơ tim, và gây xơ hóa tế bào cơ tim, dẫn đến suy tim [38]. Do đó, hiểu rõ hơn về vai trò của chức năng ti thể và biến đổi sau chuyển đổi protein trongxơ hóa cơ timchấn thương sẽ cung cấp những hiểu biết sâu sắc về tái tạo cơ tim từ quan điểm giám sát chất lượng ty thể và stress oxy hóa, đồng thời cung cấp các chiến lược mới để cải thiện tiên lượng và điều trị suy tim. Cụ thể, các loại thuốc nhắm mục tiêu để giám sát chất lượng ty thể là cần thiết khẩn cấp

FrcuRE 6: Quercetin (Que) làm giảm tổn thương do viêm HL -1 do glucose cao (HG-) gây ra bằng cách điều chỉnh giám sát chất lượng ty thể. (Ad) Biểu hiện của Drp1 / Fis1 và Mfnl / Mfn2 được xác định bằng cách sử dụng qPCR. (E , f) Mức độ phiên mã của các dấu hiệu tổng hợp DNA ty thể PGCla và Tfam được xác định bằng cách sử dụng qPCR. Trung bình ± SD; * P<0.05. [39].="" in="" this="" study,="" we="" found="" that="" the="" level="" of="" myocardial="" fibrosis="" in="" the="" mouse="" myocardium="" and="" myocardial="" cells="" increased="" after="" surgery,="" whereas="" the="" cardiac="" ejection="" function="" decreased.="" moreover,="" quercetin="" can="" regulate="" myocardial="" cell="" mitochondrial="" homeostasis="" after="" stress="" injury,="" inhibit="" oxidative="" stress="" damage="" and="" inflammation,="" maintain="" cardiomyocyte="" activity,="" and="" reduce="" myocardial="" fibrosis="" damage="" in="" mice="" with="" heart="" failure.="" quercetin="" can="" also="" protect="">cơ timmô, tăng sự biểu hiện của SIRT5 trong các tế bào cơ tim, và thúc đẩy quá trình khử chất làm khô IDH2.

Nguyên nhân chính gây tử vong ở bệnh nhân đái tháo đường là bệnh tim mạch; tuy nhiên, tầm quan trọng của suy tim ở bệnh nhân đái tháo đường vẫn chưa được hiểu đầy đủ. Hơn nữa, mối quan hệ giữa hai điều kiện này không chỉ dừng lại ở mức độ bệnh đi kèm, mà tồn tại một mối quan hệ phức tạp dẫn đến sự thúc đẩy hoặc đàn áp qua lại của chúng [40]. Ngoài ra, các chỉ số phản ánh tình trạng kháng insulin, bao gồm hemoglobin glycosyl hóa (HbAlc), đường huyết lúc đói và mức insulin, có liên quan đến nguy cơ suy tim. Ngoài ra, một loạt các bất thường về sinh lý hoặc chuyển hóa, bao gồmbệnh thần kinh, rối loạn chức năng vi tuần hoàn, thay đổi chuyển hóa hoặc năng lượng, và tăng tích lũy chất nâng caoglycationsản phẩm cuối cùng, có thể gây kháng insulin hoặc bệnh cơ tim ở bệnh nhân đái tháo đường [41].

Cistanche có thể cải thiện khả năng miễn dịch

Hơn nữa, suy tim có thể làm tăng nguy cơ kháng insulin, rối loạn dung nạp glucose và tiểu đường. Chuyển hóa carbohydrate và lipid bất thường trong thời gian dài hoặc tăng cường chuyển hóa axit béo và tăng tiêu thụ oxy tiếp tục gây rối loạn chức năng của chuỗi hô hấp ty thể của tế bào cơ tim, dẫn đến suy giảm mạnh chuyển hóa năng lượng của ty thể, gián tiếp dẫn đến mất cân bằng nội môi oxy hóa khử và biểu hiện quá mức. của các yếu tố gây viêm [42]. Cụ thể, bệnh cơ tim do đái tháo đường là một dạng đái tháo đường phức tạp bởi bệnh lý mạch máu. Việc sử dụng chuyển hóa glucose của tế bào cơ tim ở bệnh nhân đái tháo đường và suy tim có kèm theo thiếu máu cục bộ cơ tim và giảm oxy máu [43,44]. Kết quả của nghiên cứu này cũng gián tiếp xác định rằng một môi trường có nhiều glucose có thể gián tiếp dẫn đến việc giám sát chất lượng của ty thể.

Trong môi trường stress oxy hóa, sự cung cấp oxy và máu của các tế bào cơ tim giảm đáng kể, dẫn đến sản sinh ra một lượng lớn các gốc oxy hóa tự do và nhiều loại chất chuyển hóa trung gian. Nó cũng có thể gây ra sự mất cân bằng trao đổi chất trong cơ thể, làm hỏng màng tế bào cơ tim và phá vỡ sự cân bằng giữa quá trình thoái hóa và tổng hợp ngoại bào [45,46]. Sự tăng sinh của các nguyên bào sợi cơ tim dẫn đến xơ hóa cơ tim, từ đó làm cho một lượng lớn collagen gian bào bị lắng đọng và cấu trúc tế bào bị rối loạn, phá vỡ hiệu quả sự cân bằng giữa các loại collagen. Do đó, xơ hóa cơ tim nghiêm trọng cuối cùng đã được chứng minh là dẫn đến suy tim. Mặc dù hầu hết các nghiên cứu trước đây đều tập trung vào vai trò của quercetin trong stress oxy hóa và tổn thương do viêm [47], nó cũng có thể điều chỉnh cân bằng nội môi của ty thể, sự biểu hiện của các protein liên quan và các thay đổi sau thời kỳ kinh nguyệt [48]. Kết quả của chúng tôi mở rộng dựa trên những phát hiện trước đây cho thấy các chức năng của quercetin thông qua SIRT5 để thúc đẩy quá trình desuccinyl hóa của IDH2, do đó điều chỉnh cân bằng nội môi ty thể, bảo vệ hoạt động của tế bào cơ tim và cải thiện tổn thương liên quan đến xơ hóa cơ tim. Do đó, quercetin có thể đại diện cho một phương pháp điều trị mới để điều trị suy tim.

Ở chuột, rối loạn cân bằng nội môi ty thể hoặc rối loạn chức năng chủ yếu do sản xuất quá mức ROS và tổng hợp không đủ ATP, ảnh hưởng xấu đến cấu trúc và chức năng của tim, dẫn đến suy tim sau đó 49]. Trong điều kiện căng thẳng oxy hóa và viêm, việc sản xuất quá nhiều ROS có thể gây ra tổn thương oxy hóa đối với protein tế bào, lipid và DNA ty thể, cũng như gây ra tổn thương tế bào và quá trình apoptosis [50]. Điều này phần lớn là do sự mất cân bằng nội môi của ty thể gây ra bởi sự phá vỡ cân bằng nội môi oxy hóa khử kết hợp với viêm. Hiện nay, nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng phản ứng viêm xảy ra khi suy tim có liên quan mật thiết đến stress oxy hóa [51]. Suy tim khởi phát kèm theo phì đại cơ tim nặng và xơ hóa cơ tim. Về cơ chế bệnh lý của suy tim, khi nhồi máu cơ tim xảy ra, các yếu tố như thiếu máu cục bộ cơ tim, giảm oxia, suy giảm chức năng ty thể, kích hoạt bạch cầu trung tính và các yếu tố viêm gây ra sự gia tăng bùng nổ ROS. Sự sản xuất dư thừa ROS này gây ra bởi sự mất cân bằng nội môi oxy hóa khử sau đó đi kèm với sự hoạt hóa NF-xB và sự hoạt hóa tiếp theo của các chất kích hoạt gen tiền viêm trong bạch cầu đơn nhân. Do đó, quá trình phiên mã yếu tố gây viêm được điều hòa, và phức hợp NADPH oxidase bị oxy hóa trên màng tế bào để tạo ra ROS, ức chế hoạt động của các enzym chống oxy hóa và tiếp tục kích thích sự xuất hiện của các phản ứng viêm [52]. Vòng luẩn quẩn này là một yếu tố gây ra sự tăng nặng dần của phì đại và xơ hóa cơ tim. ROS cũng có thể làm hỏng các protein kết hợp actin và kích thích-co bóp, dẫn đến rối loạn chức năng tâm thu / tâm trương của cơ tim. Hơn nữa, tổng hợp ATP không đủ dẫn đến thiếu năng lượng cung cấp cho các tế bào cơ tim, điều này có ảnh hưởng xấu nghiêm trọng đến sự tồn tại của tế bào cơ tim và chức năng tống máu của tim [53].

Ngoài ra, bệnh cơ tim do đái tháo đường nặng kèm theo suy tim kèm theo phì đại cơ tim, thiếu máu cục bộ cơ tim từng phần và thiếu oxy máu [36, 53]. Quá trình chuyển hóa năng lượng của tế bào cơ tim được chuyển từ oxy hóa acid béo sang đường phân để thích ứng với tình trạng thiếu oxy như một cơ chế tự bảo vệ. Tuy nhiên, sự chuyển đổi này đi kèm với một sửa đổi desuccinyl hóa. Trong nghiên cứu này, chúng tôi phát hiện ra rằng kích thích glucose cao có thể dẫn đến apoptosis hoặc tử vong, nguyên nhân có thể do tương tác giữa stress oxy hóa và phản ứng viêm. Phản ứng này cũng đi kèm với sự mất cân bằng trong chuyển hóa năng lượng của ty thể và giám sát chất lượng của ty thể. Tương tự như tình trạng thiếu oxy / thiếu máu cục bộ, môi trường có nhiều glucose có thể tạo ra quá nhiều ROS, dẫn đến stress oxy hóa và mất cân bằng khối lượng ty thể. Do đó, rối loạn chuyển hóa glucose làm trầm trọng thêm bệnh tim mạch nguyên phát hoặc tổn thương vi tuần hoàn, có thể đại diện cho một cơ chế quan trọng liên quan đến bệnh đái tháo đường phức tạp với suy tim.

IDH2 tham gia vào chu trình axit tricarboxylic bằng cách xúc tác chuyển đổi isocitrate thành -ketoglutarate và NADPt thành NADPH. Các nghiên cứu đã báo cáo rằng việc loại bỏ IDH2 ở chuột có thể dẫn đến giảm trạng thái oxy hóa khử của NADPH và hoạt động của thioredoxin reductase trong ty thể. Nó cũng có thể dẫn đến giảm hoạt động của tế bào và tiêu thụ oxy của ty thể [54]. Hơn nữa, việc loại bỏ IDH2 làm giảm mức NADPH và hoạt động GPX của ty thể ở những con chuột bị tổn thương tái tưới máu do thiếu máu cục bộ ở gan, dẫn đến mất tế bào ti thể, phân mảnh ty thể, dịch chuyển khe nứt ty thể, giải phóng cytochrome c và chết tế bào [55]. Việc thiếu IDH2 cũng có thể dẫn đến tăng ROS của ty thể, hoạt động của histone deacetylase bị ức chế và tăng hoạt hóa NF-B thông qua quá trình acetyl hóa, dẫn đến tăng viêm và quá trình apoptosis [56]. Thật vậy, những con chuột thiếu IDH 2- có biểu hiện suy tim nhanh, tăng quá trình apoptosis và phì đại, và rối loạn chức năng ty thể, có liên quan đến sự mất cân bằng nội môi oxy hóa khử [57]. Kết quả của chúng tôi phù hợp với kết quả của các nghiên cứu trước đây, chỉ ra rằng rối loạn cân bằng nội môi ty thể và kiểm soát chất lượng của tế bào cơ tim ở chuột có liên quan đến sự đường hóa của IDH2.

Succinyl hóa lysine là một biến đổi sau chuyển đổi protein được phát hiện gần đây, trong đó phần dư lysine (K) trong protein được chuyển đổi từ nhóm succinyl bởi succinyl-coenzyme A [58, 59]. Các nghiên cứu in vitro và in vivo liên quan đã chỉ ra rằng quercetin có thể làm giảm đáng kể sự co bóp cơ tim do AnglI gây ra, xơ hóa, viêm và phì đại cơ tim trong khi ức chế sự biểu hiện của các dấu hiệu biệt hóa nguyên bào sợi loại I và loại II collagen [28]. Quercetin cũng đảo ngược chứng phì đại tim do isoproterenol gây ra bằng cách khôi phục sự cân bằng oxy hóa khử của tế bào và bảo vệ ty thể [38]. Kết quả của chúng tôi cho thấy quercetin thúc đẩy quá trình khử chất độc của IDH2 thông qua SIRT5, điều chỉnh cân bằng oxy hóa khử, duy trì cân bằng nội môi ty thể, ức chế viêm, bảo vệ tế bào cơ tim, giảm mức độ tổn thương xơ hóa cơ tim và phục hồi chức năng tim. Những phát hiện này phù hợp với những nghiên cứu trước đây; nghĩa là, kích thích glucose cao gây ra sự mất cân bằng nồng độ oxy hóa khử, gây viêm và kích hoạt giám sát chất lượng của ty thể và cân bằng nội môi, cũng như con đường apoptosis của ty thể. Ngoài ra, chúng tôi cho thấy rằng SIRT5 thúc đẩy quá trình desuccinyl hóa IDH2, làm tăng độ nhạy của tế bào với stress oxy hóa và giảm tổn thương do stress oxy hóa đối với tế bào cơ tim, điều này cũng đã được quan sát thấy trước đây [60].

Nghiên cứu của chúng tôi có ba hạn chế chính. Đầu tiên, mặc dù chúng tôi đã tiến hành các nghiên cứu in vivo bằng cách sử dụng mô hình động vật bị suy tim và xơ hóa cơ tim để xác minh tác dụng điều chỉnh của quercetin, chúng tôi đã không tiến hành xác minh mục tiêu bằng cách sử dụng động vật loại trực tiếp gen. Thứ hai, chỉ cân bằng nội môi của ty thể chứ không phải chức năng của lưới nội chất được đánh giá. Cơ chế bệnh lý của xơ hóa cơ tim chủ yếu liên quan đến cân bằng nội môi canxi. Lưới nội chất là một kho dự trữ canxi nội bào quan trọng. Nồng độ canxi quá cao hoặc thấp trong lưới nội chất có thể gây rối loạn tín hiệu canxi, dẫn đến các chức năng sinh lý bất thường trong tế bào cơ tim và xuất hiện xơ hóa cơ tim. Thứ ba, sự tương tác giữa căng thẳng lưới nội chất và cân bằng nội môi ty thể chưa được làm sáng tỏ rõ ràng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh đái tháo đường phức tạp với suy tim; tuy nhiên, xơ hóa cơ tim không được kiểm tra. Bất chấp những hạn chế này, nghiên cứu của chúng tôi cho thấy rằng quercetin có thể thúc đẩy quá trình khử chất độc của IDH2 thông qua SIRT5. Quercetin duy trì sự điều hòa cân bằng nội môi và oxy hóa khử của ty thể, ức chế phản ứng viêm và giảm mức độ chết rụng của tế bào cơ tim, cũng như mức độ xơ hóa cơ và phục hồi chức năng tống máu của tim.

5. Kết Luận

Kết quả của chúng tôi cung cấp những hiểu biết sâu sắc về cơ chế bệnh lý và điều trị lâm sàng của bệnh xơ hóa cơ tim và suy tim. Suy tim là một trong những biến chứng tim mạch nghiêm trọng nhất ở bệnh nhân đái tháo đường; tuy nhiên, hiện nay trên lâm sàng ít có loại thuốc nào có thể kiểm soát đường huyết và cải thiện tổn thương cơ tim, cơ chế điều trị và giải phẫu bệnh vẫn chưa rõ ràng. Trong nghiên cứu này, người ta đã phát hiện ra rằng quercetin có thể cải thiện hiệu quả phản ứng bệnh lý của suy tim ở chuột sau TAC, cải thiện chức năng tim, ức chế sự biểu hiện của các yếu tố gây viêm và mức độ xơ hóa cơ tim, và bảo vệ cơ tim. . Hơn nữa, chúng tôi đã chỉ ra rằng quercetin có thể điều chỉnh cân bằng oxy hóa khử của tế bào cơ tim của chuột trong điều kiện có nhiều glucose, ức chế sự giải phóng các thể viêm NLRP3, điều chỉnh giám sát chất lượng của ty thể, duy trì cân bằng nội môi của ty thể và ức chế sự chết hoặc chết của tế bào cơ tim trong môi trường có nhiều glucose. Ngoài ra, hoạt chất quercetin như một loại thuốc tự nhiên ảnh hưởng đến cơ chế điều chỉnh SIRT5 bằng cách thúc đẩy quá trình desuccinyl hóa. Quercetin có thể điều chỉnh quá trình đường hóa của SIRT5, có thể cải thiện khả năng chịu đựng của ty thể đối với stress oxy hóa và viêm. Chúng tôi suy ra rằng quercetin, có tác dụng chống stress chống oxy hóa, có thể điều chỉnh việc giám sát chất lượng ty thể thông qua con đường "stress oxy hóa viêm". Mặc dù đã có những tiến bộ vượt bậc trong việc giải mã cơ chế bệnh lý của con đường "viêm-oxy hóa-stress-rối loạn chức năng ty thể", cơ chế xuyên âm liên quan vẫn chưa được làm sáng tỏ đầy đủ. Kết quả của nghiên cứu này cho thấy quercetin có thể trở thành một loại thuốc thay thế bổ sung hoặc thực phẩm chức năng hàng ngày cho bệnh nhân tiểu đường và suy tim; tuy nhiên, cần có các nghiên cứu lâm sàng quy mô lớn, đa trung tâm để xác minh thêm tính hiệu quả và an toàn của nó.

Bài viết này được trích từ Hindawi Oxidative Medicine and Cellular Long Thọ, 2021, Article ID 5876841, 17 trang https://doi.org/10.1155/2021/5876841