Các căn bệnh nhỏ Rab GTPases trong buôn bán các mụn nước nội bào: Trường hợp của Rab3A / Raphillin -3 Một khu phức hợp trong thận

Tiếp xúc:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Trừu tượng:Các GTPase Rab nhỏ, nhóm lớn nhất của các GTPase đơn phân nhỏ, điều chỉnh sự hình thành các túi trong tế bào, là yếu tố không thể thiếu đối với nhiều quá trình tế bào. Vai trò của chúng đối với các bệnh thần kinh, chẳng hạn như ung thư và viêm tinh hoàn đã được nghiên cứu rộng rãi, nhưng tác động của chúng đối với bệnh thận vẫn chưa được nghiên cứu sâu. Rab3a và tác nhân của nó Biểu hiện Rabphillin -3 A (Rph3A) đã được chứng minh là có trong tế bào vỏ củathông thườngthậncủa chuột chuột và người, xung quanh mụn nước chứa trong các quá trình bàn chân, và chúng biểu hiện quá mức trong các bệnh có protein niệu. Ngoài ra, mô hình chuột loại trực tiếp Rab3A gây ra những thay đổi sâu sắc về tế bào trong tế bào vỏ của động vật được cho ăn nhiều glucose. Tương tự như vậy, sự can thiệp của RphA trong mô hình Drosophila gây ra tổn thương cấu trúc và chức năng trong tế bào thận với việc giảm khả năng xâm nhập và số lượng tế bào thận. Những thay đổi trong cấu trúc của sợi tim trong cùng một mô hình can thiệp RphA, mở ra câu hỏi liệu rối loạn chức năng Rab3A có tạo ra tổn thương đồng thời ở tim vàtế bào thận,một lĩnh vực hấp dẫn sẽ cần được chú ý trong tương lai.

Từ khóa:Protein Rab; Rab3A; Rabphilin -3 A, thận, thận

cistanche và tongkat ali

Giới thiệuCác GTPase Rab nhỏ, nhóm lớn nhất của các GTPase đơn phân nhỏ, và các protein Rabinteractive của chúng tham gia vào nhiều chức năng của tế bào bao gồm sự lưu thông của các túi nội và sự kết hợp màng sinh chất để giải phóng hàng hóa ra không gian ngoại bào [1,2]. Vai trò của Rab GTPases trong các bệnh và hội chứng cụ thể đã được nghiên cứu rộng rãi [3]. Được đánh giá lớn và liên quan đến các khớp thần kinh và lắng đọng trong các bệnh hệ thần kinh, bằng chứng về sự liên kết của chúng trong các mô khác và các quá trình bệnh lý như ung thư, viêm tinh hoàn, tiểu cầu và bài tiết nội tiết đã là động lực của nghiên cứu trong những năm gần đây. Về mặt chức năng, Rab GTPases điều phối các sự kiện buôn bán qua màng trên cơ sở chuyển đổi lẫn nhau theo chu kỳ giữa trạng thái liên kết GTP hoạt động và trạng thái liên kết GDP không hoạt động. Dạng liên kết GTP có thể tương tác với các hiệu ứng, thúc đẩy các bước khác nhau và góp phần vào lưu lượng màng vector [2]. Mỗi protein Rab có các protein tác động cụ thể điều chỉnh các bước vận chuyển nội bào riêng biệt, đó là mạng lưới xuyên Golgi, con đường nội bào-lysosome để thanh thải / phân hủy, hoặc dung hợp với màng tế bào để giải phóng túi được nghiên cứu nhiều nhất [4–6].

Bệnh dại có liên quan đến các bệnh di truyền và mắc phải [7]. Tác động của chúng đối với bệnh ung thư,bệnh thần kinh, sự miễn nhiễm,và nhiễm trùng đã được công nhận [8]. Mặc dù sự gia tăng về kiến ​​thức, nhưng sự đóng góp của chúng đối với các rối loạn chức năng và tổn thương ở thận và tim là rất hiếm. Do đó, tổng quan này cung cấp một cái nhìn tổng quan về mức độ liên quan của Rab GTPases trong các bệnh ở người, đặc biệt tập trung vào phức hợp Rab3a-Rph3A và vai trò quan trọng của nó đối với bệnh thận và đề cập đến các tác động trong tương lai.

Rab GTPases và buôn bán VesicleCác protein Rab [9] là chất điều hòa chính của sự vận chuyển túi nội bào giữa các ngăn khác nhau thông qua việc tuyển dụng các tác nhân tác động và các chất điều hòa cụ thể [2], tham gia vào quá trình nảy chồi của túi, tính di động thông qua tương tác với tế bào hoặc kết dính với màng. Họ Rab bao gồm hơn 70 GTPase, mỗi GTPase được ưu tiên liên kết với một ngăn nội bào để kiểm soát tính đặc hiệu và hướng của các con đường vận chuyển qua màng, chủ yếu liên quan đến vận chuyển dạng mụn nước. Khi làm như vậy, chúng góp phần tạo ra sự đồng nhất của màng [10] và đảm bảo rằng hàng hóa có màng bao bọc được vận chuyển đến đúng điểm đến của chúng trong tế bào.

Các quy trình có các lộ trình vận chuyển được xác định rõ ràng, bao gồm cả con đường ngoại bào và nội bào, với con đường sau bao gồm các thành phần sớm, muộn và tái chế [11]. Mỗi con đường thường được nhúng với các Rab không chồng chéo và xảy ra trong các ngăn khác nhau (Hình 1).

Liên kết với mạng lưới xuyên Golgi và các túi tiết, một số protein Rab đã được xác định. Rab1 tạo điều kiện thuận lợi cho sự nảy chồi của các túi ở vị trí thoát ra của lưới nội chất và sự chuyển vị của các túi đến ngăn trung gian trước Golgi [12]. Sự vận chuyển của các túi từ lưới nội chất đến tiền Golgi cũng có thể được điều chỉnh bởi đồng phân ngược qua trung gian Rab 2-. Rab8 chuyển tiếp vận chuyển túi trong tuyến bài tiết dẫn từ mạng xuyên Golgi đến màng sinh chất. Các thành viên phân họ Rab3 là những cơ quan điều hòa quan trọng của quá trình xuất bào túi tiết trong tế bào nhân thực, nhưng các nghiên cứu gần đây chỉ ra rằng các đồng dạng Rab bổ sung, phân họ Rab27, là cần thiết cho quá trình này [13]. Các báo cáo tài liệu gần đây cho thấy Rab3 và Rab27 hợp tác để đạt được hiện tượng xuất bào mụn nước bằng cách tuyển dụng các protein tác động cụ thể, chẳng hạn như Rabphilin3a (Rph3a) liên kết Rab27a, tuyển dụng một enzym hoạt hóa Rab3IL1, một chất điều hòa Rab, xúc tác trao đổi GDP cho GTP trên Rab3a [14 ]. Rph3a thúc đẩy mụn nước gắn vào màng đích. Tuy nhiên, một số mụn nước tiết. Rph3a thúc đẩy mụn nước gắn vào màng đích. Tuy nhiên, một số túi tiết có lẽ cũng có thể được hình thành thông qua sự nảy chồi trực tiếp của màng sinh chất, và yêu cầu đối với hoạt động Rab GTPase trong quá trình bài tiết như vậy vẫn chưa được biết đến.

Hình 1. Vận chuyển túi nội bào qua trung gian protein Rab. Các protein họ Rab nổi bật đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa vận chuyển màng tế bào bao gồm quá trình nội bào, xuất bào, tiết exosome và phân phối túi giữa các bào quan. Các GTPase Rab nhỏ đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa vận chuyển túi tế bào bao gồm quá trình nội bào, xuất bào, tiết exosome và phân phối túi nội bào. Rab5, khu trú ở các ống nội tạng sớm làm trung gian cho quá trình tiêu bào và dung hợp nội bào tử của các túi. Rab11 và Rab25 làm trung gian tái chế nội bào chậm thông qua tái chế nội bào, trong khi Rab4 làm trung gian tái chế nội bào nhanh trực tiếp từ các nội bào ban đầu. Lưu lượng endosome-lysosome muộn liên quan đến Rab7 làm trung gian cho sự trưởng thành của các endsome muộn và sự hợp nhất của chúng với các lysosome. Một GTPase nội mạc muộn khác, Rab9, làm trung gian buôn bán từ các nội tạng muộn đến mạng lưới xuyên Golgi (TGN). Rab1, nằm ở các vị trí thoát ra của lưới nội chất (ER) và ngăn trung gian tiền Golgi (IC), làm trung gian vận chuyển ER-Golgi. Rab2, đặt tại IC, cũng có thể điều chỉnh việc buôn bán Golgi – ER. Rab6 chủ yếu được biết đến với hành vi buôn bán mụn nước trong nội bộ Golgi. Rab8 làm trung gian vận chuyển cấu thành từ TGN đến màng sinh chất, trong khi Rab3 và Rab27 làm trung gian cho các loại sự kiện ngoại bào được điều chỉnh. Rab22 làm trung gian buôn bán giữa TGN và các ống nội soi sớm và ngược lại. Cuối cùng, đối với bài tiết phụ thuộc vào cơ thể nhiều thấu kính (MVB), Rab11, Rab35 và Rab27, đã được chứng minh là thúc đẩy bài tiết ngoài nhiễm sắc thể và có thể hoạt động trên các MVB khác nhau dọc theo con đường nội bào. MVB: cơ thể nhiều thấu kính; TGN: mạng trans-Golgi.

Liên quan đến các con đường nội bào và tái chế nội bào, Rab5 là cư dân của các ống nội bào, thực bào, màng sinh chất sớm, và làm trung gian cho quá trình tiêu nội bào liên quan đến các túi bọc clathrin. Rab11 và Rab25 tham gia vào quá trình tái chế endosome chậm và Rab4 tạo điều kiện tái chế nhanh các nội tạng từ các quần thể endosome sớm. Sau đó, Rab7 làm trung gian cho sự trưởng thành của endosome muộn (LE) và sau đó đưa LE đến lysosome để thoái hóa. Cuối cùng, Rab9 liên kết LE với mạng xuyên Golgi. Tập trung vào sự bài tiết exosome, có những nhân tố phân tử mới trong cơ chế bệnh sinh của nhiều bệnh, Rab11 được báo cáo đầu tiên [15]. Sau đó, hai Rab mới được nhấn mạnh trong quá trình tiết exosome, Rab27 và Rab35, cả hai đều cho phép gắn các thể nhiều thấu kính (MVB) vào màng sinh chất. Các thí nghiệm im lặng của Rab2B, Rab5A, Rab9A, Rab11, và hiệu quả nhất là Rab27A và Rab27B làm giảm sự bài tiết các exosomes [16–18]. Tuy nhiên, những quan sát riêng lẻ này khác nhau tùy theo các loại tế bào được phân tích và chịu ảnh hưởng của sự đa dạng exosome được làm giàu với các loại hàng hóa khác nhau. Rab11 và Rab35 liên quan chủ yếu đến việc tái chế và phân loại sớm các nội phân tử, và Rab27A / B đến các ngăn nội tiết và nội tiết muộn, thường được gọi là các bào quan liên quan đến lysosome [9]. Do đó, các kiểu phụ khác nhau của các nội tiêu hóa muộn có thể tạo ra các thể ngoại lai khác nhau [19]. Có lẽ sự đa dạng exosome trong hàng hóa protein có thể là do các tuyến đường vận chuyển bài tiết khác nhau được điều chỉnh bởi các protein Rab cụ thể tùy theo kích thích tế bào.

Hơn nữa, tương tác Rab với các tác nhân điều chỉnh việc nhắm mục tiêu túi và hợp nhất màng theo ba cách [20]. Thứ nhất, Rabs giúp vận chuyển các túi từ vị trí xuất phát của chúng đến các khoang tiếp nhận thông qua các phần tử tế bào và protein vận động. Thứ hai, các chất hiệu ứng Rab điều chỉnh quá trình vận chuyển màng tế bào tại bước gắn vào túi. Thứ ba, trong sự hợp nhất màng của mụn nước là sự gắn kết theo hướng SNARE trên màng [20]. Tóm lại, sự định vị cụ thể của các Rab GTPase khác nhau đến các ngăn màng xác định và khả năng điều chỉnh các con đường vận chuyển cụ thể của chúng đã khiến chúng trở thành mục tiêu phân tử mới lạ. Tuy nhiên, có một phần kiến ​​thức về chức năng chính xác và tác động của việc biểu hiện quá mức hoặc quá mức của Rab GTPases lên lưu lượng túi bắt nguồn từ sự không đồng nhất của chức năng trong các loại tế bào khác nhau với các khả năng khác nhau để xác định động học của chúng. Sự phát triển của các công nghệ mới, chẳng hạn như kính hiển vi tiêu điểm có độ phân giải cao [21] và công nghệ CRISPR / Cas, góp phần thu thập thông tin vững chắc và hiểu rõ hơn về vai trò của Rab GTPases trong quá trình sinh và bài tiết mụn nước, tiết lộ các vai trò sinh lý chưa được biết đến trước đây và do đó ảnh hưởng đến sức khỏe và bệnh tật.

cistanche để bán

Bệnh tật và giao thông dạng mụn nước qua trung gian RabViệc điều chỉnh chính xác các quá trình vận chuyển qua màng của Rab GTPases phụ thuộc vào tương tác với các tác nhân gây ảnh hưởng, duy trì tính phân cực của tế bào để đạt được hiệu quả tối đa của chức năng và cấu trúc, đồng thời điều chỉnh tín hiệu, phân chia, tồn tại và di chuyển của tế bào [22,23]. Do đó, sự liên quan của chúng trong việc điều chỉnh buôn bán mụn nước đã dẫn đến việc điều tra mối quan hệ của nó với sự phát triển của một số bệnh (Bảng 1).

Cách thức hoạt động của protein Rab và vai trò của chúng đối với bệnh tật đã được nghiên cứu rộng rãi trong các tế bào của hệ thần kinh, đánh giá vai trò đối với vòng đời, hoạt động của tế bào thần kinh và sự tích tụ các chất lắng đọng trong tế bào thần kinh [24–27]. Trong các rối loạn thoái hóa thần kinh khác nhau, những thay đổi và vai trò điều hòa của protein Rab trong cơ chế bệnh lý ở tế bào thần kinh, ở cấp độ ty thể và rối loạn chức năng tế bào thần kinh đệm đã được nghiên cứu. Trong các bệnh Alzheimer, Parkinson, Huntington Corea, bệnh xơ cứng teo cơ một bên và bệnh Charcot Marie Tooth [25], các thay đổi của protein Rab đã được xác định. Mặc dù sự thay đổi protein Rab không phải là nguyên nhân chính gây ra bệnh ở tất cả chúng, thậm chí còn là một hậu quả. Các đột biến Rab7, Rab28 và Rab11 là nguyên nhân chính của bệnh Charcot-Marie-Tooth và Rab39B trong bệnh Parkinson [28–31]. Các tác động thứ cấp của RabGT: Các base trên bản thân sự vận chuyển qua màng tế bào đã được quan sát thấy ở nhiều bệnh khác (Xem phần tổng quan rộng rãi trong 16). Một ví dụ về sự phức tạp của các cơ chế liên quan đến sự thay đổi tiềm năng của protein Rab là các nghiên cứu được thực hiện trên bệnh Parkinson [32]. Liên quan đến đột biến Rab39b, Rab29, Rab5a và Rab7 đã được xác định trong bệnh Parkinson khởi phát sớm di truyền với cơ thể Lewy [31]. Ngược lại, Rab11 giải cứu một số kiểu hình, chẳng hạn như sự tích tụ của protein Lewy [33]. Nghiên cứu phân tích Rab và các cơ chế lưu thông mụn nước có thể giúp hiểu được điều gì giữ cho các tế bào thần kinh tồn tại và vai trò của nó trong các rối loạn thoái hóa thần kinh.

Trong các bệnh tim mạch, thông tin liên quan cũng đã được thu thập. Sự gia tăng biểu hiện của Rab1 trong cơ tim làm biến dạng sự định vị của các protein dưới tế bào và đủ để gây ra phì đại và suy tim [34]. Trong tế bào cơ, các thực quản phụ thuộc Rab 9- nhận ra và nhấn chìm các ti thể bị hư hỏng, dẫn đến sự thay đổi tái tưới máu do thiếu máu cục bộ (IR) trong quá trình phosphoryl hóa oxy hóa, cuối cùng làm giảm khả năng tồn tại của tế bào cơ tim [35–37]. Ở những bệnh nhân đái tháo đường có albumin niệu, một nghiên cứu liên kết toàn bộ gen đã xác định vị trí di truyền của Rab38 liên quan đến albumin niệu, làm nổi bật những con đường mới tạo ra albumin niệu [38].

Trong tiểu cầu, tác động của chúng lên quá trình cầm máu và hình thành huyết khối cũng như tái tạo mô, quá trình viêm và di căn thông qua hấp thu, đóng gói và giải phóng exosomes từ các túi dự trữ được nghiên cứu rộng rãi do tác dụng điều trị tiềm năng của chúng [39]. Vai trò trong quá trình thực bào để hấp thụ, tiêu diệt và xử lý các vật thể lạ và các tế bào apoptotic và trình bày kháng nguyên cho các tế bào miễn dịch đã được xác định là đóng một vai trò quan trọng trong các quá trình miễn dịch [40]. Trong tổn thương IR, một cơ chế phân cực được điều chỉnh bởi quá trình phosphoryl hóa thông qua Rab21 thông qua Rph3A là quan trọng đối với sự kết dính của bạch cầu trung tính vào các tế bào nội mô trong các phản ứng viêm nhiễm [41]. bên trongGan, yếu tố điều hòa interferon 1 điều hòa phiên mã Rab27a và bài tiết túi ngoại bào, dẫn đến sự hoạt hóa phospholipid bị oxy hóa của bạch cầu trung tính và tổn thương IR ở gan sau đó [42].

Với tầm quan trọng của Rab GTPases trong buôn bán qua màng, và mức độ liên quan của quá trình này đối với sức khỏe con người [22], có lẽ đáng ngạc nhiên là chỉ có một số bệnh di truyền có liên quan đến rối loạn chức năng Rab. Sự tồn tại của nhiều đồng dạng Rab và các con đường buôn bán có lẽ làm cho con người ít bị tổn thương hơn trước các đột biến trong các gen mã hóa Rab riêng lẻ.

3.1. Hành động qua trung gian Rab đối với sức khỏe và bệnh tật ở thận

Cácthậnlà một cơ quan quan trọng để duy trì cân bằng nội môi của thể tích chất lỏng và chất điện giải thông qua hoạt động của các tế bào chuyên biệt ở các cấp độ khác nhau của cấu trúc. Dys-chức năng của một trong số này tạo ra tác động tiêu cực đến các chức năng khác, dẫn đến giảm dầnthận hàm sốchuyển sang giai đoạn mãn tínhBệnh thận(CKD), tỷ lệ phổ biến cao trong dân số nói chung, khoảng 10%. Hầu hết các tế bào trong mô và đặc biệt là trongthậnphân cực và thường có hai miền màng sinh chất riêng biệt - một màng đỉnh và một màng đáy - là kết quả của quá trình vận chuyển phân cực của protein và lipid. bên trongthậncầu thận, podocytes là những tế bào đã biệt hóa cao, có vai trò chính trong việc duy trì hàng rào lọc [53], hợp tác với nội mô mạch máu và các tế bào trung bì. Trong các ống, các tế bào có nhiều cơ chế chuyên biệt cho các chức năng khác nhau và những cơ chế trong quá trình dịch nội mô-trung mô đóng một vai trò quan trọng trong cơ chế viêm. Kiến thức về Rab GTPase trong các thành phần tế bào khác nhau củathậnđã được thành lập, mặc dù sự liên quan trong sức khỏe và bệnh tật ngày nay còn hạn chế. Những tiến bộ trong việc hiểu vai trò của Rab GTPase trongquả thậnthu được từ việc đánh giá sự biểu hiện và hoạt động của phức hợp exocyst trong sự phát triển và sửa chữa tổn thương ống thận, xác định những thay đổi trong protein Rab gây ra bởi bệnh thận di truyền tần số thấp hoặc tăng huyết áp, hoặc đánh giá biểu hiện bệnh lý trong các mô hình protein niệu, cả cầu thận và ống . Tương tự như vậy, vai trò trong việc bài tiết exosome cũng đã được xem xét. Văn hóathận tế bàovà các mô hình in vivo đã được sử dụng để tìm kiếm các cơ chế liên quan đến các protein Rab. Ví dụ, tế bào thận của Drosophila, các chất tương tự của tế bào podocytes và tế bào hình ống đồng thời cung cấp một công cụ để kiểm tra các chức năng của Rab bằng cách sử dụng thao tác di truyền. Trong Bảng 2, tóm tắt kiến ​​thức về sự tham gia của Rab trongthậncác trạng thái sinh lý và bệnh lý được trình bày. Exocyst là một phức hợp protein tám tiểu đơn vị được bảo tồn cao, liên quan đến việc nhắm mục tiêu và gắn kết các túi ngoại bào chuyển vị từ mạng trans-Golgi đến các vị trí khác nhau trongthậnô [54]. Nhiều chức năng của exocyst trongquả thậnlà kết quả của các GTPase điều tiết nhỏ khác nhau, tham gia vào quá trình hình thành tế bào sinh dục sơ cấp, hình thành tế bào và hình thành tubuloge. Vai trò của việc sửa chữathậntế bào biểu mô ống sau mộtnhọnchấn thương thậncũng đã được công nhận [55].

3.1.1. Podocytes

Fu và cộng sự, đã xác định được 27 Rab khác nhau trong tế bào thận, 11 loại có chức năng và trong số đó, 5 loại là quan trọng để duy trì chức năng và 3 loại là cần thiết. Silencing Rab5 đã xác định vai trò của chúng trong việc điều chỉnh quá trình sinh nội bào. Trong khi thực hiện tương tự ở Rab7 và Rab 11, những thay đổi trong quá trình phân hủy protein và tái chế màng đã được quan sát thấy. Kết quả của việc làm im lặng các gen này, đã quan sát thấy sự gián đoạn trong tổ chức túi, tính toàn vẹn của hàng rào lọc và cấu trúc dưới tế bào phụ trách tái hấp thu protein [56]. Hội chứng thận hư kháng steroid (SRNS) là một bệnh tần suất thấp, trong đó 30% trường hợp ở trẻ em là do đột biến gen, với tổn thương mô học là xơ cứng cầu thận khu trú (FSGS), một hội chứng ít gặp hơn ở người lớn. Trong các đột biến sai sót ở gen TBC1D8B (họ TBC1), được quan sát thấy ở hai gia đình có SRNS khởi phát sớm liên kết với X, giảm protein hoạt hóa Rab11b GTPase, quan sát thấy một tế bào nang trong các thay đổi kiến ​​trúc và khiếm khuyết di cư do thiếu nội tại và các quy trình tái chế [46]. Kamp và cộng sự. đã mô tả thêm năm gia đình có đột biến này và trong mô hình Drosophila, đã xác nhận hàm ý của Rab11 trong quá trình này [57]. Các đột biến khác được xác định là nguyên nhân của SRNS, nằm trong gen GAPVD1, (cơ quan điều hòa nội mô), và có thể ở gen ANKFY1 (Lặp lại Ankyrin và Miền FYVE Chứa 1). Cả hai gen đều tương tác với Rab5 và các đột biến ngược lại làm tăng liên kết với RAB5 liên kết GTP. Sự tương tác của GAPVD1 và nephrin, một khóa protein cấu trúc trong màng ngăn khe, gợi ý rằng sự vận chuyển nội bào của nephrin có thể đóng một vai trò trong bệnh sinh qua trung gian RAB 5- của SRNS [45].

3.1.2. Ống thận

Các chức năng của ống, chủ yếu là những chức năng tham gia vào quá trình tái hấp thu protein, phần lớn bị ảnh hưởng bởi sự thay đổi trong lưu lượng mụn nước. Ở chuột tăng huyết áp có mũ trùm đầu, một mô hình liên quan đến tăng huyết ápbệnh thận, Rab38 ảnh hưởng đến sự bài tiết protein qua nước tiểu ở ống lượn gần. Sử dụng tế bào LLC-PK1 của ống lượn gần được nuôi cấy, việc hạ gục mRNA Rab38 làm giảm quá trình nội bào của albumin kết hợp vàng dạng keo [49]. Bên cạnh vai trò của Rab38 trong các tế bào biểu mô ống, một vai trò liên quan của Rab7 cũng đã được xác định trong việc bảo vệ sự phát triển của quá trình chuyển đổi trung mô nội mô (EMT) và quá trình apoptosis khi gây ra quá tải albumin. Sự quá tải của albumin trong quá trình kích hoạt MMP -2, chất nền metalloproteinase -2 của tế bào ống, làm suy giảm collagen loại IV và làm giảm sự dày lên của màng đáy ống. Sự biểu hiện quá mức của Rab7 làm giảm hoạt động MMP -2 bảo tồn cấu trúc màng đáy hình ống. Kết quả của nghiên cứu này mở ra khả năng rằng việc kích hoạt Rab7 sẽ có ích trong việc bảo vệ tác động của quá tải protein trong chất lỏng nội ống làm giảm EMT, chẳng hạn như xảy ra trong bệnh thận do đái tháo đường [50]. Ngoài ra, Slp 2- a, một tác nhân của Rab27A, điều chỉnh việc nhắm mục tiêu đỉnh của podocalyxin và đối tác liên kết của nó, ezrin, cùng với Rab27A. Các tác giả đã thiết lập mô hình biểu hiện claudin -2 thông qua sự vận chuyển podocalyxin đến bề mặt đỉnh bằng chức năng của phức hợp Slp 2- a – Rab27A [51], góp phần tạo ra lượng protein nối chặt. .

Cuối cùng, vai trò của protein Rab trong ống góp đã được nghiên cứu. Aquaporin là một protein kênh nước được điều chỉnh bởi vasopressin chịu trách nhiệm tái hấp thu nước thẩm thấu qua các ống góp. Với sự có mặt của vasopressin, Rab7 và phân loại protein không bào 35 (Vps35) tham gia vào phân loại AQP2 trong các ống nội soi sớm trong điều kiện xe cộ và vận chuyển màng đỉnh [58].

mua cistanche ở đâu

3.1.3. Phát hành Exosome

Tác động của các protein Rab trong quá trình giải phóng exosome cũng đã được đánh giá với Rab27 đóng một vai trò liên quan. Hai nghiên cứu gần đây xác định rằng việc ức chế hoặc kích hoạt biểu hiện Rab27 dẫn đến giảm hoặc gia tăng sự giải phóng exosome từ các podocytes. Trong lần đầu tiên của những nghiên cứu này, sự biểu hiện quá mức của KIBRA đã ổn định Rab27, tránh sự phân hủy của nó thông qua con đường ubiquitin-proteasome [59]. Trong mô hình thứ hai, trong một mô hình phản ứng tiền viêm đối với các tế bào biểu mô ống lượn gần, việc loại bỏ Rab27a đã ức chế phản ứng viêm quá mức thông qua con đường CHAC1 / NF-κB. Điều này là do sự tích tụ trong tế bào của miR -26 a, do đó làm chậm sự phát triển của bệnh tiểu đườngbệnh thận [52].

3.2. Rab {2}} A / Rabphilin -3 Một khu phức hợp trongBệnh thận

Trong các nghiên cứu liên kết di truyền, nhóm chúng tôi đã xác định SNPs liên quan đến nguy cơ phát triển albumin niệu vi lượng bằng cách sử dụng dữ liệu di truyền và chuyển hóa kết hợp từ một quần thể nói chung, tìm ra mối liên quan giữa tính đa hình của gen RPH3A và UAE [60]. Gần đây, trong dữ liệu từ Nghiên cứu Strong Heart, có tổng cộng 277 biến thể được chú thích trong các gen RPH3A, RPH3AL (giống Rabphilin 3A), RAB3IL1 (giống protein tương tác RAB3A 1) và RAB27A có sẵn để phân tích mối liên hệ với sự tiến triển của UAE và GFR tăng ca. Sử dụng các mô hình hiệu ứng hỗn hợp để giải thích mối liên hệ gia đình và điều chỉnh các yếu tố gây nhiễu tiềm ẩn, đa hình ở RAB3IL1 và RPH3A cho thấy mối liên hệ có ý nghĩa gợi ý với sự tiến triển của các mức UAE và GFR (dữ liệu chưa được công bố). Hơn nữa, một nghiên cứu trước đây từ nhóm thuần tập Framingham cũng cho thấy mối liên quan giữa UAE và RPH3A [61].

Năm 2003, Rastaldi et al. đã điều tra Rph3A và Rab3A là những người chơi có thể có trong sinh học podocyte. Dựa trên việc Rph3A liên kết với Rab3A, nó là một phức hợp cần thiết để gắn các túi tiếp hợp vào màng đích của chúng và liên kết với các protein tế bào trong tế bào thần kinh, túi và tế bào cũng rất quan trọng đối với cân bằng nội môi của tế bào podocyte [47]. Rab3A-Rph3A phức tạp đã được chứng minh trong các tế bào thần kinh và cấu trúc nội tiết thần kinh cũng như bình thườngthậntừ chuột nhắt, chuột cống và người trong tế bào nang xung quanh mụn nước chứa trong các quá trình bàn chân [62,63]. Ngoài ra, trong sinh thiết người của bệnh nhân proteinuric bị xơ cứng cầu thận khu trú và phân đoạn, sự gia tăng biểu hiện Rab3A-Rph3A cũng được xác định [47]. Vai trò tiềm năng của các phân tử này trongthậnthiệt hại đã được nghiên cứu thêm bởi cùng một nhóm trên mô hình chuột loại trực tiếp Rab3A với chế độ ăn nhiều glucose. Những con chuột loại trực tiếp phát triển tính dẻo actin của tế bào podocyte bị thay đổi với tổn thương tế bào podocyte và protein niệu. Hơn nữa, trong mô hình có chế độ ăn nhiều đường,thậncác tổn thương tương tự như ở bệnh thận do đái tháo đường ở người đã được phát triển [64].

Nhóm của chúng tôi trong nghiên cứu gần đây đã xác định rằng Rph3A được biểu hiện và tạo màu với các chỉ thị phân tử của con đường nội bào và ngoại bào trong tế bào thận màng ngoài tim của Drosophila melanogaster. Nephrocyte là một tế bào kết hợp podocyte vàthậnchức năng của ống lượn gần và tham gia vào việc loại bỏ các chất thải từ các ống hemolymph và ống Malpighian, một cấu trúc được coi là tương tự nhưthậnhệ thống hình ống [48]. Có hai quần thể tế bào thận riêng biệt: tế bào vòng hoa quanh thực quản (binucleate) và tế bào thận màng ngoài tim (đơn nhân) nằm cùng với tim, cả về chức năng, cấu trúc và phân tử đều tương tự như tế bào podocyte của người [65].

Một số nghiên cứu cho thấy rằng con đường nội bào đóng một vai trò quan trọng trong sự phát triển, duy trì và tổn thương của tế bào vỏ và có thể dẫn đến những thay đổi về hình thái tế bào [66–68]. Sự can thiệp của Rph3A làm giảm sự biểu hiện của Rab3a và hệ trực giao Drosophila của yếu tố phiên mã Krüppel Yếu tố 15 (KLF15) là yếu tố phiên mã kẽm được biểu hiện nhiều ở cầu thận và tế bào kẽ. Nó có vai trò bảo vệ trong các mô hình proteinuric, bằng cách giảm tổn thương ống và tế bào podocyte,thậnxơ hóa và tổn thương mạc treo. Mức độ tổn thương giảm này thúc đẩy sự thay đổi trong các con đường nội bào mà cuối cùng làm mất số phận của tế bào [69]. Một tác động hình thái học lên tế bào thận được quan sát thấy ở một số mức độ: (a) phá vỡ màng đáy, và (b) thay đổi tế bào dẫn đến không có kênh mê cung và mất tế bào thận (Hình 2).

Sự can thiệp của Rph3A cũng ảnh hưởng đến sự biểu hiện của các gen liên quan trực tiếp đến cấu trúc và chức năng của tế bào thận. Các protein Sns và Kirra, nephrin của con người và neph1, tương ứng, tương tác qua các miền ngoại bào của chúng để tạo thành màng ngăn tế bào thận [70], bị giảm (im lặng). Sự vắng mặt của biểu hiện Sns dẫn đến giảm đáng kể số lượng tế bào thận, phù hợp với các nghiên cứu gần đây đã ghi nhận vai trò quan trọng của Sns tế bào chất trong việc điều hòa tổ chức actin trong tế bào thận [71]. Ngoài ra, hệ thống Cubilin-Amnionless, phụ trách nội bào của các protein kích thước nhỏ qua các kênh mê cung [72], cũng bị ảnh hưởng bởi nhiễu Rph3A. Việc giảm lượng protein của tế bào thận là kết quả của việc giảm biểu hiện Cubilin và buôn bán mụn nước bị ảnh hưởng bởi mức KLF15 thấp [48] (Hình 2). Cả hai hệ thống, protein Sns và protein Cubillin, đều có thể bị thay đổi do giảm biểu hiện gen hoặc phân bổ sai bất kỳ thành phần nào của chúng. Nghiên cứu của chúng tôi nhấn mạnh vai trò của cơ chế điều hòa qua lại giữa các thành phần tế bào và các protein màng tế bào thận là cần thiết cho quá trình lọc phụ thuộc vào kích thước và điện tích, đồng thời cung cấp dữ liệu để hỗ trợ các kết quả trước đó trong mô hình chuột loại trực tiếp Rab3A, gây ra protein niệu vàthậnsự thiếu hụt [64].

Đồng thời, nhóm chúng tôi đã phân tích tác động của glucose cao và angiotensin II lên hệ thống Rab3A-Rph3A trong tế bào podocytes bất tử của người và trong các viên tế bào nước tiểu của bệnh nhân cao huyết áp và tiểu đường [73]. Kết quả của chúng tôi cho thấy rằng hệ thống Rab3A Rph3A có thể tham gia vào các thay đổi được quan sát thấy trong các tế bào podocytes bị thương và một cơ chế có thể được kích hoạt để giảm thiệt hại thông qua việc tăng cường vận chuyển mụn nước do hệ thống này chỉ đạo. Cuối cùng, dữ liệu sơ bộ từ nhóm của chúng tôi cho thấy Rph3A cũng được biểu hiện trong tế bào cơ tim Drosophila, và sự im lặng của Rph3A có tác động mạnh mẽ đến tổ chức của các sợi và các thông số chức năng của tim [74]. Tóm lại, hệ thống Rab3A-Rph3A đóng một vai trò trongquả thậncác cơ chế hư hỏng. Liệu nó có thể đóng một vai trò nào đó trong việc rối loạn chức năng cơ quan đồng thời hay không, có trở thành một lĩnh vực nghiên cứu hấp dẫn cần được chú ý trong tương lai.

4.Kết luận

Rab-GTPases là các protein làm trung gian vận chuyển giữa các khoang của các túi vận chuyển hàng hóa ra vào tế bào và các bào quan. Rabs có vai trò chủ yếu trong việc điều hòa vận chuyển túi trong tế bào, không thể thiếu trong nhiều quá trình tế bào, chẳng hạn như tăng sinh tế bào, dinh dưỡng tế bào, đáp ứng miễn dịch bẩm sinh, nguyên phân và apoptosis. Do đó, Rabs là mục tiêu phân tử tiềm năng trong một số bệnh như ung thư, bệnh tim mạch, rối loạn miễn dịch và bệnh thoái hóa thần kinh. Tuy nhiên, tác động của biểu hiện Rabs bị thay đổi ít được hiểu hơn ở các cơ quan cụ thể, nơi hoạt động của mụn nước có liên quan cao đến cấu trúc và chức năng của chúng, chẳng hạn như ởquả thận.Các nghiên cứu gần đây đã tiết lộ tầm quan trọng của phức hợp Rab3A-Rph3A trong hình thái học, mất tế bào và chức năng thâm nhiễm trongquả thận. Ngoài ra, gần đây trong trái tim Drosophila, khiến nó trở thành một nhân tố phân tử mới trong cơ chế bệnh sinh củathậnvà rối loạn chức năng tim và đang là một lĩnh vực được quan tâm hiện nay với các ứng dụng điều trị tiềm năng. Tại thời điểm này, một số câu hỏi về cơ chế hoạt động chính xác vẫn chưa được giải đáp và sẽ cần các nghiên cứu trong tương lai.

cistanche để bán