Nhắm mục tiêu Hệ thống Renin – Angiotensin – Aldosterone để ngăn ngừa tăng huyết áp và bệnh thận có nguồn gốc phát triển
Mar 24, 2022
Liên hệ: Audrey Hu Whatsapp / hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com
Chien-Ning Hsu1,2và You-Lin Tain3,4,*
Trừu tượng:
Hệ thống renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) có liên quan đến tăng huyết áp và bệnh thận. Thận đang phát triển có thể được lập trình bởi nhiều lời xúc phạm đầu đời bởi cái gọi là lập trình thận, dẫn đến tăng huyết áp và bệnh thận ở tuổi trưởng thành. Lý thuyết này được gọi là nguồn gốc phát triển của sức khỏe và bệnh tật (DOHaD). Ngược lại, các biện pháp can thiệp sớm dựa trên RAAS có thể đảo ngược các quy trình của chương trình để ngăn chặn một căn bệnh xảy ra bằng cách gọi là lập trình lại. Trong bài tổng quan hiện tại, chúng tôi chủ yếu tóm tắt (1) kiến thức hiện tại về RAAS liên quan đến lập trình thận; (2) bằng chứng hiện tại hỗ trợ các mối liên hệ giữa RAAS không bình thường và các cơ chế khác đằng sau các chương trình của thận, chẳng hạn như stress oxy hóa, khử nitric oxide, điều hòa biểu sinh và rối loạn vi sinh vật đường ruột; và (3) tổng quan về cách thức các can thiệp tái lập trình dựa trên RAAS có thể ngăn ngừa tăng huyết áp và bệnh thận có nguồn gốc phát triển. Để đẩy nhanh quá trình chuyển đổi các can thiệp dựa trên RAAS để phòng ngừa tăng huyết áp và bệnh thận, cần có sự hiểu biết sâu rộng về RAAS liên quan đến lập trình thận, cũng như tập trung nhiều hơn vào dịch lâm sàng hơn nữa.
Từ khóa:bệnh thận mãn tính; tăng huyết áp; hệ thống renin-angiotensin-aldosterone; oxit nitric; nguồn gốc phát triển của sức khỏe và bệnh tật (DOHaD); stress oxy hóa; enzym chuyển đổi angiotensin; nephron
Cistanche Desticola ngăn ngừa bệnh thận
1. Giới thiệu
Tăng huyết áp và bệnh thận mãn tính (CKD) là những bệnh rất phổ biến trên khắp thế giới. WHO chỉ ra rằng cứ bốn nam giới và một phần tư nữ giới thì có một người bị tăng huyết áp [1]. CKD ảnh hưởng đến mười phần trăm dân số thế giới [2]. Tăng huyết áp và CKD có mối liên hệ chặt chẽ với nhau [3], do đó CKD là một trong những nguyên nhân phổ biến nhất của tăng huyết áp thứ phát, và tăng huyết áp là một yếu tố quan trọng liên quan đến tiến triển của CKD. Ví dụ được biết đến nhiều nhất là hẹp động mạch thận, được đặc trưng bởi cả tăng huyết áp và mất dần chức năng thận [4]. Nó được công nhận là nguyên mẫu của bệnh tăng huyết áp phụ thuộc angiotensin, góp phần phát hiện ra hệ thống renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) [5].
Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy rằng cả tăng huyết áp và bệnh thận đều có thể bắt nguồn từ giai đoạn đầu đời [6–8]. Trong quá trình phát triển của thận, việc tiếp xúc với môi trường trong tử cung dưới mức tối ưu dẫn đến kết quả âm tính suốt đời đối với cấu trúc và chức năng thận cũng như cơ chế bù trừ của thận bằng cách gọi là lập trình thận [9,10]. Thận đang phát triển có thể được lập trình bởi nhiều loại xúc phạm đầu đời, dẫn đến tăng huyết áp và bệnh thận ở tuổi trưởng thành. Khái niệm cho rằng các điều kiện bất lợi trong quá trình hình thành cơ quan làm tăng nguy cơ mắc các bệnh ở người lớn được gọi là giả thuyết nguồn gốc bào thai [11], gần đây được đặt tên là "Nguồn gốc phát triển của sức khỏe và bệnh tật" (DOHaD) [12]. Mặt khác, khái niệm này dẫn đến sự thay đổi lý thuyết của phương pháp điều trị từ cuộc sống trưởng thành sang giai đoạn sớm hơn, cụ thể là lập trình lại, để đảo ngược các quá trình bệnh trước khi bệnh lâm sàng trở nên rõ ràng [13,14].
Huyết áp (HA) được kiểm soát chặt chẽ bởi các mạng lưới rất phức tạp, bao gồm RAAS, chức năng nội mô, hệ thần kinh giao cảm, peptit natri lợi tiểu, viêm và hệ thống miễn dịch [15–17]. RAAS đóng vai trò chống điều hòa trong quá trình sinh bệnh và phát triển bệnh tăng huyết áp [17]. Một số cơ chế phân tử tiềm năng liên quan đến quá trình phát triển của bệnh tăng huyết áp và bệnh thận đã được giải quyết, bao gồm RAAS không ổn định, stress oxy hóa, nitric oxide (NO) de fi ciency, rối loạn hệ vi sinh vật đường ruột, rối loạn tín hiệu cảm nhận chất dinh dưỡng, điều hòa biểu sinh và giảm số lượng nephron [ 6–9,13,14,18–20]. Trong số đó, RAAS không chỉ đóng một vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh HA mà còn tương tác chặt chẽ với các cơ chế khác. RAAS là một dòng hormone chính bao gồm các peptide angiotensin khác nhau với nhiều chức năng sinh học khác nhau được điều khiển bởi các thụ thể riêng biệt [21]. Có hai con đường chính trong RAAS: con đường cổ điển và con đường không cổ điển. RAAS cổ điển chủ yếu được tạo thành từ enzym chuyển đổi angiotensin (ACE), angiotensin (ANG) II và thụ thể angiotensin II loại 1 (AT1R). Trong các điều kiện sinh lý bệnh, RAAS cổ điển có thể được kích hoạt để kích hoạt co mạch và gây mê, do đó thúc đẩy tăng huyết áp và tổn thương thận [22]. Ngược lại, RAAS không cổ điển bao gồm trục thụ thể ACE 2- ANG - (1-7) - MAS đối trọng với các tác động bất lợi của tín hiệu ANG II.
Đáng chú ý là cả hai trục của RAAS đều có liên quan đến lập trình của bào thai [23,24]. Mặc dù việc phong tỏa RAAS cổ điển cung cấp cơ sở lý luận cho các liệu pháp điều trị tái tạo và hạ huyết áp hiện nay [25], nhưng có rất ít dữ liệu về việc liệu việc nhắm mục tiêu sớm trên RAAS có thể ngăn ngừa tăng huyết áp và bệnh thận có nguồn gốc phát triển hay không.
Do đó, trong bài tổng quan, chúng tôi trình bày bản cập nhật đương đại của RAAS, giải thích vai trò của nó đối với bệnh tăng huyết áp và bệnh thận có nguồn gốc phát triển và nhấn mạnh mối liên hệ của nó với các cơ chế khác. Chúng tôi cũng nêu bật các can thiệp lập trình lại tiềm năng nhắm vào RAAS để ngăn ngừa chương trình phát triển của bệnh tăng huyết áp và bệnh thận. Chúng tôi lấy tài liệu liên quan từ tất cả các bài báo được lập chỉ mục trong PubMed / MEDLINE. Chúng tôi đã sử dụng các từ khóa sau và kết hợp của chúng: "renin", "angiotensin", "bệnh thận mãn tính", "lập trình phát triển", "DOHaD", "con cái", "mẹ", "nephrogenesis", "nephron", "prorenin thụ thể "," aldosterone "," thụ thể mineralocorticoid "," mang thai "," thế hệ con cháu "," lập trình lại "," angiotensinogen "," men chuyển "và" tăng huyết áp ". Các nghiên cứu bổ sung sau đó được lựa chọn và đánh giá dựa trên các tài liệu tham khảo thích hợp trong các bài báo đủ điều kiện. Cuộc tìm kiếm cuối cùng được thực hiện vào ngày 30 tháng 1 năm 2021.
lợi ích chiết xuất cistanche tubolosa:điều trị bệnh thận
2. RAAS và thận được lập trình
2.1. RAAS nội thượng thận
Thận là mục tiêu chính của các thành phần khác nhau của RAAS bao gồm prorenin / renin, ANG II, ANG III (ANG- (2–8)), ANG- (1–7), ANG IV (ANG- (3– 8)), ANG- (1–9) và aldosterone [26]. Renin bắt đầu một chuỗi các sự kiện trong RAAS. Thận là cơ quan duy nhất được biết đến là nơi xảy ra quá trình chuyển đổi prorenin thành renin [27]. Chất nền của RAS, angiotensinogen (AGT) được giải phóng từ gan và được phân cắt bởi renin để tạo ra ANG I. ACE tồn tại phổ biến trong nhiều loại tế bào và mô / cơ quan. ACE chủ yếu được biết đến với khả năng phân cắt ANG I thành ANG II, trong khi nó phân cắt không chỉ ANG I mà còn nhiều chất nền khác bao gồm bradykinin [28]. ANG II kích thích AT1R để tăng cường tái hấp thu natri và nâng cao HA [29]. Ngược lại, thụ thể ANG II loại 2 (AT2R) là loại thụ thể ANG II khác, làm trung gian giãn mạch. Trong vỏ thượng thận, ANG II hoạt động để giải phóng aldosterone. Aldosterone thúc đẩy quá trình giữ natri bằng cách kích thích chất vận chuyển natri trong các ống thận xa và do đó, làm tăng HA. Đáng chú ý là RAAS thận được đặc trưng bởi nồng độ ANG II trong mô cao nhất [30]. Trong thận, ANG II cũng có thể được chuyển hóa thành ANG III (ANG- (2–8)) bởi aminopeptidase A (APA). Đến lượt mình, ANG III được xử lý thành ANG IV (ANG- (3–8)) bởi aminopeptidase N (APN) [30].
Mặt khác, ACE2, một chất tương đồng của ACE, chuyển đổi ANG II thành ANG- (1–7) hoặc chuyển đổi ANG I thành ANG- (1–9) [31]. ANG- (1-7) tạo ra tác dụng lợi tiểu và natri niệu, có lợi cho việc giãn mạch thông qua trung gian của thụ thể MAS [24]. ANG I cũng có thể được chuyển đổi thành ANG- (1–7) bởi endopeptidase neprilysin (NEP) [30]. Đổi lại, ANG- (1–7) có thể được APA xử lý thành (ANG- (2–7)) và tiếp tục chuyển hóa bởi APN để tạo ra ANG- (3–7) [30]. Mặc dù hầu hết các nghiên cứu về RAS chủ yếu tập trung vào ANG II, các đoạn peptit khác Ang - (1-7), ANG III (ANG- (2–8)), ANG IV (ANG- (3–8)), ANG- (2–7) và ANG- (3–7) được xác định là có khả năng hoạt tính sinh học [30]. Vì các peptit khác nhau trong RAAS có thể hoạt động đồng thời hoặc đối lập, và những thay đổi dược lý của RAAS dẫn đến những thay đổi đồng thời của các peptit ANG khác nhau và những thay đổi bù trừ về mức độ phong phú / hoạt động của các enzym RAAS tham gia, nên cần có nhiều công việc nghiên cứu sâu rộng hơn để hiểu sự phức tạp của mạng lưới peptide RAAS và cách hệ thống mạng này ảnh hưởng đến việc lập trình thận. Quá trình xử lý các peptit ANG khác nhau trong RAAS trong thận được minh họa trong Hình 1
2.2. Thận được lập trình: Nguyên nhân gây ra bệnh tăng huyết áp ở người lớn và bệnh thận?
Thận của con người được cấu tạo bởi các nephron nằm trong khoảng từ 250, 000 đến 1,1 triệu mỗi quả thận [32]. Nephron là đơn vị chức năng của thận, nhưng có sự thay đổi rộng rãi với 10- sự khác biệt riêng lẻ [32]. Sự hình thành nephron, cụ thể là nephrogenesis, bắt đầu từ ngày thứ 9 và tiếp tục cho đến tuần thứ 36 của thai kỳ ở người [33]. Khởi đầu sự phát triển của thận diễn ra khi một chồi niệu quản phát triển từ ống thận xâm nhập vào một nhóm tế bào trung mô chứa trong đầu đuôi của dây thận. Sự hình thành chồi niệu quản được gọi là sự hình thành phân nhánh [34], dẫn đến sự hình thành các nephron và thu thập nước tiểu.
hệ thống. Yếu tố điều hòa chính của sự phát triển và phân nhánh chồi niệu quản chính là yếu tố dinh dưỡng thần kinh có nguồn gốc từ tế bào thần kinh đệm (GDNF) [35]. Các tế bào sinh niệu nephron biểu mô hóa để tạo thành túi thận, kéo dài đến cơ thể hình chữ S trước khi phát triển đầy đủ thành nephron. Có một sự gia tăng theo cấp số nhân của nephron từ 18 đến 32 tuần. Trong tam cá nguyệt thứ ba, sự phát triển của nephron hoàn tất giữa tuần thai thứ 32 và 36 [32]. Theo đó, sự hình thành thận bình thường đã hoàn thành khi đủ tháng. Do đó, trẻ sinh non có thể bị giảm khả năng sinh nephron. Tuy nhiên, số lượng nephron ở trẻ sinh non không chỉ phụ thuộc vào tuổi thai mà còn phụ thuộc vào môi trường trong tử cung và chăm sóc chu sinh. Suy giảm hình thái phân nhánh có thể gây ra lượng nephron thấp và một loạt các bệnh kém phát triển ở thận, cụ thể là các dị tật bẩm sinh về thận và đường tiết niệu (CAKUT).
Hỗ trợ quan trọng cho chương trình thận đến từ nghiên cứu thuần tập về nạn đói khi sinh ở Hà Lan, cho thấy suy dinh dưỡng trong thời kỳ mang thai có hậu quả lâu dài đối với sức khỏe người lớn, bao gồm tăng huyết áp và bệnh thận [36,37]. Một số nghiên cứu dịch tễ học liên quan đến việc sinh non và nhẹ cân là các yếu tố nguy cơ của bệnh thận và tăng huyết áp trong cuộc sống sau này [38–40]. Trẻ sơ sinh nhẹ cân có thể do hạn chế tăng trưởng trong tử cung (IUGR) hoặc sinh non liên quan đến số lượng nephron thấp [32,33,41]. Số lượng nephron giảm dẫn đến tăng lọc cầu thận bù trừ và tăng huyết áp cầu thận. Điều này bắt đầu một vòng luẩn quẩn, với việc mất thêm nephron dẫn đến tăng HA, suy giảm chức năng thận và có thể kết thúc bằng CKD.
Tuy nhiên, không thể xác định được số lượng nephron ở người sống. Mặc dù việc sử dụng các hạt nano dựa trên ferritin làm chất cản quang chụp cộng hưởng từ (MRI) mục tiêu để đo số lượng nephron trong thận người đã đạt được một số tiến bộ [42], việc xác nhận phương pháp đánh giá khả năng sinh nephron in vivo không xâm lấn đáng được quan tâm hơn .
2.3. Tác động của RAAS trong lập trình thận
Ở thận đang phát triển, các thành phần của RAAS được biểu hiện nhiều và đóng một vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh hình thái thận và chức năng sinh lý thích hợp [43,44]. Ở chuột, tất cả các thành phần của RAAS có thể được phát hiện trong thận của phôi thai từ 12 đến 17 ngày tuổi thai nghén, tỷ lệ này ở bào thai và chuột sơ sinh cao hơn so với chuột trưởng thành [44]. Ở người, các thuốc can thiệp vào RAAS (ví dụ, thuốc ức chế men chuyển [ACEI] hoặc thuốc chẹn thụ thể angiotensin [ARB]) đã được tránh ở phụ nữ mang thai do bệnh lý thai nghén ACEI / ARB và kém phát triển thận [45]. Sinh non có liên quan đến sự gia tăng nồng độ renin và ANG II trong huyết tương, cũng như hoạt động của ACE [46]. Động vật thiếu gen RAAS phát triển thận bất thường rõ rệt [47,48]. Mặt khác, động vật chuyển gen cho gen RAS có biểu hiện tăng huyết áp [49]. Phong tỏa RAAS bằng ARB losartan trong thời gian từ ngày 1 đến ngày 12 của cuộc đời sau sinh ở chuột (trong giai đoạn hình thành thận) gây ra giảm số lượng nephron và tăng huyết áp ở tuổi trưởng thành [50].
Một số yếu tố nguy cơ phát triển bệnh tăng huyết áp và bệnh thận đã được đánh giá trong các nghiên cứu trên người. Tuy nhiên, những nghiên cứu quan sát này không thể trực tiếp thiết lập mối quan hệ nhân quả giữa những lời xúc phạm đầu đời và bệnh tật ở tuổi trưởng thành. Ngoài ra, những nghiên cứu trên người này không làm sáng tỏ các cơ chế phân tử mà theo đó bệnh tăng huyết áp và bệnh thận được tạo ra và đưa ra một chiến lược lập trình lại. Như một hệ quả của những cân nhắc về đạo đức liên quan đến những gì khả thi hoặc không khả thi trong các nghiên cứu trên người, các mô hình động vật có tầm quan trọng lớn. Do các nghiên cứu trên người có nhiều hạn chế, các mô hình động vật đã được thiết lập để khám phá các loại xúc phạm thúc đẩy lập trình thận, cơ chế tiềm năng của lập trình thận, các giai đoạn dễ bị tổn thương trong quá trình phát triển thận và các chiến lược tái lập trình tiềm năng.
Chiết xuất cistanche tubolosa: điều trị bệnh thận
3. Mô hình động vật về lập trình thận: Tác động của RAAS
3.1. Lập trình thận liên quan đến RAAS trong mô hình động vật
Ngày nay, ngày càng nhiều mô hình động vật được thiết lập để nghiên cứu bệnh tăng huyết áp và bệnh thận của chương trình phát triển. Như đã xem xét ở những nơi khác [6–10,13,14,18–20], một số môi trường trong giai đoạn đầu đời có thể lập trình hoạt động của thận, dẫn đến tăng huyết áp và bệnh thận trong cuộc sống sau này, chẳng hạn như suy dinh dưỡng ở bà mẹ, bệnh tật ở bà mẹ, bà mẹ hút thuốc, và tiếp xúc với thuốc hoặc chất độc môi trường. Bảng 1 tóm tắt các nghiên cứu trên động vật chứng minh mối liên quan giữa RAAS khó chịu, xúc phạm đầu đời, tăng huyết áp sau đó và bệnh thận ở con cái trưởng thành [51–88]. Tổng quan hiện tại chỉ giới hạn ở những xúc phạm môi trường xảy ra trong thời gian hình thành thận, tập trung vào chương trình thận liên quan đến RAAS.
Trong tổng quan này, các loài động vật bao gồm từ chuột [51–60,62,63,65–69,71,73–77,79,80,82–87], chuột [61,72,78,81], thỏ [ 70], và cừu [64,88]. Chuột và chuột là những loài động vật ưu thế được sử dụng trong nghiên cứu để nghiên cứu bệnh tăng huyết áp và bệnh thận có nguồn gốc phát triển. Không giống như quá trình hình thành thận ở người, được hoàn thành trong tử cung, quá trình phát triển thận ở loài gặm nhấm tiếp tục cho đến 2 tuần sau khi sinh [89]. Theo đó, các yếu tố môi trường không chỉ trong thời kỳ mang thai mà còn trong thời kỳ đầu cho con bú có thể làm suy giảm sự phát triển của thận ở loài gặm nhấm, dẫn đến lập trình thận và bệnh thận ở người trưởng thành. Bảng 1 đánh giá kết quả được đánh giá ở chuột từ 4 đến 90 tuần tuổi. Vì một năm của con người tương đương với hai tuần của chuột ở tuổi trưởng thành [90], hầu hết các kết quả được đánh giá đều tương đương với độ tuổi của con người từ trẻ sơ sinh đến trung niên. Tuy nhiên, về cơ bản không tồn tại thông tin liên quan đến động vật lớn để nghiên cứu tác động của RAAS đối với bệnh tăng huyết áp và bệnh thận có nguồn gốc phát triển.
Bảng 1 chỉ ra suy dinh dưỡng của bà mẹ là yếu tố phổ biến nhất liên quan đến bệnh thận và tăng huyết áp có nguồn gốc chậm phát triển. Một loạt các xúc phạm dinh dưỡng có thể gây ra chương trình hoạt động của thận, bao gồm tiêu thụ nhiều đường sucrose [51], chế độ ăn nhiều fructose [52,53], hạn chế protein [58–63], hạn chế calo [64], chế độ ăn nhiều chất béo [65,66 ], chế độ ăn nhiều muối [67], và ăn ít muối [68]. Thứ hai, bệnh tật của người mẹ cũng ảnh hưởng đến quá trình hoạt động của thận. Các tình trạng bệnh lý này trong thai kỳ bao gồm tăng huyết áp [69,70], suy thận [71], tiểu đường [72,73], rối loạn thời gian [74], tiền sản giật [75], nhiễm trùng [76], bong nhau thai [77] và thiếu oxy [78]. Một yếu tố khác làm gián đoạn quá trình hoạt động của thận là tiếp xúc với các hóa chất hoặc chất độc trong môi trường, chẳng hạn như hút thuốc lá [79,80], caffeine [81] và 2,3,7, 8- tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) [82] . Hơn nữa, chương trình thận có thể được điều chỉnh bằng các loại thuốc như pyrrolidine dithiocarbamate [83] hoặc glucocorticoid [84–88].
Kết cục bất lợi phổ biến nhất trên thận của chương trình thận đang được nghiên cứu là tăng huyết áp [51–65,67–88]. Albumin niệu được chứng minh ở những đứa trẻ sinh ra từ những con đập bị hạn chế protein [58], đái tháo đường [72], hoặc thiếu oxy máu [78]. Tỷ lệ lọc cầu thận (GFR), một chỉ số về chức năng thận, được báo cáo là giảm [66,76], không thay đổi [54,55,59,60], hoặc thậm chí tăng [58] trong các mô hình lập trình thận khác nhau. Ngoài ra, giảm số lượng nephron [57,76,78,79], phì đại thận [71], phì đại cầu thận [78], và tổn thương mô kẽ ống dẫn trứng [66,78] là những sai lệch hình thái chính được báo cáo. Những quan sát này chỉ ra rằng việc lập trình thận không dựa vào một yếu tố cụ thể nào và nó hiển thị một loạt các kiểu hình.
3.2. Renin, (Pro) renin và Receptor của chúng trong lập trình thận
Kết cục bất lợi về thận có liên quan đến biểu hiện renin [53,74,75,78,81,83,85, 86] và / hoặc PRR [74,85] tăng ở hầu hết nhưng không phải tất cả các mô hình động vật (xem Bảng 1 ). Renin chủ yếu được tổng hợp bởi các tế bào cầu thận, nằm trong các tiểu động mạch hướng tâm của thận như là preprorenin [91]. Peptide tín hiệu bị phân cắt trong quá trình truyền và tạo ra prorenin. Bằng cách phân cắt đoạn đầu N của axit amin 43-, prorenin sau đó được chuyển thành renin hoạt động. Thận tiết cả renin và prorenin vào tuần hoàn. Ngoài việc phân cắt AGT để tạo ra ANG I, renin còn liên kết với PRR. Thụ thể này cũng liên kết với prorenin. Protein PRR được mã hóa cho Atp6ap2 (ATPase 6 protein phụ 2). Protein PRR tồn tại ở ba dạng: (1) Dạng kDa có chiều dài đầy đủ 35-39 bao gồm 3 vùng, (2) Dạng hoà tan 28 kDa và (3) dạng cắt ngắn [91].
Khi thác RAAS bắt đầu với renin, nó đặt ra câu hỏi là có thể chặn RAAS tại điểm kích hoạt của nó (tức là renin) để ngăn lập trình thận không? Thuốc ức chế renin chọn lọc đầu tiên, aliskiren không thua kém các thuốc ƯCMC và ARB trong việc giảm HA và được đánh giá là một thuốc hạ huyết áp hiệu quả [92]. Aliskiren ức chế renin bằng cách liên kết với vị trí xúc tác của nó, do đó ức chế hoạt động của renin và prorenin, để ngăn chặn RAS. Tuy nhiên, mức renin và prorenin vẫn ở mức cao, có thể tạo ra tín hiệu PRR theo cách độc lập với ANG II.
Hiện tại, PRR đã được xác định vì các khía cạnh đa chức năng của nó, bao gồm (1) PRR tăng cường RAAS bằng cách xúc tác sản xuất ANG I, (2) PRR tạo ra đường dẫn tín hiệu protein kinase hoạt hóa mitogen (MAPK), (3) PRR được yêu cầu như một tiểu đơn vị của V-ATPase, vận chuyển proton qua màng sinh chất, và (4) PRR tương tác với cả con đường phân cực Wnt / -catenin chuẩn và không chuẩn của tế bào Wnt / phẳng (PCP), rất cần thiết cho sự phát triển của phôi [91 93,94].
Nhiều báo cáo đã chỉ ra rằng con đường tín hiệu PRR có thể gây tăng huyết áp phụ thuộc ANG II [91]. Động vật biểu hiện quá mức prorenin có biểu hiện tăng huyết áp nghiêm trọng [95]. Không giống như các thành phần RAS khác, chuột loại trực tiếp PRR gây chết người hoặc thậm chí có thể gây chết người và có tuổi thọ ngắn [96], cho thấy một chức năng quan trọng của PRR là không phụ thuộc vào (pro). Tuy nhiên, hiện có rất ít bằng chứng về vai trò của con đường dẫn truyền tín hiệu PRR độc lập với ANG II đối với tăng huyết áp theo chương trình.
Báo cáo trước đây của chúng tôi cho thấy rằng dùng dexamethasone (DEX) trước khi sinh làm tăng renin (thay đổi lần=2. 41) và PRR (thay đổi lần=2. 37) biểu hiện mRNA trong giai đoạn hình thành thận [85]. Sự gia tăng biểu hiện renin kéo dài cho đến 4 tháng tuổi và có liên quan đến tăng HA, cho thấy tác động của PRR đối với tăng huyết áp theo chương trình do DEX gây ra. Tiếp theo, chúng tôi quan sát thấy rằng người mẹ có nhiều fructose làm tăng biểu hiện renin ở thận từ 1 ngày (thay đổi lần=3. 05) đến 3 tháng (thay đổi lần=3. 38) ở tuổi [97]. Những liên kết này phù hợp với các nghiên cứu trước đây cho thấy sự gia tăng hoạt tính renin huyết tương ở con cái trong một loạt các mô hình lập trình [62,63,68]. Hiện có rất ít thông tin đáng tin cậy về protein PRR và tín hiệu xuôi dòng của nó trong các mô hình lập trình thận của động vật. Việc giảm biểu hiện PRR có thể giải thích sự vắng mặt của các tác dụng phụ thuộc PRR trong quá trình ức chế RAS hay không vẫn còn được làm sáng tỏ thêm [94]. Hơn nữa, chúng tôi quan sát thấy rằng các con đường tín hiệu xuôi dòng của các con đường tín hiệu PRR, MAPK và Wnt đã được xác định là các con đường quan trọng trong Bách khoa toàn thư về gen và bộ gen của Kyoto (KEGG) trong thận của con cái sử dụng trình tự ARN thế hệ tiếp theo trong mô hình ức chế NO [ 98]. Tất cả những kết luận này gợi ý rằng con đường PRR có thể là một mục tiêu điều trị cho tăng huyết áp theo chương trình.
Các con đường quy định liên quan đến PRR trong các mô hình lập trình khác nhau được minh họa trong Hình 2.
3.3. Trục RAAS cổ điển trong lập trình thận
Các kết quả nghiên cứu tồn tại liên quan đến sự điều hòa lên và xuống của các thành phần RAAS cổ điển (Bảng 1), phần lớn là do phạm vi tuổi rộng mà con cái được đánh giá. Trong phần lớn các nghiên cứu, con cái trưởng thành phát triển bệnh tăng huyết áp và bệnh trẻ em trùng hợp với sự gia tăng biểu hiện của ACE [64–66,72,74,76,82, 86] và AT1R [51,54,55,59 , 62,63,67,69,72–74,78–81,84], và hoạt động của ACE [73,77,88].
Rất ít nghiên cứu đã kiểm tra RAAS liên quan đến chương trình thận ở các giai đoạn phát triển khác nhau. Trong mô hình chuột theo chế độ ăn ít protein của mẹ [56], biểu hiện AT1R ở thận bị ngăn chặn khi sinh ra, trong khi biểu hiện của nó được điều chỉnh lại ở 4 tuần tuổi. Trong một mô hình lập trình thận khác được tạo ra bởi sự liên kết của nhau thai ở chuột Sprague Dawley, con cái trưởng thành bị tăng huyết áp kết hợp với tăng renin và mRNA AGT, cũng như tăng hoạt động của ACE ở 16 tuần tuổi [77]. Ngược lại, biểu hiện mRNA của renin và AGT giảm khi sinh [77]. Tổng hợp lại, những kết quả này trong các mô hình lập trình thận cho thấy một phản ứng hai pha nhất thời với sự điều hòa giảm các thành phần RAAS cổ điển trong giai đoạn sơ sinh trở nên bình thường theo tuổi. Nhiều lời lăng mạ đầu đời khác nhau có thể làm xáo trộn quá trình bình thường hóa này ở người lớn, đến mức trục RAS cổ điển bị kích hoạt không thích hợp dẫn đến tăng HA và phát triển bệnh thận ở con cái trưởng thành. Ngoài ra, sự ức chế không bình thường ở trẻ sơ sinh của RAAS nội thận góp phần làm thay đổi hình thái thận [9], điều này phù hợp với các nghiên cứu báo cáo rằng sự phong tỏa RAAS bởi ACEI hoặc ARB [45].
Đáng chú ý là sự kích hoạt không bình thường của RAAS có thể được chuyển thế hệ. Trong mô hình chế độ ăn giàu fructose của người mẹ [99], sự gia tăng HA được quan sát thấy ở thế hệ thứ nhất và thứ hai, với mức tăng tối đa trong máu của renin, ANG II và aldosterone ở thế hệ thứ ba. Ngoài ra, lượng fructose cao của người mẹ làm tăng biểu hiện mRNA ở thận của ACE và AT1R qua nhiều thế hệ con cái cho đến thế hệ thứ ba. Ngày càng có nhu cầu hiểu rõ hơn liệu việc kích hoạt RAAS chuyển thế hệ có tác động tiềm tàng đến các mô hình lập trình thận khác hay không.
3.4. Trục RAAS không cổ điển trong lập trình thận
Vì trục RAAS không cổ điển thường chống lại các hoạt động của trục RAAS cổ điển, nên âm thanh giảm của hệ thống thụ thể ACE 2- ANG - (1-7) - MAS cũng được coi là góp phần gây ra những bệnh lý đó . Giống như trục RAAS cổ điển, trục không cổ điển của RAAS cũng có liên quan đến lập trình bào thai [24]. Bảng 1 cho thấy con cái trưởng thành phát triển bệnh tăng huyết áp và bệnh thận trùng với con đường RAAS không điều hòa không cổ điển trong một số mô hình lập trình thận, bao gồm chế độ ăn ít protein của mẹ [61], suy thận ở mẹ [71], bệnh tiểu đường ở mẹ [72] và mô hình phơi nhiễm glucocorticoid [87,88]. Tuy nhiên, các báo cáo kết luận với sự gia tăng biểu hiện ACE2 trong mô hình tiếp xúc ánh sáng liên tục [74].
3.5. Aldosterone trong chương trình thận
Aldosterone là chất điều chỉnh chính của cân bằng nội môi natri. Đồng dạng kinase 1 (SGK1) được điều hòa trong huyết thanh và glucocorticoid là chất trung gian chủ yếu của hoạt động của aldosteron ở nephron xa để điều hòa hầu hết tất cả các chất vận chuyển natri [100]. So với các thành phần khác trong RAAS, người ta ít chú ý hơn đến việc đánh giá tác động của aldosterone trong các mô hình lập trình thận của động vật. Như được trình bày trong Bảng 1, chỉ có một báo cáo chứng minh rằng mức aldosterone lưu hành đã tăng lên ở 8- con cái được sinh ra từ những con đập tiếp xúc với chế độ ăn ít protein [57]. Tuy nhiên, các chất vận chuyển natri qua thận đã được nghiên cứu trong một số mô hình lập trình thận, như sử dụng glucocorticoid trước khi sinh [84,101], chế độ ăn ít protein [58,102], mô hình tiếp xúc với ánh sáng liên tục [74], và kết hợp chế độ ăn nhiều fructose và nhiều muối [103 ]. Nhiều lời lăng mạ khác nhau trong thời kỳ đầu đời đã chỉ ra rằng chương trình của thận có liên quan đến việc tăng mức mRNA và sự phong phú protein của một số chất vận chuyển natri như chất trao đổi natri hydro loại 3 (NHE3), chất đồng chuyển Na-K -2 Cl (NKCC2), Na cộng / K cộng với ATPase a1 tiểu đơn vị (NaKATPase), và Na cộng / Cl- cotransporter (NCC). Đáng chú ý là SGK1 có thể được kích hoạt bởi glucocorticoid và muối, ngoại trừ aldosteron [104]. Do đó, nếu các chất vận chuyển natri không bình thường trong các mô hình động vật nêu trên về chương trình thận được điều chỉnh trực tiếp bởi aldosterone hoặc không cần chờ làm rõ thêm. Hơn nữa, bằng chứng mới nổi cho thấy tăng huyết áp do fructose có liên quan đến sự điều hòa của chất vận chuyển natri NHE3 và chất vận chuyển anion giả định của chất vận chuyển clorua 1 (PAT1), để kích thích sự hấp thụ natri và clorua [105]. Do nhiều nghiên cứu trước đây điều tra các hoạt động của RAAS đã nghiên cứu trực tiếp các chất vận chuyển natri, nên cần hiểu rõ hơn về tác động qua lại giữa RAAS và chất vận chuyển clorua trong bệnh tăng huyết áp.
Cistanche sống ở sa mạc
4. Vai trò trung tâm của RAAS đối với các cơ chế chung làm trung gianLập trình thận
Theo quan điểm của những lời lăng mạ đầu đời khác nhau gây ra các kết quả tương tự về thận ở con cái trưởng thành, có thể có một số cơ chế sinh bệnh phổ biến trong quá trình lập trình thận. Cho đến nay, một số cơ chế cụ thể đã được xác định để giải thích chương trình hoạt động của thận. Những cơ chế này bao gồm RAAS không ổn định, stress oxy hóa, giảm nitric oxide (NO), rối loạn hệ vi sinh vật đường ruột, rối loạn tín hiệu cảm nhận chất dinh dưỡng, điều hòa biểu sinh và giảm số lượng nephron [6–10,13,18–20]. Điều quan trọng cần lưu ý là, trong số các cơ chế được đề xuất này, RAAS được kết nối chặt chẽ với các cơ chế khác như một trung tâm trong việc xác định các quá trình lập trình thận. Tác động qua lại giữa RAAS và các cơ chế được đề xuất khác trong chương trình thận để phản ứng với những xúc phạm bất lợi đầu đời được minh họa trong Hình 3. Mỗi cơ chế sẽ được thảo luận lần lượt.
4.1. Căng thẳng oxy hóa
Như đã xem xét ở những nơi khác [106,107], vai trò chính của stress oxy hóa liên quan đến tăng huyết áp và bệnh thận có nguồn gốc phát triển được hỗ trợ bởi nhiều nghiên cứu lâm sàng và thực nghiệm. Sự mất cân bằng của hệ thống phòng thủ chống oxy hóa và sản xuất các loại oxy phản ứng (ROS) gây ra stress oxy hóa ảnh hưởng đến sự phát triển của thai nhi [108]. Dữ liệu từ nhiều mô hình động vật cho thấy stress oxy hóa liên quan đến quá trình lập trình của thận [106,107]. Trong số đó, RAAS bất thường và căng thẳng oxy hóa đều liên quan đến lập trình thận trong các mô hình phơi nhiễm DEX trước khi sinh [84], chế độ ăn nhiều fructose của bà mẹ [53], chế độ ăn nhiều chất béo [66], CKD ở mẹ [71], tiền sản giật [75 ], tiếp xúc với TCDD và dexamethasone của mẹ [82], và DEX trước khi sinh cộng với chế độ ăn nhiều chất béo sau cai sữa [86]. Ai cũng biết rằng ANG II hoạt động thông qua AT1R là một chất kích hoạt mạnh mẽ của NADPH oxidase trong thận, đến mức nó tăng cường sản xuất ROS liên quan đến sự phát triển của tăng huyết áp [109]. Mặt khác, việc tăng cường AGT phụ thuộc ROS đóng một vai trò trong sự tiến triển của bệnh thận do đái tháo đường [110].
Trong một mô hình lập trình thận, chúng tôi nhận thấy sự kích hoạt không thích hợp của RAAS có thể được khôi phục bằng liệu pháp chống oxy hóa [86]. Dimethyl fumarate (DMF) được báo cáo là có khả năng kích hoạt 2- yếu tố liên quan đến yếu tố hạt nhân 2 có nguồn gốc từ erythroid (Nrf2, một nhân tố chính trong việc bảo vệ chống oxy hóa) và bảo vệ chống lại thiệt hại do stress oxy hóa [111]. Nghiên cứu trước đây của chúng tôi cho thấy việc sử dụng DMF trong thai kỳ bảo vệ con cái trưởng thành chống lại bệnh tăng huyết áp được lập trình bởi DEX trước khi sinh cộng với chế độ ăn nhiều chất béo sau khi sinh, có liên quan đến sự biểu hiện mRNA được điều chỉnh giảm của renin, AGT, ACE và AT1R [86]. Mặc dù các thử nghiệm lâm sàng đang sử dụng chất cảm ứng Nrf2 để điều trị CKD, sự hoạt hóa Nrf2 có liên quan đến các tác dụng không có lợi như protein niệu và đái tháo nhạt do thận [112,113]. Việc kích hoạt Nrf2 có thể có lợi cho CKD ở mức độ nào, và làm thế nào Nrf2 và ứng suất oxy hóa được kết nối với nhau với RAAS, là những vấn đề đang chờ được làm rõ thêm.
Một báo cáo khác cho thấy tác dụng bảo vệ của melatonin, một chất chống oxy hóa mạnh, chống lại tăng huyết áp theo chương trình là do tăng nồng độ ACE2 trong thận [75]. Hơn nữa, trước đây chúng tôi đã kiểm tra mô hình tăng huyết áp do tiếp xúc với ánh sáng ở người mẹ và nhận thấy liệu pháp melatonin ở mẹ bảo vệ con chống lại tăng huyết áp đồng thời với việc tăng biểu hiện ACE2 ở thận [74]. Ngoài ra, liệu pháp melatonin ngăn chặn sự gia tăng HA của con cái đồng thời với sự gia tăng lượng protein ACE2 trong mô hình hạn chế calo của người mẹ [114]. Những quan sát này cho thấy rằng tác động qua lại giữa RAAS và stress oxy hóa có liên quan đến chương trình thận và do đó dẫn đến các kết quả bất lợi cho thận.
4.2. Hiệu suất khử oxit nitric
Vai trò của NO de-ciency trong việc điều hòa tăng huyết áp và bệnh thận có nguồn gốc phát triển đã nhận được sự quan tâm đáng kể [19,115]. Một nguyên nhân chính gây ra tình trạng giảm NO là do tăng dimethylarginine không đối xứng (ADMA), một chất ức chế NOS nội sinh [116]. Nhắm mục tiêu theo con đường ADMA / NO để giảm ADMA và khôi phục NO được coi là một cách tiếp cận lập trình lại để ngăn chặn chương trình thận và hậu quả là tăng huyết áp và bệnh thận [19,115].
ANG II có thể làm giảm sinh khả dụng của NO bằng cách thúc đẩy quá trình oxy hóa, trong khi NO có thể đối trọng với tác dụng co mạch của ANG II [117]. Trong mô hình tiếp xúc với L-NG- Nitro arginine methyl ester (L-NAME, một chất ức chế NO synthase) ở người mẹ, sự suy giảm NO gây ra sự gia tăng HA đồng thời với sự gia tăng biểu hiện mRNA của renin và ACE trong thận của con cái [75]. Trong một mô hình khác của chương trình thận, phong tỏa RAAS bởi aliskiren đã bảo vệ con chuột trưởng thành chống lại bệnh tăng huyết áp được lập trình bằng cách hạn chế calo của mẹ trong [118]. Tác dụng bảo vệ của aliskiren không chỉ dựa trên RAAS mà còn thông qua việc điều chỉnh con đường NO, biểu hiện bằng việc giảm nồng độ ADMA trong huyết tương và tăng nồng độ NOx trong nước tiểu (NO 2- cộng với NO 3-) [ 118]. Tương tự như các mô hình lập trình thận, liệu pháp aliskiren sớm đã được báo cáo để ngăn chặn sự phát triển của tăng huyết áp liên quan đến việc giảm nồng độ ADMA trong huyết tương ở chuột tăng huyết áp tự phát (SHR), mô hình tăng huyết áp thường được sử dụng nhất [119]. Vì sự cân bằng giữa con đường ADMA / NO và RAAS đóng một vai trò quyết định trong cơ chế bệnh sinh của chương trình thận, ngày càng có nhu cầu hiểu rõ hơn về cơ chế hoạt động của RAAS đối với chương trình thận, tập trung vào tác động qua lại của nó với NO .
4.3. Số Nephron giảm
Sự suy giảm số lượng nephron gây ra áp lực mao mạch cầu thận cao và tăng cường lọc cầu thận, do đó dẫn đến mất thêm nephron trong cuộc sống sau này [8]. Do đó, số lượng nephron thấp được coi là một cơ chế quan trọng trong chương trình hoạt động của thận. Một số nghiên cứu dịch tễ học ủng hộ rằng nhẹ cân và sinh non, hai dấu hiệu đại diện lâm sàng của số nephron, là những yếu tố nguy cơ gây tăng huyết áp ở tuổi trưởng thành và bệnh thận [120–122]. Ở chuột, con cái trưởng thành cho thấy số lượng nephron giảm khi sử dụng DEX trong 2 ngày vào các ngày phôi 13–14 hoặc 17–18 [101]. Những phát hiện này chỉ ra sự tồn tại của các cửa sổ phát triển dễ bị tổn thương với các điều kiện môi trường trong quá trình phát triển thận. Như chúng tôi đã đề cập trước đó, sự phong tỏa RAAS trong giai đoạn cho con bú, giai đoạn cuối của quá trình hình thành thận ở loài gặm nhấm, dẫn đến giảm số lượng nephron và tăng huyết áp ở tuổi trưởng thành [50].
Một số mô hình động vật về chương trình thận, như được trình bày trong Bảng 1, chỉ ra rằng các tình trạng bất lợi khác nhau trong tử cung có thể dẫn đến đồng thời khả năng sinh nephron thấp và RAAS không ổn định, như trong trường hợp mẹ hạn chế protein [56], tiếp xúc với lipopolysaccharide (LPS) của mẹ [76 ], và tình trạng thiếu oxy trước khi sinh [78]. Tiếp xúc với tình trạng thiếu oxy trước khi sinh dẫn đến giảm 25% số nephron và tăng HA ở chuột đực trưởng thành, có liên quan đến sự gia tăng biểu hiện mRNA ở thận của renin (~ 2- lần) và AT1R cũng như nồng độ renin ( Tăng ~ 50 phần trăm) [78].
Tuy nhiên, tỷ lệ nephron thấp không cần thiết cho bệnh tăng huyết áp và bệnh thận có nguồn gốc chậm phát triển [8]. Vai trò của RAAS làm thay đổi nephron
tài sản đằng sau chương trình thận vẫn chưa được xác định nhưng là chủ đề được nhiều người quan tâm.
4.4. Quy chế biểu sinh
Điều hòa biểu sinh là một cơ chế quan trọng khác trong quá trình lập trình của bào thai [123]. Cơ chế biểu sinh bao gồm quá trình methyl hóa DNA, mô đun histone và các RNA không mã hóa (ncRNA). Các mô hình methyl hóa DNA toàn cầu ở một số cơ quan được đánh giá trong các mô hình khác nhau của chương trình phát triển, chẳng hạn như chế độ ăn ít protein của bà mẹ [124], bà mẹ hút thuốc [125], và tình trạng thiếu vi chất dinh dưỡng [126]. Tuy nhiên, người ta ít chú ý đến thận. Sự methyl hóa DNA không ổn định có liên quan đến tăng huyết áp có nguồn gốc phát triển [127]. Trong SHR, tăng biểu hiện AT1R có liên quan đến quá trình giảm methyl hóa tiến triển trong promoter AT1R khi tăng huyết áp xảy ra ở 20 tuần tuổi [128]. Tuy nhiên, gen AT1R được báo cáo là tăng hoặc giảm metyl hóa trong các mô hình tăng huyết áp theo chương trình khác nhau [23,129].
Ngoài ra, mô đun biểu sinh biểu sinh xảy ra khi đuôi đầu N phải chịu sự đa dạng của các mô đun sau dịch mã [130]. Một trong những biến đổi biểu sinh thường xuyên nhất là quá trình acetyl hóa histone, được xúc tác bởi histone acetyltransferase (HATs). Ngược lại, histone deacetylases (HDACs) xác định quá trình khử histone. Sự xuyên âm giữa HDAC và RAAS đã được đề xuất để thúc đẩy sự phân nhánh chồi niệu trong quá trình phát triển của thận [18]. HDAC đã được báo cáo về sự biểu hiện được điều chỉnh của một số gen thuộc RAAS, bao gồm AGT, renin, ACE và AT1R [131]. Nghiên cứu trước đây của chúng tôi cho thấy trichostatin A, một chất ức chế HDAC, ngăn ngừa tăng huyết áp theo chương trình do DEX ở trẻ sơ sinh kèm theo giảm AGT, ACE và ACE2 [87].
Các ncRNA có liên quan đến một số quá trình biểu sinh [132], và microRNA (miRNA) là ncRNA nhỏ được nghiên cứu nhiều nhất. Liên quan đến các gen điều chỉnh RAAS, phân tích các vị trí liên kết miRNA bằng TargetScan [133] cho thấy rằng 368 họ miRNA khác nhau nhắm mục tiêu đến các phần tử RAAS, phần lớn trong số đó chia sẻ các bản sao. Trong mô hình hạn chế protein của mẹ, sự chuyển đổi biểu mô thận sang trung mô có liên quan đến mức độ giảm của miR -200 a, miR -141 và miR -429 [134]. Một báo cáo khác chứng minh rằng mmu-miR -27 a và mmu-miR -27 b tăng cường ACE, trong khi mmumir -330 điều chỉnh AT2R ở con cái được sinh ra từ những con đập hạn chế protein [135]. Tuy nhiên, một miRNA đơn lẻ có thể điều chỉnh nhiều mRNA, khiến việc giải mã các cơ chế chính xác liên quan đến chương trình thận trở nên khó khăn hơn. Các nghiên cứu bổ sung trên người và thực nghiệm được yêu cầu để làm rõ bản chất chính xác của các cơ chế đằng sau và phát triển các ứng dụng điều trị tiềm năng.
4.5. Khác
Có các cơ chế được báo cáo khác đằng sau chương trình của thận mà RAAS có thể hoạt động: (1) các tín hiệu cảm nhận chất dinh dưỡng không được điều chỉnh, (2) rối loạn hệ vi sinh vật đường ruột, và (3) sự khác biệt về giới tính. Thứ nhất, xúc phạm dinh dưỡng trong giai đoạn đầu đời có thể làm giảm các tín hiệu cảm nhận chất dinh dưỡng ảnh hưởng đến sự phát triển của thai nhi và do đó gây ra tăng huyết áp trong cuộc sống sau này [136]. Thụ thể kích hoạt chất tăng sinh peroxisome (PPAR), một trong những tín hiệu cảm nhận chất dinh dưỡng, có thể được trung gian bởi các tín hiệu cảm nhận chất dinh dưỡng khác để điều chỉnh sự biểu hiện của các gen mục tiêu PPAR [137]. Đáng chú ý là một số gen mục tiêu PPAR thuộc về các thành phần RAAS hoặc chất vận chuyển natri, như renin và SGK1 [138]. Như đã xem xét ở những nơi khác [138], bằng chứng mới nổi đã chỉ ra rằng can thiệp sớm bằng bộ điều biến PPAR có thể ngăn chặn sự gia tăng của các nguồn gốc phát triển. Do đó, người ta suy đoán rằng RAAS có thể tương tác với các tín hiệu cảm nhận chất dinh dưỡng để lập chương trình tăng huyết áp và bệnh thận.
Thứ hai, các tình trạng bất lợi trong tử cung có thể làm xáo trộn sự cân bằng hệ vi sinh vật đường ruột, dẫn đến các kết cục bất lợi về sau cho con, bao gồm cả tăng huyết áp [139]. Nghiên cứu trước đây cho thấy ACE2 đóng vai trò không xúc tác trong sinh học đường ruột và điều chỉnh thành phần hệ vi sinh vật đường ruột [140]. Vì rối loạn hệ vi sinh vật đường ruột có liên quan đến tăng huyết áp bằng cách điều chỉnh RAAS đường ruột [141], những mối liên hệ này cho thấy có thể có mối quan hệ giữa hệ vi sinh vật đường ruột và RAAS làm cơ sở cho cơ chế bệnh sinh của chương trình thận, mặc dù điều này vẫn còn suy đoán.
Cuối cùng, bằng chứng mới nổi ủng hộ sự khác biệt phụ thuộc vào giới tính tồn tại trong bệnh tăng huyết áp và bệnh thận có nguồn gốc phát triển [142,143]. Đáng chú ý là RAAS được báo cáo là một phản ứng đặc biệt về giới tính đối với những xúc phạm về môi trường [144]. Ngoài ra, một sự thay đổi trong phản ứng của hệ thống phiên âm thận đối với những lời lăng mạ đa dạng là phụ thuộc vào giới tính [52,145,146]. Tuy nhiên, hầu hết các mô hình động vật về chương trình thận, như được trình bày trong Bảng 1, chủ yếu chỉ khảo sát con đực thay vì cả hai giới. Do đó, ngày càng có nhu cầu làm sáng tỏ tác động của RAAS đối với các cơ chế phụ thuộc vào giới tính đằng sau chương trình thận và để có thể phát triển các chiến lược mới về giới tính cụ thể nhắm mục tiêu RAAS để ngăn ngừa tăng huyết áp có chương trình và bệnh thận có nguồn gốc phát triển ở cả hai giới.
Mặc dù có nhiều liên kết cơ học được nêu ở trên, RAAS hoạt động như một kết nối trung tâm đối với bệnh tăng huyết áp và bệnh thận có nguồn gốc chậm phát triển. Hiểu rõ hơn về tương tác giữa RAAS và các cơ chế chung khác cũng như xác định mục tiêu trên RAAS để phát triển can thiệp lập trình lại là chìa khóa để phòng ngừa hoặc điều trị sớm tiền tăng huyết áp và bệnh thận cận lâm sàng.
cistanche tubolosa lát
5. Nhắm mục tiêu vào RAAS như là các chiến lược tái lập trình
Các chiến lược tái lập trình nhằm vào RAAS để ngăn chặn chương trình phát triển của bệnh tăng huyết áp và bệnh thận đã được áp dụng trên các mô hình động vật khác nhau được liệt kê trong Bảng 2 [52,63,118,119,147–154]. Hiện tại, một số can thiệp điều trị đã được báo cáo, chẳng hạn như chất ức chế renin [52,118,119], ACEI [63,147–150], ARB [118,151,152], AT1R antisense [153], và chất kích hoạt ACE2 [154]. Các tác dụng bảo vệ chính của các can thiệp dựa trên RAAS khác nhau đối với các kết quả bất lợi ở thận là chống tăng huyết áp [52,63,118,119,147–154], tiếp theo là albumin niệu [149], rối loạn chức năng thận [150], và chứng ứ nước thận [154]. Các tác động lập trình lại của các liệu pháp dựa trên RAAS đã được kiểm tra ở chuột từ 9 tuần tuổi đến 6 tháng tuổi, gần như tương đương với độ tuổi của con người từ thời thơ ấu đến tuổi trưởng thành. Tuy nhiên, hầu hết các nghiên cứu chỉ tập trung vào nam giới và không thử nghiệm các liều lượng khác nhau. Liệu những tác dụng quan sát được này có xuất hiện theo cách phụ thuộc vào liều lượng hay giới tính hay không còn chờ các nghiên cứu sâu hơn để làm rõ.
Việc phong tỏa sớm trục RAAS cổ điển đã được đề xuất để lập trình lại RAAS được kích hoạt không thích hợp để ngăn ngừa tăng huyết áp và bệnh thận có nguồn gốc phát triển.
Điều trị cho con non bằng thuốc ức chế renin aliskiren [52,118], ACEI captopril [63], hoặc ARB losartan [118,151] từ 2–4 tuần tuổi là những giai đoạn điều trị phổ biến nhất để bù đắp ảnh hưởng của chương trình phát triển lên HA.
Cho đến nay, aliskiren là chất ức chế renin duy nhất được chấp thuận để điều trị tăng huyết áp. Tuy nhiên, aliskiren không thể ngăn cản sự tương tác giữa PRR và phối tử của nó. Mặc dù các tác dụng có lợi đối với peptit ức chế PRR, peptit vùng xử lý và PRO20 [155,156] đã được báo cáo trên các mô hình động vật, khả năng tồn tại trong thành phố cụ thể của các peptit này vẫn còn nhiều nghi vấn [94]. Do đó, người ta hy vọng rằng việc thiết kế một chất ức chế không peptit cụ thể của PRR có thể dẫn đến việc ức chế renin-PRR (pro) thuận lợi trong tương lai gần.
Tất cả các công việc trước đây điều tra can thiệp lập trình lại chỉ nghiên cứu trên chuột. Khi quá trình hình thành thận được hoàn thành vào tuần thứ hai sau khi sinh ở chuột, hầu như tất cả các can thiệp phong tỏa RAAS để ngăn ngừa tăng huyết áp và bệnh thận bắt đầu sớm nhất là hai tuần sau khi sinh. Mặc dù việc phân phối thuốc kháng huyết thanh AT1R đã được thực hiện ở ngày thứ 5 sau sinh trong SHRs [153], ảnh hưởng của nó đối với số lượng nephron vẫn chưa được kiểm tra.
Ngoài trục cổ điển trong RAAS, các bằng chứng mới nổi cung cấp vai trò bảo vệ của trục không cổ điển trong bệnh tăng huyết áp và bệnh thận đã hình thành, mở đường cho các phương pháp điều trị mới [21]. Tuy nhiên, người ta ít chú ý đến việc áp dụng cách tiếp cận này cho bệnh tăng huyết áp và bệnh thận có lập trình. Theo Bảng 2, chỉ có một nghiên cứu báo cáo việc sử dụng diminazene aceturate (DIZE), một chất hoạt hóa ACE2 giả định, hoặc với ANG - (1-7) trong thời kỳ mang thai có thể làm giảm tăng huyết áp và chứng suy thận ở trẻ em SHR trưởng thành [154]. Do kích hoạt ACE 2- ANG - (1-7) - trục MA có tiềm năng điều trị trong bệnh tăng huyết áp và bệnh thận đã được xác định, nên vẫn cần nghiên cứu bổ sung để làm sáng tỏ các tác động lập trình lại của nó trong chương trình thận. Điều còn thiếu trong tài liệu là sự hiểu biết sâu sắc hơn về thành phần quan trọng nhất của RAAS đối với phương pháp tiếp cận mục tiêu và thời điểm nào là cửa sổ điều trị tối ưu được sử dụng để ngăn ngừa tăng huyết áp và bệnh thận có nguồn gốc phát triển.
6. Kết luận
Bằng chứng hiện tại đã cung cấp dữ liệu mạnh mẽ nhưng không đầy đủ về vai trò điều trị tiềm năng của các can thiệp dựa trên RAAS trong bệnh tăng huyết áp và bệnh thận có nguồn gốc phát triển. Đánh giá này cung cấp một cái nhìn tổng quan ngắn gọn về các liệu pháp dựa trên RAAS khác nhau cho thấy lợi ích của chương trình thận, bao gồm chất ức chế renin, ACEI, ARB, thuốc kháng AT1R và chất kích hoạt ACE2.
Cho đến nay, một vấn đề lớn chưa được giải quyết là hầu như không có nghiên cứu nào thực hiện một cách tiếp cận toàn diện để định lượng đồng thời biểu hiện / hoạt động của toàn bộ danh mục của các thành phần RAAS trong một thử nghiệm. Do tính chất phức tạp của tín hiệu RAAS, hiệu ứng lập trình lại để đáp ứng với các can thiệp dựa trên RAAS thời kỳ đầu, riêng lẻ hoặc kết hợp, là không đầy đủ và khó dự đoán. Do đó, công việc trong tương lai trong việc phát triển một phương pháp luận lý tưởng là cần thiết để có được cái nhìn toàn diện hơn về RAAS và đảm bảo liệu pháp dựa trên RAAS sẽ chỉ áp dụng đúng hướng. Hơn nữa, sẽ cần phải chú ý để quyết định liều lượng tối ưu theo cách phụ thuộc vào giới tính để tối đa hóa lợi ích mà không làm tăng độc tính trước khi chuyển dịch lâm sàng.
Mặc dù không có tiến bộ đáng kể nào về sự sẵn có của nhiều loại thuốc dựa trên RAAS, người ta vẫn ít chú ý đến việc nghiên cứu tác động lập trình lại của chúng đối với bệnh tăng huyết áp và bệnh thận. Một thách thức khác là các cửa sổ phát triển cụ thể cho các liệu pháp dựa trên RAAS khác nhau để lập trình lại các quá trình dẫn đến tăng huyết áp và bệnh thận vẫn đang chờ được làm rõ thêm.
Hiện tại, đánh giá của chúng tôi đã tiến thêm một bước bằng cách liên kết RAAS với tăng huyết áp và bệnh thận có nguồn gốc phát triển, có thể mang lại những hiểu biết sâu sắc về các can thiệp dựa trên RAAS mới để ngăn ngừa các rối loạn liên quan đến lập trình thận trong bối cảnh lâm sàng.
Chiết xuất cistanche tubolosa: cải thiện chức năng thận
Sự đóng góp của tác giả:C.-NH: đóng góp vào việc hình thành khái niệm, soạn thảo bản thảo, sửa đổi quan trọng bản thảo, giải thích dữ liệu và phê duyệt bài báo; Y.-LT: đóng góp vào việc soạn thảo bản thảo, giải thích dữ liệu, hình thành khái niệm, sửa đổi quan trọng bản thảo và phê duyệt bài báo. Tất cả các tác giả đã đọc và đồng ý với phiên bản bản thảo đã được xuất bản.
Kinh phí:Nghiên cứu này được tài trợ bởi Bệnh viện Chang Gung Memorial, Cao Hùng, Đài Loan, các khoản tài trợ CMRPG8J0251, CMRPG8J0252, CMRPG8J0253, CMRPG8J0891 và CMRPG8J0892.
Tuyên bố của Hội đồng Rà soát Thể chế:Không áp dụng.
Tuyên bố đồng ý được thông báo:Không áp dụng.
Xung đột lợi ích:Các tác giả tuyên bố không quan tâm. Các nhà tài trợ không có vai trò gì trong việc thiết kế nghiên cứu; trong việc thu thập, phân tích hoặc giải thích dữ liệu; trong việc viết bản thảo, hoặc trong quyết định công bố kết quả.
1 Khoa Dược, Bệnh viện Kaohsiung Chang Gung Memorial, Kaohsiung 833, Đài Loan; cnhsu@cgmh.org.tw
2 Khoa Dược, Đại học Y Cao Hùng, Cao Hùng 807, Đài Loan
3 Khoa Nhi, Bệnh viện Tưởng niệm Chang Gung Cao Hùng, và Cao đẳng Y khoa Đại học Chang Gung, Cao Hùng 833, Đài Loan
4 Viện Nghiên cứu Dịch chuyển trong Y sinh học, Bệnh viện Tưởng niệm Chang Gung Cao Hùng, và Cao đẳng Y khoa Đại học ChangGung, Cao Hùng 833, Đài Loan
Người giới thiệu
1. Tổ chức Y tế Thế giới. Tăng huyết áp. 2019. Có sẵn trực tuyến: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/ tăng huyết áp (truy cập ngày 12 tháng 1 năm 2021).
2. Lozano, R.; Naghavi, M.; Quản đốc, K .; Lim, S.; Shibuya, K .; Thổ dân, V .; Áp-ra-ham, J.; Adair, T.; Aggarwal, R .; Ahn, SY; et al. Tử vong toàn cầu và khu vực do 235 nguyên nhân gây tử vong cho 20 nhóm tuổi trong năm 1990 và 2010: Phân tích có hệ thống cho Nghiên cứu Gánh nặng Bệnh tật Toàn cầu 2010. Lancet 2012, 380, 2095–2128.
3. Weir, MR Tăng huyết áp và thận: Các quan điểm về mối quan hệ của bệnh thận và bệnh tim mạch. Clin. Mứt. Soc. Nephrol. 2009, 4, 2045–2050.
4. Herrmann, SM; Textor, SC Tăng huyết áp tân mạch. Nội tiết tố. Metab. Clin. N. Am. 2019, 48, 765–778.
5. Basso, N.; Terragno, NA Lịch sử về việc khám phá ra hệ thống renin-angiotensin. Tăng huyết áp 2001, 38, 1246–1249.
6. Zandi-Nejad, K .; Luyckx, VA; Brenner, BM Tăng huyết áp ở người lớn và bệnh thận: Vai trò của chương trình bào thai. Tăng huyết áp 2006, 47, 502–508.
7. Chông, E.; Yosypiv, IV Lập trình phát triển bệnh tăng huyết áp và bệnh thận. Int. J. Nephrol. 2012, 2012, 760580.
8. Tain, YL; Hsu, CN Nguồn gốc phát triển của bệnh thận mãn tính: Chúng ta có nên tập trung vào cuộc sống sớm? Int. J. Mol. Khoa học. 2017, 18, 381.
9. Kett, MM; Denton, KM Lập trình thận: Nguyên nhân gây lo ngại? Là. J. Physiol. Điều chỉnh. Số nguyên. Comp. Physiol. 2011, 300, R791 – R803.
10. Paixao, sau Công nguyên; Alexander, BT Làm thế nào thận bị tác động bởi môi trường chu sinh của người mẹ để phát triển tăng huyết áp. Biol. Mô phỏng lại. 2013, 89, 144.
11. Barker, DJ Lập trình bào thai về bệnh tim mạch vành. Xu hướng. Nội tiết tố. Metab. 2002, 13, 364–368.
12. Haugen, AC; Schug, TT; Collman, G.; Heindel, JJ Sự phát triển của DOHaD: Tác động của khoa học sức khỏe môi trường. J. Dev. Orig. Sức khỏe Dis. 2015, 6, 55–64.
13. Tain, YL; Joles, JA Tái lập trình: Một chiến lược phòng ngừa tăng huyết áp tập trung vào thận. Int. J. Mol. Khoa học. 2016, 17, 23.
14. Paauw, ND; van Rijn, BB; Lely, AT; Joles, JA Mang thai như một cửa sổ quan trọng để điều hòa huyết áp ở mẹ và con: Lập trình và lập trình lại. Acta Physiol. 2017, 219, 241–259.
15. Lee, RM; Borkowski, KR; Leenen, FH; Tsoporis, J .; Coughlin, M. Tác dụng kết hợp của cắt bỏ giao cảm ở trẻ sơ sinh và giải điều hòa thượng thận trên huyết áp và những thay đổi mạch máu ở chuột tăng huyết áp tự phát. Circ. Res. 1991, 69, 714–721.
16. Vavˇrinovd, A.; Behuliak, M.; Bencze, M.; Vodiˇcka, M.; Ergang, P.; Vanˇeˇckovd, tôi; Zicha, J. Giảm huyết áp do cắt giao cảm ở chuột cống trưởng thành và tăng huyết áp bị chống lại do tăng cường độ nhạy cảm của tim mạch với thuốc co mạch. Tăng huyết áp. Res. 2019, 42, 1872–1882.
17. Paz Ocaranza, M.; Riquelme, JA; Garcia, L. .; Jalil, JE; Chiong, M.; Santos, RAS; Lavandero, S. Hệ thống renin-angiotensin chống điều hòa trong bệnh tim mạch. Nat. Đức Cha Cardiol. 2020, 17, 116–129.
18. Bagby, SP Dinh dưỡng cho bà mẹ, số lượng nephron thấp và tăng huyết áp trong cuộc sống sau này: Các con đường lập trình dinh dưỡng. J. Nutr. 2007, 137, 1066–1072.
19. Hsu, CN; Tain, YL Quy định sản xuất oxit nitric trong quá trình phát triển của bệnh tăng huyết áp và bệnh thận. Int. J. Mol. Khoa học. 2019, 20, 681.
20. Hsu, CN; Tain, YL Lập trình đầu đời và lập trình lại bệnh thận ở người trưởng thành và tăng huyết áp: Ảnh hưởng lẫn nhau giữa dinh dưỡng của người mẹ và stress oxy hóa. Int. J. Mol. Khoa học. 2020, 21, 3572.
