Hệ vi sinh vật đường ruột trong bệnh Alzheimer: Những điều chúng ta biết và những điều còn cần khám phá
Nov 24, 2023
trừu tượngct
Bệnh Alzheimer (AD), nguyên nhân phổ biến nhất của chứng mất trí nhớ, dẫn đến sự suy giảm nhận thức kéo dài. Hiện tại có rất ít liệu pháp điều trị bệnh hiệu quả cho AD, nhưng hiểu biết sâu sắc về các cơ chế làm trung gian cho sự khởi phát và tiến triển của bệnh có thể dẫn đến các chiến lược điều trị mới, hiệu quả. Các mảng và oligome beta amyloid, các tập hợp tau và tình trạng viêm thần kinh đóng một vai trò quan trọng trong quá trình thoái hóa thần kinh và tác động đến sự tiến triển của AD trên lâm sàng. Các yếu tố điều biến ngược dòng của các đặc điểm bệnh lý này vẫn chưa được làm rõ đầy đủ, nhưng bằng chứng gần đây cho thấy hệ vi sinh vật đường ruột (GMB) có thể có ảnh hưởng đến các đặc điểm này và do đó có thể ảnh hưởng đến sự tiến triển của bệnh AD ở bệnh nhân người. Trong tổng quan này, chúng tôi tóm tắt các nghiên cứu đã xác định những thay đổi trong GMB có tương quan với sinh lý bệnh ở bệnh nhân AD và mô hình chuột AD. Ngoài ra, chúng tôi thảo luận về những phát hiện về thao tác GMB trong các mô hình AD và các phương pháp trị liệu nhắm mục tiêu GMB tiềm năng cho AD. Cuối cùng, chúng tôi thảo luận về chế độ ăn uống, giấc ngủ và tập thể dục như những yếu tố điều chỉnh tiềm năng cho mối quan hệ giữa GMB và AD, đồng thời đưa ra những định hướng và khuyến nghị trong tương lai cho các nghiên cứu sâu hơn về chủ đề này.
Cistanche sống ở sa mạc-Chống bệnh Alzheimer
Từ khóa
Hệ vi sinh vật đường ruột, Amyloid, Tau, Viêm thần kinh, Miễn dịch ngoại biên, Con người, Chuột, Phương pháp trị liệu, Chế độ ăn kiêng, Giấc ngủ, Tập thể dục
Lý lịch
Bệnh Alzheimer (AD) là một bệnh rối loạn thoái hóa thần kinh, là nguyên nhân phổ biến nhất gây ra chứng sa sút trí tuệ và hiện có rất ít liệu pháp điều trị bệnh hiệu quả trên lâm sàng [1]. Để phát triển các liệu pháp điều trị bệnh, bắt buộc phải hiểu rõ hơn về cơ chế khởi phát và tiến triển của bệnh. Các dấu hiệu bệnh lý của AD bao gồm các mảng già bao gồm các peptide amyloid beta (A), các đám rối sợi thần kinh bao gồm các dạng tăng phosphoryl hóa của protein tau liên quan đến vi ống và tình trạng viêm thần kinh dẫn đến thoái hóa thần kinh [1]. Viêm thần kinh có liên quan đến sự phát triển và tiến triển của các bệnh lý này. Hệ vi sinh vật đường ruột (GMB) bao gồm hàng nghìn tỷ vi khuẩn, vi khuẩn cổ, động vật nguyên sinh, vi rút và nấm và đã được chứng minh là có khả năng điều chỉnh tình trạng viêm thần kinh trong nhiều tình trạng thần kinh, bao gồm Bệnh đa xơ cứng [2], bệnh Parkinson [3, 4] và AD [5–8].
Sự điều hòa tình trạng viêm thần kinh qua trung gian GMB có thể xảy ra thông qua các cơ chế trực tiếp hoặc gián tiếp (Hình 1). Những thay đổi trong GMB có thể làm thay đổi các chất chuyển hóa có nguồn gốc từ vi sinh vật và khả năng miễn dịch ngoại biên, sau đó có thể làm thay đổi phản ứng miễn dịch của hệ thần kinh trung ương trong bối cảnh bệnh thần kinh (Hình 1) [9]. Trong khi các nghiên cứu gần đây cho thấy bệnh nhân AD có GMB thay đổi so với những người không có AD [10, 11] và các thao tác đối với GMB trong mô hình chuột mắc AD có thể làm thay đổi bệnh lý và tình trạng viêm thần kinh [5–8, 12–14], thì các cơ chế chính xác bằng GMB ảnh hưởng đến AD như thế nào vẫn chưa được làm rõ. Trong tổng quan này, chúng tôi tóm tắt các nghiên cứu trên bệnh nhân AD và mô hình chuột mắc bệnh amyloidosis A có liên quan đến GMB trong sinh bệnh học AD (Hình 1). Hơn nữa, chúng tôi nêu bật những yếu tố trung gian tiềm năng về mối quan hệ giữa GMB và AD cần được nghiên cứu thêm. Chúng tôi cũng thảo luận về các chiến lược điều trị qua trung gian microbiome đối với AD có thể làm thay đổi sự tiến triển của bệnh. Cuối cùng, chúng tôi thảo luận về tương lai của nghiên cứu GMB trong lĩnh vực AD và các công cụ quan trọng cần có để đạt được tiến bộ hướng tới mục tiêu làm rõ vai trò của GMB trong AD.
Lợi ích của cistanche tubulosa-Chống bệnh Alzheimer
Bằng chứng của con người về sự thay đổi GMB trong AD
Hai nghiên cứu ban đầu vào năm 2017 cho thấy những người dương tính với amyloid/bệnh nhân AD có thành phần GMB thay đổi so với những người không có amyloid/AD. Cattaneo và các đồng nghiệp (tổng cộng N=83, 40 amyloid dương tính với suy giảm nhận thức, 33 amyloid âm tính với suy giảm nhận thức, 10 amyloid âm tính mà không bị suy giảm nhận thức) đã đo nồng độ RNA trong huyết tương mã hóa các cytokine chọn lọc và lượng phân của các đơn vị phân loại GMB cụ thể (Escherichia) /Shigella, Pseudomonas aeruginosa, Eubacteria trực tràng, Eubacter hallii, Faecalibacter prausnitzii, Bacteroides fragilis) bằng cách sử dụng phương pháp qPCR (Bảng 1) [10]. Các cuộc điều tra này cho thấy sự gia tăng mRNA mã hóa các cytokine gây viêm IL6, CXCL2, NLRP3 và IL1 và giảm sự mã hóa mRNA của cytokine IL{14}} chống viêm ở những bệnh nhân dương tính với amyloid so với những người âm tính với amyloid. Một mối tương quan dương đã được quan sát thấy giữa các cytokine gây viêm và Escherichia/Shigella (trước đây được cho là có liên quan đến một đơn vị phân loại gây viêm) và một mối tương quan nghịch với Eubacteria trực tràng (trước đây được cho là có liên quan đến một đơn vị phân loại chống viêm). Hơn nữa, Vogt và các đồng nghiệp (tổng N{20}}, 25 AD, 25 đối chứng khỏe mạnh), đã thực hiện giải trình tự khuếch đại RNA ribosome 16 giây không thiên vị trên DNA được phân lập từ phân của bệnh nhân AD mắc chứng mất trí nhớ và đối tượng kiểm soát phù hợp với độ tuổi khỏe mạnh và giới tính (HC) (Bảng 1) [11]. Ở đây, người ta thấy sự giảm đa dạng của vi khuẩn GMB ở bệnh nhân AD, cũng như giảm Firmicutes và Bifidobacteria và tăng mức độ Bacteroidetes so với HC. Kể từ những nghiên cứu ban đầu này, hai nghiên cứu khác từ các nhóm ở Trung Quốc cũng tìm thấy sự thay đổi trong thành phần GMB giữa bệnh nhân AD và HC [15, 16]. Zhuang và cộng sự. (N=86, 43 AD, 43 đối chứng khỏe mạnh) nhận thấy Bacteroidetes giảm và Actinobacteria tăng ở bệnh nhân AD so với HC (Bảng 1) [15]. Lưu và cộng sự. (Tổng cộng N=97, 33 AD, 32 MCI, 32 đối chứng khỏe mạnh) nhận thấy sự giảm Firmicutes và tăng Proteobacteria ở bệnh nhân AD so với đối chứng (Bảng 1) [16]. Kết hợp lại với nhau, kết quả từ những nghiên cứu này cho thấy thành phần GMB bị thay đổi ở bệnh nhân AD và những thay đổi của GMB có thể ảnh hưởng đến sự tiến triển của AD. Tuy nhiên, những nghiên cứu này hoàn toàn tương quan và sẽ cần có kết quả từ các thử nghiệm lâm sàng điều trị qua trung gian vi sinh vật AD ở người để đánh giá xem những thay đổi trong GMB có ảnh hưởng trực tiếp đến sinh bệnh học AD hay không. Ngoài ra, dường như có rất ít sự đồng thuận giữa ngành vi khuẩn cụ thể bị thay đổi ở bệnh nhân AD trong các nghiên cứu này. Hơn nữa, số bệnh nhân và đối chứng trong các nghiên cứu được công bố là khá nhỏ (<50 participants/group) and several confounding factors might influence patient GMB composition including geographical location, diet, and environmental exposures. To resolve these confounding issues, we propose that it will be critical to carry out a large, international study that assesses GMB composition between age and sex-matched AD patients (preferably divided by MCI/AD stage) and HCs. It will also be important that stool collection protocols are standardized, and stool consistency is accounted for as this can alter GMB composition results [17].
Bằng chứng về sự thay đổi GMB trong mô hình chuột AD và ảnh hưởng của thao tác GMB đối với bệnh lý
Những thay đổi về chuột AD GMB
Phù hợp với sự thay đổi thành phần GMB được quan sát thấy ở bệnh nhân AD, sự khác biệt về GMB cũng đã được quan sát thấy trên các mô hình chuột AD, bao gồm 5XFAD [18, 19], APPSwe/PSEN1dE9 (APP/PS1) [20–23] và APPSwe/PSEN1L166P (APPPS1-21) [14] so với chuột hoang dã (Bảng 2). Brandscheid và cộng sự. (2017) đã báo cáo sự gia tăng Firmicutes và giảm Bacteroidetes phyla sau 9 tuần ở chuột 5XFAD so với chuột hoang dã (Bảng 2) [18]. Ngược lại, Chen và cộng sự. (2020) đã báo cáo sự giảm Firmicutes và sự gia tăng Bacteroidetes phyla sau 3 tháng ở chuột 5XFAD so với chuột hoang dã (Bảng 2). Vào lúc 6 tháng, có sự gia tăng rõ rệt về Bacteroidetes, Proteobacteria và Deferribacteres [19]. Ngoài ra, sự suy giảm tính đa dạng alpha đã được quan sát thấy [19]. Thần và cộng sự. (2017) lập hồ sơ GMB ở chuột APP/PS1 3, 6 và 8-tháng tuổi. Những thay đổi phụ thuộc vào độ tuổi trong GMB có mối tương quan gần đúng với bệnh lý amyloid đã được quan sát: sự gia tăng các giống Odoribacter và Helicobacter và giảm ở các loài Prevotella (Bảng 2). Hơn nữa, sự giảm đa dạng GMB phụ thuộc vào độ tuổi cũng được quan sát thấy [20]. Chen và cộng sự. (2020) đã đánh giá cấu hình GMB ở chuột APP/PS1 1, 2, 3, 6 và 9-tháng tuổi (Bảng 2). Những thay đổi về GMB ở chuột APP/PS1 được quan sát sớm nhất là 1 tháng và tăng lên theo thời gian. Ở đây, sự gia tăng đáng kể về Escherichia-Shigella, Desulfovibrio, Akkermansia và Blautia ở chuột APP/PS1 đã được quan sát theo thời gian [21]. Ở Zhang và cộng sự. (2017), Verrucomicrobia và Proteobacteria được phát hiện đã gia tăng ở chuột APP/PS1 từ 8 đến 12-tháng tuổi (Bảng 2). Tuy nhiên, Ruminococcus và Butyricicoccus đã giảm đáng kể ở chuột APP/PS1 8–{58}}tháng tuổi so với chuột hoang dã. Điều thú vị là, một số axit béo chuỗi ngắn (SCFA) đã giảm trong phân và não của chuột APP/PS1 so với chuột hoang dã [22]. Cuervo-Zanata và cộng sự. (2021) đã báo cáo những thay đổi về giới tính cụ thể ở chuột APP/PS1 so với chuột hoang dã. Đáng ngạc nhiên là chuột APP/PS1 đực có sự thay đổi lớn hơn trong cấu hình GMB so với chuột cái [23]. Harach và cộng sự. (2017) đã báo cáo sự gia tăng đáng kể về Bacteroidetes và Tenericutes cũng như giảm Firmicutes, Verrucomicrobia và Proteobacteria sau 8 tháng ở chuột APPPS1-21 so với chuột hoang dã [14]. Nhìn chung, các nghiên cứu này chỉ ra rằng có thể có những thay đổi phụ thuộc vào độ tuổi và giới tính trong thành phần và sự đa dạng của GMB giữa các mô hình chuột mắc bệnh amyloidosis A và các đối tác thuộc loại hoang dã của chúng. Mặc dù đáng quan tâm nhưng có một sự cảnh báo cố hữu trong việc cố gắng xác định tầm quan trọng của các loài vi khuẩn cụ thể và những thay đổi về thành phần vì các mô hình động vật và các loài hoang dã được nuôi trong các cơ sở nuôi chuột khác nhau, có chế độ ăn khác nhau và có nền tảng di truyền khác nhau sẽ chắc chắn nhất có GBM khác nhau ở các đàn chuột tương ứng.
Hình 1 (Xem chú thích ở trang trước.)
Bảng 1 Vi khuẩn thay đổi ở bệnh nhân AD ở người so với nhóm đối chứng
Bảng 2 Vi khuẩn bị thay đổi trong mô hình chuột AD so với đối chứng
bệnh amyloidosis
Ngoài việc đánh giá thành phần GMB giữa mô hình chuột AD và chuột hoang dã, một số nghiên cứu đã thay đổi GMB trong mô hình chuột AD, chủ yếu bằng cách sử dụng kháng sinh (abx) hoặc nuôi chuột trong môi trường không có mầm bệnh trong đó chuột không có vi khuẩn và do đó không phát triển GMB. Abx đã được hiển thị trong một số mẫu chuột AD để thay đổi thành phần GMB, bao gồm APP/PS1 [5, 6], APPPS1-21 [7, 8, 24], 5XFAD [12, 25, 26] và APPNL mô hình −G−F [27]. Ví dụ, Minter và cộng sự. (2016) [5] cho chuột tiếp xúc giữa P14-P21 với liều cao cocktail abx phổ rộng và quan sát thấy sự thay đổi trong thành phần GBM với sự gia tăng rõ rệt ở Akkermansia và Lachnospiracea lúc 6 tháng tuổi so với được điều trị bằng phương tiện điều khiển. Điều quan trọng là sự thay đổi qua trung gian Abx trong thành phần GMB đòi hỏi một loại cocktail abx, vì abx riêng lẻ không hiệu quả trong việc thay đổi thành phần GMB hoặc bệnh amyloidosis [24]. Hơn nữa, abx được sử dụng trong cocktail không vượt qua hàng rào máu não, do đó chỉ ra rằng tác động lên bệnh amyloidosis A là do GMB trung gian chứ không phải do tác động trực tiếp trong não [5–8, 12, 19, 24]. Ngoài ra, ba nghiên cứu đã tạo ra chuột APPPS{27}} [13, 14] và 5XFAD [12] trong môi trường không có mầm bệnh, trong đó chuột không có GMB và so sánh chúng với những động vật được nuôi thông thường có GMB nguyên vẹn. Các nghiên cứu về nhiễu loạn GMB trong các mô hình AD đã phát hiện ra rằng việc thao tác GMB với abx dẫn đến giảm sự lắng đọng A bất kể mô hình [5–8, 12, 19, 24, 25, 27]. Sự giảm lắng đọng A (và nồng độ A không hòa tan) này đã được xác nhận bằng cách sử dụng hóa mô miễn dịch định lượng, phương pháp làm mờ phương Tây, xét nghiệm hấp thụ miễn dịch liên kết với enzyme (ELISA) và xét nghiệm khám phá thang đo Meso (MSD). Điều quan trọng là sự giảm lắng đọng amyloid này đặc trưng cho giới tính và chỉ xảy ra ở con đực trong các mô hình chuột APPPS{42}} và APP/PS1 [7, 8]. Có một số lý do tiềm ẩn dẫn đến những kết quả cụ thể về giới tính này cần được điều tra thêm. Ví dụ, sự khác biệt trong tương tác GMB-hormone [28, 29] cũng như sự khác biệt trong phản ứng miễn dịch giữa hai giới [30] có thể là nguyên nhân. Điều quan trọng là đã có báo cáo rằng việc cấy ghép chất phân (FMT) từ chuột mô hình amyloid không được xử lý abx vào chuột mô hình amyloid được xử lý sẽ phục hồi bệnh lý GMB và A của chúng, cho thấy rằng sự xáo trộn GMB thực sự gây ra những thay đổi trong bệnh amyloidosis trái ngược với bệnh lý không- tác dụng abx cụ thể đối với bệnh amyloidosis [7, 8]. Sự giảm amyloid qua sáu trung gian phù hợp với những thay đổi được quan sát thấy ở chuột không có mầm bệnh [12–14]. Những con chuột không có mầm bệnh cũng giảm đáng kể bệnh lý beta amyloid, nhưng đáng ngạc nhiên là tác dụng này không đặc trưng cho giới tính [12–14]. Cơ chế điều trị abx làm giảm bệnh lý ở nam giới chứ không phải ở nữ giới, trái ngược với việc giảm lượng amyloid tương đương ở chuột GF, vẫn chưa được biết đến. Tuy nhiên, bằng chứng gần đây chỉ ra rằng hệ thống miễn dịch và microglia ở chuột GF đang ở trạng thái rất non nớt và sự khác biệt về sinh học của microglia ở con đực và con cái được nuôi trong điều kiện SPF so với GF sẽ rất khác nhau. Về vấn đề này, Tion et al. (2018) [31] đã báo cáo rằng hệ vi sinh vật ảnh hưởng đến microglia trước khi sinh và trưởng thành theo cách thức đặc trưng cho giới tính. Hỗ trợ những phát hiện này, Gunekaya et al. (2018) [32] đã báo cáo rằng có sự khác biệt về phiên mã và dịch mã ở microglia trong não của động vật đực và cái. Một khía cạnh quan trọng của động vật được điều trị so với động vật GF là trái ngược với động vật GF thiếu GBM, abx không nhất thiết dẫn đến sự suy giảm GBM mà là sự thay đổi về thành phần và tính đa dạng của vi khuẩn. Điều quan trọng là khi chuột GF được tái tổ hợp bằng hệ vi sinh vật, bệnh lý amyloid được phục hồi [13, 14]. Cơ chế mà GMB ảnh hưởng đến bệnh amyloidosis dường như không phụ thuộc vào những thay đổi trong bộ máy xử lý beta amyloid, vì dường như có sự thay đổi tối thiểu trong toàn bộ não về protein tiền chất amyloid (APP) hoặc beta-secretase 1 (BACE1) giữa những con chuột được điều trị sáu lần hoặc GF chuột và chuột nuôi theo cách thông thường không được điều trị [5, 6, 14]. Đáng chú ý, Harach et al. (2017) đã báo cáo rằng mức độ của các enzyme phân hủy A, chẳng hạn như neprilysin và enzyme phân hủy insulin tăng lên ở chuột GF APPPS1-21 so với chuột APPPS1-21 được nuôi thông thường [14], và do đó, nó điều hợp lý là sự gia tăng các enzyme phân hủy A có thể là nguyên nhân gây ra sự giảm qua trung gian GF và abx trong bệnh lý amyloid.
cistanche trung quốcthảo dược- Sản phẩm ngăn ngừa bệnh Alzheimer
Nhấp vào đây để xem các sản phẩm Cải thiện trí nhớ và ngăn ngừa bệnh Alzheimer của Cistanche
【Hỏi thêm] Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Viêm thần kinh
Người ta đã quan sát một cách nhất quán rằng sự suy giảm hoặc vắng mặt GMB qua trung gian abx hoặc GF tương ứng trong các mô hình bệnh amyloidosis dẫn đến những thay đổi trong trạng thái viêm vi mô [5–7, 12–14, 24]. Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng tại thời điểm loại bỏ, microglia dường như trở nên ít gây viêm hơn và có nhiều thực bào hơn như được xác định bằng RNAseq và phân tích hình thái vi mô trong bối cảnh thay đổi thành phần qua trung gian abx trong GMB [6, 7, 24]. Cụ thể, chuột APP/PS1 được điều trị bằng abx đã giảm microglia liên quan đến mảng bám và thay đổi hình thái vi mô trong đó microglia đã tăng chiều dài và số lượng quá trình, phù hợp với trạng thái cân bằng nội môi hơn [6, 7, 24]. Chuột APPPS{16}} được điều trị bằng kháng sinh có kiểu hình vi mô tương tự như chuột APP/PS1 được điều trị bằng abx và RNAseq số lượng lớn cũng tiết lộ rằng những vi mô này có sự giảm kích hoạt tế bào vi mô bằng phân tích bản thể gen [7, 8]. Điều quan trọng là những thay đổi vi mô được phục hồi khi những con chuột được điều trị bằng abx được cho dùng FMT từ những con chuột không được điều trị [7, 8]. Kết hợp lại với nhau, những kết quả này cho thấy rằng microglia trong bối cảnh abx có thể mất chức năng gây viêm có hại, trở nên thực bào hiệu quả hơn và có thể là một phần của cơ chế theo đó abx dẫn đến giảm amyloid. Một bằng chứng khác ủng hộ giả thuyết này là khi dùng chất đối kháng thụ thể yếu tố kích thích khuẩn lạc 1 (CSF1R) cho chuột được điều trị bằng abx để làm cạn kiệt microglia, thì việc giảm bệnh lý amyloid qua trung gian abx không xảy ra [8]. Điều này cho thấy rằng microglia rất quan trọng trong việc giảm bệnh lý amyloid qua trung gian abx. Microglia cũng bị ảnh hưởng mạnh mẽ ở chuột AD không có mầm bệnh so với chuột AD được nuôi thông thường. Harach và đồng nghiệp [14] đã chỉ ra rằng chuột GF APPPS1-21 đã giảm bộ chuyển đổi liên kết canxi bị ion hóa 1 (Iba1)+microglia trong não ở thời điểm 3,5 và 8 tháng so với chuột được nuôi thông thường [14]. Ngược lại, Mezo và các đồng nghiệp [12] đã quan sát thấy sự gia tăng Iba{45}}microglia ở chuột GF 5XFAD ở vùng hải mã lúc 4 tháng tuổi so với những con chuột được nuôi thông thường trong 4-tháng tuổi. RNAseq số lượng lớn microglial đã tiết lộ một dấu hiệu vi mô được kích hoạt ở chuột GF 5XFAD được đặc trưng bởi sự điều hòa của Apoe, Trem2, Axl, Cst7, Cd9, Itgax và Clec7a và sự điều hòa của P2ry12. Cuối cùng, chuột GF 5XFAD có khả năng thực bào vi mô A hiệu quả hơn so với chuột được nuôi thông thường [12]. Colombo và các đồng nghiệp đã sử dụng chuột GF APPPS{58}} để chứng minh rằng SCFA có nguồn gốc từ GMB kiểm soát trạng thái phiên mã vi mô [13]. Trong khi GF APPPS1-21 có sự giảm SCFA, microglia liên quan đến mảng bám và mảng A, thì việc sử dụng SCFA ở chuột GF APPPS1-21 đã dẫn đến sự gia tăng microglia liên quan đến mảng bám và mảng A. Phân tích phiên mã chuỗi nano cho thấy trạng thái vi mô được kích hoạt, đặc trưng bởi sự biểu hiện gia tăng của một số gen trong con đường APOE-TREM2 ở chuột GF APPPS{68}} được xử lý bằng SCFA. Những kết quả này cho thấy các SCFA có nguồn gốc từ ruột làm trung gian cho các trạng thái vi mô có thể điều chỉnh các mảng A trong não [13]. Mặc dù chuột không có mầm bệnh là mô hình hữu ích để nghiên cứu sự đóng góp của GMB đối với bệnh tật, nhưng chúng có một điểm cần lưu ý là chúng có một số khiếm khuyết về phát triển có thể ảnh hưởng đến kiểu hình bệnh và có thể không liên quan đến dịch mã [33–35]. Sự phát triển miễn dịch ngoại biên [36] và trung tâm [34], dẫn truyền thần kinh [37] và sự hình thành thần kinh [38] có thể bị thay đổi bởi các điều kiện GF và có thể gây nhiễu các nghiên cứu sử dụng các mô hình này. Sẽ rất hữu ích khi kết hợp thao tác GMB dựa trên GF với các thao tác GMB ít nghiêm trọng hơn khác để xác nhận tầm quan trọng của các phát hiện đối với mô hình bệnh. Ngoài microglia, tế bào hình sao là loại tế bào chính khác trong não có liên quan đến phản ứng miễn dịch bẩm sinh. Tác dụng của thao tác GMB đối với điều chế tế bào hình sao phản ứng trong AD chưa được khám phá rộng rãi. Bằng chứng gần đây từ nhóm của chúng tôi cho thấy rằng sự nhiễu loạn GMB thông qua abx và môi trường không có mầm bệnh trong mô hình chuột APPPS1-21 mắc bệnh amyloidosis làm giảm GFAP+tăng tế bào hình sao phản ứng, biểu hiện C3 bổ sung tế bào hình sao, tuyển dụng tế bào hình sao vào các mảng amyloid và làm thay đổi hình thái tế bào hình sao trong chuột đực. FMT từ chuột APPPS1-21 không được điều trị sang chuột APPPS1- 21 được điều trị bằng abx khôi phục các thay đổi tế bào hình sao cho thấy rằng GMB thực sự đang điều chỉnh phản ứng của GFAP+tế bào hình sao đối với các mảng amyloid [39]. Trong bối cảnh Bệnh đa xơ cứng (MS), người ta đã chứng minh rằng các chất chuyển hóa có nguồn gốc từ ruột, chẳng hạn như các dẫn xuất của tryptophan (indole, indoxyl-3-sulfate, indole-3-propionic-axit, indole{{92 }}aldehyde) có thể điều chỉnh trực tiếp phản ứng của tế bào hình sao [40]. Rothhammer và cộng sự. (2016) cho thấy các chất chuyển hóa tryptophan có nguồn gốc từ ruột có thể làm tăng tín hiệu thụ thể aryl hydrocarbon (Ahr), có thể ngăn chặn tình trạng viêm tế bào hình sao trong mô hình EAE của MS [40]. Ngoài ra, trong MS, các chất chuyển hóa có nguồn gốc từ ruột có thể điều chỉnh biểu hiện gen trong các tế bào CNS khác, chẳng hạn như tế bào microglia [41] hoặc tế bào tiêu diệt tự nhiên màng não (NK) [42], từ đó, có thể điều chỉnh phản ứng của tế bào hình sao. Một nghiên cứu khác của Rothhammer et al. (2018) đã chỉ ra rằng các chất chuyển hóa tryptophan có nguồn gốc từ ruột có thể điều chỉnh tín hiệu TGFɑ và VEGF-B trong microglia thông qua Ahr. Những con đường truyền tín hiệu này sau đó sẽ kiểm soát trạng thái viêm tế bào hình sao. Sanamarco và cộng sự. (2021) nhận thấy GMB điều chỉnh sự biểu hiện của IFN- trong tế bào NK. IFN- có nguồn gốc từ NK điều chỉnh việc tạo ra tế bào hình sao LAMP1+ TRAIL+, gây ra hiện tượng apoptosis tế bào T tiền viêm. Hơn nữa, SCFA trong ống nghiệm có thể điều chỉnh biểu hiện gen tế bào hình sao theo cách phụ thuộc vào giới tính [43]. Tập hợp các nghiên cứu này chỉ ra rằng GMB có khả năng ảnh hưởng đến kiểu hình tế bào hình sao.
Bởi vì tế bào hình sao là tế bào thực bào, có chức năng miễn dịch và có thể góp phần gây thoái hóa thần kinh [44], amyloid [45–48], cũng như sự lắng đọng và lan rộng của tau [49, 50], nên có khả năng tế bào hình sao do GMB kiểm soát rất quan trọng trong AD. Do đó, cần phải làm nhiều việc hơn để hiểu đầy đủ tầm quan trọng của việc kiểm soát tế bào hình sao qua trung gian GMB trong AD và liệu trục tế bào hình sao GMB có thể được nhắm mục tiêu về mặt điều trị hay không.
GMB và hàng rào máu não/miễn dịch ngoại biên
Sự phân hủy BBB trong bệnh thoái hóa thần kinh có thể rất quan trọng đối với GMB và sự tham gia của ngoại vi vào quá trình tiến triển của bệnh. Sau khi BBB phân hủy, các tế bào miễn dịch ngoại biên, cytokine và các chất chuyển hóa có thể dễ dàng xâm nhập vào não hơn và có ảnh hưởng đến các tế bào cư trú trong não và tiến triển bệnh lý thần kinh [51]. Trong khi mối liên hệ giữa GMB, hàng rào máu não và AD chưa được thiết lập rõ ràng, đã có những nghiên cứu cho thấy GMB có thể điều chỉnh tính thấm BBB thông qua các chất chuyển hóa có nguồn gốc từ GMB [52, 53]. Một nghiên cứu cho thấy chuột không có mầm bệnh đã tăng tính thấm BBB do giảm biểu hiện của các protein liên kết chặt chẽ trong suốt thời kỳ bào thai kéo dài đến tuổi trưởng thành. Việc tái tổ hợp của những con chuột không có mầm bệnh bằng các ổ chuột thông thường đã đảo ngược những tác động này. Ngoài ra, SCFA cũng có thể điều chỉnh sự biểu hiện của các protein liên kết chặt chẽ, cho thấy rằng sự thay đổi GMB trong sản xuất SCFA là cơ chế khiến tính thấm BBB bị thay đổi [52]. Một nghiên cứu khác cho thấy một chất chuyển hóa có nguồn gốc từ GMB khác, methylamine trimethylamine N-oxide (TMAO), có thể tăng cường tính toàn vẹn của BBB bằng cách thay đổi biểu hiện của phụ lục A1, một loại protein liên kết chặt chẽ. TMAO cũng có thể hạn chế tình trạng suy giảm trí nhớ qua trung gian LPS bằng cách hạn chế tình trạng viêm thần kinh qua trung gian vi mô và tế bào hình sao [53]. Cùng với nhau, những nghiên cứu này cho thấy GMB, thông qua các chất chuyển hóa, có thể ảnh hưởng đến tính toàn vẹn của BBB. Sự cố BBB đã được ghi lại rõ ràng trong AD, do đó, rối loạn sinh lý GMB có thể điều chỉnh quá trình này và dẫn đến sự cố BBB nghiêm trọng hơn. Tuy nhiên, cần có các nghiên cứu bổ sung để hiểu đầy đủ hơn về mối liên hệ giữa GMB, BBB và AD.
Xét về cách nhiễu loạn GMB làm thay đổi hệ thống miễn dịch ngoại biên trong các mô hình AD, Minter et al. đã báo cáo tăng CCL11, IL1, IL2, IL3 và yếu tố tế bào gốc (SCF) trong huyết tương và giảm IL6 ở chuột APP/PS1 được điều trị bằng sáu con so với nhóm chứng [6]. Hơn nữa, sự gia tăng các tế bào T điều hòa (T-reg) trong máu và não đã được quan sát thấy ở những con chuột được điều trị sáu lần so với nhóm chứng [6]. Tuy nhiên, không có sự khác biệt đáng kể về tế bào T CD4 hoặc CD8 [6]. T-reg được biết là có tác dụng giảm viêm [54], điều này phù hợp với việc giảm viêm thần kinh đã được thấy trên các mô hình AD trong bối cảnh chuột abx hoặc GF [5–8, 12–14]. Một nghiên cứu khác cho thấy sự khác biệt về cytokine trong máu của chuột APPPS{21}} được điều trị sáu lần là đặc trưng cho giới tính [7]. Chuột APPPS{25}} đực được điều trị bằng Abx đã tăng các cytokine chống viêm trong huyết tương, chẳng hạn như protein liên kết với yếu tố tăng trưởng giống insulin 3, IL6 và IL10, đồng thời giảm các cytokine gây viêm, chẳng hạn như eotaxin1, IL{{33 }} , IL2, IL3, IL17a và CCL5 so với đối chứng. Những thay đổi ngoại vi này có liên quan đến việc giảm sự lắng đọng mảng bám A và kích hoạt vi mô chỉ ở chuột đực trong não [7]. Tuy nhiên, chuột cái được điều trị bằng abx có sự gia tăng các cytokine gây viêm, bao gồm IL1, IL5, IL9 và IL17a. Ngoài ra, một nghiên cứu khác đã quan sát thấy sự sụt giảm tế bào T{45}}trong não sau khi điều trị bằng abx ở chuột 5XFAD. Điều này cũng liên quan đến việc giảm kích hoạt vi mô. Hơn nữa, FMT từ chuột 5XFAD sang chuột WT được tiêm hồi hải mã A đã làm tăng tế bào T{48}}trong não trong khi giảm tế bào T{49}} [55]. Một nghiên cứu khác đã quan sát thấy sự giảm IFN-, IL2, IL1 và IL5 trong máu của chuột GF APPPS1-21 so với chuột được nuôi thông thường [14]. Các nhà nghiên cứu khác cho thấy FMT đã phục hồi sự giảm qua trung gian abx của yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi cơ bản (bFGF) và yếu tố kích thích đại thực bào bạch cầu hạt (GM-CSF) [8]. Nhìn chung, những nghiên cứu này cho thấy rằng có những thay đổi về cytokine huyết tương và tế bào miễn dịch ngoại biên ở trạng thái nhiễu loạn GMB trong các mô hình bệnh amyloidosis. Tuy nhiên, có sự khác biệt giữa các nghiên cứu về việc thay đổi các cytokine cụ thể. Các cách tiếp cận nhạy cảm và không thiên vị hơn có thể cần thiết để giải quyết sự khác biệt giữa các nghiên cứu. Cần lưu ý rằng nhiều nghiên cứu về cytokine được thảo luận ở trên dựa trên mảng cytokine dựa trên màng, chỉ mang tính chất bán định lượng [5–8], và các phương pháp đo khối phổ/proteomic không nhãn trong tương lai của huyết tương phân đoạn sẽ là cần thiết để đánh giá toàn bộ danh mục các yếu tố hòa tan được điều chế bởi GMB.
Lợi ích của cistanche tubulosa-Chống bệnh Alzheimer
Kết nối qua trung gian thần kinh phế vị giữa ruột và não
Trong khi các sản phẩm bài tiết, chẳng hạn như các chất chuyển hóa có nguồn gốc từ ruột có thể làm trung gian kết nối ruột-não, thì cũng có một kết nối trực tiếp thông qua dây thần kinh phế vị [56]. Dây thần kinh phế vị là dây thần kinh sọ dài nhất trong cơ thể và kéo dài từ ruột già đến não. Nó rất quan trọng trong việc kiểm soát phó giao cảm không tự nguyện đối với quá trình tiêu hóa, nhịp tim, hô hấp và các chức năng quan trọng khác. Dây thần kinh phế vị cho phép giao tiếp hai chiều giữa ruột và não và có 80% sợi hướng tâm và 20% sợi ly tâm. Do đó, các phân tử có nguồn gốc từ microbiota có thể ảnh hưởng đến hoạt động của dây thần kinh phế vị và một số phân tử này có thể di chuyển đến não thông qua dây thần kinh phế vị [56]. Một số nhóm vi khuẩn phân loại có thể tổng hợp APPNL−G−F được cho VSL#3, không có thay đổi nào về A, protein axit fibrillary axit thần kinh đệm (GFAP), Iba1 hoặc dấu hiệu tăng sinh, Ki-67. Kết quả này có thể là do 6 tháng có thể là quá muộn để bắt đầu điều trị bằng men vi sinh trong mô hình APPNL−G−F trong đó bệnh lý đã khá nghiêm trọng ở độ tuổi đó [85, 86]. Ngược lại, Abdelhamid et al. (2022) cho thấy rằng chuột APPNL−G−F tháng tuổi được điều trị bằng Bifidobacteria breve trong 4 tháng đã làm giảm A, Iba1 và các cytokine gây viêm, cũng như tăng ADAM10 và protein khớp thần kinh [87]. Độ tuổi điều trị sớm hơn có thể giải thích sự khác biệt về kết quả so với Kaur et al. [85, 87]. Một báo cáo trước đó của cùng nhóm này cho thấy sự giảm phản ứng miễn dịch do RNAseq số lượng lớn ở chuột được điều trị bằng Bifidobacteria breve được tiêm A so với kiểm soát phương tiện [88]. Trong một nghiên cứu khác, Asl et al. (2019) đã điều trị cho chuột A được tiêm men vi sinh (Lactobacillus acidophilus, Bifdobacteria bifdum và Bifdobacter longum) hoặc phương tiện [89]. Các nhà điều tra này báo cáo rằng những con chuột được điều trị bằng men vi sinh hoạt động tốt hơn trong thử nghiệm mê cung nước Morris so với những con chuột được tiêm xe. Hơn nữa, những con chuột được điều trị bằng phương tiện đã ức chế LTP được phục hồi bằng men vi sinh [89]. Một cặp giấy tờ của Bonfli et al. cho thấy tác dụng có lợi của SLAB51 (Streptococcus thermophilus, Bifdobacteria longum, Bifdobacteria breve, Bifdobacteria infantis, Lactobacilli acidophilus, Lactobacilli plantarum, Lactobacilli paracasei, Lactobacilli delbrueckii subsp. bulgaricus, Lactobacilli brevis) điều trị trên chuột 8-tuần tuổi 3xTg trong 4 tháng [90–92]. Điều trị SLAB51 đã cải thiện hiệu suất trong bài kiểm tra nhận dạng đối tượng mới, giảm tổn thương não, giảm mảng A, tăng SCFA và giảm nồng độ cytokine huyết tương [90]. Một nghiên cứu khác của cùng nhóm cho thấy SLAB51 có thể có tác dụng bảo vệ bằng cách tăng Sirtuin-1, một loại protein deacetylase, có khả năng bảo vệ tế bào khỏi stress oxy hóa [91]. Probiotic cũng có thể có hiệu quả khi kết hợp với các phương pháp điều trị hiệu quả khác, chẳng hạn như tập thể dục. Áp-ra-ham và cộng sự. (2019) cho thấy công thức probiotic (Bifidobacteria longus, Lactobacillus acidophilus, vitamin A, vitamin D, axit béo omega 3 trong dầu gan cá tuyết và vitamin B1, B3, B6, B9, B12) kết hợp với tập thể dục làm giảm A và tăng nhận thức. hiệu suất của chuột APP/PS1 trong mê cung nước Morris [93]. Cao và cộng sự. (2021) cho thấy rằng chuột APP/PS1 4-tháng tuổi được điều trị bằng Bifidobacteria lactic Probio-M8 trong 45 ngày biểu hiện ít mảng A hơn, có sự thay đổi về thành phần GMB và tăng hiệu suất nhận thức trong thử nghiệm mê cung Y [94]. Ngoài men vi sinh, prebiotic cũng đã được chứng minh là có hiệu quả trong các mô hình amyloid của AD. Lưu và cộng sự. (2021) đã điều trị cho chuột 5XFAD bằng mannan oligosacarit prebiotic trong 8 tuần kể từ khi sinh ra và nhận thấy rằng nó làm giảm tình trạng thiếu hụt nhận thức, mảng A, giảm căng thẳng oxy hóa và kích hoạt vi mô cũng như thay đổi GMB. Họ phát hiện ra rằng những thay đổi do GMB gây ra trong não có thể được điều hòa bởi SCFA vì việc bổ sung SCFA tạo ra tác dụng tương tự [95]. Chen và cộng sự. (2020) đã điều trị cho chuột 5XFAD bằng prebiotic R13, một chất chủ vận thụ thể tropomyosin kinase B (TrkB) và phát hiện ra rằng hợp chất này ngăn chặn con đường C/EBPB/AEP tiền viêm trong ruột và làm giảm các tín hiệu dương tính với amyloid trong ruột. [19].
Hình 2 Các chiến lược điều trị liên quan đến hệ vi sinh vật cho AD. Bằng chứng sơ bộ từ các nghiên cứu trên chuột và người cho thấy rằng men vi sinh/prebiotic, cấy ghép phân từ người hiến tặng khỏe mạnh vào bệnh nhân AD, thuốc điều chỉnh hệ vi sinh vật và nhắm mục tiêu trực tiếp vào con đường viêm thần kinh do hệ vi sinh vật đường ruột kiểm soát có thể là chiến lược điều trị thay đổi bệnh và có thể làm giảm amyloid, tau và thoái hóa thần kinh
Ngoài các nghiên cứu trên chuột mô hình AD thử nghiệm men vi sinh, cũng đã có những thử nghiệm nhỏ thử nghiệm men vi sinh ở bệnh nhân AD ở người. Akbari và cộng sự. (2016) (N=60) đã tiến hành một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi so sánh kết quả ở những bệnh nhân AD nhận được sữa chứa men vi sinh (Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Bifidobacteria bifdum và Lactobacillus fermentum) hoặc sữa đối chứng (200 ml/ngày ) trong 12 tuần. Họ phát hiện ra rằng những bệnh nhân được điều trị bằng men vi sinh đã có sự cải thiện đáng kể về điểm nhận thức trong Kiểm tra Trạng thái Tâm thần Tối thiểu (MMSE) và giảm malondialdehyd trong huyết tương, một dấu hiệu của stress oxy hóa và giảm protein phản ứng C trong huyết tương, một dấu hiệu chung của viêm [96]. Tuy nhiên, một thử nghiệm khác từ cùng nhóm (N=60) ở những bệnh nhân mắc AD nặng cho thấy rằng điều trị bằng men vi sinh kéo dài 12 tuần (Lactobacillus fermentum, Lactobacillus plantarum, Bifdobacteria lactis, Lactobacillus acidophilus, Bifdobacteria bifdum và Bifdobacteria lâu dài) là không đủ để thay đổi điểm nhận thức trong bài kiểm tra Kiểm tra trí nhớ của bạn so với bài kiểm tra. Ngoài ra, men vi sinh không làm thay đổi mức độ của các cytokine gây viêm hoặc các dấu hiệu của stress oxy hóa trong huyết tương [97]. Những kết quả khác nhau này có thể là do các công thức men vi sinh được sử dụng khác nhau hoặc mức độ nghiêm trọng của bệnh AD ở những bệnh nhân được chọn. Điều này có thể chỉ ra rằng men vi sinh có thể có lợi hơn về mặt lâm sàng sớm hơn trong quá trình bệnh khi bệnh lý không nghiêm trọng. Phù hợp với suy đoán này, Xiao et al. (2020) (N=80) đã tiến hành một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi để kiểm tra xem men vi sinh có mang lại lợi ích lâm sàng cho bệnh nhân MCI hay không. Các nhà điều tra này đã báo cáo rằng 16 tuần điều trị bằng Bifidobacteria breve A1 đã dẫn đến sự cải thiện về Pin lặp lại để đánh giá tình trạng tâm lý thần kinh (RBANS) và các xét nghiệm JMCIS ở bệnh nhân MCI so với giả dược [98]. Probiotic cũng có thể có lợi khi kết hợp với các phương pháp điều trị khác. Tamtaji và cộng sự. (2019) (N=79) đã chỉ ra rằng men vi sinh (Lactobacillus acidophilus, Bifidobacteria bifdum và Bifidobacteria longum) kết hợp với việc bổ sung selen ở bệnh nhân AD đã dẫn đến sự cải thiện tổng hợp về điểm MMSE, giảm CRP, giảm tổng khả năng chống oxy hóa, giảm mức insulin, giảm mức LDL và giảm chất béo trung tính trong huyết thanh [99]. Một phân tích tổng hợp kiểm tra dữ liệu hiện có về việc liệu men vi sinh có mang lại lợi ích điều trị cho AD hay không đã được thực hiện bởi Den và cộng sự. (2020). Thông qua 5 nghiên cứu với 297 bệnh nhân, họ phát hiện ra rằng tổng thể men vi sinh giúp cải thiện nhận thức, giảm malondialdehyde huyết tương và giảm nồng độ CRP huyết tương so với nhóm chứng [100]. Nhìn chung, những kết quả này cho thấy men vi sinh có thể hữu ích về mặt lâm sàng đối với bệnh AD. Tuy nhiên, cần có những thử nghiệm dài hạn hơn, lớn hơn để xác nhận tính hữu ích của chúng đối với AD vì các thử nghiệm được mô tả ở trên là ngắn hạn với cỡ mẫu thấp. Ngoài ra, với sự ra đời của các dấu ấn sinh học dựa trên máu hiệu quả đối với AD [101], việc thử nghiệm men vi sinh trước khi xuất hiện các triệu chứng lâm sàng có thể là chiến lược hiệu quả nhất để điều chỉnh tiến triển của bệnh. Hơn nữa, mặc dù không có nghiên cứu nào thảo luận đánh giá sự thay đổi GMB ở bệnh nhân sau khi điều trị bằng men vi sinh, hiệu quả của việc sử dụng men vi sinh trong việc thay đổi tiến triển lâm sàng cho thấy rằng việc thay đổi GMB có thể có hiệu quả trong việc điều chỉnh bệnh lý thần kinh liên quan đến AD và tiến triển bệnh.
Cấy phân
Một chiến lược điều trị khác liên quan đến thao tác GMB là cấy ghép phân (FMT) (Hình 2). FMT hiện đang được sử dụng để điều trị tái phát nhiễm trùng Clostridium diffcile [102], nhưng có khả năng điều trị cho nhiều tình trạng khác nhau trong đó GMB có liên quan đến tiến triển bệnh lý [103, 104]. Tại AD, một cặp nghiên cứu đã được công bố gần đây chứng minh tính hiệu quả của FMT trong việc giảm bệnh lý ở mô hình chuột AD [105, 106]. Sun và cộng sự. (2019) cho thấy rằng việc sử dụng FMT từ chuột WT vào 6-tháng chuột APP/ PS1 trong 4 tuần đã dẫn đến giảm A , quá trình tăng phospho tau, tăng mức protein khớp thần kinh và giảm cyclooxygenase-2 (cox -2) và CD11b+microglia [105]. Kim và cộng sự. (2019) đã chứng thực những phát hiện này trong mô hình chuột ADLPAPT của AD bằng cách chỉ ra rằng việc điều trị chuột ADLPAPT từ 2 tháng tuổi bằng WT FMT cho đến 6 tháng tuổi đã dẫn đến giảm A , tau phosphoryl hóa, Iba{18}}microglia, GFAP+astrocytes, bạch cầu đơn nhân Ly6Chigh và hiệu suất tốt hơn trong điều kiện sợ hãi theo ngữ cảnh và mê cung Y [106]. Ngược lại, Dodiya et al. (2022) phát hiện ra rằng FMT từ chuột WT sang chuột APPPS{24}} được điều trị sáu lần từ ngày sau sinh 25 cho đến 9 tuần tuổi dẫn đến sự gia tăng kích hoạt amyloid và vi mô [8]. Mặc dù dường như trái ngược với nghiên cứu của Kim et al. và Sun và cộng sự, nghiên cứu FMT của Dodiya và cộng sự. đã được thực hiện ở động vật được điều trị bằng abx có GMB bị xáo trộn cho thấy sự giảm bệnh amyloidosis và kích hoạt vi mô và do đó FMT chỉ cần khôi phục các thông số này cho những thông số được quan sát thấy ở chuột APPPS{29}} mà không có bất kỳ nhiễu loạn GBM nào. Với ý nghĩ đó, cần có nhiều nghiên cứu hơn trên một số mô hình và mốc thời gian amyloid và tau để xác định xem liệu FMT có thể là một chiến lược điều trị khả thi cho AD hay không.
Các loại điều chế trị liệu khác liên quan đến GMB
Các loại thuốc có khả năng sửa đổi GMB có thể hữu ích cho AD (Hình 2). Natri oligomannate (GV-971) do GreenValley Pharmaceuticals sản xuất đã được báo cáo bởi Wang và cộng sự. (2019) để giảm bệnh lý AD trong mô hình chuột 5xFAD thông qua cơ chế liên quan đến sửa đổi GMB [55, 107]. Các nhà khoa học báo cáo rằng GV{6}} ức chế rối loạn sinh lý GMB về mặt trị liệu và giảm viêm ngoại biên cũng như viêm thần kinh sau đó. Hơn nữa, trong một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 ngẫu nhiên, đa trung tâm, kéo dài 36-tuần ở Trung Quốc (N=818), GV{10}} đã đáp ứng được tiêu chí chính [108]. Tuy nhiên, nghiên cứu không đáp ứng được các tiêu chí phụ nhưng hợp chất này vẫn được FDA Trung Quốc chấp thuận. Các thử nghiệm lâm sàng toàn cầu tại các địa điểm ở Bắc Mỹ và Châu Âu đã được bắt đầu nhưng hiện đang bị tạm dừng do các vấn đề tài chính liên quan đến đại dịch COVID{12}}. Các nghiên cứu sâu hơn về hợp chất này và các loại thuốc điều chỉnh GMB khác rất được quan tâm để xác định xem liệu sửa đổi GMB có thể là một cơ chế điều trị hữu ích để nhắm mục tiêu AD hay không (Hình 2).
Một nhóm phương pháp điều trị sắp tới có tiềm năng nhắm tới GMB là chế phẩm sinh học được thiết kế [109–111]. Chế phẩm sinh học được biến đổi gen để điều khiển các loài vi khuẩn để tạo ra các chất chuyển hóa/hợp chất có lợi để đáp ứng với một kích thích cụ thể [109–111] và cho đến nay đã được thử nghiệm trên các mô hình bệnh đường tiêu hóa, chẳng hạn như bệnh viêm ruột [112] và nhiễm trùng do Clostridium [113] . Ngoài ra, vi khuẩn đã được thiết kế để tạo ra các liệu pháp chống ung thư [114–116]. Nhóm trị liệu này có thể cũng sẽ có lợi trong các bệnh về não liên quan đến GMB, chẳng hạn như AD, PD và MS.
Trải nghiệm Cistanche-Cải thiện trí nhớ
Một chiến lược trị liệu quan trọng khác có liên quan đến GMB là khai thác RNAseq số lượng lớn và đơn bào để xác định các con đường cụ thể trên toàn bộ não và loại tế bào được GMB điều chỉnh và nhắm mục tiêu vào các con đường/loại tế bào đó (Hình 2). Đây có thể là một phương pháp hiệu quả hơn để định hướng thao túng GMB như một chiến lược trị liệu vì có những khác biệt đáng kể về mức độ ảnh hưởng của các thao tác GMB cụ thể đến từng cá nhân. Tuy nhiên, các con đường do GMB quy định có thể phổ biến hơn. Ví dụ, Sanmarco và cộng sự. (2021) gần đây đã xác định được một loại tế bào hình sao chống viêm TRAIL+/LAMP1+do GMB quy định [42]. Việc tạo ra phân nhóm tế bào hình sao này có thể điều trị một số bệnh về thần kinh. Các chiến lược điều trị tương tự có thể được áp dụng cho các phân nhóm/cơ chất vi mô, tế bào thần kinh và tế bào thần kinh đệm do GMB điều chỉnh. Ngoài ra, việc thao túng các phân nhóm/chất nền gây viêm ngoại biên do GMB điều chỉnh cũng có thể có lợi. Loại chiến lược này có thể được thực hiện bằng cách sử dụng liệu pháp virus vectơ liên quan đến adeno [117] với chất kích thích đặc hiệu cho loại tế bào hoặc bằng cách sử dụng oligonucleotide antisense liên hợp ligand [118]. Điều quan trọng là, để thực hiện chiến lược này, có thể cần phải có phương tiện điều chế trị liệu đặc hiệu cho loại tế bào tốt hơn. Hơn nữa, việc điều chế các con đường được xác định trong RNAseq số lượng lớn cũng có thể quan trọng về mặt trị liệu. Chen và cộng sự. (2020) xác định rằng con đường viêm C/EBP/AEP trong não được điều chỉnh bởi GMB và có thể ảnh hưởng đến bệnh lý amyloid [19]. Nhắm mục tiêu con đường này có thể có lợi cho AD.
Các liên kết tiềm năng giữa GMB và AD cần được điều tra thêm
Nỗ lực tìm hiểu vai trò của GMB trong AD là tương đối mới với các nghiên cứu đầu tiên ở người cho thấy GMB bị thay đổi ở bệnh nhân AD so với những người khỏe mạnh và nghiên cứu trên chuột cho thấy các thao tác GMB làm thay đổi bệnh lý AD được công bố vào năm 2016 và 2017. Như vậy , có một số yếu tố trung gian tiềm năng về mối quan hệ giữa bệnh lý GMB và AD vẫn chưa được khám phá. Trong phần này, chúng tôi mô tả các mối liên hệ tiềm ẩn có thể tồn tại giữa GMB và chế độ ăn uống, giấc ngủ và tập thể dục cũng như sự phát triển và tiến triển của AD.
Ăn kiêng
Mối liên hệ giữa chế độ ăn uống và AD đã được thiết lập rõ ràng. Bằng chứng dịch tễ học chỉ ra rằng chế độ ăn nhiều chất béo và béo phì có liên quan đến việc tăng nguy cơ phát triển AD và chứng mất trí nhớ [119–123]. Hơn nữa, tỷ lệ mắc AD cao hơn ở những quốc gia thường áp dụng chế độ ăn nhiều chất béo so với chế độ ăn ít chất béo. Một số nghiên cứu trên chuột đã chỉ ra rằng chuột mô hình AD tiêu thụ chế độ ăn nhiều chất béo đã đẩy nhanh bệnh lý thần kinh. Các mảng A tăng lên trong não sau khi áp dụng chế độ ăn nhiều chất béo đã được quan sát thấy trong các mô hình bệnh amyloidosis APP/PS1 [124, 125], 5XFAD [126], APP23 [127] và APPNL−F [128]. Ngoài ra, một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng chế độ ăn nhiều chất béo có thể dẫn đến sự gia tăng tình trạng viêm thần kinh [124, 125, 127, 128] và giảm hiệu suất trong các bài kiểm tra hành vi liên quan đến AD [125, 127–132]. Tuy nhiên, cũng có một số nghiên cứu không quan sát thấy tác dụng của chế độ ăn nhiều chất béo đối với bệnh lý thần kinh liên quan đến AD [129, 132, 133]. Sự khác biệt về kết quả ở các mô hình chuột có thể là do sự khác biệt về mô hình, giới tính và cách điều trị. Tuy nhiên, dữ liệu về con người nói chung cho thấy chế độ ăn nhiều chất béo và béo phì là những yếu tố nguy cơ gây ra AD. Ngược lại, có bằng chứng cho thấy chế độ ăn Địa Trung Hải, chứa nhiều thực phẩm có nguồn gốc thực vật và chất béo lành mạnh, có thể bảo vệ chống lại AD [134–140]. Ballarini và cộng sự. (2021) gần đây đã quan sát thấy rằng việc tuân thủ chế độ ăn Địa Trung Hải cao hơn dẫn đến khối lượng chất xám cao hơn, trí nhớ tốt hơn, A thấp hơn và tau bị phosphoryl hóa thấp hơn [141]. Ngoài ra, chế độ ăn ketogenic, bao gồm việc tiêu thụ nhiều chất béo và ít carbohydrate, cũng đã được chứng minh là có khả năng mang lại lợi ích trong AD [142–145]. Các nghiên cứu trên mô hình chuột mắc bệnh AD đã chỉ ra rằng chế độ ăn ketogen có thể cải thiện trí nhớ, giảm mảng bám amyloid và giảm thoái hóa thần kinh cũng như viêm thần kinh [146–148]. Ngoài ra, chế độ ăn ketogenic đã được chứng minh là làm thay đổi thành phần GMB và chức năng mạch máu thần kinh, điều này có thể có lợi cho AD [149]. Điều thú vị là Nagpal và cộng sự. (2019) phát hiện ra rằng chế độ ăn ketogenic Địa Trung Hải đã được sửa đổi có thể làm thay đổi việc sản xuất GMB và SCFA trong MCI ở người có tương quan với lượng amyloid đo được trong dịch não tủy (CSF) [150]. Nhìn chung, bằng chứng có vẻ rõ ràng rằng chế độ ăn uống có thể ảnh hưởng đến nguy cơ và sự tiến triển của AD.
Chế độ ăn uống là một trong những yếu tố quan trọng nhất ảnh hưởng đến thành phần GMB. Ví dụ, chế độ ăn Địa Trung Hải, chế độ ăn ketogen, thuần chay và không chứa gluten làm thay đổi thành phần GMB ở người [151–157]. Hơn nữa, GMB đóng một vai trò lớn trong sự phát triển và tiến triển của bệnh béo phì và hội chứng chuyển hóa [158, 159]. Thành phần GMB bị thay đổi ở những người béo phì và ở chuột [160, 161]. Hơn nữa, chuột GF đã giảm lượng mỡ trong cơ thể so với chuột được nuôi theo cách thông thường mặc dù chúng yêu cầu lượng năng lượng nạp vào cao hơn nhiều để duy trì cùng trọng lượng như động vật được nuôi theo cách thông thường [162]. Ngoài ra, chuột GF ăn chế độ ăn nhiều chất béo, nhiều carbohydrate tăng cân ít hơn so với chuột nuôi thông thường [163]. Một nghiên cứu khác cho thấy rằng việc xâm chiếm chuột GF có hàm lượng phân từ những người hiến tặng nạc hoặc béo phì dẫn đến những con chuột nhận béo phì có tỷ lệ mỡ trong cơ thể lớn hơn nhiều so với những con chuột được xâm chiếm với hàm lượng phân từ những người hiến tặng nạc [164]. Kết hợp lại với nhau, những nghiên cứu này chỉ ra rằng GMB có liên quan rất nhiều đến sự phát triển và tiến triển của bệnh béo phì và cân bằng nội môi năng lượng. GMB có thể điều chỉnh tình trạng viêm ngoại biên, điều chỉnh sự phát triển và tiến triển của bệnh béo phì [165–168].
Có bằng chứng thuyết phục về mối liên hệ giữa chế độ ăn uống, GMB và AD [169, 170]. Mối liên hệ giữa chế độ ăn kiêng và AD, chế độ ăn kiêng và GMB, GMB và AD đã được nghiên cứu. Tuy nhiên, còn thiếu các thí nghiệm được công bố trong đó cả 3 yếu tố được nghiên cứu cùng nhau. Nagpal và cộng sự. (2019) đã thực hiện một nghiên cứu sử dụng 17 bệnh nhân (11 bệnh nhân MCI, 6 bệnh nhân nhận thức bình thường), trong đó bệnh nhân tuân thủ chế độ ăn ketogenic Địa Trung Hải đã được sửa đổi trong 6 tuần, sau đó là 6 tuần tuân thủ chế độ ăn kiêng do Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ khuyến nghị. GMB, SCFA huyết tương và dấu hiệu AD huyết tương được đo trước và sau chế độ ăn kiêng. Các cuộc điều tra này tiết lộ rằng mỗi chế độ ăn kiêng đã điều chỉnh việc sản xuất GMB và SCFA theo những cách riêng biệt và một số thay đổi này có tương quan với CSF A -42 [150]. Các nghiên cứu dài hạn trong tương lai cần được tiến hành để xác định xem liệu các biện pháp can thiệp bằng chế độ ăn uống có thể sửa đổi kiểu hình AD thông qua GMB hay không. Ngoài ra, cần có thêm thử nghiệm trên mô hình động vật để xác định xem liệu những thay đổi GMB có cần thiết cho việc can thiệp chế độ ăn uống nhằm sửa đổi kiểu hình AD hay không. Có thể có mối liên hệ giữa các thành phần này trong chế độ ăn uống làm thay đổi GMB, chất điều chỉnh tình trạng viêm ngoại biên và viêm thần kinh, do đó, có thể ảnh hưởng đến sự tiến triển của bệnh lý AD.
Ngủ
Rối loạn giấc ngủ và rối loạn nhịp sinh học có liên quan nặng nề đến AD [171]. Bệnh nhân AD thường bị gián đoạn chu kỳ ngủ-thức và thường thức nhiều hơn vào ban đêm và buồn ngủ vào ban ngày [172]. Họ cũng dành ít thời gian hơn cho các giấc ngủ có sóng chậm [173, 174] và giấc ngủ chuyển động mắt nhanh (REM) [175, 176], cả hai đều rất quan trọng cho việc củng cố trí nhớ và nhận thức [177, 178]. Hơn nữa, giấc ngủ kém và giấc ngủ không đều có thể dự đoán bệnh AD và chứng mất trí nhớ sau đó [179–181]. Ngoài ra, những người trưởng thành có nhận thức bình thường tự báo cáo các vấn đề về giấc ngủ có nhiều khả năng mắc bệnh lý amyloid trong não khi chụp PET [182]. Mức A đã được chứng minh là được điều chỉnh bởi chu kỳ ngủ-thức. Khi dịch kẽ não (ISF) được lấy mẫu ở chuột bằng phương pháp vi phân, nồng độ A tăng lên khi chuột thức và giảm khi chuột ngủ [183]. Phát hiện này cũng đã được xác nhận ở bệnh nhân AD ở người [184]. Những dao động ban ngày ở mức độ A trong ISF não bị tiêu tan và chu kỳ ngủ-thức bị gián đoạn sau khi hình thành mảng bám A trong mô hình chuột APP/PS1 mắc bệnh amyloidosis. Tuy nhiên, việc cải thiện bệnh lý mảng bám A bằng liệu pháp miễn dịch A đã phục hồi chu kỳ ngủ-thức bình thường và dao động ban ngày ở mức A ở chuột [185]. Nghiên cứu này liên quan trực tiếp đến bệnh lý mảng bám trong chu kỳ ngủ-thức và dao động A ban ngày. Dao động A ban ngày cũng được cho là kết quả của sự khác biệt trong hoạt động thần kinh giữa lúc ngủ và lúc thức. Trong khi ngủ, hoạt động của tế bào thần kinh giảm đi và khi thức giấc thì hoạt động này tăng lên. Hoạt động thần kinh thấp hơn trong khi ngủ có thể dẫn đến sản xuất A ít hơn [186–188]. Thiếu ngủ làm trầm trọng thêm bệnh lý AD [183, 189, 190], điều này cho thấy mối liên hệ rõ ràng giữa chất lượng giấc ngủ kém với sự tiến triển của AD. Ngoài ra, rối loạn chức năng nhịp sinh học có liên quan đến AD [191]. Các mô hình chuột mắc bệnh AD cho thấy rối loạn chức năng sinh học theo thời gian [191]. Tranah và cộng sự. (2011) phát hiện ra rằng rối loạn chức năng sinh học có thể dự đoán sự phát triển của AD trong tương lai [192]. Hơn nữa, các đa hình nucleotide đơn trong gen Clock có liên quan đến AD [193–195].
Có một số bằng chứng cho thấy GMB có thể ảnh hưởng đến chất lượng giấc ngủ và chất lượng giấc ngủ có thể ảnh hưởng đến thành phần GMB. Sự nhiễu loạn qua trung gian kháng sinh của GMB có thể dẫn đến giấc ngủ NREM bị phân mảnh [196]. Mặt khác, gián đoạn giấc ngủ có thể dẫn đến thay đổi thành phần GMB. Voigt và cộng sự. (2016) phát hiện ra rằng chuột Đồng hồ đột biến bị gián đoạn giấc ngủ có thành phần GMB bị thay đổi đáng kể và độ đa dạng phân loại thấp hơn so với nhóm đối chứng [197]. Hiệu ứng này càng trở nên trầm trọng hơn khi tiêu thụ rượu, cho thấy giấc ngủ kém kết hợp với các yếu tố khác có thể làm thay đổi GMB nhiều hơn so với chỉ ngủ kém. Điều này có thể gợi ý một giả thuyết kép, theo đó giấc ngủ kém có thể ảnh hưởng lớn đến GMB và khiến nó mắc phải các tình trạng bệnh lý khác nhau. Poroyko và cộng sự. (2016) đã quan sát thấy sự thay đổi trong thành phần GMB sau khi gây ra hiện tượng phân mảnh giấc ngủ ở chuột hoang dã. Kết quả là những con chuột này bị viêm mô mỡ và giảm độ nhạy insulin. Hơn nữa, sự xâm chiếm từ những con chuột bị phân mảnh giấc ngủ thành những động vật không có mầm bệnh đã gây ra những kiểu hình giống nhau, ngụ ý rằng GMB đang điều hòa những tác động này [198]. Tương tự, tình trạng thiếu ngủ mãn tính ở chuột 7-ngày tuổi dẫn đến thay đổi thành phần GMB [199]. Cơ chế mà GMB có thể ảnh hưởng đến giấc ngủ có thể là thông qua các chất chuyển hóa của vi sinh vật. Việc sử dụng butyrate đã được chứng minh là có tác dụng thúc đẩy giấc ngủ NREM ở chuột nhắt [200]. Ngoài ra, tỷ lệ propionate cao hơn so với tổng thành phần SCFA có liên quan đến giấc ngủ ở trẻ sơ sinh không bị gián đoạn lâu hơn [201]. Giấc ngủ cũng có thể ảnh hưởng đến tình trạng viêm. Nói chung, mất ngủ làm tăng phản ứng viêm. Mối liên hệ giữa giấc ngủ và tình trạng viêm có thể được điều hòa bởi GMB [202]. Ngoài mối liên hệ giữa giấc ngủ sinh lý bị gián đoạn có liên quan đến sự thay đổi GMB, tình trạng giấc ngủ bệnh lý cũng liên quan đến sự thay đổi GMB. Tình trạng thiếu oxy không liên tục liên quan đến chứng ngưng thở khi ngủ do tắc nghẽn (OSA) có liên quan đến sự thay đổi thành phần và tính đa dạng của GMB [203, 204]. Hơn nữa, bệnh nhân OSA đã thay đổi thành phần GMB so với HC [205]. Tương tự, bệnh nhân mất ngủ và ngủ rũ đều có thành phần GMB thay đổi so với HC [206, 207]. FMT từ những người hiến tặng khỏe mạnh đã cải thiện giấc ngủ ở bệnh nhân mắc hội chứng ruột kích thích [208]. Cuối cùng, một số công thức probiotic/prebiotic cải thiện giấc ngủ [209–213], ngụ ý rằng việc tăng vi khuẩn có lợi trong GMB có thể ảnh hưởng đến kết quả giấc ngủ.
Bằng chứng cho thấy có khả năng có mối liên hệ giữa GMB, giấc ngủ và AD [214]. Mặc dù mối liên hệ giữa GMB với giấc ngủ và giấc ngủ và AD đã được nghiên cứu, nhưng mối liên hệ giữa GMB, giấc ngủ và AD với nhau vẫn chưa được nghiên cứu rộng rãi. Mối quan hệ này có thể phức tạp và hai chiều. Giấc ngủ bị gián đoạn có thể dẫn đến rối loạn sinh lý đường ruột, có thể điều chỉnh bệnh lý AD. Cũng có thể chứng rối loạn sinh lý đường ruột có thể dẫn đến gián đoạn giấc ngủ, từ đó có thể điều chỉnh bệnh lý AD. Có khả năng có tác động hiệp lực của hai tình huống này, góp phần vào sinh bệnh học của AD. Điều bắt buộc là mối liên hệ này phải được nghiên cứu để hiểu rõ hơn về cơ chế tiến triển của AD và nhắm mục tiêu điều trị bằng kết nối giấc ngủ-GMB cho AD.
Bài tập
Các nghiên cứu ở người đã chỉ ra rằng tập thể dục có tác dụng bảo vệ chống lại sự suy giảm nhận thức do tuổi tác và nguy cơ mất trí nhớ liên quan đến AD [215–219]. Hiệu ứng này có thể được điều hòa bởi sự phát triển thần kinh vùng đồi thị ở người trưởng thành được tăng cường, tín hiệu của yếu tố dinh dưỡng thần kinh có nguồn gốc từ não và chức năng khớp thần kinh cũng như giảm viêm thần kinh [220–222]. Điều hợp lý là GMB có thể làm trung gian tác động có lợi của việc tập thể dục lên nhận thức. Tập thể dục làm thay đổi thành phần và tính đa dạng của GMB ở người và chuột [223–226]. Masumoto và cộng sự. (2008) [223] là người đầu tiên báo cáo rằng 5 tuần tập luyện ở chuột đã dẫn đến thay đổi thành phần GMB và tăng butyrate trong manh tràng, chất này đã được các nhóm khác tóm tắt lại. Allen và cộng sự. (2017) [226] đã chứng thực phát hiện này ở người trong một nghiên cứu theo chiều dọc, trong đó các đối tượng nữ gầy và béo phì ít vận động đã tham gia 6 tuần tập luyện thể dục nhịp điệu dựa trên sức bền có giám sát 3 lần/tuần và sau đó quay trở lại lối sống ít vận động trong 6 tuần . Allen và cộng sự. (2017) [226] đã chỉ ra rằng những thay đổi do tập thể dục gây ra trong thành phần GMB và những thay đổi này phụ thuộc vào tình trạng béo phì. Tập thể dục làm tăng nồng độ SCFA trong phân ở những người tham gia gầy nhưng không béo phì. Những tác động này đã bị đảo ngược sau 6 tuần ngừng tập luyện, cho thấy rằng việc duy trì tập thể dục là cần thiết để thay đổi GMB do tập thể dục lâu dài. Bởi vì tập thể dục có tác dụng bảo vệ AD và tập thể dục làm thay đổi thành phần GMB, nên có thể tác dụng bảo vệ của việc tập thể dục đối với sự tiến triển của AD được điều hòa bởi GMB. Hơn nữa, GMB có thể điều chỉnh sự hình thành thần kinh và viêm thần kinh, đây là những cơ chế chính mang lại lợi ích do tập thể dục mang lại cho nhận thức [35, 227]. Để làm sáng tỏ mối liên hệ giữa tập thể dục, GMB và AD, các nghiên cứu trong tương lai sẽ cần phải thực hiện trong đó chuột mô hình AD bị nhiễu loạn GMB được huấn luyện tập thể dục và sinh lý bệnh liên quan đến AD được đánh giá so với chuột AD được tập luyện mà không bị nhiễu loạn GMB. Nếu GMB được coi là yếu tố trung gian quan trọng mang lại lợi ích do tập thể dục gây ra cho AD, thì các chiến lược trị liệu tóm tắt lại trạng thái GMB do tập thể dục có thể hữu ích cho AD.
Thực phẩm bổ sung Cistanche gần tôi-Cải thiện trí nhớ
Phần kết luận
GMB là cơ quan điều chỉnh chính tình trạng viêm trong cơ thể và do đó rất quan trọng đối với sự phát triển và tiến triển của các bệnh liên quan đến viêm ngoại biên và trung tâm [228]. Hiểu các cơ chế theo đó GMB có thể ảnh hưởng đến sự tiến triển của AD có thể tiết lộ mục tiêu điều trị quan trọng có thể kiểm soát một số cơ chế gây bệnh. Vì các nghiên cứu ban đầu cho thấy tác động sâu sắc của sự thay đổi GMB trong bệnh lý liên quan đến AD [5, 6, 14] và bệnh nhân AD có thành phần GMB thay đổi đáng kể so với nhóm đối chứng khỏe mạnh [10, 11], nên đã có sự bùng nổ quan tâm đến trường con này của AD. Dựa trên các nghiên cứu cho đến nay, hiện tại chúng tôi có một giả thuyết hợp lý rằng GMB điều chỉnh tình trạng viêm ngoại biên và viêm trung tâm có thể thông qua các chất chuyển hóa của vi sinh vật (Hình 1), có ảnh hưởng đến bệnh lý AD trong não (Hình 1). Quản lý abx [5–8, 24] hoặc các điều kiện không có mầm bệnh [12–14] trên mô hình chuột mắc bệnh amyloidosis dẫn đến giảm bệnh amyloidosis và kích hoạt vi mô. Abx cũng làm tăng lượng tế bào T điều hòa chống viêm trong máu và não [6]. Những thay đổi miễn dịch ngoại biên có thể ảnh hưởng đến phản ứng miễn dịch trung tâm ở microglia và các tế bào não khác, có thể ảnh hưởng đến bệnh amyloidosis và thoái hóa thần kinh (Hình 1). Ngoài ra, SCFA do vi khuẩn trong GMB tạo ra có thể điều chỉnh bệnh amyloidosis [13]. Mặc dù sự đóng góp từ một số nghiên cứu đã đưa ra giả thuyết chung về cách GMB có thể điều chỉnh bệnh lý liên quan đến AD, nhưng một số con đường nhắm mục tiêu cụ thể đã được xác định. Sự phát triển của công nghệ gen và các công cụ tin sinh học có thể sẽ hỗ trợ nỗ lực tìm ra các con đường cụ thể trên toàn bộ não và loại tế bào chịu ảnh hưởng của GMB và dẫn đến việc điều chỉnh bệnh lý AD. Ngoài ra, cần có các mô hình tốt hơn về thao tác GMB liên quan đến con người để hiểu rõ hơn về cách các thí nghiệm trên mô hình chuột liên quan đến bệnh tật ở người. Việc thu thập phân từ bệnh nhân AD/MCI và đối chứng khỏe mạnh sẽ cực kỳ có giá trị cho mô hình chuột. Việc xâm chiếm những con chuột không có mầm bệnh bằng hệ vi sinh vật trong phân của bệnh nhân AD/MCI có thể giúp các nhà nghiên cứu mô hình hóa tốt hơn những thay đổi GMB của con người trong AD. Ngoài ra, thông tin bổ sung, chẳng hạn như dữ liệu quét não/dấu ấn sinh học dựa trên máu kết hợp với thông tin này cũng sẽ có lợi cho các nghiên cứu GMB/AD. Chúng tôi khuyến nghị tất cả các thử nghiệm lâm sàng về AD nên thu thập và lưu trữ các mẫu phân từ những người tham gia thử nghiệm để sử dụng trong các nghiên cứu GMB. Ngoài ra, sẽ rất thú vị khi hiểu cách các yếu tố điều chỉnh GMB, chẳng hạn như chế độ ăn uống, địa lý, giới tính, lão hóa, tập thể dục và giấc ngủ, có thể cản trở nỗ lực nhắm mục tiêu điều trị vào GMB. Một câu hỏi quan trọng cần trả lời cho việc dịch thuật là liệu các liệu pháp điều trị AD dựa trên GMB có thể được khái quát hóa hay liệu chúng có cần được cá nhân hóa cho bệnh nhân hay không. Để trả lời thỏa đáng cho câu hỏi này, cần phải có những thử nghiệm điều trị và phòng ngừa lâu dài ở người bằng cách sử dụng các phương pháp trị liệu dựa trên GMB. Tóm lại, mặc dù nghiên cứu làm sáng tỏ mối liên hệ giữa GMB và AD đã tiến triển trong một khoảng thời gian ngắn, nhưng việc sử dụng các công cụ và phương pháp tiếp cận mới sẽ đẩy nhanh nghiên cứu để cuối cùng hiểu đầy đủ và nhắm mục tiêu điều trị vào mối liên hệ này.
Người giới thiệu
1. Long JM, Holtzman DM. Bệnh Alzheimer: cập nhật về sinh bệnh học và chiến lược điều trị. Tế bào. 2019;179(2):312–39.
2. Berer K, Mues M, Koutrolos M, Rasbi ZA, Boziki M, Johner C, và những người khác. Hệ vi sinh vật hội sinh và tự kháng nguyên myelin hợp tác để kích hoạt quá trình khử myelin tự miễn dịch. Thiên nhiên. 2011;479(7374):538–41.
3. Sampson TR, Debelius JW, Thron T, Janssen S, Shastri GG, Ilhan ZE, và những người khác. Hệ vi sinh vật đường ruột điều chỉnh sự thiếu hụt vận động và viêm thần kinh trong mô hình bệnh Parkinson. Tế bào. 2016;167(6):1469-80.e12.
4. Aho VTE, Houser MC, Pereira PAB, Chang J, Rudi K, Paulin L, và những người khác. Mối quan hệ của hệ vi sinh vật đường ruột, axit béo chuỗi ngắn, tình trạng viêm và hàng rào ruột trong bệnh Parkinson. Chất thoái hóa thần kinh Mol. 2021;16(1):6.
5. Minter MR, Zhang C, Leone V, Ringus DL, Zhang X, Oyler-Castrillo P, et al. Những rối loạn do kháng sinh gây ra trong sự đa dạng của vi khuẩn đường ruột ảnh hưởng đến tình trạng viêm thần kinh và bệnh amyloidosis trong mô hình chuột mắc bệnh Alzheimer. Dân biểu Khoa học 2016;6:30028.
6. Minter MR, Hinterleitner R, Meisel M, Zhang C, Leone V, Zhang X, và cộng sự. Những rối loạn do kháng sinh gây ra đối với sự đa dạng của vi khuẩn trong quá trình phát triển sau sinh làm thay đổi bệnh lý amyloid trong mô hình chuột APP(SWE)/PS1(ΔE9) lâu đời của bệnh Alzheimer. Dân biểu Khoa học 2017;7(1):10411.
7. Dodiya HB, Kuntz T, Shaik SM, Baufeld C, Leibowitz J, Zhang X, et al. Tác động đặc trưng về giới tính của sự xáo trộn hệ vi sinh vật đối với bệnh amyloidosis não A và kiểu hình microglia. J Exp Med. 2019;216(7):1542–60.
8. Dodiya HB, Lutz HL, Weigle IQ, Patel P, Michalkiewicz J, Roman-Santiago CJ, et al. Bộ não được điều khiển bởi hệ vi sinh vật đường ruột Bệnh amyloidosis ở chuột cần có microglia. J Exp Med. 2021;219(1): e20200895.
9. Bairamian D, Sha S, Rolhion N, Sokol H, Dorothée G, Lemere CA, et al. Microbiota trong tình trạng viêm thần kinh và rối loạn chức năng khớp thần kinh: tập trung vào bệnh Alzheimer. Chất thoái hóa thần kinh Mol. 2022;17(1):19.
10. Cattaneo A, Cattane N, Galluzzi S, Provasi S, Lopizzo N, Festari C, và những người khác. Mối liên quan giữa bệnh amyloidosis não với các phân loại vi khuẩn đường ruột gây viêm và các dấu hiệu viêm ngoại biên ở người cao tuổi suy giảm nhận thức. Lão hóa thần kinh. 2017;49:60–8.
11. Vogt NM, Kerby RL, Dill-McFarland KA, Harding SJ, Merluzzi AP, Johnson SC, và những người khác. Thay đổi hệ vi sinh vật đường ruột trong bệnh Alzheimer. Dân biểu Khoa học 2017;7(1):13537.
12. Mezö C, Dokalis N, Mossad O, Staszewski O, Neuber J, Yilmaz B, và những người khác. Những tác động khác nhau của việc điều chế microbiota cấu thành và cảm ứng đối với microglia trong mô hình chuột mắc bệnh Alzheimer. Acta Neuropathol Cộng đồng. 2020;8(1):119.
13. Colombo AV, Sadler RK, Llovera G, Singh V, Roth S, Heindl S, và những người khác. Các axit béo chuỗi ngắn có nguồn gốc từ microbiota điều chỉnh microglia và thúc đẩy sự lắng đọng mảng bám A. eLife. 2021;10:e59826:e59826.
14. Harach T, Marungruang N, Duthilleul N, Cheatham V, Mc Coy KD, Frisoni G, và cộng sự. Giảm bệnh lý amyloid Abeta ở chuột biến đổi gen APPPS1 khi không có hệ vi sinh vật đường ruột. Dân biểu Khoa học 2017;7:41802.
15. Zhuang ZQ, Shen LL, Li WW, Fu X, Zeng F, Gui L, et al. Hệ vi sinh vật đường ruột bị thay đổi ở bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer. J Alzheimers Dis. 2018;63(4):1337–46.
16. Liu P, Wu L, Peng G, Han Y, Tang R, Ge J, et al. Các hệ vi sinh vật bị thay đổi giúp phân biệt bệnh Alzheimer với tình trạng suy giảm nhận thức nhẹ và tình trạng sức khỏe ở một nhóm thuần tập ở Trung Quốc. Miễn dịch hành vi não. 2019;80:633–43.
17. Vandeputte D, Falony G, Vieira-Silva S, Tito RY, Joossens M, Raes J. Tính nhất quán của phân có liên quan chặt chẽ với sự phong phú và thành phần của hệ vi sinh vật đường ruột, các loại vi khuẩn và tốc độ phát triển của vi khuẩn. Ruột. 2016;65(1):57–62.
18. Brandscheid C, Schuck F, Reinhardt S, Schäfer KH, Pietrzik CU, Grimm M, và những người khác. Thành phần hệ vi sinh vật đường ruột bị thay đổi và hoạt động tryptic của mô hình chuột Alzheimer 5xFAD. J Alzheimers Dis. 2017;56(2):775–88.
19. Chen C, Ahn EH, Kang SS, Liu X, Alam A, Ye K. Rối loạn sinh lý đường ruột góp phần gây ra bệnh lý amyloid, liên quan đến việc kích hoạt tín hiệu C/EBP/AEP trong mô hình chuột mắc bệnh Alzheimer. Khoa học Adv. 2020;6(31):eaba0466.
20. Thần L, Lưu L, Ji HF. Các biểu hiện mô học và hành vi của bệnh Alzheimer ở chuột biến đổi gen có tương quan với các trạng thái hệ vi sinh vật đường ruột cụ thể. J Alzheimers Dis. 2017;56:385–90.
21. Chen Y, Fang L, Chen S, Chu H, Fan Y, Lin L, et al. Sự thay đổi hệ vi sinh vật đường ruột xảy ra trước bệnh amyloidosis não và bệnh lý vi mô trong mô hình chuột mắc bệnh Alzheimer. Biomed Res Int. 2020;2020:8456596.
22. Zhang L, Wang Y, Xiayu X, Shi C, Chen W, Song N, et al. Hệ vi sinh vật đường ruột bị thay đổi trong mô hình chuột mắc bệnh Alzheimer. J Alzheimers Dis. 2017;60:1241–57.
23. Cuervo-Zanatta D, Garcia-Mena J, Perez-Cruz C. Sự thay đổi hệ vi sinh vật đường ruột và suy giảm nhận thức được tách biệt về mặt tình dục trong mô hình chuột biến đổi gen mắc bệnh Alzheimer. J Alzheimers Dis. 2021;82(s1): S{7}}s214.
24. Dodiya HB, Frith M, Sidebottom A, Cao Y, Koval J, Chang E, et al. Sự suy giảm hiệp lực của các tập đoàn vi khuẩn đường ruột, chứ không phải từng loại kháng sinh, làm giảm bệnh amyloidosis ở chuột biến đổi gen APPPS1-21 Alzheimer. Dân biểu khoa học 2020;10(1):8183.
25. Guilherme MDS, Nguyen VTT, Reinhardt C, Endres K. Tác động của việc thao tác hệ vi sinh vật đường ruột ở chuột 5xFAD đối với bệnh lý giống bệnh Alzheimer. Vi sinh vật. 2021;9(4):815.
26. Valeri F, Dos Santos Guilherme M, He F, Stoye NM, Schwartz A, Endres K. Ảnh hưởng của độ tuổi của những người hiến tặng chất liệu manh tràng lên bệnh lý bệnh Alzheimer ở chuột 5xFAD. Vi sinh vật. 2021;9(12):2548.
27. Kaur H, Nookala S, Singh S, Mukundan S, Nagamoto-Combs K, Lược CK. Tác động phụ thuộc vào giới tính của thao tác hệ vi sinh vật đường ruột trong mô hình chuột mắc bệnh Alzheimer. Tế bào. 2021;10(9):2370.
28. Tôn LJ, Li JN, Nie YZ. Hormon ruột trong cuộc trò chuyện chéo giữa microbiota-ruột-não. Chin Med J (Tiếng Anh). 2020;133(7):826–33.
29. He S, Li H, Yu Z, Zhang F, Liang S, Liu H, et al. Hệ vi sinh vật đường ruột và các bệnh liên quan đến hormone giới tính. Vi sinh vật phía trước. 2021;12: 711137.
30. Klein SL, Flanagan KL. Sự khác biệt giới tính trong phản ứng miễn dịch. Nat Rev Miễn dịch. 2016;16(10):626–38.
31. Thion MS, Low D, Silvin A, Chen J, Grisel P, Schulte-Schrepping J, et al. Microbiome ảnh hưởng đến microglia trước khi sinh và trưởng thành theo cách đặc trưng cho giới tính. Tế bào. 2018;172(3):500-16.e16.
32. Guneykaya D, Ivanov A, Hernandez DP, Haage V, Wojtas B, Meyer N, et al. Sự khác biệt về phiên mã và dịch mã của microglia từ não nam và nữ. Đại diện tế bào 2018;24(10):2773-83.e6.
33. Vòng JL, Mazmanian SK. Hệ vi sinh vật đường ruột hình thành các phản ứng miễn dịch ở ruột trong quá trình khỏe mạnh và bệnh tật. Nat Rev Miễn dịch. 2009;9(5):313–23.
34. Abdel-Haq R, Schlachetzki JCM, Glass CK, Mazmanian SK. Kết nối microbiome-microglia thông qua trục não-ruột. J Exp Med. 2018;216(1):41–59.
35. Erny D, Hrabě de Angelis AL, Jaitin D, Wieghofer P, Staszewski O, David E, et al. Hệ vi sinh vật chủ liên tục kiểm soát sự trưởng thành và chức năng của microglia trong hệ thần kinh trung ương. Nat Neurosci. 2015;18(7):965–77.
36. Gensollen T, Iyer SS, Kasper DL, Blumberg RS. Sự xâm chiếm của microbiota trong giai đoạn đầu đời hình thành hệ thống miễn dịch như thế nào. Khoa học (New York, NY). 2016;352(6285):539–44.
37. Luczynski P, McVey Neufeld KA, Oriach CS, Clarke G, Dinan TG, Cryan JF. Lớn lên trong bong bóng: sử dụng động vật không có mầm bệnh để đánh giá ảnh hưởng của hệ vi sinh vật đường ruột đến não bộ và hành vi. Int J Neuropsychopharmacol. 2016;19(8):pyw020.
38. Sarubbo F, Cavallucci V, Pani G. Ảnh hưởng của hệ vi sinh vật đường ruột đến sự hình thành thần kinh: bằng chứng và hy vọng. Tế bào. 2022;11(3):382.
39. Hội nghị thường niên lần thứ 147 của Hiệp hội Thần kinh Hoa Kỳ. Biên niên sử của thần kinh học. 2022;92(S29):S1–S243.
40. Rothhammer V, Mascanfroni ID, Bunse L, Takenaka MC, Kenison JE, Mayo L, và cộng sự. Interferon loại I và các chất chuyển hóa vi sinh vật của tryptophan điều chỉnh hoạt động của tế bào hình sao và viêm hệ thần kinh trung ương thông qua thụ thể aryl hydrocarbon. Nat Med. 2016;22(6):586–97.
41. Rothhammer V, Borucki DM, Tjon EC, Takenaka MC, Chao CC, ArduraFabregat A, et al. Kiểm soát vi mô của tế bào hình sao để đáp ứng với các chất chuyển hóa của vi sinh vật. Thiên nhiên. 2018;557(7707):724–8.
42. Sanmarco LM, Wheeler MA, Gutiérrez-Vázquez C, Polonio CM, Linnerbauer M, Pinho-Ribeiro FA, et al. Các tế bào IFN (+) NK được ruột cấp phép điều khiển tế bào hình sao chống viêm LAMP1(+)TRAIL(+). Thiên nhiên. 2021;590(7846):473–9.
43. Spichak S, Donoso F, Moloney GM, Gunnigle E, Brown JM, Codagnone M, và cộng sự. Các axit béo chuỗi ngắn có nguồn gốc từ vi sinh vật tác động đến sự biểu hiện gen tế bào hình sao theo cách đặc trưng cho giới tính. Sức khỏe miễn dịch hành vi não. 2021;16:100318.
44. Liddelow SA, Guttenplan KA, Clarke LE, Bennett FC, Bohlen CJ, Schirmer L, et al. Tế bào hình sao phản ứng gây độc thần kinh được gây ra bởi microglia kích hoạt. Thiên nhiên. 2017;541(7638):481–7.
45. Wang H, Kulas JA, Wang C, Holtzman DM, Ferris HA, Hansen SB. Điều hòa sản xuất beta-amyloid trong tế bào thần kinh bằng cholesterol có nguồn gốc từ tế bào hình sao. Proc Natl Acad Sci Hoa Kỳ. 2021;118(33).
46. Ceyzériat K, Ben Haim L, Denizot A, Pommier D, Matos M, Guillemaud O, et al. Điều chế phản ứng tế bào hình sao giúp cải thiện sự thiếu hụt chức năng trong mô hình chuột mắc bệnh Alzheimer. Acta Neuropathol Cộng đồng. 2018;6(1):104.
47. Mahan TE, Wang C, Bao X, Choudhury A, Ulrich JD, Holtzman DM. Việc giảm có chọn lọc apoE3 và apoE4 của tế bào hình sao làm giảm mạnh sự tích tụ A và bệnh lý liên quan đến mảng bám trong mô hình chuột mắc bệnh amyloidosis. Chất thoái hóa thần kinh Mol. 2022;17(1):13.
48. Frost GR, Lý YM. Vai trò của tế bào hình sao trong sản xuất amyloid và bệnh Alzheimer. Mở Biol. 2017;7(12):170228.
49. Wang C, Xiong M, Gratuze M, Bao X, Shi Y, Andhey PS, et al. Việc loại bỏ có chọn lọc APOE4 tế bào hình sao có tác dụng bảo vệ mạnh mẽ chống lại sự thoái hóa thần kinh qua trung gian tau và làm giảm quá trình thực bào tế bào thần kinh khớp thần kinh bởi microglia. Tế bào thần kinh. 2021;109(10):1657-74.e7.
50. Leyns CEG, Holtzman DM. Đóng góp của thần kinh đệm vào sự thoái hóa thần kinh ở bệnh lý tau. Chất thoái hóa thần kinh Mol. 2017;12(1):50.
51. Sweeney MD, Sagare AP, Zlokovic BV. Phá vỡ hàng rào máu não trong bệnh Alzheimer và các rối loạn thoái hóa thần kinh khác. Nat Rev Neurol. 2018;14(3):133–50.
52. Braniste V, Al-Asmakh M, Kowal C, Anuar F, Abbaspour A, Tóth M, et al. Hệ vi sinh vật đường ruột ảnh hưởng đến tính thấm của hàng rào máu não ở chuột. Khoa học dịch thuật. 2014;6(263):263ra158.
53. Hoyles L, Pontifex MG, Rodriguez-Ramiro I, Anis-Alavi MA, Jelane KS, Snelling T, et al. Điều chỉnh tính toàn vẹn của hàng rào máu não bằng methylamine liên quan đến hệ vi sinh vật và nhận thức bằng trimethylamine N-oxide. Hệ vi sinh vật. 2021;9(1):235.
54. Vignali DAA, Collison LW, Công nhân CJ. Các tế bào T điều tiết hoạt động như thế nào Nat Rev Miễn dịch. 2008;8(7):523–32.
55. Wang X, Sun G, Feng T, Zhang J, Huang X, Wang T, et al. Natri oligomannate về mặt điều trị tái tạo hệ vi sinh vật đường ruột và ngăn chặn tình trạng viêm thần kinh hình axit amin của vi khuẩn đường ruột để ức chế sự tiến triển của bệnh Alzheimer. Độ phân giải tế bào. 2019;29(10):787–803. 56. Bonaz B, Bazin T, Pellissier S. Dây thần kinh phế vị ở giao diện của trục vi sinh vật-ruột-não. Khoa học thần kinh phía trước. 2018;12:49.
57. Bravo JA, Forsythe P, Chew MV, Escaravage E, Savignac HM, Dinan TG, et al. Việc nuốt phải chủng Lactobacillus điều chỉnh hành vi cảm xúc và biểu hiện thụ thể GABA trung tâm ở chuột thông qua dây thần kinh phế vị. Proc Natl Acad Sci Hoa Kỳ. 2011;108(38):16050–5.
58. Bercik P, Park AJ, Sinclair D, Khoshdel A, Lu J, Huang X, và cộng sự. Tác dụng giải lo âu của Bifidobacteria longum NCC3001 liên quan đến các con đường âm đạo để giao tiếp giữa ruột và não. Neurogastroenterol Motil. 2011;23(12):1132–9.
59. Näslund E, Thủ tướng Hellström. Tín hiệu thèm ăn: từ peptide ruột và dây thần kinh ruột đến não. Hành vi Physiol. 2007;92(1–2):256–62.
60. Lal S, Kirkup AJ, Brunsden AM, Thompson DG, Grundy D. Vagal phản ứng hướng tâm đến các axit béo có độ dài chuỗi khác nhau ở chuột. Am J Physiol Gastrointest Gan Physiol. 2001;281(4):G907–15.
61. Meneses G, Bautista M, Florentino A, Díaz G, Acero G, Besedovsky H, et al. Kích thích điện của dây thần kinh phế vị làm giảm tình trạng viêm thần kinh ở chuột do lipopolysacarit gây ra. J Infamm (Lond). 2016;13:33.
62. Kaczmarczyk R, Tejera D, Simon BJ, Heneka MT. Điều chế microglia thông qua kích thích dây thần kinh phế vị bên ngoài trong mô hình chuột mắc bệnh Alzheimer. J Neurochem. 2017.
63. Wang H, Yu M, Ochani M, Amella CA, Tanovic M, Susarla S, et al. Tiểu đơn vị thụ thể nicotinic acetylcholine alpha7 là chất điều hòa thiết yếu của tình trạng viêm. Thiên nhiên. 2003;421(6921):384–8.
64. Giám mục GM, Robinson SR. Giả thuyết amyloid: hãy để những giáo điều đang ngủ nói dối? Lão hóa thần kinh. 2002;23(6):1101–5. 65. Robinson SR, Giám mục GM. Abeta như một chất kết dính sinh học: hàm ý cho giả thuyết amyloid về bệnh Alzheimer. Lão hóa thần kinh. 2002;23(6):1051–72.
66. Kunicki S, Richardson J, Mehta PD, Kim KS, Zorychta E. Ảnh hưởng của tuổi tác, kiểu hình apolipoprotein E và giới tính đến nồng độ amyloid- (A ) 40, A 42, apolipoprotein E và transthyretin trong não tủy của con người dịch. Hóa sinh lâm sàng. 1998;31(5):409–15.
67. Tamaoka A, Fukushima T, Sawamura N, Ishikawa KY, Oguni E, Komatsuzaki Y, et al. Protein amyloid trong huyết tương của bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer lẻ tẻ. J Neurol Khoa học. 1996;141(1):65–8.
68. Davis DG, Schmitt FA, Wekstein DR, Markesbery WR. Những thay đổi về bệnh lý thần kinh của bệnh Alzheimer ở những đối tượng có nhận thức bình thường ở độ tuổi bình thường. J Neuropathol Exp Neurol. 1999;58(4):376–88.
69. Piacentini R, Civitelli L, Ripoli C, Marcocci ME, De Chiara G, Garaci E, et al. HSV-1 thúc đẩy quá trình phosphoryl hóa APP qua trung gian Ca2+- và sự tích lũy A trong tế bào thần kinh vỏ não của chuột. Lão hóa thần kinh. 2011;32(12):2323. đ13-26.
70. Santana S, Recuero M, Bullido MJ, Valdivieso F, Aldudo J. Virus Herpes simplex loại I gây ra sự tích tụ -amyloid nội bào trong các khoang tự thực và ức chế con đường không tạo amyloidogen trong tế bào u nguyên bào thần kinh ở người. Lão hóa thần kinh. 2012;33(2):430.e19-33.
71. Kristen H, Santana S, Sastre I, Recuero M, Bullido MJ, Aldudo J. Nhiễm virus Herpes simplex loại 2 gây ra các dấu hiệu thoái hóa thần kinh giống AD trong tế bào u nguyên bào thần kinh ở người. Lão hóa thần kinh. 2015;36(10):2737–47.
72. Boelen E, Stassen FR, van der Ven AJ, Lemmens MA, Steinbusch HP, Bruggeman CA, và cộng sự. Phát hiện tập hợp beta amyloid trong não của chuột BALB/c sau khi nhiễm Chlamydia pneumoniae. Acta Neuropathol. 2007;114(3):255–61.
73. Miklossy J, Kis A, Radenovic A, Miller L, Forro L, Martins R, và cộng sự. Sự lắng đọng beta-amyloid và những thay đổi về loại bệnh Alzheimer do Borrelia spirochetes gây ra. Lão hóa thần kinh. 2006;27(2):228–36.
74. Ishida N, Ishihara Y, Ishida K, Tada H, Funaki-Kato Y, Hagiwara M, et al. Viêm nha chu do nhiễm vi khuẩn làm trầm trọng thêm các đặc điểm của bệnh Alzheimer ở chuột biến đổi gen. NPJ Lão hóa Mech Dis. 2017;3:15.
75. Wozniak MA, Mee AP, Itzhaki RF. DNA của virus Herpes simplex loại 1 nằm trong các mảng amyloid của bệnh Alzheimer. J Pathol. 2009;217(1):131–8.
76. Pastore A, Raimondi F, Rajendran L, Temussi PA. Tại sao peptide A của bệnh Alzheimer có cấu trúc tương tự với peptide kháng khuẩn? Công xã Biol. 2020;3(1):135.
77. Kumar DKV, Choi SH, Washicosky KJ, Eimer WA, Tucker S, Ghofrani J, và cộng sự. Amyloid-peptide bảo vệ chống nhiễm trùng vi khuẩn trong mô hình chuột và giun mắc bệnh Alzheimer. Khoa học dịch thuật. 2016;8(340):340ra72-ra72.
78. Liên kết CD. Có hệ vi sinh vật não không? Những hiểu biết sâu sắc về thần kinh học. 2021;16:26331055211018708.
79. Branton WG, Ellestad KK, Maingat F, Wheatley BM, Rud E, Warren RL, và cộng sự. Quần thể vi sinh vật não ở bệnh nhân HIV/AIDS: -proteobacteria chiếm ưu thế độc lập với tình trạng miễn dịch của vật chủ. XIN MỘT. 2013;8(1): e54673.
80. Alonso R, Pisa D, Fernández-Fernández AM, Carrasco L. Nhiễm nấm và vi khuẩn trong mô não ở người già và bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer. Thần kinh học lão hóa phía trước. 2018;10:159.
81. Zhan X, Stamova B, Jin LW, DeCarli C, Phinney B, Sharp FR. Các phân tử vi khuẩn gram âm liên quan đến bệnh lý bệnh Alzheimer. Thần kinh học. 2016;87(22):2324–32.
82. Dominy SS, Lynch C, Ermini F, Benedyk M, Marczyk A, Konradi A, et al. Porphyromonas gingivalis trong não bệnh Alzheimer: Bằng chứng về nguyên nhân gây bệnh và điều trị bằng các chất ức chế phân tử nhỏ. Khoa học Adv. 2019;5(1):eaau3333.
83. Sanders ME, Merenstein DJ, Reid G, Gibson GR, Rastall RA. Probiotic và prebiotic đối với sức khỏe và bệnh đường ruột: từ sinh học đến phòng khám. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16(10):605–16.
84. Naomi R, Embong H, Othman F, Ghazi HF, Maruthey N, Bahari H. Probiotic cho bệnh Alzheimer: tổng quan hệ thống. Chất dinh dưỡng. 2021;14(1):20.
85. Kaur H, Golovko S, Golovko MY, Singh S, Darland DC, Combs CK. Tác dụng của việc bổ sung men vi sinh đối với các axit béo chuỗi ngắn trong mô hình chuột AppNL-GF mắc bệnh Alzheimer. J Alzheimers Dis. 2020;76(3):1083–102.
86. Saito T, Matsuba Y, Mihira N, Takano J, Nilsson P, Itohara S, và những người khác. Các mô hình chuột gõ cửa ứng dụng đơn lẻ của bệnh Alzheimer. Nat Neurosci. 2014;17(5):661–3.
87. Abdelhamid M, Chu C, Ohno K, Kuhara T, Taslima F, Abdullah M, et al. Probiotic Bifidobacteria breve ngăn ngừa suy giảm trí nhớ thông qua việc giảm cả sản xuất Amyloid và kích hoạt microglia ở chuột gõ cửa APP. J Alzheimers Dis. 2022;85(4):1555–71.
88. Kobayashi Y, SUGAhara H, Shimada K, Mitsuyama E, Kuhara T, Yasuoka A, et al. Tiềm năng điều trị của chủng Bifidobacteria breve A1 trong việc ngăn ngừa suy giảm nhận thức ở bệnh Alzheimer. Dân biểu khoa học 2017;7(1):13510.
89. Rezaei Asl Z, Sepehri G, Salami M. Điều trị bằng Probiotic giúp cải thiện hiệu suất nhận thức không gian bị suy giảm và phục hồi độ dẻo của khớp thần kinh trong mô hình động vật mắc bệnh Alzheimer. Hành vi não Res. 2019;376: 112183.
90. Bonfli L, Cecarini V, Berardi S, Scarpona S, Suchodolski JS, Nasuti C, et al. Điều chế microbiota chống lại sự tiến triển của bệnh Alzheimer ảnh hưởng đến sự phân giải protein thần kinh và nồng độ hormone trong huyết tương. Dân biểu Khoa học 2017;7(1):2426.
91. Bonfli L, Cecarini V, Cuccioloni M, Angeletti M, Berardi S, Scarpona S, và cộng sự. Công thức men vi sinh SLAB51 kích hoạt con đường SIRT1 thúc đẩy tác dụng chống oxy hóa và bảo vệ thần kinh trong mô hình chuột AD. Mol Neurobiol. 2018;55(10):7987–8000.
92. Oddo S, Caccamo A, Shepherd JD, Murphy MP, Golde TE, Kayed R, et al. Mô hình chuyển gen ba của bệnh Alzheimer với các mảng và đám rối: Abeta nội bào và rối loạn chức năng khớp thần kinh. Tế bào thần kinh. 2003;39(3):409–21.
93. Abraham D, Feher J, Scuderi GL, Szabo D, Dobolyi A, Cservenak M, và những người khác. Tập thể dục và men vi sinh làm giảm sự phát triển của bệnh Alzheimer ở chuột biến đổi gen: vai trò của hệ vi sinh vật. Exp Gerontol. 2019;115:122–31.
94. Cao J, Amakye WK, Qi C, Liu X, Ma J, Ren J. Bifidobacteria Lactis Probio-M8 điều chỉnh hệ vi sinh vật đường ruột để giảm bớt bệnh Alzheimer trên mô hình chuột APP/PS1. Eur J Nutr. 2021;60(7):3757–69.
95. Liu Q, Xi Y, Wang Q, Liu J, Li P, Meng X, et al. Mannan oligosacarit làm giảm các rối loạn nhận thức và hành vi trong mô hình chuột mắc bệnh Alzheimer 5xFAD thông qua việc điều chỉnh trục hệ vi sinh vật đường ruột-não. Miễn dịch hành vi não. 2021;95:330–43.
96. Akbari E, Asemi Z, Daneshvar Kakhaki R, Bahmani F, Kouchaki E, Tamtaji OR, và những người khác. Hiệu quả của việc bổ sung men vi sinh lên chức năng nhận thức và tình trạng trao đổi chất trong bệnh Alzheimer: một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi và có kiểm soát. Thần kinh học lão hóa phía trước. 2016;8:256.
97. Agahi A, Hamidi GA, Daneshvar R, Hamdieh M, Soheili M, Alinaghipour A, et al. Mức độ nghiêm trọng của bệnh Alzheimer có góp phần vào khả năng đáp ứng của nó đối với việc thay đổi hệ vi sinh vật đường ruột không? một thử nghiệm lâm sàng mù đôi. Neurol phía trước. 2018;9:662.
98. Xiao J, Katsumata N, Bernier F, Ohno K, Yamauchi Y, Odamaki T, et al. Probiotic bifidobacteria breve trong việc cải thiện chức năng nhận thức của người lớn tuổi bị nghi ngờ suy giảm nhận thức nhẹ: một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, dùng giả dược. J Alzheimers Dis. 2020;77(1):139–47.
99. Tamtaji OR, Heidari-Soureshjani R, Mirhosseini N, Kouchaki E, Bahmani F, Aghadavod E, et al. Đồng bổ sung Probiotic và selen, và những ảnh hưởng đến tình trạng lâm sàng, trao đổi chất và di truyền trong bệnh Alzheimer: một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có kiểm soát. Dinh dưỡng lâm sàng. 2019;38(6):2569–75.
100. Den H, Dong X, Chen M, Zou Z. Hiệu quả của men vi sinh đối với nhận thức và các dấu ấn sinh học của chứng viêm và stress oxy hóa ở người lớn mắc bệnh Alzheimer hoặc suy giảm nhận thức nhẹ - một phân tích tổng hợp các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng. Lão hóa (Albany NY). 2020;12(4):4010–39.
