Hệ thống Glyoxalase trong các bệnh liên quan đến tuổi tác: Can thiệp dinh dưỡng như chiến lược chống lão hóa Phần 2

Xin vui lòng liên hệoscar.xiao@wecistanche.comđể biết thêm thông tin

3. Sinh học của Hệ thống Glyoxalase trong Lão hóa và Các bệnh Liên quan đến Tuổi tác

3.1. Sự tham gia của hệ thống Glyoxalase trong quá trình lão hóa và các bệnh liên quan đến tuổi tác

Quá trình lão hóa được đặc trưng bởi sự suy giảm dần dần các đặc tính chức năng của tế bào, mô và toàn bộ cơ quan. Điều này có thể bắt đầu với sự phá hủy các quá trình tế bào, chẳng hạn như chức năng ti thể, cân bằng protein và hệ thống giải độc. Trong số những lời xúc phạm hoặc căng thẳng liên quan đến những thỏa hiệp này là sự suy giảm hoạt động GLO1 liên quan đến tuổi tác, AGEs có nguồn gốc từ MG, và rối loạn chức năng mô liên quan đến tuổi tác [109]. Ví dụ, Morcos et al. nhận thấy sự suy giảm rộng rãi biểu hiện và hoạt động của GLO1 ở người Caenorhabditis thanh lịch theo tuổi tác và sự biểu hiện quá mức của Glo1 làm tăng tuổi thọ trung bình và tối đa [110]. Ngoài ra, việc mất Glo1 làm giảm tuổi thọ và chứng tỏ rằng sự giảm hoạt động của GLO1 làm tăng sản xuất ROS của ty thể, cuối cùng làm giảm tuổi thọ. Sharma-Luthra và cộng sự. cho thấy hoạt động GLO1 giảm trong gan và lá lách của chuột trong suốt thời gian tồn tại. Tuy nhiên, hoạt tính GLO1 tăng lên ở thận ở tháng thứ 24 [111]. Hoạt động GLO1 của mô gan chuột giảm theo tuổi, cũng như trong tình trạng thiếu oxy ở chuột non [112]. Hoạt động GLO1 cũng giảm trong quá trình lão hóa khoảng 50 phần trăm trong các mô gan của chuột hoang dã 80- tuần tuổi, so với chuột hoang dã 10- tuần tuổi [79]. Sự giảm GLO1 này rõ rệt nhất ở gan. Nó cũng được quan sát thấy ở chuột bị tiểu đường [79]. Điều thú vị là sự suy giảm hoạt động GLO1 quan sát được có liên quan đến sự mất đi sự phosphoryl hóa GLO1 khi lão hóa. Sự phosphoryl hóa GLO1 không được kiểm tra trong các mô khác. Nó vẫn còn được làm rõ nếu sự khác biệt phụ thuộc vào mô trong tỷ lệ biến đổi sau phiên mã này có thể tạo ra sự khác biệt trong hoạt động GLO1.

Vui lòng bấm vào đây để biết thêm

Ở người, một số nghiên cứu đã điều tra tác động của lão hóa đối với GLO1. Các nghiên cứu này cho thấy sự giảm hoạt động GLO1 trong nhiều mô, chẳng hạn như mô động mạch, thấu kính, não và tế bào hồng cầu theo tuổi [113-119]. Tuy nhiên, phân tích có hệ thống để làm rõ những thay đổi in vivo trong hoạt động GLO1 liên quan đến tuổi vẫn chưa được công bố cho đến nay. Béo phì là một yếu tố nguy cơ của các bệnh mãn tính trong quá trình lão hóa và ngày càng có nhiều bằng chứng ủng hộ mối liên hệ di truyền giữa Glol và béo phì [20,120,121]. Một phân tích tổng hợp các locus tính trạng số lượng ở chuột đã liên kết Glo1 với các kiểu hình liên quan đến béo phì [122]. Ở người, GLO1 có liên quan đến chu vi bắp tay và độ dày nếp gấp da bụng, và các phép đo nhân trắc học được sử dụng làm dấu hiệu của tăng huyết áp [123]. Ở chuột ob / ob thiếu leptin, một mô hình chuột béo phì ăn quá nhiều, protein GLO1 bị giảm trong gan [124]. Ngoài ra, tăng cân ở chuột thiếu Glo được cho ăn với chế độ ăn nhiều chất béo và giảm tăng cân và mỡ ở chuột chuyển gen biểu hiện quá mức Glo1 với chế độ ăn nhiều chất béo đã được quan sát [125,126], hỗ trợ vai trò chức năng của GLO1 và căng thẳng dicarbonyl trong bệnh béo phì . Nhìn chung, bằng chứng này chỉ ra rằng sự giảm điều hòa GLO1 có thể dẫn đến rối loạn chức năng tế bào và mô do căng thẳng dicarbonyl, là nguyên nhân tiềm ẩn của bệnh béo phì [20,121].

Do mức độ AGEs phụ thuộc vào nồng độ glucose trong máu, hoạt động và biểu hiện GLO1 cũng đã được nghiên cứu liên quan đến bệnh tiểu đường. Một số nghiên cứu cho thấy rằng sự biểu hiện quá mức của Glow ở chuột và chuột chuyển gen có thể trì hoãn sự phát triển của các biến chứng vi mạch trong bệnh tiểu đường, chẳng hạn như bệnh thận, bệnh võng mạc và bệnh thần kinh [104,108,127]. Các nghiên cứu in vitro cho thấy việc giảm hoạt động GLO1 gây ra sự tích tụ MG trong các tế bào nội mô khi xử lý glucose cao [61,128,129]. Ngược lại, sự biểu hiện quá mức của GLO1 trong các tế bào này trong quá trình căng thẳng glycation in vitro đã làm chậm quá trình hình thành AGEs [61]. Ngoài ra, phân tích trong ống nghiệm cho thấy sự biểu hiện quá mức của GLO1 làm giảm các biến chứng mạch máu trong điều kiện tăng đường huyết [107]. Một số nghiên cứu trên cả mô hình chuột và chuột mắc bệnh tiểu đường cho thấy hoạt động hoặc protein GLO1 bị giảm trong các mô khác nhau, bao gồm thận, dây thần kinh tọa, gan và các mô ngoài thận [15-17, 107,130]. ​​Mặt khác, màu đỏ tế bào máu của chuột mắc bệnh tiểu đường có hoạt tính GLO1 cao hơn so với chuột không bị tiểu đường [131]. Liên quan đến các nghiên cứu trên người, hoạt tính GLO1 đã tăng lên trong các tế bào hồng cầu ở những người mắc bệnh tiểu đường so với những người khỏe mạnh [116]. Ngoài ra, bệnh nhân tiểu đường và các biến chứng vi mạch có hoạt tính GLO1 trong hồng cầu cao hơn đáng kể so với bệnh nhân không có biến chứng, cho thấy một phản ứng bù đắp tiềm tàng đối với căng thẳng dicarbonyl tăng cao [116]. Kết hợp với nhau, những phát hiện này phù hợp với sự gia tăng glucose, gây ra hiệu ứng sừng [80].

Cistanche có thể chống lão hóa

Tất cả các nghiên cứu dịch tễ học đã công bố chỉ ra rằng những người ăn chế độ ăn có chỉ số đường huyết thấp hơn được bảo vệ chống lại AMD, và thậm chí chống lại sự tiến triển của AMD [132,133]. Phù hợp với những dữ liệu này, càng có nhiều người đăng ký đến Địa Trung Hải, chế độ ăn uống có chỉ số đường huyết càng thấp và càng tốt cho việc bảo vệ chống lại AMD sớm hoặc muộn [134]. Cuộc trò chuyện cũng được quan sát. Những dữ liệu này ngụ ý rằng có mối liên hệ giữa khả năng xử lý glucose của chúng ta và nguy cơ mắc bệnh AMD. Họ cũng gợi ý rằng việc bảo vệ chống lại lượng glucose dư thừa hoặc các chất chuyển hóa glucose, bằng GLO1 sẽ là điều cần thiết. Có tài liệu hạn chế về vai trò của hệ thống glyoxalase trong bệnh mắt. Tuy nhiên, ngày càng có nhiều bằng chứng chỉ ra mối liên hệ giữa sự suy giảm hệ thống glyoxalase và sự phát triển của DR. Biểu hiện của GLO1 và GLO2 được điều chỉnh giảm ở bệnh nhân DR, cho thấy rằng rối loạn chức năng trong hệ thống giải độc này có thể là nguyên nhân dẫn đến sự phát triển của bệnh võng mạc ở người [135,136]. Điều thú vị là, hiện tượng đa hình làm gián đoạn hoạt động của promoter GLO1 có liên quan đến bệnh võng mạc ở đối tượng đái tháo đường [137]. Hoạt tính GLO1 được tăng lên trong dịch chiết võng mạc từ mô hình chuột được bảo vệ khỏi sự tăng mạch máu do tăng đường huyết (một dấu hiệu của DR) do mất các kênh TRPC (Transient Receptor Potential-Canonical) [138]. Trực tiếp hơn, một mô hình chuột chuyển gen biểu hiện quá mức GLO1 đã ức chế sự hình thành AGE võng mạc và ngăn ngừa các tổn thương DR [108]. Nhìn chung, chúng tôi suy đoán rằng việc tăng cường hoạt động của GLO1 có thể làm giảm AGE võng mạc trong bối cảnh bệnh tiểu đường và ngăn ngừa các bệnh lý liên quan đến AGE [30].

There is robust literature indicating that consuming lower glycemic index diets limits the risk for cardiovascular diseases(CVD)[132]. Consistent with these findings, a large cohort study investigating genome-wide gene expression associations found a link between decreased GLO1 and CVD[139]. In hemodialysis patients, the GLO1 419A>Đa hình C có liên quan đến tăng nguy cơ biến chứng CVD [140]. Các nghiên cứu sâu hơn cho thấy tỷ lệ tử vong cao ở những bệnh nhân có đột biến GLO {1}} CC đồng hợp tử [141]. Ngoài ra, một số nghiên cứu trên động vật chỉ ra vai trò của GLO1 trong CVD. Ở chuột thiếu Apolipoprotein E (ApoE - / -), một mô hình chuột đã được thiết lập về chứng xơ vữa động mạch, sự ức chế GLO1 bởi bromobenzyl-glutathione cyclopentyl diester làm tăng kết dính mạch máu và tăng hình thành xơ vữa [142]. Ngoài ra, sự biểu hiện quá mức của GLO1 dường như bảo tồn chức năng tim sau nhồi máu cơ tim bằng cách tăng tính mạch [143]. Hơn nữa, GLO1 bị giảm điều hòa trong tình trạng thiếu oxy liên quan đến thiếu máu cục bộ mô [75,144].Cistanche chống lão hóaCác nghiên cứu này kết hợp với nhau cho thấy vai trò quan trọng của GLO1 trong CVD.

Một số nghiên cứu cho thấy vai trò của GLO1 trong các bệnh thoái hóa thần kinh, chẳng hạn như bệnh Alzheimer (AD) và bệnh Parkinson (PD) và người ta đã đề xuất rằng căng thẳng dicarbonyl có thể là dấu hiệu của AD [145]. Biểu hiện và hoạt động của GLO1 giảm trong cả hai giai đoạn tiến triển AD và với độ tuổi ngày càng tăng so với nhóm chứng phù hợp với tuổi [117,118]. Mức GLO1 giảm ở não người già so với não trẻ. Mức GLO1 tăng cao được tìm thấy ở bệnh nhân Alzheimer và lượng GLO1 cũng giảm theo tuổi [119]. Tuy nhiên, một số mô hình động vật cho thấy biểu hiện GLO1 tăng lên trong bệnh thoái hóa thần kinh. Biểu hiện GLO1 tăng lên trong não của chuột biến đổi gen tau đột biến P301L phát triển các rối loạn sợi thần kinh, một dấu hiệu mô bệnh học của AD và sa sút trí tuệ [118]. Ngoài ra, Ciavardelli et al. phát hiện thấy tăng biểu hiện GLO1 trong tiểu não của chuột AD chuyển gen ba, biểu hiện đột biến presinilin1 (M146V), protein tiền thân amyloid (xem), và gen tau (P301L), và tiến triển bệnh lý thần kinh của AD [146]. Những con chuột PD bị thiếu hụt -synuclein thí nghiệm đã tăng biểu hiện GLO1 trong mô não so với những con đối chứng kiểu hoang dã cho thấy rằng -synuclein có thể có vai trò trong việc điều chỉnh căng thẳng dicarbonyl qua trung gian MG và do đó phản ứng với căng thẳng tăng lên trong biểu hiện GLO1 [147].

Các nghiên cứu khác nhau đã điều tra mối quan hệ giữa GLO1, chức năng não, hành vi và tình trạng tâm lý xã hội. GLO1 có liên quan đến lo lắng mặc dù các tài liệu vẫn còn tranh cãi. Các bản sao GLO1 có liên quan đến hành vi giống như lo lắng ở các dòng chuột thí nghiệm [148]. Những con chuột chuyển gen biểu hiện quá mức Glol thể hiện kiểu hình lo lắng.cistanche BeneíciosSự suy giảm MG, một chất chủ vận thụ thể GABAA, trong não do biểu hiện quá mức của GLOl đã được đề xuất để giải thích mối liên hệ với trạng thái lo lắng [105] Kollmannsberger et al. quan sát thấy rằng việc chèn nhân bản Glow vào mô hình chuột không gây ra kiểu hình lo lắng ở những con chuột này [149], cho thấy ngưỡng liều lượng gen tiềm năng. Các tài liệu trước đây đã chỉ ra mối liên quan giữa sự gia tăng biểu hiện GLO1 và sự lo lắng; và ngược lại, lo lắng liên quan đến giảm GLOl expres-sion [150,151]. GLOl cũng có liên quan đến các rối loạn tâm trạng. Sự thiếu hụt GLO1 bất thường trên lâm sàng, do đột biến chuyển khung hiếm gặp của GLO1, có liên quan đến nguy cơ cao mắc bệnh tâm thần phân liệt nặng [26]. Một nghiên cứu khác cho thấy biểu hiện GLOl của bạch cầu máu ngoại vi giảm ở bệnh nhân rối loạn lưỡng cực [152]. Một nghiên cứu gần đây cho thấy điều trị bằng MG làm giảm mức dopamine trong vỏ não trước của chuột cùng với giảm ~ 25% protein GLOl, dẫn đến suy giảm trí nhớ và hành vi giống như trầm cảm [153]. Ngoài ra, protein GLO1 và hoạt động trong các mô não bị giảm ở mô hình chuột lão hóa do D-galactose gây ra [154]. Tất cả các nghiên cứu này đều cho thấy vai trò liên quan của hệ thống glyoxalase trong chức năng não.

GLOl đã được nghiên cứu và liên kết với các nghiên cứu về sự phát triển của khối u và liệu pháp điều trị ung thư (được xem xét trong [155]). Gen GLO1 của con người là điểm nóng cho sự biến đổi số lượng bản sao, như đã được xác nhận trong các nghiên cứu về dân số người [156,157], và sự gia tăng biểu hiện GLO1 liên quan đến các khối u ở người [158]. Hệ thống glyoxalase dường như có một vai trò kép trong bệnh ung thư: chức năng ức chế khối u trong một quần thể khỏe mạnh và một chất trung gian của sự kháng thuốc đa dạng trong bệnh ung thư đã hình thành. Tóm lại, các tế bào khối u đòi hỏi tốc độ giải độc của MG cao để chống lại tốc độ đường phân cao.Chiết xuất Cistanche chống bức xạHoạt động và biểu hiện GLO1 thường tăng lên ở nhiều tế bào khối u. Điều này làm giảm mức MG nội bào và tránh quá trình apoptosis do MG gây ra [20] Thật vậy, biểu hiện quá mức GLO1 trong thực nghiệm làm giảm mức MG nội bào, làm giảm sự hoạt hóa của con đường p38 MAPK-NFKB, ức chế protein Bax và p53 đơn bào, và cuối cùng, tăng cường biểu hiện protein Bcl -2 chống apoptotic [159,160] Hơn nữa, sự biểu hiện quá mức của GLOl trong các khối u ở người thường có liên quan đến sự khuếch đại gen Glol [158]. Sự biểu hiện quá mức của GLO1 cũng có thể mắc phải do chuyển dạng ác tính liên kết với gen sinh ung [161] và điều trị mãn tính bằng thuốc kháng u [162]. Một trong những tác nhân ức chế GLOl được phát triển đầu tiên trong tế bào khối u là Sp-bromobenzyl glutathione cyclopentyl diester dẫn đến quá trình apoptosis ở tế bào ung thư biểu hiện quá mức GLO 1- [164].

3.2 Các mô hình biến đổi chung để nghiên cứu sinh học hệ thống Glyoxalase

Một tài liệu đang phát triển chỉ ra rằng sự tích tụ các AGE độc hại ảnh hưởng đến chức năng tế bào trong tất cả các mô, đóng một vai trò gây bệnh trong sự tiến triển của lão hóa phân tử và tế bào [109]. Tuy nhiên, cho đến nay, các công cụ dược lý phù hợp để giảm sự hình thành AGEs hoặc đẩy nhanh quá trình suy thoái AGEs trong bối cảnh lâm sàng vẫn còn thiếu. Vì những lý do này, đã có một nỗ lực đáng kể trong việc phát triển các mô hình di truyền để nghiên cứu chức năng của hệ thống glyoxalase in vivo. Cả hai mô hình tế bào và động vật đã được sử dụng để chứng minh sự liên quan nhân quả của MG và AGEs trong nhiều rối loạn bệnh lý. Trong Bảng 1, các nghiên cứu có liên quan tập trung vào mối liên quan giữa tế bào biến đổi gen Glol và mô hình động vật được tóm tắt (Glow knockdown, KD; Glol knockout, KO; Glol overexpression), tích tụ MG và AGEs độc hại trong mô, điều chỉnh tuổi thọ ở sinh vật và việc ngăn ngừa hoặc phát triển bệnh liên quan đến tuổi tác.

Liên quan đến các nghiên cứu Glo1 KD, có một số nghiên cứu cho thấy rằng việc thiếu GLO1 làm tăng tốc độ tích tụ các AGE có nguồn gốc từ MG và MG. Sự tích tụ nội bào của MGby GLO1 KD được báo cáo là có thể phá vỡ cân bằng nội môi collagen trong tế bào nguyên bào L6 [165] Nigro et al. cũng tìm thấy mức độ MGand AGEs tăng lên trong tế bào nội mô động mạch chủ của chuột GLO1 KD [166]. GLO1 KD ở chuột không bị tiểu đường đã gây ra sự thay đổi protein cầu thận bởi MG, gây ra những thay đổi về hình thái thận tương tự như bệnh thận do tiểu đường [127]

Gần đây, công nghệ CRISPR-Cas cho phép tạo ra các sinh vật Glo1 KO có thể sống được [167]. Thật kỳ lạ, một số dữ liệu trong cả tế bào KO và mô hình động vật không cho thấy mức MG tăng lên trong các mô, cho thấy rằng các tuyến thay thế, chẳng hạn như aldose reductase và DJ -1 có thể tăng hiệu quả xúc tác và bảo vệ protein khỏi quá trình glycation [{ {4}}, 92,94,168]. Galligan và cộng sự phát hiện ra rằng việc thiếu GLO1 trong tế bào HEK293 có thể gây ra hoạt động khử men của DJ -1, làm giảm sự lắng đọng MG-H1 trên chất nhiễm sắc [86] và Shu-macher và cộng sự đã quan tâm đến việc tăng aldose reductase hoạt động ở gan và thận của chuột Glo1 KO [94]. Sự gia tăng trong các mô Minn, cũng như hydroimidazolon có nguồn gốc từ MG và các protein có nguồn gốc từ AGE, đã được quan sát thấy ở động vật mà từ đó Glol là KO [93,169]. Sự tích tụ lipid và tăng đường huyết sau này cũng được quan sát thấy [169]. Tương tự, cho ăn quá nhiều Danio rerio Glo1 KO dẫn đến tăng nồng độ MG trong mô gây tăng đường huyết, kháng insulin và thay đổi mạch máu võng mạc [93].

Ngược lại, nhiều nghiên cứu sử dụng sự biểu hiện quá mức của gen Glo1 cho thấy tác dụng bảo vệ. Morcoset al. cho thấy rằng sự biểu hiện quá mức của Glow đã nâng cao tuổi thọ ở Caenorhabditis elegans và, làm giảm hydroimidazolon có nguồn gốc từ glyoxal và MG, biến đổi protein có nguồn gốc từ ti thể MG cũng như các dấu ấn sinh học do stress oxy hóa [110]. Trong các mô hình tiểu đường, sự biểu hiện quá mức của Glo1 làm giảm sự thay đổi protein cầu thận bởi MG, giảm các dấu hiệu stress oxy hóa, và ngăn ngừa sự phát triển của bệnh lý thận do tiểu đường [127].cistanche herbaPhù hợp với những quan sát này, những con chuột bị biểu hiện quá mức Glol có mức MG trong não thấp hơn [105]. Vulesevic và cộng sự. đã tìm thấy sự giảm các dấu ấn sinh học tuần hoàn của chứng viêm, chẳng hạn như VCAM -1 (phân tử kết dính tế bào mạch máu 1) và E-selectin (phân tử kết dính nội mô-bạch cầu 1), và giảm biểu hiện RAGE ở chuột mắc bệnh tiểu đường uống nhiều Glo1 [170 ]. Các nghiên cứu khác với mô hình chuột biểu hiện quá mức GLO1 cũng có kết quả tương tự, cho thấy giảm nồng độ glyoxal và hydroimidazolon có nguồn gốc từ MG trong mô, giảm sự hình thành AGE, và ngăn ngừa rối loạn chức năng thận và nội mô để đáp ứng với bệnh tiểu đường gây ra [103,104,108]. Giảm tổn thương cũng được quan sát thấy ở tế bào thần kinh võng mạc và tế bào mạch máu của bệnh nhân tiểu đường có biểu hiện quá mức Glo1 [108]. Trong các tế bào biểu hiện quá mức Glo1, nồng độ MG giảm và làm chậm quá trình sửa đổi protein do MG gây ra [171,172]. Cuối cùng, sự điều tiết GLO1 và aldose reductase có tác dụng bảo vệ chống lại sự thay đổi bệnh thận do đái tháo đường ở bệnh nhân đái tháo đường [173] cho thấy rằng tăng cường hệ thống này có thể là một phương pháp điều trị khả thi để trì hoãn sự phát triển của các bệnh liên quan đến tuổi tác.

4. Can thiệp dinh dưỡng để tăng cường hệ thống Glyoxalase và giảm tích tụ AGEs

Ngày càng có nhiều quan tâm đến việc phát hiện ra các chất điều hòa phân tử nhỏ có khả năng điều chỉnh hệ thống glyoxalase. Ông và các cộng sự gần đây đã tóm tắt các xét nghiệm vi tấm thông lượng cao để xác định các chất điều hòa mới, cấu trúc hóa học và mối quan hệ cấu trúc-hoạt động giữa protein GLO1 và chất điều biến (được xem xét trong [174]).dương vật cistanche phát triểnNhững nghiên cứu này rất hữu ích cho việc thiết kế thuốc và việc tối ưu hóa liều điều trị cho các hợp chất này sẽ cần đến các thử nghiệm lâm sàng trên người. Tuy nhiên, các can thiệp chế độ ăn uống dựa trên chất bổ sung hoặc thay đổi chế độ ăn uống có thể là một nguồn thay thế của nhiều chất tăng cường hoạt động glyoxalase để ngăn ngừa hoặc giảm bớt tổn thương do glycation gây ra theo tuổi tác. Trong phần này, chúng tôi tóm tắt hiện trạng kiến ​​thức về các hoạt động chống phân hủy của các hợp chất dinh dưỡng khác nhau.

4.1.Isothiocyanates

Isothiocyanates là các hợp chất tự nhiên được hình thành bằng cách chuyển đổi enzym glucosinolate, các chất chuyển hóa được làm giàu nhiều trong các loại rau họ cải. Sulforaphane và allyl isothiocyanate là hai isothiocyanates trong chế độ ăn uống đã được chứng minh để tăng cường hoạt động của GLO1 theo cách phụ thuộc NRF 2- và ngăn ngừa tổn thương DNA do căng thẳng glycation gây ra [65,71,175]. Phân tích protein xác định GLO1 là một protein biểu hiện khác biệt trong các tế bào được điều trị bằng sulforaphane [176]. Sulforaphane chống lại thiệt hại do glycation gây ra bằng cách làm giảm quá trình phosphoryl hóa các con đường tín hiệu MAPK (ERK1 / 2, JNK, và p38) và do đó, tăng cường hệ thống glyoxalase trong tế bào cơ tim ở chuột sơ sinh sơ sinh và tế bào u nguyên bào thần kinh SH-SY5Y [71,176]. Lưu ý, tác dụng của sulforaphane có thể phụ thuộc vào tế bào, vì việc ủ các isothiocyanates này không ảnh hưởng đến hoạt động của GLO1 trong các tế bào đơn nhân máu ngoại vi cô lập từ những người khỏe mạnh [72].

4.2.Polyphenol

Polyphenol là các hợp chất tự nhiên được tìm thấy trong thực phẩm có nguồn gốc thực vật. Chúng bao gồm flavonoid, axit phenolic, polyphenol amide và các polyphenol khác. Mặc dù một tài liệu rộng lớn thông tin về hoạt động của polyphenol đối với chức năng của glyoxalase, vai trò của polyphenol vẫn còn gây tranh cãi. Một mặt, các nghiên cứu báo cáo rằng một số polyphenol có thể ức chế hoạt động của glyoxalase trong ống nghiệm. Curcumin, một polyphenol thường được sử dụng làm hương liệu thực phẩm, cũng như các flavonoid khác như baicalein cho thấy hoạt tính sinh học ức chế GLO1 [177-180]. Uống naringenin, một flavonoid có trong trái cây họ cam quýt, làm giảm hoạt tính của enzym GLO1 và tăng chất trung gian AGEs trong hai mô hình khối u da chuột [181]. Mặt khác, các báo cáo tài liệu ngày càng tăng cho thấy nhiều vi chất dinh dưỡng này tăng cường hoạt động của GLO1. Resveratrol, được tìm thấy trong nho, quả mọng và đậu phộng, điều chỉnh hệ thống glyoxalase thông qua việc điều chỉnh con đường ERK và chuyển vị hạt nhân của NRF2. Sự suy giảm NRF2 làm giảm sự điều hòa biểu hiện glyoxalase do resveratrol gây ra [182]. Hiệu quả của resveratrol đã được chứng minh trên cả in vivo khi điều trị bằng đường uống ở chuột mắc bệnh tiểu đường do streptozotocin-nicotinamide gây ra và in vitro ở một số loại tế bào [17,183,184]. Một báo cáo gần đây bổ sung các manh mối phân tử mới và chỉ ra rằng SIRTl đóng một vai trò trong phản ứng hiệu quả của resveratrol chống lại độc tính tế bào có nguồn gốc glycation [185]. Các polyphenol khác cũng được phát hiện có hoạt tính sinh học phụ thuộc vào glyoxalase. Một polyphenol được phân lập từ rong biển ăn được Ishige oka-mural, diphlorethohy droxycarmalol, ức chế căng thẳng glycation in vitro theo cách thức phụ thuộc NRF 2- [186] và polyphenol từ quả mọng bản địa Chile cũng làm tăng hoạt tính GLO1 và bảo vệ tế bào trong biểu mô dạ dày của con người ô [187]. Các báo cáo gần đây đã tập trung vào tiềm năng điều trị của polyphenol trong các rối loạn thoái hóa thần kinh. Resveratrol, curcumin, capsaicin và epigallocatechin gallate tạo ra tác dụng bảo vệ thần kinh thông qua cảm ứng NRF 2- trong các mô hình thực nghiệm về bệnh Alzheimer và Parkinson (được xem xét trong [188,189]).

Flavonoid, loại hợp chất polyphenol phổ biến nhất trong chế độ ăn uống của con người, được tìm thấy trong trà, trái cây họ cam quýt, nước ép trái cây họ cam quýt, quả mọng, rượu vang đỏ, táo và các loại đậu. Flavonoid đã thu hút sự chú ý trong thập kỷ qua, một phần là do hiệu quả chống lại stress glycation. Các flavonoid được phân loại trong các phân nhóm khác nhau theo cấu trúc hóa học của chúng (anthocyanidins, anthoxanthin, flavanones, flavanonol và flavans) và các thành viên của hầu hết mọi phân lớp đã được báo cáo là điều chỉnh GLO1.

Cyanidin thuộc nhóm anthocyanidin và được tìm thấy trong nhiều loại quả mọng đỏ và các loại trái cây khác. Cyanidin có tác dụng bảo vệ chống lại stress glycation bằng cách tăng hoạt tính của GLO1 nhưng không làm thay đổi biểu hiện mRNA của Glo1 trong tế bào tuyến tụy của chuột [190]. Anthocyanin đã được báo cáo là gây ra các hoạt động điều trị trong một loạt các rối loạn trong hệ thần kinh, chẳng hạn như thiếu máu cục bộ não, bệnh Alzheimer và bệnh Parkinson [191]. Anthocyanins ngăn ngừa ngộ độc thần kinh, nhưng có thông tin hạn chế về tác động của anthocyanins trên hệ thống glyoxalase.

Trong nhóm flavonoid, loại anthoxanthin có thể được đặc trưng tốt nhất liên quan đến đặc tính chống phân ly. Tuy nhiên, cơ chế bảo vệ chống lại stress glycation không phải lúc nào cũng tương quan với sự điều biến của hệ thống glyoxalase. Fisetin, một polyphenol thực vật được tìm thấy trong nhiều loại trái cây và rau quả, thúc đẩy sự biểu hiện và hoạt động của GLO1, cải thiện các biến chứng chính của bệnh tiểu đường ở chuột Akita, một mô hình của bệnh tiểu đường loại 1 [192]. Mặc dù mức độ giảm của protein glycated được tìm thấy trong các mô khác nhau của động vật được điều trị bằng fisetin, không phát hiện thấy sự thay đổi đáng kể nào về lượng đường trong máu. Tác động của fisetin dường như có tính đa hướng vì nó cũng gây ra sự biểu hiện của glutamate-cysteine ​​ligase (GCL), enzyme giới hạn tốc độ trong sản xuất GSH và làm giảm mức độ của thụ thể RAGE [192]. Quercetin cũng có đặc tính chống glycation bằng cách tăng cường sự biểu hiện của các protein GLO1 và GLO2 và tăng khả năng sống của tế bào chống lại độc tính protein do MG gây ra trong các tế bào thần kinh tiểu não nuôi cấy sơ cấp [193]. Các phân tích in vitro khác cho thấy tác dụng bảo vệ của quercetin chống lại stress glycation có nguồn gốc từ glucose cao là thông qua con đường NRF2 / GLO1 trong tế bào SH-SY5Y của u nguyên bào thần kinh [175].

Phân tích in vivo chứng thực các thí nghiệm in vitro. OQuercertin tăng cường GLO1 trong não của chuột tiểu đường do streptozotocin gây ra [194] và giảm nồng độ MG trong huyết tương trong một thử nghiệm bắt chéo ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược [195]. Tuy nhiên, cả quercetin và epicatechin đều không làm thay đổi đáng kể sự biểu hiện của GLO1 trong tế bào đơn nhân máu ngoại vi [195]. Các hợp chất có nguồn gốc từ morin flavonol gần đây đã được chứng minh là có khả năng bảo vệ các tế bào thần kinh tiểu não chính của chuột được nuôi cấy và Caenorhabditis elegans được điều trị bằng MG. Tăng biểu hiện NRF2, GLO1 và GLO2, hoạt tính glyoxalase và nồng độ GSH được tìm thấy trong các mô hình được xử lý bằng morin [196].

Flavanones bao gồm một loại flavonoid khác điều chỉnh hoạt động của glyoxalase. Hesperetin, flavonoid chính trong chanh và cam ngọt, đã kích hoạt con đường NRF2, tăng cường GLO1 và cải thiện những thay đổi ở thận ở chuột mắc bệnh tiểu đường do streptozotocin gây ra [197]. Đáng chú ý, trans-resveratrol và hesperetin hiệp lực để tăng cường sự biểu hiện và hoạt động của GLO1 và gây ra sự giảm protein glycated [198,199]. Một công thức trans-resveratrol và hesperetin đã được chứng minh là giúp tăng cường hình thành mạch và đóng vết thương ở chuột mắc bệnh tiểu đường [171]. Tăng hoạt tính GLO1 trong tế bào đơn nhân máu ngoại vi được tìm thấy trong một thử nghiệm lâm sàng đối chứng chéo ngẫu nhiên, có đối chứng với giả dược [198].

Genistein là một isoflavone được tìm thấy trong thực phẩm làm từ đậu nành, cà phê và các thực phẩm có nguồn gốc thực vật khác. Genistein trong chế độ ăn uống tăng cường sự biểu hiện của GLO1 và GLO2 và giảm đáng kể nồng độ MG và AGEs ở hai mô hình chuột, được nuôi bằng chế độ ăn nhiều chất béo một mình hoặc kết hợp với MG [200].

Trong phân nhóm flavan, catechin, cũng tăng cường hoạt động của hệ thống glyoxalase và cải thiện khả năng giải độc của các chất trung gian AGEs [193].

Xanthohumol, một flavonoid tiền mã hóa được tìm thấy trong hoa bia và bia, làm giảm bớt căng thẳng glycation trong tế bào E1 tạo cốt bào MC3T 3- bằng cách tăng hoạt động NRF2 và GLO1 [201]. Các báo cáo khác nhau đã chỉ ra các đặc tính bảo vệ thần kinh của xanthohumol trong tế bào u nguyên bào thần kinh N2a ở chuột biểu hiện ổn định protein tiền thân amyloid đột biến của người Thụy Điển và trong mô hình động vật đột quỵ do thiếu máu cục bộ [202]. Tuy nhiên, người ta vẫn chưa tìm hiểu xem liệu sự điều hòa hoạt động GLO1 có góp phần vào tác dụng bảo vệ thần kinh hay không. Xanthonoid mangiferin là một hợp chất phenol tự nhiên khác giúp điều chỉnh tín hiệu NRF2, nâng cao hoạt động của glyoxalase, ngăn chặn sự hình thành AGEs và cải thiện sự suy giảm nhận thức liên quan đến bệnh tiểu đường ở chuột [203-205].

4.3. Vitamin

Pyridoxamine, một dạng vitamin B, đã được chứng minh là làm giảm căng thẳng glycation, bằng cách ngăn chặn sự hình thành các AGE có nguồn gốc từ MG [206]. Hoạt động tăng cường GLO1 của hồng cầu được tìm thấy ở chuột Sprague Dawley mắc bệnh tiểu đường do streptozotocin được điều trị bằng pyridoxamine, cho thấy giảm sự hình thành AGEs trong huyết tương [206]. Tuy nhiên, điều trị bằng pyridoxamine không ngăn chặn được sự hình thành AGE, không dẫn đến sự khác biệt về hoạt tính GLO1, hoặc cải thiện sự tiến triển của bệnh trong mô hình viêm não tự miễn thực nghiệm [207] J. Những thay đổi trong biểu hiện GLO1 cũng không được tìm thấy ở những con chuột được điều trị bằng pyridoxamine biểu hiện quá mức nitric oxide synthase cảm ứng trong tế bào tuyến tụy) 208]. Tác dụng của pyridoxamine có thể phụ thuộc vào mô, vì sự biểu hiện GLO1 được gây ra trong mỡ nội tạng nhưng không phải ở mô mỡ quanh mạch ở chuột Sprague Dawley được cho ăn một chế độ ăn nhiều chất béo [209],

Vitamin D cũng được báo cáo là có vai trò bảo vệ chống lại stress glycation [210,211]. Bổ sung vitamin D ở những người tham gia bệnh tiểu đường loại -2 cho thấy xu hướng tăng biểu hiện GLO1, điều hòa phiên mã giảm của thụ thể RAGE và giảm AGE huyết thanh trong một nhóm đối chứng giả dược ngẫu nhiên mù đôi [211]. Tuy nhiên, tác dụng của vitamin vẫn còn gây tranh cãi vì điều trị bằng vitamin không có tác động đáng kể trong các nghiên cứu khác. Ví dụ, lượng vitamin E trong chế độ ăn không làm thay đổi nồng độ mRNA Glo1 và glutathione reductase 1 trong não của các dòng chuột lai tạo [212]. Ngoài ra, vitamin D dường như bù đắp cho sự mất GLO1 trong các bối cảnh bệnh nhân tiểu đường khác [213].

4.4. Các hợp chất ăn kiêng khác

Axit ursolic, được tìm thấy trong vỏ trái cây cùng với các loại thảo mộc và gia vị, cho thấy tác dụng chống phân ly trong thận của chuột mắc bệnh tiểu đường. Tăng cường biểu hiện mRNA Glol ở thận và hoạt động của glyoxalase được tìm thấy ở động vật được điều trị cùng với mức AGE huyết tương thấp hơn [214]. Một số chất chiết xuất từ ​​thực vật được sử dụng trong y học cổ truyền ở châu Á đã được đánh giá. Tu hài là một chất chuyển hóa được lên men bởi Monascus purpureus, một loại nấm được sử dụng trong sản xuất thực phẩm lên men ở châu Á. Monastic là một chất chủ vận PPARy tự nhiên giúp tăng cường biểu hiện GLO1 thông qua việc kích hoạt NRF2 và bảo vệ khỏi căng thẳng glycation ở chuột MG cho uống [215]. Chiết xuất từ ​​hạt Psoralea corylifolia làm tăng sự biểu hiện của GLO1 trong gan ở chuột được điều trị bằng MG [216]. Indole -4- carboxaldehyde được phân lập từ rong biển ăn được Sargas-sum thunbergia cũng có thể tăng cường mRNA và sự biểu hiện của GLO1 trong ống nghiệm [ 217].

Cuối cùng, việc uống glycine đã được chứng minh là thúc đẩy sự chuyển vị hạt nhân của NRF2, do đó bảo vệ chống lại stress glycation trong các mô khác nhau. Glycine có tác dụng ức chế căng thẳng glycation, biểu hiện bằng sự gia tăng hoạt động và sự biểu hiện của GLO1 ở động mạch chủ và giảm mức độ AGEs [218]. Ngoài ra, glycine tăng cường chức năng hệ thống glyoxalase và bảo vệ chống lại stress glycation ở thận ở chuột mắc bệnh tiểu đường do streptozotocin gây ra [219].

5. Nhận xét kết luận và câu hỏi đang chờ xử lý

AGEs là một yếu tố gây bệnh phổ biến đối với nhiều bệnh liên quan đến tuổi tác, chẳng hạn như tiểu đường, AMD, CVD, rối loạn nhận thức thần kinh và thần kinh, v.v. Hệ thống glyoxalase là một trong những khả năng bảo vệ mạnh mẽ nhất chống lại sự hình thành AGEs. Các cơ chế khác dường như cũng bổ sung — hoặc bù đắp cho hoạt động GLO1 bị suy giảm. Mặc dù các cơ chế bảo vệ khác nhau chống lại sự tích tụ của các hợp chất độc tế bào này, hoạt động của các hoạt động bảo vệ tế bào này giảm dần theo tuổi tác và AGE dần dần bị lắng đọng, làm tổn thương các mô già. Các tình trạng trao đổi chất như bệnh tiểu đường và việc tiêu thụ các chế độ ăn phương Tây, có đường huyết cao làm trầm trọng thêm sự tích lũy AGE và là gánh nặng nghiêm trọng đối với việc chăm sóc sức khỏe cộng đồng.

Để giảm thiểu tác động có hại của stress do glycation gây ra đối với sức khỏe, các chiến lược mở rộng khả năng của các con đường chống AGE theo tuổi tác nên được áp dụng. Hệ thống glyoxalase là một cơ chế chính hạn chế sự tổng hợp AGE và những thay đổi trong hoạt động của nó có liên quan đến nhiều bệnh liên quan đến tuổi tác. Cho đến nay, các can thiệp dược học vẫn chưa thành công trong các cơ sở lâm sàng. Quản lý chế độ ăn uống hoặc bổ sung dinh dưỡng có thể là lựa chọn thay thế an toàn và chi phí thấp để kéo dài chức năng của các tuyến giải độc như hệ thống glyoxalase. Nghiên cứu sâu hơn là cần thiết để xác định các phương pháp tiếp cận dinh dưỡng để khắc phục sự tiến triển của các bệnh liên quan đến tuổi tác liên quan đến căng thẳng glycation.

Bài viết này được trích từ Cells 2021, 10, 1852. https://doi.org/10.3390/cells10081852 https://www.mdpi.com/journal/cells