Thực trạng bảo vệ thần kinh trong bệnh tim bẩm sinh Phần 1

Trừu tượng:

Khiếm khuyết thần kinh là di chứng nghiêm trọng và phổ biến của bệnh tim bẩm sinh (CHD). Mặc dù cơ chế cơ bản của chúng chưa được mô tả đầy đủ nhưng các biểu hiện của chúng đã được biết rõ và được hiểu là sẽ tồn tại đến hết tuổi trưởng thành.

Có một mối liên hệ nhất định giữa tình trạng suy giảm thần kinh và trí nhớ, nhưng không phải tình trạng suy giảm thần kinh nào cũng gây ảnh hưởng đến trí nhớ. Một số cá nhân bị suy giảm thần kinh có thể tránh hoặc giảm bớt các vấn đề về trí nhớ thông qua việc đối phó tích cực và điều trị thích hợp.

Đối với một số chứng suy giảm trí nhớ do khiếm khuyết về thần kinh, chẳng hạn như bệnh Alzheimer, bệnh Parkinson, v.v., tuy sẽ dẫn đến suy giảm nghiêm trọng chức năng nhận thức nhưng vẫn có thể được phục hồi thông qua một số phương pháp điều trị bằng dược lý, rèn luyện nhận thức và điều trị phục hồi chức năng hiệu quả. Nó có thể làm giảm đáng kể các triệu chứng của bệnh nhân và cải thiện chất lượng cuộc sống của họ.

Ngoài ra, một số hành vi và phương pháp tích cực cũng có thể giúp chúng ta cải thiện trí nhớ, chẳng hạn như thói quen ngủ ngon, ăn uống lành mạnh, tập thể dục phù hợp và duy trì thái độ lạc quan. Tất cả những điều này đều có thể được thay đổi và cải thiện thông qua nỗ lực của bạn.

Tóm lại, mặc dù có mối liên hệ nhất định giữa tình trạng suy giảm thần kinh và trí nhớ, nhưng chỉ cần chúng ta chủ động ứng phó và điều trị phù hợp, áp dụng lối sống tích cực, chúng ta có thể cải thiện trí nhớ, chất lượng cuộc sống và chào đón một tương lai tốt đẹp hơn. Có thể thấy, chúng ta cần cải thiện trí nhớ, và Cistanche Deserticola có thể cải thiện trí nhớ đáng kể vì Cistanche Deserticola là một dược liệu cổ truyền của Trung Quốc có nhiều tác dụng độc đáo, một trong số đó là cải thiện trí nhớ. Hiệu quả của Cistanche Deserticola đến từ nhiều thành phần hoạt chất có trong nó, bao gồm axit tannic, polysaccharides, flavonoid glycoside, v.v. Những thành phần này có thể tăng cường sức khỏe não bộ thông qua nhiều con đường khác nhau.

Bấm vào biết cách cải thiện chức năng não

Việc phát triển các liệu pháp để giải quyết hoặc ngăn ngừa những thiếu sót này là rất quan trọng để làm giảm tỷ lệ mắc bệnh trong tương lai và cải thiện chất lượng cuộc sống. Trong bài đánh giá này, chúng tôi mong muốn tóm tắt tình trạng hiện tại của liệu pháp bảo vệ thần kinh ở bệnh CHD.

Thông qua việc khám phá nghiên cứu hiện tại trong các giai đoạn trước phẫu thuật, trong phẫu thuật và hậu phẫu của việc quản lý bệnh nhân, chúng tôi sẽ mô tả những nỗ lực lâm sàng và nghiên cứu hiện tại cũng như những nỗ lực hiện tại đang được tiến hành trong lĩnh vực nghiên cứu này.

Từ khóa: bệnh tim bẩm sinh; bảo vệ thần kinh; não; dị thường tim; thiếu hụt thần kinh.

1. Giới thiệu

Bệnh tim bẩm sinh (CHD) là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở trẻ sơ sinh trong số tất cả các dị tật bẩm sinh đã biết, xảy ra ở 8 trên 1000 ca sinh sống [1,2]. Tuy nhiên, tỷ lệ tử vong của CHD có xu hướng giảm do phương thức chẩn đoán được cải thiện, kỹ thuật phẫu thuật tốt hơn và tiến bộ trong chăm sóc đặc biệt [3,4].

Hiện nay, hầu hết trẻ em bị ảnh hưởng bởi CHD sẽ đến tuổi trưởng thành, bằng chứng là tỷ lệ mắc bệnh ở người lớn tăng hơn 50% từ những năm 2000 đến 2010 [3]. Sự gia tăng tỷ lệ sống sót này đã dẫn đến sự thay đổi tương ứng trong trọng tâm nghiên cứu từ tỷ lệ sống sót ngắn hạn sang tỷ lệ mắc bệnh lâu dài và chất lượng cuộc sống [5,6].

Suy giảm phát triển thần kinh là một di chứng phổ biến và quan trọng ở bệnh nhân mắc bệnh tim mạch nặng, góp phần gây ra tình trạng bệnh lý lâu dài bắt đầu từ thời thơ ấu và kéo dài đến tuổi trưởng thành [3,6–10]. Tỷ lệ phổ biến và mức độ nghiêm trọng của những thiếu sót như vậy có tương quan với mức độ phức tạp lớn hơn của CHD và được ước tính có tỷ lệ mắc khoảng 50% trẻ sơ sinh [6,11].

Cụ thể, các biểu hiện của sự thiếu hụt phát triển thần kinh bao gồm suy giảm nhận thức, kỹ năng vận động thô và tinh, tương tác xã hội, giao tiếp và chức năng điều hành cũng như hành vi bốc đồng và thiếu chú ý [6,12–14] như được trình bày trong các nghiên cứu lâm sàng sau đây.

1.1. Phiên tòa xét xử bắt giữ tuần hoàn ở Boston

Các nghiên cứu dài hạn theo dõi bệnh nhân mắc CHD trong suốt thời thơ ấu đã cung cấp thông tin có giá trị về sự phát triển thần kinh. Thử nghiệm bắt giữ tuần hoàn ở Boston là một nghiên cứu theo chiều dọc một trung tâm theo dõi một nhóm bệnh nhân chuyển vị ngược các động mạch lớn (d-TGA) đã trải qua phẫu thuật chuyển đổi động mạch (NCT03073122) [10,15,16].

Ở giai đoạn phôi thai của bệnh nhân, Bellinger et al. đã báo cáo nhiều thách thức về phát triển thần kinh bao gồm điểm thấp hơn bình thường trên Thang đo phát triển trẻ sơ sinh của Bayley và khả năng ngôn ngữ diễn đạt không đạt tiêu chuẩn [17]. Những năm thơ ấu tiếp tục mô hình phát triển thần kinh bất thường này được thể hiện rõ qua các quan sát về chỉ số thông minh (IQ) thấp hơn, điểm toán và đọc kém hơn, điểm trí nhớ kém hơn, kỹ năng thị giác-không gian suy giảm, tỷ lệ mắc các vấn đề về hành vi ngày càng tăng và chức năng vận động non nớt.

Điều quan trọng cần lưu ý là phát hiện rằng hơn một phần ba nhóm nghiên cứu đã nhận được các dịch vụ khắc phục hậu quả ở trường [13,14]. Quá trình theo dõi ở tuổi 16 cho thấy những phát hiện tương tự với tình trạng suy giảm thần kinh dai dẳng và suy giảm sức khỏe tâm lý, thể chất và cảm xúc [10,18].

Một nghiên cứu khác được thực hiện tại Bệnh viện Nhi Boston đã quan sát thấy kết quả phát triển thần kinh tương tự ở một nhóm gồm 156 bệnh nhân đã trải qua thủ thuật Fontan để điều trị sinh lý bệnh một tâm thất. Điểm IQ thấp hơn, thành tích cá nhân, trí nhớ và chức năng điều hành cũng như tỷ lệ mắc chứng rối loạn tăng động giảm chú ý (ADHD), rối loạn lo âu và các bất thường về MRI tăng lên song song với những phát hiện của d-TGAcohort [19,20].

1.2. Thử nghiệm tái tạo tâm thất đơn

Các kết quả phù hợp với những kết quả này cũng được quan sát thấy trong thử nghiệm Tái tạo tâm thất đơn (SVR) (NCT02692443). Dữ liệu kết quả năm 6-được công bố gần đây từ thử nghiệm SVR cho thấy những suy giảm về hành vi thích ứng, chất lượng cuộc sống, trạng thái chức năng và kỹ năng thích ứng trong một nhóm trẻ sơ sinh có dị tật một tâm thất phải [21,22].

Tỷ lệ mắc những khiếm khuyết này vượt qua tỷ lệ mắc của dân số bình thường bị khuyết tật vận động nhẹ và nặng xảy ra với tỷ lệ mắc lần lượt là 6 và 11 lần tỷ lệ mắc bình thường trong khi tỷ lệ chênh lệch đối với tình trạng suy giảm chức năng điều hành do phụ huynh báo cáo đã được báo cáo là 4,37 khi so sánh với các biện pháp kiểm soát thông thường [23 ,24].
Những báo cáo này được hỗ trợ bởi một số nghiên cứu khác mô tả các kết quả tương tự về các khía cạnh nhận thức, vận động và hành vi của sự phát triển thần kinh [25–30]. Thật vậy, những thiếu sót này là phổ biến và không đặc trưng cho một phân nhóm CHD nào.

1.3. Các yếu tố nguy cơ liên quan đến khiếm khuyết thần kinh ở trẻ mắc CHD

Nguyên nhân gây ra tình trạng thiếu hụt phát triển thần kinh liên quan đến CHD là do tích lũy, đa yếu tố và hiệp lực (Hình 1) [5]. Các thành phần di truyền chắc chắn là một yếu tố cơ bản trong sự phát triển của CHD và cũng là yếu tố chính góp phần làm bệnh nhân dễ bị tổn thương thần kinh [5,31,32].

Ngoài ra, trong giai đoạn trong tử cung, tình trạng thiếu oxy mãn tính ở thai nhi do sinh lý bất thường và các con đường điều hòa bị thay đổi phần lớn là nguyên nhân dẫn đến sự phát triển não bộ chưa trưởng thành [33,34].

Việc thiết lập mối liên hệ giữa tình trạng thiếu oxy não và giảm thể tích não cũng như kết quả phát triển thần kinh kém hơn ở bệnh nhân CHD là một yếu tố quan trọng trong nỗ lực phát triển phương pháp điều trị bảo vệ thần kinh trước phẫu thuật nhằm giải quyết việc cung cấp oxy không đủ cho thai nhi (Hình 2) [34, 35].

Khoảng 25% trẻ sơ sinh mắc CHD sẽ cần phẫu thuật chỉnh sửa tim trong năm đầu đời và sẽ có nguy cơ bị tổn thương thần kinh liên quan đến phẫu thuật tim, đặc biệt khi cần phẫu thuật bắc cầu tim phổi (CPB) [36–38].

CPB gây ra hội chứng đáp ứng viêm hệ thống, tái tưới máu do thiếu máu cục bộ và tổn thương tái tạo oxy cũng như tình trạng viêm qua trung gian microglia sau đó và căng thẳng oxy hóa tăng cường, tất cả đều góp phần làm tăng tỷ lệ tổn thương chất trắng (WMI) ở trẻ sơ sinh và trẻ sơ sinh mắc CHD sau phẫu thuật [39 ,40]. Mặc dù vẫn chưa được xác định rõ ràng, các cơ chế đằng sau WMI là mục tiêu tiềm năng cho liệu pháp bảo vệ thần kinh. Sau phẫu thuật, các yếu tố góp phần gây ra tình trạng chậm phát triển thần kinh sẽ rộng hơn.

Môi trường, tình trạng kinh tế xã hội và tỷ lệ nhiễm trùng là những yếu tố ảnh hưởng đến sự trưởng thành và tăng trưởng của tất cả trẻ sơ sinh, không chỉ những trẻ mắc CHD [5,41–44]. Tuy nhiên, tầm quan trọng của chúng đối với nhóm bệnh nhân vốn có nguy cơ bị suy giảm phát triển thần kinh sẽ tăng cao và phải được khám phá để xác định các phương pháp tối ưu nhằm thúc đẩy tăng trưởng lành mạnh.

Mức độ nghiêm trọng và mức độ phổ biến của tình trạng thiếu hụt phát triển thần kinh trong dân số CHD đòi hỏi phải có các liệu pháp điều trị ở mỗi giai đoạn quản lý bệnh nhân để ngăn ngừa tổn thương thần kinh và thúc đẩy sự phát triển thần kinh. Ở đây, chúng tôi xem xét các nghiên cứu gần đây minh họa tình trạng hiện tại của điều trị bảo vệ thần kinh trong CHD thông qua phân tích các chiến lược hiện có trong các giai đoạn chăm sóc bệnh nhân ở bà mẹ, chu phẫu và sau phẫu thuật (Bảng 1, Hình 3).

2. Nghiên cứu lâm sàng-bảo vệ thần kinh bà mẹ

2.1. Mẹ tăng oxy máu

Tình trạng thiếu oxy mãn tính là yếu tố chính gây rối loạn sự phát triển thần kinh của thai nhi ở bệnh CHD. Gần đây, Lawrence và cộng sự. đã làm sáng tỏ vai trò của tình trạng thiếu oxy mãn tính trong tổn thương thần kinh bằng cách sử dụng mô hình bào thai cừu.

Họ đã chỉ ra rằng tình trạng thiếu oxy mãn tính trong mô hình tử cung nhân tạo của họ làm giảm mật độ tế bào thần kinh và suy giảm quá trình myel hóa ở bào thai giống như những phát hiện tương tự được quan sát thấy ở trẻ sơ sinh mắc CHD [45].

Những tổn thương thần kinh này có thể được giảm bớt bằng cách bổ sung nguồn cung cấp oxy. Các nghiên cứu trước đây đã điều tra khả năng tăng nồng độ oxy ở thai nhi thông qua tình trạng tăng oxy của mẹ và đã xác nhận tính khả thi của nó thông qua sự gia tăng oxy hóa của thai nhi được quan sát thấy [46,47].

Một nghiên cứu lâm sàng ở Canada gần đây đã được bắt đầu để điều tra tác động của việc bổ sung oxy cho bà mẹ trong tam cá nguyệt thứ 3 ở những bà mẹ có bào thai được xác định là đang mắc một số dạng CHD (https://clinicaltrials.gov/\protect\leavevmode@ifvmode\kern.5em {}ct2/show/NCT03944837, truy cập ngày 3 tháng 11 năm 2021). Cung cấp 10 đến 15 L/phút oxy qua mặt nạ, làm tăng nhanh nồng độ oxy của bào thai đến mức đạt được ở trẻ sơ sinh thở tự nhiên.

Mặc dù sự phát triển thần kinh không được xác định trực tiếp như một điểm cuối, nhưng các kết quả đo lường về việc cung cấp oxy não, tiêu thụ oxy não, đo độ bão hòa oxy của các mạch chính, thể tích não của thai nhi và kích thước não sẽ cung cấp thông tin có giá trị về tác động sinh lý của tình trạng tăng oxy ở mẹ.

2.2. Progesteron

Mặc dù cơ chế tế bào chính xác của nó vẫn chưa được biết rõ, một số nghiên cứu trên động vật đã gợi ý rằng progesterone và các chất chuyển hóa của nó có vai trò bảo vệ thần kinh trong não đang phát triển [48]. Trong mô hình cừu bị thiếu oxy cấp tính, allopregnanolone, một chất chuyển hóa của progesterone thông qua hoạt động enzyme của 5 -reductase, được phát hiện là được điều chỉnh tăng và tương quan với phản ứng bảo vệ thần kinh quan sát được sau khi xuất hiện tình trạng thiếu oxy não cấp tính [49].

Một thí nghiệm riêng biệt đã xác nhận quan sát này bằng cách quan sát thấy sự gia tăng tổn thương thần kinh sau khi ức chế 5 -reductase thông qua finasteride [50]. Ngoài ra, nhóm tương tự cũng cho thấy không có sự gia tăng nồng độ allopregnanolone trong não bào thai cừu sau 20 ngày sử dụng tình trạng thiếu oxy mãn tính được tạo ra bằng mô hình suy giảm nhau thai ở cừu mang thai, cho thấy tác dụng có lợi có thể có của việc sử dụng allopregnanolone ngay cả trong tình trạng thiếu oxy mãn tính [51].

Nghiên cứu về WMI và sự non nớt của não trên mô hình chuột sơ sinh bị thiếu oxy mãn tính, được áp dụng để mô phỏng trẻ sơ sinh mắc bệnh CHD tím tái, cũng mang lại kết quả tích cực tương tự. Đáng chú ý, sự gia tăng trọng lượng não cũng như khả năng vận động và phối hợp tốt hơn đã được quan sát thấy ở nhóm được điều trị bằng progesterone so với nhóm chứng [48]. Hơn nữa, progesterone có liên quan đến sự trưởng thành của tế bào ít nhánh, sự tăng sinh tế bào tiền thân của tế bào ít nhánh và thúc đẩy quá trình myel hóa thông qua tương tác trực tiếp với các thụ thể progesterone [52].

Vì những tác động này của cơ chế giải quyết tế bào của progesterone đối với tổn thương thần kinh được quan sát thấy ở CHD, nên việc chuyển dịch lâm sàng các nghiên cứu này đã được theo đuổi. Hiện tại, một thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn 2 đang được tiến hành ở Hoa Kỳ để đánh giá việc sử dụng Progesterone trong tam cá nguyệt thứ 3 cho người mẹ mang thai mắc CHD (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02133573, truy cập vào ngày 3 tháng 11 năm 2021).

Với các điểm cuối nghiên cứu cụ thể về điểm số phát triển thần kinh và sự trưởng thành của não thông qua MRI, sự hiểu biết kỹ lưỡng hơn về tác dụng của progesterone đối với việc bảo vệ thần kinh sẽ được củng cố khi kết luận.

2.3. Dự phòng Topiramate

Topiramate là một chất đối kháng thụ thể -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) đã được phê duyệt để điều trị các cơn động kinh cục bộ và toàn thể. Gần đây người ta đã chứng minh rằng Topiramate có tiềm năng điều trị bệnh não do thiếu oxy-thiếu máu cục bộ bằng cách giảm các cơ chế kích thích quá mức của tổn thương thần kinh thông qua tăng hoạt động của axit gamma butyric (GABA) và giảm hoạt động của glutamate để giải quyết việc sản xuất glutamate quá mức trong não [53].

Kết hợp các kết quả nghiên cứu đã chứng minh khả năng bảo vệ thần kinh và khả năng bảo tồn các tế bào ít nhánh trong chấn thương sọ não (TBI), đột quỵ, động kinh và các mô hình bệnh bạch cầu quanh não thất với các báo cáo về cải thiện nhận thức, trí nhớ dài hạn và WMI suy giảm khi sử dụng song song với hạ thân nhiệt trị liệu đã đẩy Topiramate vào giai đoạn thử nghiệm lâm sàng [54–57].

Filippi và cộng sự. gần đây đã báo cáo kết quả của thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên đa trung tâm giai đoạn 2 đánh giá topiramate ở trẻ sơ sinh mắc bệnh não thiếu oxy-thiếu máu cục bộ (HIE) [58]. Trong nghiên cứu của mình, họ quan sát thấy xu hướng giảm không đáng kể về tốc độ phát triển bệnh động kinh ở nhóm được điều trị bằng topiramate so với nhóm đối chứng nhưng không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ tử vong và tình trạng khuyết tật phát triển thần kinh nghiêm trọng.

Tuy nhiên, nghiên cứu này bị hạn chế bởi số lượng nhỏ trong đoàn hệ ban đầu và việc giảm một phần ba cỡ mẫu do chọn ngẫu nhiên không chính xác.

Một nghiên cứu riêng biệt được hoàn thành vào năm 2017 nghiên cứu tác động của điều trị dự phòng bằng topiramate ở trẻ sơ sinh mắc bệnh tim mạch vành đang trải qua phẫu thuật tim sẽ cung cấp thêm thông tin về khả năng ứng dụng của topiramate đặc biệt ở bệnh mạch vành cũng như hướng can thiệp này trong tương lai (https://clinicaltrials.gov/ct2/show /NCT01426542, truy cập ngày 3 tháng 11 năm 2021).

For more information:1950477648nn@gmail.com