Nhỏ Nhưng Mạnh Mẽ—Exosome, Sứ Giả Giữa Tế Bào Mới Trong Quá Trình Thoái Hóa Thần Kinh Phần 3

Exosome có nguồn gốc từ microglia: Tế bào microglial là đại thực bào của não và tủy sống. Chúng chiếm khoảng 10% glia.

Microglia là một loại tế bào không phải tế bào thần kinh trong não và là loại tế bào có nhiều nhất trong hệ thần kinh. Trước đây, microglia được cho là tế bào hỗ trợ tế bào thần kinh, chủ yếu cung cấp oxy và chất dinh dưỡng.

Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây đã phát hiện ra rằng microglia đóng vai trò quan trọng đối với sức khỏe và chức năng nhận thức của con người. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng microglia đóng một vai trò quan trọng trong quá trình học tập và trí nhớ.

Microglia chủ yếu thúc đẩy sự tăng trưởng và phát triển của tế bào thần kinh bằng cách giải phóng một chất gọi là yếu tố tăng trưởng tế bào thần kinh. Yếu tố tăng trưởng này không chỉ giúp tế bào thần kinh kết nối và truyền tải thông tin mà còn kích thích sản sinh tế bào thần kinh mới. Những tác dụng này rất quan trọng để duy trì khả năng học tập và trí nhớ lành mạnh.

Mặt khác, microglia còn có thể loại bỏ các tế bào thần kinh và khớp thần kinh dư thừa trong não và thúc đẩy sự phát triển lành mạnh của hệ thần kinh. Quá trình loại bỏ này có thể giúp giảm các tín hiệu gây nhiễu trong não và cải thiện chức năng nhận thức.

Ngoài ra, microglia có thể bảo vệ tế bào thần kinh khỏi tổn thương oxy hóa bằng cách thúc đẩy sự xuất hiện của oxy và chất dinh dưỡng trong não. Những tế bào này còn đóng vai trò rất quan trọng trong việc chống lại sự thoái hóa nhận thức và thoái hóa thần kinh.

Nói tóm lại, không thể đánh giá thấp tầm quan trọng của microglia. Chúng vừa có thể bảo vệ tế bào thần kinh, vừa hỗ trợ quá trình học tập và trí nhớ. Chúng ta nên bảo vệ và cải thiện số lượng cũng như chức năng của microglia càng nhiều càng tốt để đảm bảo sức khỏe và sức sống cho bộ não của chúng ta. Có thể thấy rằng chúng ta cần cải thiện trí nhớ, và Cistanche có thể cải thiện đáng kể trí nhớ vì nó còn có thể điều chỉnh sự cân bằng của các chất dẫn truyền thần kinh, chẳng hạn như tăng mức độ acetylcholine và các yếu tố tăng trưởng, rất quan trọng đối với trí nhớ và khả năng học tập. Ngoài ra, Cistanche cũng có thể cải thiện lưu lượng máu và thúc đẩy việc cung cấp oxy, điều này có thể đảm bảo rằng não có đủ dinh dưỡng và năng lượng, từ đó cải thiện sức sống và sức bền của não.

Bấm vào biết cách cải thiện chức năng não

Mặc dù số lượng của chúng tương đối thấp nhưng chúng có chức năng quan trọng là duy trì cân bằng nội môi bằng cách theo dõi sự hiện diện của nhiễm trùng mô và tổn thương trong hệ thần kinh trung ương.

Trong điều kiện cân bằng nội môi, các tế bào microglia được duy trì ở trạng thái không hoạt động nhưng chúng liên tục quét môi trường của chúng. Khi được kích hoạt, chúng thực hiện hoạt động thực bào và có thể giải phóng các phân tử gây viêm như cytokine và chemokine.

Microglia có thể có hai kiểu hình, phân nhóm M1 (loại viêm) và M2 (loại tái tạo), tùy thuộc vào kích thích và có thể chuyển đổi giữa hai kiểu hình đối lập này [140], minh họa cho tính dẻo đáng chú ý của chúng.

Tương tự như tế bào thần kinh và các tế bào thần kinh đệm khác, microglia giải phóng exosome để giao tiếp với các tế bào và tế bào lân cận ở khoảng cách xa. Hàng hóa hoạt tính sinh học của các exosome vi mô phụ thuộc vào kiểu hình của microglia giải phóng, gây viêm hoặc tái tạo. Exosome vi mô chứa tất cả các enzyme cần thiết cho quá trình glycolysis kỵ khí và sản xuất lactate.

Do đó, người ta đề xuất rằng lactate được đóng gói trong exosome có thể hoạt động như một nguồn năng lượng bổ sung cho tế bào thần kinh trong quá trình hoạt động của khớp thần kinh [141]. Các exosome vi mô điều chỉnh sự dẫn truyền qua khớp thần kinh bằng cách thúc đẩy sản xuất ceramide và spakenolipid trong tế bào thần kinh.

Sự trao đổi chất sphingolipid được tăng cường ảnh hưởng tích cực đến sự dẫn truyền thần kinh bị kích thích, tạo ra một phương pháp mới mà qua đó microglia ảnh hưởng đến hoạt động của khớp thần kinh [142]. Đối mặt với nhiễm trùng và/hoặc chấn thương, các tế bào vi mô nhanh chóng tham gia vào một phản ứng viêm phức tạp và thu được kiểu hình M1.

Microglia hiện có kiểu hình gây viêm (kiểu hình M1) giải phóng các exosome giúp phát triển tình trạng viêm thần kinh. Bằng chứng cho thấy sự tham gia của exosome vi mô vào tình trạng viêm thần kinh đến từ một nghiên cứu được thực hiện với lipopolysacarit (LPS).

Sự tiếp xúc của microglia với LPS, một thành phần chính của vi khuẩn gram âm, làm tăng sự giải phóng các exosome được làm giàu bằng IL-1, một cytokine gây viêm và các microRNA như miR-155 và miR{{4} }. MicroRNA 155 là một microRNA điều hòa quan trọng trong hệ thống miễn dịch và mức độ tăng lên của nó được phát hiện trong các bệnh viêm nhiễm [143].

Trong một nghiên cứu khác, các tế bào vi mô được xử lý bằng LPS làm tăng biểu hiện của mức protein N-myc gen 2 (NDRG2) được điều hòa quá mức. Protein NDRG2 tăng lên lần lượt kích thích microglia giải phóng các exosome được làm giàu miR-375. Việc nội hóa các exosome được làm giàu miR-375 làm giảm khả năng tồn tại của tế bào của các tế bào thần kinh N2A cho thấy bản chất gây độc thần kinh của các exosome này [144].

Có vẻ như việc tiếp xúc với LPS sẽ làm thay đổi microRNA và protein được đóng gói trong exosome. Bằng chứng xác nhận đến từ một nghiên cứu liên quan đến tế bào BV2. Các tế bào BV2 của chuột đen C57 là các tế bào vi mô bất tử. Khi tế bào BV2 tiếp xúc với LPS, chúng giải phóng các exosome giàu cytokine gây viêm IL-6 và TNF cũng như các protein liên quan đến dịch mã và phiên mã.

Hồ sơ protein của các exosome được phân tích bằng phép đo phổ khối đã xác định được 49 protein duy nhất có trong exosome từ các tế bào BV2 được xử lý bằng LPS so với các tế bào BV2 đối chứng.

Điều đáng chú ý ở đây là các exosome từ microglia được kích hoạt LPS có 58 protein trong khi các exosome từ tế bào BV2 đối chứng có 37 protein [145]. Cuộc thảo luận ở trên chứng minh rằng các exosome vi mô rất quan trọng trong việc tạo điều kiện thuận lợi cho các chức năng bảo vệ thần kinh và viêm thần kinh của vi mô trong hệ thần kinh trung ương.

4. Vai trò của Exosome trong các bệnh thoái hóa thần kinh

Nhiều bệnh thoái hóa thần kinh có liên quan đến sự tích tụ các protein bất thường, không được gấp nếp dẫn đến rối loạn chức năng thần kinh và thần kinh đệm tiến triển. Nói chung, các bệnh thoái hóa thần kinh bắt đầu bằng rối loạn chức năng ở một vùng não riêng biệt.

Sau khi được giải phóng vào không gian ngoại bào, các protein chưa được gấp nếp sẽ được chuyển đến các tế bào khỏe mạnh và bắt đầu tạo ra các protein đối ứng nội sinh để gấp nếp sai giống như hiệu ứng domino [160].

Quá trình "lây nhiễm" này dẫn đến sự khuếch đại bệnh lý và sự lây lan của bệnh đến các vùng não rộng hơn. Giao tiếp giữa các tế bào rất quan trọng trong việc truyền và tiến triển các bệnh thoái hóa thần kinh. Các exosome được giải phóng bởi tất cả các tế bào trong não đã trở thành một nhân tố không thể thiếu trong quá trình giao tiếp thần kinh đệm.

Khả năng của các exosome vận chuyển và chuyển các chất có hoạt tính sinh học như lipid, RNA và protein từ tế bào này sang tế bào khác khiến chúng trở thành một ứng cử viên hấp dẫn làm chất trung gian của quá trình thoái hóa thần kinh. Dưới đây, chúng tôi thảo luận về tác động của exosome trong các bệnh thoái hóa thần kinh chọn lọc.

Bệnh Alzheimer: Bệnh Alzheimer là dạng sa sút trí tuệ thoái hóa thần kinh phổ biến nhất, đặc trưng bởi sự mất dần trí nhớ và khả năng nhận thức.

Trọng tâm của bệnh lý bệnh Alzheimer là sự hình thành các tập hợp ngoại bào của -amyloid (A) được gọi là mảng amyloid kết hợp với các đám rối sợi thần kinh của tau. Các peptide (A) có nguồn gốc từ quá trình phân giải protein tuần tự của tiền chất amyloid (APP) bởi - và -bí mật.

Vì APP là một protein nội bào, nên một giả thuyết đã được đưa ra rằng các tổn thương bệnh lý của bệnh thoái hóa thần kinh liên quan đến sự lan truyền vật lý của protein bị sai lệch từ tế bào thần kinh này sang tế bào thần kinh khác [161].

Tuy nhiên, (các) cơ chế truyền các protein gấp sai vẫn là một câu hỏi hấp dẫn. Một trong những báo cáo sớm nhất bắt đầu làm sáng tỏ các cơ chế có thể có về cách thức A được đưa vào không gian ngoại bào đến từ nghiên cứu được thực hiện bởi Rajendran và các đồng nghiệp [162].

Trong khi điều tra vị trí của sự phân cắt APP, họ đã quan sát thấy rằng sự phân cắt -secretase của APP xảy ra trong một tập hợp con của các nội nhũ ban đầu với việc vận chuyển các peptide A sang các thể đa túi sau đó.

Một phần nhỏ peptide A liên kết với màng exosome được tiết vào khoang ngoại bào. Exosome chứa mảng amyloid có protein đánh dấu exosomal, flotillin-1 và Alix. Do đó, peptide A liên kết với màng exosome có thể đại diện cho một cơ chế mới góp phần hình thành mảng bám amyloid trong không gian ngoại bào [162].

Kể từ quan sát ban đầu này, APP có chiều dài đầy đủ và nhiều chất chuyển hóa của nó cũng như một số thành viên của họ protease secretase liên quan đến quá trình xử lý APP đã được phát hiện trong exosome [163].

A có thể tồn tại ở các trạng thái hình dạng khác nhau có các tính chất và sản phẩm trung gian khác nhau của quá trình hình thành sợi. Trong số này, A và protofibrils có trọng lượng phân tử thấp được cho là đặc biệt gây độc cho thần kinh và hoạt động như hạt giống để tổng hợp protein [164,165]. Các exosome được phân lập từ não sau khi chết của bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer đã được chứng minh là có mức độ oligome A tăng lên. Những exosome này được nội hóa khi được ủ với các tế bào thần kinh nuôi cấy.

Quan trọng nhất là chúng có thể truyền oligome A sang các tế bào thần kinh khác, gây độc tế bào [166]. Những quan sát ban đầu đã được xác nhận bằng cách ủ các exosome có chứa APP với nuôi cấy sơ cấp các tế bào thần kinh bình thường trong ống nghiệm [167] và in vivo [168].

Câu hỏi đặt ra là tại sao các oligome A hoặc A được đóng gói thành exosome? Các tế bào thần kinh có cảm nhận được bản chất độc hại của các oligome A hoặc A và do đó cố gắng loại bỏ các protein độc hại khỏi các oligome A hoặc A hiện diện trong tế bào tương tự như các thụ thể transferrin trong hồng cầu lưới [7,8] không? Cần có sự đơn sắc hóa để phân loại thành MVB/exosome. Điều đó đặt ra câu hỏi thứ hai là liệu A có trải qua quá trình phổ biến hóa để được sắp xếp thành MVB/exosome hay không. Protein tiền chất amyloid (APP) có năm gốc lysine (Lys-724, Lys-725, Lys-726, Lys-751 vàLys-763) tại C- của nó đầu cuối [169].

Các gốc này đã được biến đổi riêng lẻ hoặc kết hợp để kiểm tra ảnh hưởng đến quá trình xử lý APP để tạo thành peptide A. Sự phổ biến hóa APP tại Lys-726 qua trung gian F-box và protein lặp lại giàu leucine2 (FBL2), một thành phần của ligase E3 ubiquitin, làm giảm thế hệ A [170]. Mặt khác, việc phổ biến APP tại Lys-763 đã cô lập APP trong khu phức hợp Golgi và ngăn chặn quá trình trưởng thành của APP [171].

Việc ức chế quá trình phổ biến hóa bằng cách thay thế tất cả năm dư lượng lysine thành arginine trong đoạn đầu C của APP (C99) đã ngăn chặn sự phân hủy hiệu quả của APP và tích lũy protein trong các cấu trúc có bề ngoài giống Golgi. Điều này được cho là do sự thiếu hụt sự thoái hóa liên quan đến mạng lưới nội chất. C99 trải qua quá trình phân cắt bởi -secretase để tạo ra A [172].

Sự đột biến của ba gốc lysine (Lys-724, Lys-725 và Lys-726) đồng thời khiến protein bị giữ lại trong màng giới hạn của nội nhũ thay vì được nội hóa vào các túi trong lòng của MVB [173 ]. Khi tất cả năm gốc lysine bị đột biến để ngăn chặn sự phổ biến, protein không phân loại thành MVB/exosome một cách hiệu quả và sự gia tăng có chọn lọc ở A 40 đã được quan sát thấy [174].

Phát hiện này có thể so sánh với sự hiện diện của A 40 trong bệnh lý mạch máu não do lắng đọng amyloid [175]. Mặc dù rõ ràng rằng việc phổ biến APP có thể hướng protein đến MVB/exosome, nhưng cần có bằng chứng trực tiếp sử dụng nuôi cấy tế bào thần kinh hoặc mô hình in vivo để chứng minh rằng các oligome APP, A hoặc A được phổ biến hóa đơn lẻ để nhắm mục tiêu đến MVB/exosome và chúng không được phổ biến khắp nơi. được nhắm mục tiêu thoái hóa liên quan đến mạng lưới nội chất (ERAD).

Một dấu hiệu bệnh lý khác của bệnh Alzheimer là proteintau bị phosphoryl hóa bất thường trong các đám rối sợi thần kinh (NFT). Tau là một protein tế bào chất có tác dụng ổn định các vi ống. Bằng chứng ngày càng tăng cho thấy rằng protein tau bệnh lý có thể lây lan giữa các tế bào, tuyển dụng tau bản địa để hình thành các tập hợp. Dữ liệu gần đây hơn cho thấy exosome là chất mang protein tau [176,177].

Việc xem xét kỹ lưỡng tế bào cho thấy các exosome liên quan đến bệnh lý tau có nguồn gốc từ các tế bào vi mô. Exosome từ microglia chuyển tauprotein đến tế bào thần kinh. Để có được bằng chứng thực nghiệm, các nghiên cứu đã được thực hiện trong đó quá trình sinh học exosome bị ức chế hoặc các tế bào vi mô bị cạn kiệt tau. Kết quả từ những nghiên cứu này cho thấy sự suy giảm lắng đọng tau ở tế bào thần kinh bình thường [178].

Các tác giả cho rằng các tế bào thần kinh tế bào có chứa microglia phagocytose tau tái chế tau thông qua các exosome, do đó buộc tội các exosome trong quá trình lan truyền bệnh Alzheimer. Trong bộ não khỏe mạnh, một số protein kinase và phosphatase lần lượt chịu trách nhiệm cho quá trình phosphoryl hóa và khử phosphoryl hóa tau.

Sự rối loạn điều hòa của các enzyme quan trọng này có thể dẫn đến kiểu phosphoryl hóa bất thường của tau trong AD. Một nghiên cứu gần đây đã so sánh lượng protein ngoại bào bằng Nano-LC–MS/MS. Các exosome đã được tinh chế từ các tế bào thần kinh tế bào gốc đa năng (iPSC) do con người tạo ra biểu hiện dạng đột biến AD familialA246E của presenilin 1 (mPS1) và các tế bào thần kinh iPSC bình thường của con người.

Tổng cộng có 1117 protein đã được xác định trong cả hai nhóm exosome và 733 protein phổ biến ở cả hai quần thể exosome. Trong số các protein có liên quan khác nhau với mPS1 là phosphatase và protein kinase và mức protein của chúng liên quan đến exosome mPS1 thấp hơn đáng kể so với tế bào thần kinh đối chứng [179].

Hơn nữa, các exosome này chứa các protein riêng biệt không có trong exosome đối chứng. Cụ thể, các protein riêng biệt là những protein liên quan đến cấu trúc và chức năng ma trận ngoại bào gợi ý một cơ chế khác cho sự lan truyền bệnh lý tau trong AD [179]. Trọng tâm chính của nghiên cứu về bệnh Alzheimer là tế bào thần kinh.

Tuy nhiên, các nghiên cứu cho thấy sự teo của astroglia xảy ra ở giai đoạn đầu của quá trình thoái hóa thần kinh. Việc thiếu sự hỗ trợ thần kinh từ astroglia bị teo dẫn đến sự gián đoạn kết nối khớp thần kinh, mất khớp thần kinh và mất cân bằng nội môi dẫn truyền thần kinh. Ở giai đoạn sau của bệnh Alzheimer, tế bào hình sao và microglia được kích hoạt và giải phóng các phân tử gây viêm và các chất gây độc thần kinh. Các hóa chất gây độc thần kinh dẫn đến viêm dây thần kinh và chết tế bào thần kinh dẫn đến teo não [180].

Trong giai đoạn đầu của bệnh Alzheimer, các tế bào vi mô được kích hoạt thông qua thụ thể giống Toll 4 có vai trò bảo vệ thần kinh và loại bỏ A [181]. Quá trình thực bào và thoái hóa của protein đa hình beta-amyloid đã được tinh chế và A liên quan đến exosome đã được xác nhận bằng cách sử dụng các tế bào vi mô nuôi cấy [182,183]. Điều kỳ lạ là tế bào hình sao dường như làm giảm chức năng bảo vệ thần kinh của các tế bào vi mô. Các phương tiện truyền thông và đồng nghiệp nhận thấy rằng việc ủ với các tế bào thần kinh đệm được kích hoạt bằng peptide A và sau đó dẫn đến tình trạng viêm [184].

Đồng nuôi cấy với tế bào hình sao hoặc nuôi cấy trong môi trường có hoạt động thực bào bị ức chế trung bình được điều hòa bởi tế bào hình sao của microglia. Sự ức chế quá trình thực bào của vi mô đệm có tính đặc hiệu cao vì môi trường điều hòa từ nguyên bào sợi không ảnh hưởng đến hoạt động thực bào của vi mô đệm. Từ những nghiên cứu này, rõ ràng là tế bào hình sao giải phóng tín hiệu dưới dạng các yếu tố hòa tan gây cản trở hoạt động thực bào của microglia [182]. Vai trò của tế bào hình sao và microglia có thể bị đảo ngược sau khi kích thích microglia mãn tính.

Một số nghiên cứu độc lập dẫn đến kết luận rằng các exosome được giải phóng bởi tế bào thần kinh, tế bào hình sao và microglia đóng vai trò là chất nhặt rác và hấp thụ A hòa tan không có hạt để thúc đẩy sự tập hợp A được microglia nội hóa để thoái hóa [185–187]. Quan sát này không có gì đáng ngạc nhiên vì sự giao tiếp giữa các tế bào được giám sát chặt chẽ giữa các tế bào não (được thảo luận ngắn gọn ở Phần 3).

Như đã đề cập trước đó, các tập hợp A tương tác với glycosphingolipids, ceramide và/hoặc protein PrPc gắn với GPI (prionprotein tế bào) hiện diện trên bề mặt của exosome và trên tế bào thần kinh [185,187]. Liên kết exosome thần kinh A tổng hợp hiệu quả hơn so với các exosome tế bào hình sao hoặc tế bào vi mô do có nhiều ganglioside GM1 và glycosphingolipids sialylat hóa, đặc biệt là trisialoganglioside GT1 trên bề mặt của chúng [188–190]. Các exosome của tế bào hình sao được làm giàu bằng ceramide spakenolipid [187].

Các tập hợp A liên kết với exosome tế bào hình sao được các tế bào thần kinh tiếp thu và hướng đến ty thể, gây ra sự phân cụm ty thể và đồng thời làm tăng mức protein phân hạch Drp{0}}. Ở màng ngoài của ty thể, exosomal A tạo thành phức hợp với chất vận chuyển ADP/ATP, kênh anion phụ thuộc điện áp 1 và kích hoạt caspase.

Các caspase hoạt động gây ra sự phân mảnh tế bào thần kinh và cuối cùng là chết tế bào thần kinh [191]. Để hiểu rõ hơn về các tương tác động có thể có giữa protein, lipid và bệnh Alzheimer RNAin, các kỹ thuật thông lượng cao gần đây đã được áp dụng. Cohn và các đồng nghiệp đã áp dụng cách tiếp cận tích hợp 'omics' để phân tích các exosome vi mô [192].

Trong nghiên cứu này, các tác giả đã phân lập các exosome vi mô từ vỏ não đỉnh của bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer giai đoạn cuối. Họ đã thực hiện một phân tích tổng hợp kết hợp các phân tích proteomic, transcriptomic và lipidomic. Họ đã sử dụng phương pháp phân tích protein ngắn, đề cập đến phân tích protein từ dưới lên, trong đó protein được đặc trưng bằng phân tích các peptide được giải phóng từ protein thông qua quá trình phân giải protein [193], phân tích lipid mục tiêu và công nghệ NanoStringnCounter, một công nghệ lai ghép axit nucleic [194].

Bằng cách sử dụng phương pháp kết hợp này, nhóm nghiên cứu đã cho thấy sự giảm đáng kể các dấu hiệu vi mô cân bằng nội môi P2RY12 và TMEM119, đồng thời tăng mức độ các dấu hiệu vi mô liên quan đến bệnh FTH1 và TREM2. Ngoài ra, mức protein tau trong các exosome vi mô có nguồn gốc từ não AD cao hơn đáng kể cho thấy các exosome có nguồn gốc từ microglia dường như đóng vai trò quan trọng trong việc lây lan bệnh lý tau.

Các protein đặc hiệu của khớp thần kinh và tế bào thần kinh cũng được làm phong phú một cách khác biệt trong các exosome vi mô có nguồn gốc từ não AD. Tuy nhiên, các tác giả đã đưa ra giả thuyết rằng các protein đặc hiệu khớp thần kinh và myelin đã bị thực bào trước khi đi vào các exosome vi mô. Các phân tích lipidomic cho thấy kiểu hình tiền viêm và khiếm khuyết tiềm tàng trong việc tái cấu trúc chuỗi acyl.

Cuối cùng, miRNA liên quan đến con đường truyền tín hiệu lão hóa tế bào và miễn dịch đã được tăng lên trong các exosome vi mô có nguồn gốc từ não AD [192]. Những dữ liệu này cho thấy rằng sự thay đổi đáng kể trong thành phần phân tử của exosome phản ánh những thay đổi trong microglia phù hợp với trạng thái bệnh tật. Chúng tôi đã tích lũy một lượng lớn dữ liệu cho thấy exosome có liên quan đến bệnh Alzheimer.

Một câu hỏi quan trọng là exosome thúc đẩy hoặc ngăn chặn sự thanh thải các protein bị gấp sai ở mức độ nào? Ngoài ra, việc làm sáng tỏ những đóng góp của các exosome được giải phóng từ các tế bào não khác nhau sẽ thúc đẩy hơn nữa sự hiểu biết của chúng ta về việc truyền bệnh.

Bệnh Parkinson: Bệnh Parkinson là một trong những bệnh não phổ biến nhất liên quan đến tuổi tác - nó chủ yếu được coi là rối loạn vận động, với các triệu chứng điển hình là run khi nghỉ, cứng khớp, vận động chậm và mất ổn định vận động [195].

Ngoài ra, liên quan đến căn bệnh này còn có sự suy giảm nhận thức, trầm cảm và rối loạn tâm thần [196]. Về mặt bệnh học, nó được đặc trưng bởi sự thoái hóa của các tế bào thần kinh dopaminergic nigrostriatal và sự hiện diện của Lewybody chứa protein -synuclein bị sai lệch trong các tế bào thần kinh còn sống. Alpha-synucleinis được phát hiện trong nhiều chất dịch cơ thể bao gồm dịch não tủy và huyết tương [197,198].

Alpha-synuclein được tìm thấy trong môi trường nuôi cấy khi các tế bào biểu hiện -synuclein được nuôi cấy trong ống nghiệm [199]. Xem xét rằng -synuclein đã được phát hiện ngoại bào trong trường hợp không có tín hiệu phân loại ngoại bào, làm thế nào protein này đến được không gian ngoại bào? Một số nhà điều tra đã kiểm tra cơ chế bài tiết -synuclein bao gồm cả vai trò của exosome trong bài tiết -synuclein và bệnh lý.

Dấu hiệu đầu tiên cho thấy exosome thực sự có thể liên quan đến sinh bệnh học đến từ một nghiên cứu in vitro sử dụng tế bào SH-SY5Y biểu hiện -synuclein. Các tác giả đã chứng minh sự tiết -synuclein ngoại bào thông qua exosome theo cách phụ thuộc vào canxi và cho rằng chúng có liên quan đến sự lây lan của bệnh lý bệnh Parkinson [200].

Sau nghiên cứu này, các exosome chứa -synuclein đã được xác định từ các tế bào khác nhau, dịch não tủy và huyết tương của bệnh nhân mắc bệnh Parkinson [201–203]. Tuy nhiên, có rất nhiều sự khác biệt được báo cáo trong các nghiên cứu khác nhau [204]. Điều thú vị là lượng -synuclein trong exosome tương đối thấp so với lượng -synuclein tự do được phát hiện trong dịch não tủy hoặc môi trường điều hòa.

Một cuộc kiểm tra kỹ lưỡng đã tiết lộ rằng các tế bào u thần kinh biểu hiện -synuclein sử dụng hai con đường để giải phóng các oligome -synuclein, các exosome một lần và một lần thứ hai giải phóng trực tiếp -synuclein tự do dưới dạng oligome [205].

Mặc dù exosome có hàm lượng -synuclein thấp, nhưng exosome có hiệu quả phát huy tác dụng độc hại hơn so với -synuclein tự do. Các oligome alpha-synuclein có trong exosome được các tế bào u thần kinh đệm H4 ở người tiếp thu hiệu quả hơn so với các oligome -synuclein tự do [205].

Tiếp theo nghiên cứu này, nhóm các nhà nghiên cứu này đã báo cáo các kết quả tương tự khi sử dụng exosome được tinh chế từ dịch não tủy của bệnh nhân mắc bệnh Parkinson. Sự hấp thu hiệu quả của -synuclein oligome hóa ngoại bào đã được quan sát thấy trong nuôi cấy tế bào u thần kinh đệm ở ngườiH4 so với các oligome -synuclein tự do [206].

Bằng chứng về sự tiết -synuclein tự do vào khoang hoặc dịch ngoại bào đến từ một nghiên cứu xem xét vai trò của phân loại protein không bào 4 (VPS4) trong việc nạp -synuclein vào các thể đa túi. Thông thường, VPS4 quy định việc phân loại protein thành các thể đa nang. Trong bệnh Parkinson, VPS4 hướng -synuclein đến lysosome để thoái hóa và tái chế các nội nhũ để tiết -synuclein ngoại bào [207].

Khi chức năng lysosomal bị ức chế, sự giải phóng -synuclein được đóng gói trong exosome được cho là làm tăng tế bào SH-SY5Y được nuôi cấy [208]. Phần nội thể của -synuclein thoát khỏi sự thoái hóa trong điều kiện suy giảm lysosomal [209].

For more information:1950477648nn@gmail.com