Tác động của việc tiêm phòng và lây nhiễm Hội chứng hô hấp cấp tính nặng do vi-rút corona 2 đối với các kháng thể trung hòa: Một phân tích cắt ngang trên toàn quốc

Lý lịch.

Kháng thể trung hòa (nAbs) đóng một vai trò quan trọng trong việc bảo vệ chống lại COVID nghiêm trọng-19. Trong thời đại tăng cường vắc-xin và các đợt bùng phát SARS-CoV-2 lặp đi lặp lại, việc xác định các cá nhân có nguy cơ là ưu tiên hàng đầu của sức khỏe cộng đồng.

Kháng thể trung hòa là kháng thể ngăn chặn sự xâm nhập của tế bào vật chủ bằng cách liên kết với các kháng nguyên trên bề mặt mầm bệnh. Trong đáp ứng miễn dịch, khi cơ thể bị tác nhân gây bệnh xâm nhập, hệ thống miễn dịch sẽ tiết ra kháng thể để vô hiệu hóa tác nhân gây bệnh, không cho chúng tiếp tục lây nhiễm.

Các tế bào và phân tử miễn dịch khác nhau trong hệ thống miễn dịch có liên quan đến việc vô hiệu hóa mầm bệnh. Các tế bào T, tế bào B, kháng thể và các phân tử miễn dịch khác có thể phối hợp với nhau để ngăn mầm bệnh xâm nhập vào tế bào.

Việc sản xuất các kháng thể trung hòa chủ yếu phụ thuộc vào các tế bào miễn dịch của cơ thể, tế bào B. Khi cơ thể bị mầm bệnh xâm nhập, tế bào B sẽ sinh ra kháng thể đặc hiệu để vô hiệu hóa mầm bệnh. Vì vậy, tăng cường miễn dịch có thể nâng cao khả năng sản xuất kháng thể trung hòa, từ đó giúp loại bỏ tác nhân gây bệnh hiệu quả hơn, bảo vệ sức khỏe cơ thể.

Tóm lại, kháng thể trung hòa có quan hệ mật thiết với khả năng miễn dịch. Khả năng miễn dịch càng mạnh thì việc sản xuất các kháng thể trung hòa càng đầy đủ và hiệu quả. Do đó, chúng ta cần hết sức chú ý đến việc cải thiện khả năng miễn dịch của mình. Cistanche có thể cải thiện đáng kể khả năng miễn dịch. Tro thịt chứa nhiều loại hoạt chất sinh học, chẳng hạn như polysacarit, hai loại nấm và Huangli, v.v. Những thành phần này có thể kích thích hệ thống miễn dịch. Nhiều loại tế bào, tăng hoạt động miễn dịch của chúng.

Nhấp vào lợi ích sức khỏe của cistanche

phương pháp.

Dựa trên Chương trình Y tế Công cộng COVID của Monaco, chúng tôi đã đánh giá nAbs từ tháng 7 2021-tháng 6 năm 2022 ở 8.080 trẻ em và người lớn đã được tiêm phòng và/hoặc nhiễm SARS-CoV-2 và/hoặc người lớn, tại lần khám tiếp nhận của họ. Chúng tôi phân tầng theo tình trạng lây nhiễm và điều tra các biến số liên quan đến nAbs bằng mô hình phụ gia tổng quát.

Kết quả.

Infected and vaccinated participants had high and consistent nAbs (>800 IU/mL), duy trì ổn định theo thời gian kể từ khi tiêm, bất kể số liều vắc-xin, chỉ số khối cơ thể, giới tính hoặc độ tuổi. Ngược lại, những người tham gia không bị nhiễm bệnh cho thấy sự thay đổi lớn hơn (hai liều [V2] trung bình 157,6; khoảng tứ phân vị [IQR] 43.3-439.1 IU/mL) so với ba liều [V3] trung bình 882,5; [829.5-914.8] IU/mL). NAbs giảm 20 phần trăm mỗi tháng sau V2 (tỷ lệ điều chỉnh 0.80; 95% CI [0.79-0.82]) nhưng vẫn ổn định sau V3 (tỷ lệ điều chỉnh 0,98; 95% CI [0.92-1.05]).

kết luận.

Khả năng miễn dịch lai cung cấp nAbs ổn định, cao và nhất quán theo thời gian. Lợi ích của tên lửa đẩy được đánh dấu là khôi phục nAbs đang phân rã ở những người tham gia không bị nhiễm bệnh. NAbs có thể xác định những cá nhân có nguy cơ mắc COVID nghiêm trọng-19 và cung cấp các chiến dịch tăng cường vắc-xin được nhắm mục tiêu nhiều hơn.

Từ khóa.

COVID-19; Từ khóa SARS-CoV-2; miễn dịch lai; trung hòa kháng thể; tiêm chủng.

Hơn 18 tháng sau khi triển khai vắc-xin phòng hội chứng hô hấp cấp tính nặng do vi-rút corona 2 (SARS-CoV-2), phân biệt những người được bảo vệ khỏi bệnh nghiêm trọng với những người không thuộc diện ưu tiên của sức khỏe cộng đồng. Các loại vắc-xin tăng cường đang dần được khuyến nghị trên toàn thế giới, lập luận rằng khả năng miễn dịch có thể suy yếu vài tháng sau khi tiêm vắc-xin, đặc biệt là đối với các biến thể như Delta (B.1.617.2) hoặc Omicron (BA.1, BA.2, BA.2.12.1, BA. .2.75, BA.4 và BA.5) [1–3]. Tuy nhiên, việc khái quát hóa các loại vắc-xin nhắc lại vẫn còn gây tranh cãi, trong khi cả các nhà khoa học và cơ quan y tế công cộng đều nhấn mạnh tầm quan trọng của việc xác định những người có nguy cơ cao nhất mắc dạng bệnh nghiêm trọng do vi-rút corona 19 (COVID-19) [4–6]

Với sự xuất hiện liên tục của các biến thể lưu hành mới, việc bảo vệ khỏi COVID-19 nghiêm trọng là mục tiêu chính của việc tiêm vắc-xin SARS-CoV-2 [7–9]. Khả năng bảo vệ thường được đo lường thông qua khả năng miễn dịch dịch thể, dựa trên các kháng thể trung hòa (nAbs) [10–12], đại diện cho một chỉ số được thừa nhận về tiên lượng của COVID nghiêm trọng-19 [13]. Tuy nhiên, việc dự đoán mức nAb sau khi tiêm chủng là một thách thức, với những thay đổi đáng kể tùy theo các yếu tố như tuổi tác, giới tính và cân nặng [14–16]. Tất cả bằng chứng này dựa trên các nghiên cứu được thực hiện trong khoảng thời gian giới hạn, với cỡ mẫu nhỏ và giới hạn ở các nhóm tuổi cụ thể. Bằng chứng sẵn có về phản ứng thể dịch sau khi nhiễm SARS-CoV-2 cũng hạn chế tương tự [17] và điều này cũng có vẻ khó dự đoán; một nghiên cứu theo chiều dọc đã xác định 5 cấu hình nAb khác nhau, từ tồn tại muộn đến suy giảm nhanh chóng [18]. Do đó, tác động của cả việc tiêm vắc-xin-2 và lây nhiễm SARS-CoV đối với khả năng miễn dịch dịch thể cần được đánh giá trên quy mô lớn và lâu dài trong cộng đồng nói chung. Trong nghiên cứu hiện tại, sử dụng bối cảnh trong thế giới thực, chúng tôi đã đánh giá mức độ SARS-CoV-2 nAb sau khi tiêm vắc-xin SARS-CoV-2 và lây nhiễm ở trẻ em và người lớn, 24 tháng sau khi bắt đầu đại dịch.

PHƯƠNG PHÁP

Môi trường học tập

Monaco là quốc gia đông dân nhất trên thế giới, với 38 359 cư dân sống trong một lãnh thổ 2,02 km2 và có độ tuổi trung bình là 46,4 tuổi [19]. Đó là nhân khẩu học và hệ thống y tế tương tự như của các nước láng giềng Tây Âu lớn hơn. Công nhân nhập cư chủ yếu từ Pháp và Ý đi làm hàng ngày đến Monaco, làm tăng gấp đôi dân số địa phương [20].

Chương trình Y tế Công cộng COVID của Monaco (MCPHP) cung cấp dịch vụ sàng lọc và tiêm phòng SARS-CoV-2 miễn phí cho tất cả cư dân, tại một trung tâm y tế công cộng duy nhất. Quá trình sàng lọc bao gồm xét nghiệm phản ứng chuỗi polymerase phiên mã ngược (RT-PCR) trong dịch mũi họng và nước bọt. Quy trình tiêm chủng tuân theo các khuyến nghị của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), chỉ dựa vào vắc xin BNT162b2 và bắt đầu vào ngày 31 tháng 12 năm 2020.

Vào tháng 7 năm 2021, chính phủ Monaco đã thêm một thành phần huyết thanh học vào MCPHP, thành phần này cung cấp phép đo SARS-CoV-2 nAb cho tất cả cư dân, bất kể tuổi tác, đáp ứng Lớn hơn hoặc bằng 1 trong các tiêu chí sau: (1) trường hợp nhiễm SARS-CoV-2 đã được ghi nhận, được xác nhận bằng RT-PCR dịch mũi họng hoặc nước bọt hoặc kết quả xét nghiệm chẩn đoán nhanh kháng nguyên, được Cơ quan Y tế Quốc gia Pháp xác nhận (https://COVID-19.sante.gouv .fr/tests) hoặc đã được ghi nhận tiêm chủng.

Mục tiêu của MCPHP là thông báo cho mỗi người tham gia về mức độ rủi ro của họ đối với COVID nghiêm trọng-19, bằng cách đo lường nAbs, đây là một chỉ báo đã được chứng minh về khả năng bảo vệ [13].

Những người tham gia cũng được thông báo về mức độ của tổng số kháng thể liên kết (bAbs) chống lại nucleocapsid-2 SARS-CoV (anti-N), cho thấy họ đã bị nhiễm COVID-19 trong quá khứ [21, 22] và tổng số bAbs chống lại Miền liên kết với thụ thể SARS-CoV-2 (anti-RBD) của protein tăng đột biến, cho biết đã từng nhiễm COVID-19 và/hoặc phản ứng miễn dịch với việc tiêm vắc-xin SARS-CoV-2 [23 , 24]. Tất cả các kết quả huyết thanh học được thông báo cho người tham gia trong vòng 72 giờ sau khi lấy mẫu và nên tái khám sau mỗi 6 tháng.

Thiết kế nghiên cứu và dân số

The MonaVacc study is nested within the MCPHP, aiming to analyze nAbs, compare levels within and between participants, and identify subgroups that may present a weakened humoral immune response. The MonaVacc baseline analysis focused on the enrollment visit and excluded the following participants (Figure 1): (1) those without a nAb measurement; (2) those with an ambiguous infection or vaccination status, including those with qualitative results missing for either anti-RBD or anti-N antibodies (Supplementary Table 1); those with an unusual vaccination course using a non–European Union–approved vaccine (ie, Sputnik V); those who received 4 vaccine doses; and those with >1 năm giữa lần đo nAb và liều vắc-xin cuối cùng.

Chuẩn mực đạo đức

An information sheet was first provided either in French or in English, explaining in plain language both the MCPHP and the MonaVacc study. Then, a written consent form was obtained for participants >18 tuổi có chữ ký của người đại diện theo pháp luật hoặc người giám hộ đối với những người<18 years old [25]. It is emphasized that collected data are anonymized for any statistical analysis purposes. The protocol, informed consent form, and case record form were reviewed and approved by the Monaco ethics committee for biomedical research, (reference 2021.5365 AP/jv; dated 10 June 2021). The study is registered at clinicaltrials.gov (NCT05084950).

Dữ liệu người tham gia cá nhân

Một bảng câu hỏi được nhân viên y tế cộng đồng quản lý tại chỗ để ghi lại dữ liệu nhân khẩu học và báo cáo cả ngày tiêm chủng và nhiễm trùng. Những người tham gia đã cung cấp mẫu máu 3-mL để phân tích huyết thanh học. Ngoài ra, hồ sơ y tế của họ được trích xuất từ ​​cơ sở dữ liệu y tế công cộng quốc gia bằng cách sử dụng mã nhận dạng duy nhất của họ, bao gồm hồ sơ xét nghiệm và tiêm chủng SARS-CoV-2 được ghi lại.

Quản lý mẫu sinh học và phân tích trong phòng thí nghiệm

Các mẫu máu được nhân viên y tế cộng đồng thu thập trong các ống kích hoạt huyết thanh đông máu (Greiner Bio-One) và được bảo quản tại chỗ ở nhiệt độ +4 độ trong tủ lạnh. Bốn lần một ngày, các mẫu máu toàn phần được vận chuyển trong hộp mát đến phòng thí nghiệm y tế công cộng. Máu toàn phần sau đó được ly tâm, và huyết thanh được thu thập và chia thành 3 ống. Một ống được giữ trong tủ đông -80 độ và được lưu trữ để sử dụng trong tương lai nếu cần. Một ống được kiểm tra tổng số bAbs, sử dụng Elecsys Anti-SARS-CoV-2 S (Cobas pro; Diagnostics Roche), nhắm mục tiêu cụ thể vào RBD của protein hình gai của SARS-CoV-2 và Anti-SARS -CoV-2 (Cobas pro; Diagnostics Roche), nhắm mục tiêu cụ thể là nucleocapsid-2 của SARS-CoV. Tổng mức bAb được đo định lượng và các giá trị được biểu thị theo khuyến nghị của nhà sản xuất [26].

Ống huyết thanh thứ ba được xét nghiệm SARS-CoV-2 nAbs bằng xét nghiệm trung hòa vi rút thay thế được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) phê duyệt, độ chính xác của xét nghiệm này đã được báo cáo ở nơi khác [27–32]. GenScript (lớp) là một bộ công cụ thương mại, dựa trên xét nghiệm hấp thụ miễn dịch liên kết với enzyme ngăn chặn; nó sử dụng RBD tinh khiết của protein tăng đột biến từ SARS-CoV-2 và enzyme chuyển đổi angiotensin 2 của thụ thể vật chủ để mô phỏng tương tác giữa vật chủ và vi rút. Chủng mục tiêu của thử nghiệm trung hòa là Wuhan-Hu-1. Mức độ nAbs được xác định là phần trăm ức chế, theo phương pháp được FDA chấp thuận [28]. Việc định lượng nAbs sau đó được chuyển đổi sang đơn vị quốc tế trên mililit, sau khi hiệu chỉnh xét nghiệm theo tiêu chuẩn quốc tế của WHO đối với globulin miễn dịch-2 chống SARS-CoV [33].

Các định nghĩa

Tình trạng nhiễm trùng và tiêm chủng của người tham gia tại thời điểm ban đầu được xác định như trình bày trong Bảng bổ sung 1. Tóm lại, tình trạng nhiễm trùng và tiêm chủng được xác định bằng cách sử dụng cơ sở dữ liệu y tế công cộng quốc gia Monaco, bao gồm các ca nhiễm trùng, tiêm chủng và huyết thanh học được ghi nhận. Trong trường hợp không có trường hợp nhiễm trùng và/hoặc tiêm chủng được ghi nhận, tình trạng của người tham gia được thiết lập dựa trên kết quả huyết thanh học cơ bản đối với kháng RBD và kháng N, trong khi ngày diễn ra các sự kiện (nhiễm trùng hoặc tiêm chủng) và số lượng liều được chỉ định như đã nêu trong bảng câu hỏi cơ sở MCPHP.

A previously recorded SARS-CoV-2 infection was defined as one or several positive RT-PCR or antigenic rapid diagnostic test results within 60 days, with the date of infection defined as the date of the first positive test. Multiple infections were identified as 2 positive test results >cách nhau 60 ngày. Thời gian kể từ lần lây nhiễm cuối cùng được định nghĩa là số ngày kể từ ngày lây nhiễm được biết đến gần đây nhất. Những người tham gia được tiêm chủng vào ngày lấy mẫu được coi là có tình trạng tiêm chủng trước đó (ví dụ: 2 liều vắc xin nếu được lấy mẫu vào ngày tiêm liều vắc xin thứ ba). Cuối cùng, chúng tôi đã xác định trạng thái phơi nhiễm của người tham gia là sự kết hợp của số liều vắc xin được ghi nhận mà họ đã nhận được lúc ban đầu (V0, V1, V2 hoặc V3 cho 0, 1, 2 hoặc 3 liều) và một lần nhiễm bệnh đã được ghi nhận (không bị nhiễm bệnh hoặc bị nhiễm bệnh), tạo ra 8 loại (V0 không bị nhiễm bệnh, V0 bị nhiễm bệnh, v.v.).

Phân tích thống kê

Chúng tôi đã thực hiện phân tích này tại chuyến thăm bao gồm trong MCPHP cho tất cả trẻ em và người lớn đủ điều kiện tham gia. Chúng tôi đã phân tích mức độ nAb kể từ khi tiêm chủng và/hoặc nhiễm trùng, tổng thể và theo độ tuổi. Các đặc điểm cơ bản của người tham gia được phân tích theo tình trạng vắc-xin và nhiễm trùng. Thống kê mô tả cho các biến liên tục có phân phối chuẩn được sử dụng trung bình và độ lệch chuẩn, với trung vị và khoảng tứ phân vị (IQR) được sử dụng cho các biến liên tục có phân phối không chuẩn. So sánh giữa các nhóm được sử dụng kiểm định t cho các biến có phân phối chuẩn, kiểm định Mann-Whitney cho các biến phân bố không chuẩn và kiểm định χ 2 cho các biến phân loại.

Khi biểu thị các đường thẳng cho mối quan hệ giữa mức độ nAb và thời gian kể từ lần tiêm chủng cuối cùng, chúng tôi đã loại trừ những người tham gia đã hơn 24 tháng kể từ lần tiêm chủng cuối cùng so với những người có cùng tình trạng tiêm chủng và nhiễm trùng. Những người tham gia có thời gian kể từ lần tiêm chủng cuối cùng dài hơn thời gian trung bình cộng với 2 độ lệch chuẩn hoặc cao hơn phân vị thứ 99 đã bị loại trừ, tương ứng với 51 người V2 không bị nhiễm bệnh, 3 người V3 không bị nhiễm bệnh, 8 người V1 bị nhiễm bệnh, 9 người V2 bị nhiễm bệnh và 1 người V3 bị nhiễm bệnh những người tham gia.

Phân tích dữ liệu được thực hiện với phần mềm Stata (phiên bản 17; StataCorp) và phần mềm R (phiên bản 4.1.1; R Foundation for Statistical Computing). Chúng tôi đã sử dụng một mô hình cộng gộp tổng quát (phần mềm R; gói mgcv) để ước tính tác động của các biến số đối với mức nAb đối với những người tham gia được tiêm chủng tương ứng với các nhóm chính—V2 và V3 không bị nhiễm bệnh cũng như V1, V2 và V3 bị nhiễm bệnh— sau khi loại trừ những người tham gia bị nhiễm 24 tháng kể từ lần tiêm chủng cuối cùng, như chi tiết ở trên.

Các giá trị nAb được chuyển đổi nhật ký để tổng hợp các biến không được phân phối bình thường. Dựa trên các yếu tố đã biết có liên quan đến mức độ miễn dịch-2 với SARS-CoV, chúng tôi đã đưa các biến số sau vào mô hình đa biến: tuổi, giới tính, tình trạng tiêm chủng (số liều vắc xin đã nhận), thời gian kể từ liều vắc xin cuối cùng (tính bằng ngày hoặc tháng) và chỉ số khối cơ thể (BMI) (thiếu cân,<18.5 [calculated as weight in kilograms divided by height in meters squared]; normal, 18.5–24.9; 25– overweight, 29.9; obese, >30 béo phì; và một danh mục "thiếu" để chứa nhiều quan sát bị thiếu) [15, 34]. Chúng tôi đã đánh giá các tương tác giữa tiêm chủng và độ tuổi, cũng như tiêm chủng và thời gian kể từ liều cuối cùng. Chúng tôi đã phân tầng phân tích đa biến và tạo ra một mô hình cho những người tham gia không bị nhiễm bệnh và một mô hình cho những người tham gia bị nhiễm bệnh.

Đối với những người tham gia bị nhiễm bệnh, chúng tôi đã bao gồm một biến phân loại về thời gian kể từ lần lây nhiễm cuối cùng, chia nó theo các phần tư và bao gồm một danh mục "không xác định" không có ngày bị nhiễm bệnh. Khi cần thiết, chúng tôi sử dụng các spline bản mỏng để ước tính tác động của các biến liên tục (tuổi, thời gian kể từ liều vắc-xin cuối cùng, tuần) mà không giả định mối quan hệ tuyến tính với kết quả. Nếu có thể, chúng tôi đã giới hạn phân tích trong khoảng thời gian ngắn hơn cho phép ước tính xu hướng giảm tuyến tính của kháng thể theo thời gian. Do chuyển đổi nhật ký, các ước tính mô hình đã được lũy thừa để thu được tỷ lệ giá trị nAb (nghĩa là giá trị nAb nếu có yếu tố/giá trị nAb nếu không có yếu tố).

Trong phân tích này, chúng tôi đã phân tích một cách có chủ ý sự phát triển của các giá trị nAb của những người tham gia bị nhiễm bệnh kể từ lần tiếp xúc tiêu chuẩn cuối cùng của họ với các kháng nguyên thông qua tiêm chủng. Điều này không tính đến khả năng những người tham gia có thể đã bị nhiễm bệnh trong khoảng thời gian giữa liều vắc-xin cuối cùng của họ và lần khám cơ bản, điều này có thể hoạt động như một liều thuốc tăng cường tự nhiên. Chúng tôi đã tiến hành phân tích độ nhạy cảm của những người tham gia bị nhiễm theo khoảng thời gian kể từ lần cuối họ tiếp xúc với các kháng nguyên. Chúng tôi đã sử dụng các bộ biến số và mô hình tương tự, đồng thời tiến hành phân tích phân tầng theo loại phơi nhiễm được biết đến gần đây nhất với các kháng nguyên-2 của SARS-CoV, do nhiễm trùng hoặc do tiêm chủng (Hình bổ sung 3–9 và Bảng bổ trợ 5 –9).

KẾT QUẢ

Từ ngày 1 tháng 7 năm 2021 đến ngày 30 tháng 6 năm 2022, tổng cộng 8080 trẻ em và người lớn đã đăng ký tham gia MCPHP, trong đó 543 (6,7 phần trăm ) bị loại khỏi phân tích (Hình 1). Các đặc điểm cơ bản của những người tham gia được phân tích trong nghiên cứu MonaVacc được tóm tắt trong Bảng bổ sung 2. Tóm lại, tuổi trung bình (IQR) của 7537 người tham gia được phân tích là 62 (50–74) tuổi; 4174 người tham gia (55,4 phần trăm ) là nữ. Thời gian trung bình (IQR) cho lần thăm khám huyết thanh đầu tiên khi đăng ký là 204 (120–312) ngày kể từ khi nhiễm SARS-CoV-2 và 194 (152–229) ngày kể từ liều vắc xin cuối cùng.

Đã tiêm phòng

Among the 5673 vaccinated uninfected participants, the median (IQR) nAb level was 33.8 (13.3–146) IU/mL after the first dose (V1), rising to 157.6 (43.3–439.1) IU/mL after the second dose (V2) and 882.5 (820.5–914.8) IU/mL after the third dose (V3) (Figure 2). nAb levels were lower for V2 participants who had longer durations since the last dose, while no clear trend appeared for V3 participants (Figure 3). For all categories, the number of participants with the longest follow-ups (ie, >250 ngày) là thấp, dẫn đến sự thiếu chính xác hơn. Ngoài ra, những người tham gia lớn tuổi dường như đạt được giá trị nAb tối đa thấp hơn ngay sau khi tiêm chủng, dẫn đến mức nAb liên tục thấp hơn theo thời gian (Bổ sung Hình 1).

In the multivariate analysis, uninfected V3 participants had >{{0}}mức độ kháng thể cao hơn gấp nhiều lần so với những người tham gia V2 không bị nhiễm bệnh (tỷ lệ nAb được điều chỉnh, 4,39 [khoảng tin cậy 95 phần trăm (CI), 3,56–5,42]; P < .001), như đã chỉ ra trong Bảng 1. Ở những người tham gia V2, mức nAb thấp hơn 20 phần trăm mỗi tháng kể từ lần tiêm chủng cuối cùng (tỷ lệ nAb được điều chỉnh mỗi tháng bổ sung, 0,80 [KTC 95 phần trăm, 0,79–0,82]; P < 0,001), gợi ý suy giảm khả năng miễn dịch trong trường hợp không có kích thích. Đối với những người tham gia V3, thời gian kể từ lần tiêm chủng cuối cùng không liên quan đến mức nAb thấp hơn đáng kể trong sáu tháng (chỉ được quan sát từ ngày 1 đến ngày 200; tỷ lệ nAb được điều chỉnh mỗi tháng bổ sung, 0,98 [95% CI, 0,92–1,05]; P= .56).

In uninfected V2 participants, increasing age was associated with lower nAb levels, with a steeper decrease per year in participants aged >67 tuổi so với những người tham gia trẻ hơn (Hình 4A). Ảnh hưởng của tuổi tác bị hạn chế hơn ở những người tham gia V3, với mức nAb chỉ giảm đối với những người ở độ tuổi 60–80 (Hình 4B). Trong số những người tham gia V3, chúng tôi nhận thấy sự không đồng nhất lớn về mức độ nAb giữa những người tham gia lớn tuổi hơn (Bổ sung Hình 2). So với nhóm có chỉ số BMI bình thường, có chỉ số BMI thấp hơn (<18.5) was associated with 18% lower nAb levels (adjusted nAb ratio, 0.82 [95% CI, .70–.95]) and obesity (BMI >30) với mức nAb thấp hơn 10 phần trăm (0,90 [0,81–1,01]), trong khi không có sự khác biệt đáng kể nào được tìm thấy ở nhóm thừa cân (Bảng 1). Cuối cùng, những người tham gia là nữ có giá trị nAb cao hơn so với những người tham gia là nam (tỷ lệ nAb đã điều chỉnh, 1,49 [KTC 95%, 1,39–1,58]).

đã tiêm phòng

In participants with previous SARS-CoV-2 infection, nAb levels appeared more stable and homogenous, irrespective of the number of vaccine doses (Figure 2) or the time between the last vaccine and nAb measurement (Figure 3). In detail, the median nAb (IQR) was 892.4 (799.7–931.9) IU/mL after the first dose, 904 (848.0–935.1) IU/mL after the second, and 891.5 (866.5–915.3) IU/mL after the third. A sustained nAb titer was also observed when we considered age categories separately (Supplementary Figure 1). Overall, the multivariate model showed a poor ability to explain these limited differences among infected participants (Table 1). Previously infected V1 participants had 16% lower nAb levels (adjusted nAb ratio, 0.84 [95% CI, .73–.95]) compared with V2 participants, and no significant difference was observed for V3 participants (1.13 [.92–1.39]). The time since the last infection was associated with lower levels for participants with unknown dates (possibly the longest in the absence of recorded RT-PCR or antigenic rapid diagnostic test). The time since the last vaccination did not significantly affect nAb levels among V2 or V3 participants (P = .92 and P = .73, respectively), and the effect was marginal for V1 participants, with levels increasing from the day of vaccination to month 2 (P = .048). Sex was not associated with nAb levels, and neither was BMI (Table 1). Age was associated only with a marginal nAb decrease in participants aged >75 năm (Hình 4F).

In the sensitivity analysis, we considered the time since the last exposure for infected participants, and their last known antigenic exposure type (ie, SARS-CoV-2 infection or vaccine). In either group, >75% of participants showed nAb levels >800 IU/mL (Hình bổ sung 3–9 và Bảng bổ trợ 5–9). Chỉ những người tham gia V1 tiếp xúc lần cuối với nhiễm trùng mới có mức nAb thấp hơn, như đã được xác nhận trong hồi quy đa biến. Những người tham gia V2 lần cuối tiếp xúc với nhiễm trùng có mức giảm hạn chế theo thời gian kể từ lần phơi nhiễm cuối cùng (−6 phần trăm mỗi tháng). Nhìn chung, mức nAb cao và ổn định theo thời gian kể từ lần phơi nhiễm cuối cùng ở những người tham gia bị nhiễm bệnh, bất kể loại phơi nhiễm cuối cùng là gì.

CUỘC THẢO LUẬN

Based on a real-world observational setting, we quantified nAb levels in a large proportion of the national population, including SARS-CoV-2–vaccinated and/or SARS-CoV-2–infected children and adults, 2 years after the beginning of the pandemic. A SARS-CoV-2 infection combined with ≥1 vaccine dose provided the highest and most stable nAb level, over 12 months. By contrast, vaccinated uninfected V2 participants showed a nAb decline early in the first weeks after vaccination. This finding is coherent with a >đoàn hệ 3,5 triệu cá thể ở Thụy Điển, cho thấy rằng khả năng miễn dịch kết hợp (nghĩa là cả lây nhiễm và tiêm vắc-xin) mang lại mức độ bảo vệ cao nhất chống lại sự tái nhiễm-2 SARS-CoV và nhập viện-19 do COVID-19 [34]. Chúng tôi đã phân tích thêm những phát hiện của mình bằng cách xem xét loại phơi nhiễm kháng nguyên cuối cùng (ví dụ: nhiễm trùng SARS-CoV-2 hoặc liều vắc-xin). Phù hợp với phân tích chính, phân tích độ nhạy cho thấy hầu hết những người tham gia bị nhiễm đều có mức nAb cao, ổn định theo thời gian kể từ lần phơi nhiễm cuối cùng, bất kể loại phơi nhiễm nào. Sự khác biệt hạn chế đã được quan sát thấy ở một số nhóm nhỏ, điều này đảm bảo sự thận trọng do kích thước mẫu nhỏ. Nếu không phải là nhân tạo, những khác biệt này có thể phản ánh các kích thích miễn dịch khác nhau do phơi nhiễm nhiễm trùng hoặc nền tảng miễn dịch khác nhau.

Phù hợp với tài liệu, tuổi tác đã được xác nhận ảnh hưởng đến phản ứng hài hước trong đoàn hệ của chúng tôi [16, 35]. Những người tham gia cao tuổi không bị nhiễm bệnh được tiêm phòng luôn có mức nAb thấp nhất, được đặc trưng thêm bằng cách tăng tính không đồng nhất. Điều này nhấn mạnh tầm quan trọng của cả vắc xin tăng cường và các biện pháp bảo vệ phi dược phẩm ở nhóm tuổi này. Ngược lại, phản ứng thể dịch vẫn ổn định ở những người tham gia bị nhiễm SARS-CoV-2 trước đó, bao gồm cả người cao tuổi. Tương tự như tuổi tác, giới tính có tác động đáng kể đến những người tham gia không bị nhiễm bệnh: những người tham gia nữ có mức nAb cao hơn những người tham gia nam sau khi tiêm chủng, phù hợp với các quan sát trước đây [36]. Cho dù những khác biệt này có phải là do sự kết hợp của các yếu tố di truyền, nội tiết tố và môi trường hay không vẫn chưa rõ ràng, nhưng tác động đối với liều lượng vắc-xin -2 SARS-CoV có thể quan trọng về sự xuất hiện nhiều tác dụng phụ hơn ở những người nhận vắc-xin là nữ [37]. Ngược lại, chúng tôi không quan sát thấy bất kỳ sự khác biệt nào giữa những người tham gia nam và nữ bị nhiễm SARS-CoV-2 trước đó. Tương tự như vậy, sau khi điều chỉnh tất cả các yếu tố khác, BMI chỉ ảnh hưởng đến mức nAb ở những người tham gia chưa được tiêm vắc-xin và không ảnh hưởng đến những người đã nhiễm-2 SARS-CoV trước đó. Tất cả các bằng chứng này cho thấy tính hữu ích của huyết thanh học như một công cụ để hướng dẫn (tái) tiêm chủng và thúc đẩy các khuyến nghị tăng cường dựa trên bằng chứng.

Bằng cách cung cấp thông tin cá nhân về nAbs, MCPHP có thể cho phép một chương trình tiêm chủng phù hợp. Với các biến thể mới sửa đổi phản ứng nAb và thoát khỏi các mục tiêu vắc-xin truyền thống, việc khái quát hóa các loại thuốc tăng cường trong tương lai cho toàn bộ nhóm được gọi là nhóm có nguy cơ cao (thường do tuổi tác hoặc tình trạng bệnh đi kèm) có thể là thách thức về mặt chính trị [38]. Ngược lại, thông tin cá nhân hóa về mức độ bảo vệ có thể khuyến khích người dân tuân thủ các chiến dịch tiêm vắc-xin.

Một số nhận xét nên được đưa ra liên quan đến phân tích cắt ngang, quan sát của chúng tôi về đoàn hệ MonaVac. Đầu tiên, những phát hiện của chúng tôi bắt nguồn từ Monaco, một quốc gia nhỏ, đông dân cư, láng giềng với Pháp và Ý. Các đặc điểm nhân khẩu học và hệ thống y tế tổng thể của nó là điển hình của các quốc gia Tây Âu, bao gồm cả việc sử dụng quy mô lớn vắc xin COVID-19 dựa trên RNA. Do đó, kết quả phù hợp với các quốc gia phương Tây có thu nhập cao với dân số già. Thứ hai, có sự phân bổ không cân đối giữa các nhóm vắc xin, đặc biệt là đối với các phác đồ vắc xin không theo tiêu chuẩn. Do đó, những người tham gia V1 không bị nhiễm bệnh và những người tham gia V3 bị nhiễm bệnh là những mẫu nhỏ, trong khi hầu hết những người tham gia V3 không bị nhiễm bệnh đều lớn tuổi hơn với nhiều quan sát trong vòng 50 ngày kể từ ngày V3 hoặc hơn sáu tháng sau khi tiêm chủng, theo các khuyến nghị về sức khỏe cộng đồng tại địa phương. Những đứa trẻ<10 years of age were few and none were vaccinated. In consequence, the conclusions obtained are not as strong as for the larger and more homogenous groups, such as uninfected V2 or infected V1 participants. Similarly, there were few uninfected V3 participants with high BMI, indicating that the impact of BMI was driven mainly by V2 participants.

Chúng tôi bao gồm hầu hết những người tham gia được tiêm phòng và nhiễm trùng được ghi nhận thường xuyên. Trong trường hợp không có hồ sơ, một số lượng hạn chế người tham gia được đưa vào dựa trên việc liệu kết quả phát hiện kháng thể của họ có khớp với hồ sơ hay không (ví dụ: kết quả kháng RBD và kháng N dương tính đối với kháng RBD bị nhiễm bệnh hoặc dương tính và kết quả kháng N âm tính đối với trường hợp tiêm chủng những người tham gia không bị nhiễm bệnh). Chúng tôi đã không đánh giá phản ứng của tế bào T-2 SARS-CoV, mặc dù đó là trụ cột thiết yếu của khả năng miễn dịch thu được. Phân tích của chúng tôi không tập trung vào ngưỡng nAb tiềm năng bảo vệ chống lại sự xuất hiện của nhiễm trùng. Bằng cách báo cáo mức nAb bằng các đơn vị quốc tế của WHO như đã xuất bản vào năm 2022, dữ liệu của chúng tôi có thể được so sánh với dữ liệu từ các cơ sở khác để xác định các ngưỡng bảo vệ đó [33, 39]. Cần phải nhấn mạnh rằng mức nAb đại diện cho một chỉ số được thừa nhận về khả năng bảo vệ khỏi bệnh nghiêm trọng, với mối liên hệ đã được chứng minh giữa các mức này và kết quả COVID{10}} nghiêm trọng [13]. Hơn nữa, mức nAb đo được tương ứng với mức do vắc-xin BNT162b2 sản xuất, trong khi các nghiên cứu khác đã tìm thấy hoạt động trung hòa thấp hơn nhưng dai dẳng đối với các biến thể phụ Omicron [40–42]. Cuối cùng, với bằng chứng hạn chế về khả năng miễn dịch chéo và đáp ứng dịch thể đối với các biến thể phụ của Omicron, việc khách quan hóa việc tiêm chủng bằng cách đo mức nAb cùng với các chiến dịch tiêm chủng lặp lại được đảm bảo [43–45].

Tóm lại, trong nghiên cứu cắt ngang toàn quốc này, chúng tôi đã thực hiện một đánh giá lớn và dài hạn về mức độ nAb sau khi tiêm vắc-xin và/hoặc nhiễm SARS-CoV{3}}. Mặc dù sự kết hợp giữa nhiễm SARS-CoV-2 và tiêm vắc-xin mang lại mức nAb cao nhất và bền vững nhất, nhưng chỉ tiêm vắc-xin V2 đã dẫn đến phản ứng thể dịch không đồng nhất và suy yếu sau những tuần đầu tiên sau khi tiêm vắc-xin, đặc biệt là ở những người tham gia cao tuổi. Các chính sách y tế công cộng nên duy trì nỗ lực duy trì mức độ miễn dịch cao chống lại SARS-CoV-2 và nên xem xét tiện ích của các phép đo nAb để ghi lại nhu cầu tiêm nhắc lại vắc xin, từ đó cải thiện việc tuân thủ của từng cá nhân với các khuyến nghị về sức khỏe cộng đồng.

Dữ liệu bổ sung

Các tài liệu bổ sung có sẵn trên Tạp chí Bệnh truyền nhiễm trực tuyến. Bao gồm dữ liệu được cung cấp bởi các tác giả để mang lại lợi ích cho người đọc, các tài liệu được đăng không được sao chép và là trách nhiệm duy nhất của các tác giả, vì vậy các câu hỏi hoặc nhận xét nên được gửi cho tác giả tương ứng.

ghi chú

Sự nhìn nhận. Chúng tôi xin chân thành cảm ơn tất cả cư dân Monaco đã tham gia MCPHP; các Bộ trưởng Xã hội & Y tế Didier Gamerdinger và Christophe Robino; các kỹ thuật viên phòng thí nghiệm của Trung tâm Khoa học Monaco Eva Jacquesson và Guillaume Groshenry; Bertrand Vanzo, Alexa Troël, Vincent Trevigny và AnneCécile Turek phụ trách quản lý tập dữ liệu Monaco; chủ tịch Mạng lưới Virus Toàn cầu Christian Bréchot, người đứng đầu Bộ Y tế Alexandre Bordero vì sự hỗ trợ thường xuyên của ông; và tất cả các y tá và thư ký thực hiện MCPHP tại trung tâm cộng đồng Auditorium Rainier III.

Sự đóng góp của tác giả.

TA và EV đã có ý tưởng cho nghiên cứu và đóng góp vào thiết kế nghiên cứu. TA, JL, HR, AC, SX, LFW và EV đã đóng góp vào quá trình điều tra dịch tễ học và thu thập dữ liệu. TA, JL, FZ, GM và LFW đã đóng góp vào việc phân tích và giải thích dữ liệu dịch tễ học. TA và JL đã viết báo cáo và FZ, HR, OD, CL, PR, GM, SX, LFW và EV đã đóng góp vào việc sửa đổi quan trọng.

Hỗ trợ tài chính.

Công trình được hỗ trợ bởi chính phủ Monaco (tài trợ cho MCPHP) và Quỹ Nghiên cứu Quốc gia Singapore (tài trợ cho STPRG-FY19-001, COVID19RF-003, COVID19RF-060 và OFLCG19May{{7} } đến FZ và LFW [Trường Y khoa Duke-NUS]).

Xung đột lợi ích tiềm ẩn.

Tất cả các tác giả: Không có xung đột được báo cáo. Tất cả các tác giả đã gửi Biểu mẫu ICMJE để tiết lộ các xung đột lợi ích tiềm ẩn. Những xung đột mà các biên tập viên cho là có liên quan đến nội dung của bản thảo đã được tiết lộ.

Người giới thiệu

1. Bar-On YM, Goldberg Y, Mandel M, et al. Khả năng bảo vệ của vắc xin tăng cường BNT162b2 chống lại COVID-19 ở Israel. N Engl J Med 2021; 385:1393–400.

2. Ferdinands JM, Rao S, Dixon BE, et al. Giảm 2-liều lượng và 3-hiệu quả liều lượng của vắc-xin mRNA chống lại COVID-19–liên quan đến khoa cấp cứu và các trường hợp chăm sóc khẩn cấp và nhập viện ở người lớn trong thời kỳ biến thể Delta và Omicron chiếm ưu thế— mạng lưới VISION, 10 tiểu bang, tháng 8 năm 2021–tháng 1 năm 2022. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2022; 71:255.

3. Hachmann NP, Miller J, Collier AY, et al. Thoát trung hòa bởi SARS-CoV-2 biến thể phụ Omicron BA. 2.12. 1, Cử nhân. 4, và BA. 5. N Engl J Med 2022; 387:86–8.

4. Krause PR, Fleming TR, Peto R, et al. Cân nhắc trong việc tăng cường phản ứng miễn dịch với vắc-xin-19 COVID. Đầu ngón 2021; 398:1377–80.

5. Thái Bình Dương W, Hasan SAW. Tuyên bố tạm thời về các liều nhắc lại đối với vắc-xin COVID-19. Cập nhật, ngày 4 tháng 2 năm 2021. https:// www.who.int/news/item/22-12-2021-interim-statementon-booster-doses-for-covid-19-tiêm chủng. Truy cập ngày 22 tháng 12 năm 2021.

6. Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ. Cập nhật về vi-rút corona (COVID-19): FDA thực hiện các hành động bổ sung đối với việc sử dụng liều tăng cường cho vắc-xin COVID-19. Mùa xuân bạc, MD. 2021. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-takes-additionalactions-use-booster-dose-covid-19-vắc xin.

7. Grewal R, Kitchen SA, Nguyễn L, et al. Hiệu quả của liều vắc-xin COVID-19 mRNA thứ tư đối với biến thể Omicron ở những người chăm sóc dài hạn ở Ontario, Canada: nghiên cứu thiết kế thử nghiệm âm tính. BMJ 2022; 378:e071502.

8. Feikin DR, Abu-Raddad LJ, Andrews N, et al. Đánh giá hiệu quả của vắc-xin đối với bệnh COVID-19 nghiêm trọng do biến thể Omicron gây ra: báo cáo từ cuộc họp của Tổ chức Y tế Thế giới. Vắc xin 2022; 40:3516–27.

9. Stokel-Walker C. Chúng ta biết gì về vắc-xin COVID và ngăn ngừa lây truyền? BMJ 2022; 376:o298.

10. Wall EC, Wu M, Harvey R, et al. Trung hòa hoạt động của kháng thể chống lại SARS-CoV-2 VOC B. 1.617. 2 và B. 1.351 bằng vắc-xin BNT162b2. Đầu ngón 2021; 397:2331–3.

11. Rauch S, Roth N, Schwendt K, Fotin-Mleczek M, Mueller SO, Petsch B. Ứng cử viên vắc-xin SARS-CoV-2 dựa trên mRNA CVnCoV tạo ra lượng kháng thể trung hòa vi-rút cao và làm trung gian bảo vệ ở loài gặm nhấm. Vắc xin NPJ 2021; 6:57.

12. Baden LR, El Sahly HM, Essink B, et al. Tính hiệu quả và an toàn của vắc xin mRNA-1273 SARS-CoV-2. N Engl J Med 2021; 384:403–16.

13. Cromer D, Stain M, Reynaldi A, et al. Trung hòa hiệu giá kháng thể như là yếu tố dự báo khả năng bảo vệ chống lại các biến thể-2 của SARS-CoV và tác động của việc tăng cường: một phân tích tổng hợp. Vi khuẩn Lancet 2022; 3:e52–61.

14. Di Resta C, Ferrari D, Viganò M, et al. Đánh giá tác động giới trong số các nhân viên y tế trong việc tiêm vắc-xin-2 cho SARS-CoV—một phân tích về phản ứng huyết thanh học và tác dụng phụ. Vắc xin 2021; 9:522.

15. Nam SY, Jeon SW, Lee HS, Lim HJ, Lee DW, Yoo SS. Các yếu tố nhân khẩu học và lâm sàng liên quan đến nồng độ kháng thể kháng SARS–CoV–2 sau 2 liều vắc xin BNT162b2 mRNA. Mạng JAMA mở năm 2022; 5:e2212996.

For more information:1950477648nn@gmail.com