Tác động của vitamin D đến lão hóa da

Xin vui lòng liên hệoscar.xiao@wecistanche.comđể biết thêm thông tin

Trừu tượng:Các chất chuyển hóa có hoạt tính của vitamin D3 (D3) và lumisterol (L3) có nhiều tác dụng chống lão hóa và bảo vệ da. Những điều này đạt được thông qua điều hòa miễn dịch và bao gồm các hoạt động chống viêm, điều chỉnh tăng sinh tế bào sừng và các chương trình biệt hóa để xây dựng hàng rào biểu bì cần thiết để duy trì cân bằng nội môi của da. Ngoài ra, chúng tạo ra các phản ứng chống oxy hóa, ức chế tổn thương DNA và tạo ra cơ chế sửa chữa DNA để làm giảm quá trình lão hóa da sớm và ung thư. Cơ chế hoạt động sẽ liên quan đến sự tương tác với nhiều thụ thể hạt nhân bao gồm VDR, AhR, LXR, chủ nghĩa ngược đối với ROR và-, và các hành động không gen thông qua thụ thể MARRS 1,25D 3- và tương tác với vị trí liên kết nongenomic của VDR. Do đó, các dạng hoạt động của vitamin D3 bao gồm cả dạng chuẩn (1,25 (OH), D3) và không dạng thuốc (bắt đầu bằng CYP11A 1-) D, các dẫn xuất cũng như các dẫn xuất L3 là những tác nhân đầy hứa hẹn để ngăn ngừa, suy giảm hoặc điều trị. lão hóa da sớm. Chúng có thể được sử dụng bằng đường uống và / hoặc tại chỗ. Các hình thức khác của việc sử dụng tiền chất vitamin D3 qua đường tiêm nên được xem xét để tránh chuyển hóa chủ yếu của nó thành 25 (OH) D: không được enzym CYP11A1 nhận ra. Hiệu quả của các dẫn xuất vitamin D3 và L3 bôi tại chỗ cần được đánh giá thêm về mặt lâm sàng trong các thử nghiệm trong tương lai.

Từ khóa:Lão hóa da; chụp ảnh; phản ứng miễn dịch của da; vitamin D; chất chuyển hóa vitamin D; bảo vệ quang học

1. Giới thiệu

Da, giống như bất kỳ cơ quan nào khác, trải qua sự suy giảm dần các đặc điểm sinh lý, hình thái và chức năng trong quá trình lão hóa [1-4]. Hiện tượng lão hóa là tự nhiên và có khuynh hướng di truyền. Các chức năng của da rất quan trọng đối với sự cân bằng nội môi và tồn tại. Là cơ quan lớn nhất trong cơ thể người, da cùng với lớp hạ bì (mỡ dưới da) vừa là nguồn vừa là mục tiêu của một số hormone và chất điều hòa thần kinh [5-17 l, làm cho nó trở thành một cơ quan nội tiết ngoại vi độc lập [5 , 18]. Da cũng có khả năng sản xuất prohormone vitamin D và chuyển nó thành các chất chuyển hóa có hoạt tính [19-25], có thể gây ra một số tác động khác nhau lên các tế bào da chính (tế bào sừng và nguyên bào sợi) [20, 25-29 ] và các tế bào miễn dịch [4,28,30,31] thông qua việc kích hoạt thụ thể vitamin D nhân (VDR) [29, 32-35].đế chế mất tích cistancheVitamin đóng một vai trò quan trọng trong việc cân bằng nội môi của da, góp phần vào chức năng hàng rào của nó [20,29, 36-38]. Hơn nữa, là một phần thiết yếu của hệ thống miễn dịch hoạt động, các dạng hoạt động của vitamin D điều chỉnh khả năng miễn dịch qua da [8,30,39].

Vui lòng bấm vào đây để biết thêm

Tiêu chuẩn vàng để phân tích trạng thái vitamin D là bằng cách đo chất chuyển hóa tuần hoàn chính của nó, 25- hydroxyvitamin D3 (25 (OH) D3), thông qua sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) hoặc sắc ký lỏng-khối phổ song song (LC -MS / MS) [40-42] Gần đây, một phương pháp LC-MS / MS đặc biệt và nhạy cảm mới để đo đồng thời 13 chất chuyển hóa tuần hoàn của vitamin D và D, đã được trình bày [43].

Quan trọng là thiếu hụt vitamin D cận lâm sàng (30-50 nmol / L) và lâm sàng (<30 nmol/l)in="" the="" general="" population="" have="" become="" a="" global="" problem="" worldwide="" [44-48].="" several="" physiological="" factors="" may="" influence="" vitamin="" d="" statuses,="" such="" as="" age,="" body="" mass="" index(bmd,="" skin="" type,="" pregnancy,="" and="" exclusive="" breastfeeding="" [49-53].="">sử dụng phần flavonoid tinh khiết vi mô 1000 mgTính đa hình di truyền của một số gen liên quan đến sắc tố da (TYR, TYRP1, EXOC2, và DCT) cũng liên quan đến nồng độ huyết thanh 25 (OH) D3 [54]. Nhiều yếu tố môi trường góp phần vào sự thiếu hụt vitamin D, chẳng hạn như mùa đông, phơi nắng không đủ và vị trí ở vĩ độ cao [55,56]. Tránh ánh nắng mặt trời và ô nhiễm không khí là những yếu tố chính dẫn đến việc tiếp xúc với tia UVB không đủ. Hơn nữa, ozon và vật chất dạng hạt (PM) có thể ảnh hưởng trực tiếp đến quá trình sản xuất vitamin D qua da [57]. Ngoài ra, các chất ô nhiễm không khí, chất ô nhiễm hữu cơ khó phân hủy và kim loại nặng có thể hoạt động giống như các hóa chất gây rối loạn nội tiết (EDC), có thể gây thiếu hụt vitamin D trực tiếp hoặc gián tiếp. Nguyên nhân thứ phát là tăng cân, rối loạn điều hòa hormone tuyến cận giáp và cân bằng nội môi canxi, và rối loạn chức năng tuyến giáp [57,58]. Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy hút thuốc lá cũng có thể làm giảm nồng độ 25 (OH) D3 trong huyết thanh [57].

Khi tuổi cao, khả năng sản xuất vitamin D của da giảm (bất kể mùa), và sự suy thoái các dạng hoạt động của nó tăng lên [59,60]. Người ta thấy rằng nồng độ tiền chất của vitamin D: trong da, 7- dehydrocholesterol (7- DHC), giảm khoảng 50% từ 20 tuổi đến 80 tuổi [59]. Một số yếu tố khác góp phần gây ra tình trạng thiếu vitamin D ở độ tuổi tăng nhanh, bao gồm tiếp xúc với ánh nắng mặt trời hạn chế, chế độ ăn uống không đủ vitamin D hoặc các bệnh gây kém hấp thu. Thiếu vitamin D, thường gặp ở tuổi cao, có thể làm giảm các chức năng sinh lý quan trọng của da như bảo vệ khỏi môi trường và ngăn ngừa sự phát triển của ung thư [25,39, 61-66]. Trong bài đánh giá này, chúng tôi nhằm mục đích thảo luận về tầm quan trọng của vitamin D trong quá trình lão hóa da.

2. Lão hóa da — Làn da của bạn có thể tiết lộ những câu chuyện

Lão hóa da là một quá trình phức tạp bị ảnh hưởng bởi sự tiếp xúc toàn bộ của các yếu tố bên trong và bên ngoài trong tuổi thọ của con người (biểu tượng da), nguyên nhân gây ra những thay đổi ngày càng tăng về hình thái và chức năng của làn da già [167-69]. Các yếu tố bên trong chính ảnh hưởng đến quá trình lão hóa da theo trình tự thời gian (sinh lý) bao gồm sự suy giảm nội tiết tố và những thay đổi trong biểu hiện gen theo tuổi tác [1]. Ngoài ra, khả năng tái tạo của da giảm dần theo tuổi tác do sự lão hóa quá mức của tế bào sừng, nguyên bào sợi và tế bào hắc tố theo thời gian, điều này góp phần vào quá trình lão hóa da [70-72]. Da lão hóa được đặc trưng bởi các nếp nhăn nhỏ và teo đi với độ đàn hồi giảm. Sự lão hóa theo trình tự thời gian này ảnh hưởng đến tất cả các vùng da nhưng cho thấy sự khác biệt về kiểu hình giữa các vùng giải phẫu khác nhau và nó thay đổi đáng kể trong các quần thể khác nhau [67,73]. Các đa hình nucleotide đơn (SNPs) của MC1Rgene (cơ quan điều chỉnh chính của sắc tố melanin [74]) có liên quan đáng kể đến tuổi trên khuôn mặt, cung cấp một cơ sở phân tử mới cho vẻ ngoài trẻ trung [75].

Cistanche có thể chống lão hóa

Các yếu tố gây căng thẳng bên ngoài nổi bật nhất ảnh hưởng đến da và gây lão hóa sớm bao gồm bức xạ tia cực tím (UV) [76,77], chất ô nhiễm xung quanh [78-82] và hút thuốc [57,83]. Việc da tiếp xúc liên tục với những xúc phạm từ môi trường này sẽ kích thích sản sinh ra các loại oxy phản ứng (ROS) và tạo ra stress oxy hóa [84,85]. Các yếu tố môi trường cũng có thể gây suy giảm chức năng hàng rào biểu bì [69] và thay đổi hệ vi sinh da [86, 87], dẫn đến tỷ lệ mắc bệnh đáng kể [2,88].

bức xạ tia cực tím (UVR) là yếu tố bên ngoài có hại nhất góp phần gây ra hiện tượng da bị tổn thương ở những vùng tiếp xúc với ánh nắng mặt trời. Da bị ảnh hưởng là da khô, có nếp nhăn sâu với kết cấu thô ráp, rối loạn sắc tố, chứng sần do tuổi già, biến chứng mạch máu, v.v. [68,89]. UVR làm giảm sự biểu hiện của filaggrin góp phần vào quá trình hydrat hóa biểu bì, do đó, sự điều hòa giảm của nó khỏi UVR có thể giải thích tình trạng da bị xơ hóa trong quá trình hình ảnh [90]. Cả UVA ({5}} nm) và UVB (280-315 nm) đã được chứng minh là góp phần vào quá trình tạo ảnh, bằng cách sản xuất ROS không cân bằng hoặc do tổn thương DNA trực tiếp [83]. Tuy nhiên, tia UVA được coi là có vai trò chính trong quá trình lão hóa. UVA chiếm hơn 80% tổng lượng tia UV chiếu xạ hàng ngày và có thể xâm nhập sâu hơn 5-10 lần vào lớp hạ bì dạng lưới, nơi nó có thể làm hỏng chất nền ngoại bào (ECM) đáng kể hơn so với UVB [91]. Hơn nữa, tiếp xúc với tia UVA làm tăng sự biểu hiện của metalloproteinase ma trận (MMPs), đặc biệt là sự biểu hiện của enzym collagenolytic MMP -1 trong nguyên bào sợi ở da, hoạt động như một cơ quan điều chỉnh quan trọng trong quá trình hình ảnh [92,93] Ngoài ra, chiếu tia UVA mãn tính ức chế tổng hợp hyaluronan, do đó làm thay đổi thành phần của proteoglycan trong lớp hạ bì [94]. Tiếp xúc lâu dài với tia UVA có liên quan đến quá trình hình ảnh và ung thư hình ảnh do sản xuất quá mức ROS và các loại nitơ phản ứng (RNS), có thể phá vỡ cả DNA hạt nhân và ty thể [95,96]. UVB chỉ có thể xâm nhập qua lớp biểu bì nhưng về mặt sinh học hoạt động mạnh hơn. Nó cũng tạo ra sự chuyển đổi 7- DHC thành vitamin D: [97,98]. UVB được hấp thụ bởi DNA và RNA gây ra sự hình thành các chất dimer cyclobutane pyrimidine (CPD) và các sản phẩm quang khác [99], do đó gây ra các đột biến dấu hiệu mặt trời khác nhau trong các gen cụ thể, bao gồm cả gen ức chế khối u p53 [100,101]. UVR gây ra sự tích tụ protein p53 trong nhân để kích hoạt quá trình phiên mã của các gen chịu trách nhiệm bắt giữ chu kỳ tế bào cho phép sửa chữa DNA, cũng như gây ra quá trình apoptosis của các tế bào có tổn thương DNA chưa được sửa chữa [102,103]. Các đột biến p53 cụ thể có thể được tìm thấy với tỷ lệ cao, không chỉ ở dày sừng hoạt tính (trạng thái tiền ung thư) và ung thư biểu mô tế bào vảy (60-90 phần trăm) với dấu hiệu UV điển hình mà còn ở bề ngoài bình thường của da tiếp xúc với tia UV (khoảng 75 phần trăm ), so với tỷ lệ đột biến như vậy ở làn da khỏe mạnh được bảo vệ khỏi ánh nắng mặt trời thấp hơn nhiều (5% tổng số trường hợp) [104].

Tiếp xúc với ánh sáng mặt trời mãn tính, cùng với sự tồn tại của quá trình lão hóa tế bào, có thể làm suy giảm khả năng tái tạo của da, viêm mãn tính và hình ảnh, tương quan với việc tăng nguy cơ ung thư [77, 105-107]. Do đó, ảnh hưởng đến quá trình lão hóa da sớm. Mặc dù một số cơ chế lão hóa có một số điểm tương đồng hoặc trùng lặp, nhưng làn da bị ảnh hưởng khác với làn da già đi về mặt sinh lý trong những thay đổi của ECM. Da ảnh được đặc trưng bởi collagen bị thoái hóa và các sợi elastin bất thường tích tụ và glycosaminoglycans, trong khi da già đi về mặt sinh lý được biểu hiện bằng sự teo của các cấu trúc da [108].

Tác động tiêu cực của các chất ô nhiễm môi trường xung quanh đối với sức khỏe con người và làn da của con người đang ngày càng được quan tâm [109]. Ozone (O3) từ khói và PM, tiếp xúc chủ yếu với da, có khả năng kích thích sản xuất ROS và tạo ra stress oxy hóa, dẫn đến các đặc điểm kiểu hình của lão hóa bên ngoài [69]. Người ta phát hiện ra rằng tiếp xúc mãn tính với PM dẫn đến các đốm sắc tố và nếp gấp sâu ở mũi [110,111]. Hơn nữa, các hạt siêu mịn （<0.1 μm）="" can="" penetrate="" tissues="" and="" localize="" in="" the="" mitochondria,="" causing="" an="" aberrant="" mitochondrial="" function="" because="" of="" the="" oxidative="" processes="" [1121.="" additionally,="" photo-pollution="" exposure="" may="" aggravate="" uvr-mediated="" skin="" aging="">

UVR, chủ yếu là UVA, bởi lượng ROS quá mức sẽ kích hoạt các kinase protein kích hoạt mitogen (MAPK) và các yếu tố phiên mã như yếu tố hạt nhân erythroid 2- như (Nrf2), c-Jun-N-terminal kinase (INK) , và yếu tố hạt nhân-K (NF-kB), và làm tăng quá trình phiên mã MMPs [114]. Các MMP được kích hoạt, cùng với sự giảm biểu hiện của các chất ức chế MMP (TIMP), gây ra sự rối loạn điều hòa cân bằng nội môi ECM và tổn thương tiến triển của collagen và elastin [115]. Ngoài ra, UVR làm suy giảm các enzym chống oxy hóa nội sinh, dẫn đến tăng tổn thương oxy hóa của collagen. Sự phá hủy tính toàn vẹn của ECM được hình dung dưới dạng nếp nhăn trên da bị tổn thương do ảnh chụp [93]. Việc kích hoạt các yếu tố phiên mã nhạy cảm với oxy hóa khử, protein hoạt hóa -1 (AP -1) và NF-k, liên quan đến quá trình hình thành nếp nhăn và viêm, đóng vai trò quan trọng trong quá trình lão hóa da [88]. Cả hai yếu tố, NF-k và AP -1, đều tăng trong vòng vài giờ sau khi da tiếp xúc với tia UVB liều thấp. Sự điều tiết của AP -1 ngăn chặn các thụ thể yếu tố tăng trưởng biến đổi (TGF-), tiếp tục ngăn chặn quá trình tổng hợp procollagen [116,117]. Ngoài ra, AP được kích hoạt -1 kích thích sự phân hủy collagen bởi MMPs và kích hoạt chất kích hoạt chính của phản ứng viêm NF-k [118]. Tín hiệu NF-k là một cơ chế điều hòa cân bằng nội môi của mô nổi tiếng và vai trò trung tâm của nó trong quá trình lão hóa da đã được nhấn mạnh gần đây [119]. Sự kích hoạt NF-k do ROS gây ra làm tăng các cytokine tiền viêm và MMPs và giảm TGF- và tổng hợp collagen loại I [119]. Các cytokine tiền viêm (interleukin (IL) -1, IL -6 và yếu tố hoại tử khối u (TNF) -c) kích thích phản ứng viêm và tăng cường hoạt hóa NF-k 93]. Người ta nhận thấy rằng biểu hiện NF-k có thể tăng ở chuột rút DNA ty thể (mtDNA) và sau khi khôi phục chức năng của ty thể, biểu hiện NF-k có thể giảm xuống. Những dữ liệu này xác nhận rằng tín hiệu NF-k là một cơ chế quan trọng góp phần vào các bệnh lý về da và nang lông [120]. Do bước sóng dài hơn, tia UVA đi đến các nguyên bào sợi của da in vivo với sự kích hoạt biểu hiện qua trung gian Nrf 2- của các gen chống oxy hóa. Không giống như UVA, UVB không kích hoạt Nrf2 trong tế bào da hoặc thậm chí có tác dụng ức chế [121]. Tuy nhiên, vitamin D: dẫn xuất, là sản phẩm của tác động của tia UVB, kích hoạt tín hiệu Nrf2 [122]. Nrf2 nội sinh cần thiết cho việc bảo vệ tế bào da chống lại các tác nhân oxy hóa và điều chỉnh sự cân bằng oxy hóa khử trong quá trình lão hóa da [123,124]. Nhiều nghiên cứu in vitro và in vivo đã xác nhận tầm quan trọng của yếu tố phiên mã Nrf2 và tín hiệu xuôi dòng của nó trong việc bảo vệ tia cực tím [125,126].

Thật vậy, quá trình lão hóa da của con người chủ yếu là do các hiện tượng oxy hóa. Sản xuất ROS rộng rãi và hoạt động nhặt rác không đủ hoặc rối loạn chức năng ty thể là những sự kiện quan trọng trong quá trình lão hóa da do stress oxy hóa. Mức độ ROS cao dẫn đến tổn thương oxy hóa lipid, protein, bộ gen và mtDNA, đồng thời cũng có thể làm suy giảm và phá hủy hệ thống bảo vệ chống oxy hóa của da (cả loại không enzym và enzym) [85,127].

Tích lũy bằng chứng hỗ trợ mối liên hệ chặt chẽ giữa rối loạn chức năng ty thể và quá trình lão hóa [126]. Nhiều nghiên cứu chứng minh sự giảm hàm lượng mtDNA và số lượng ty thể trong quá trình lão hóa. Người ta cho rằng rối loạn chức năng ty thể đóng một vai trò trong quá trình lão hóa tế bào nhanh hơn, được thấy ở tuổi cao [128-130]. Hơn nữa, ti thể được cho là đóng góp vào 90% ROS được tạo ra trong tế bào [95]. mtDNA, là mục tiêu quan trọng của ROS, rất dễ bị tổn thương do oxy hóa và sở hữu cơ chế sửa chữa DNA kém hiệu quả [96,131]. Sự suy giảm chức năng của ty thể dẫn đến hiệu ứng vòng luẩn quẩn góp phần tăng cường sản xuất ROS [127,132].

3. Tác dụng của Vitamin D3 đối với da

3.1. Các con đường tác động lên da

Tiếp xúc quá nhiều với tia cực tím mặt trời làm tăng tốc độ lão hóa da và có thể gây ung thư da [133].oteflavonoidTuy nhiên, UVR đóng một vai trò có lợi trong việc điều chỉnh nhiều chức năng của da [56, / 7,134]. Cùng một tia UVB, nguyên nhân gây ra sự gia tăng ung thư da không phải hắc tố, cần thiết cho vitamin D: sản xuất ở da, cung cấp hơn 90% lượng vitamin D: nhu cầu của cơ thể [44,55,135]. Trong da, vitamin D3 cần thiết cho sự hình thành của hàng rào biểu bì và nang lông, và sự thiếu hụt của nó có liên quan đến nhiều rối loạn tăng sinh và viêm da [20,2944,136].

Khi hấp thụ tia UVB, 7- DHCis chuyển hóa thành vitamin D; trong da, một quá trình được tăng tốc bởi năng lượng nhiệt. Tiếp xúc với tia UVB kéo dài cũng có thể tạo ra tachysterol (T3) và lumisterol (L3) 24,97]. Những phản ứng này không phải là enzym và phụ thuộc vào liều lượng tia UVB và nhiệt độ. Vitamin D3 có thể được kích hoạt thông qua các con đường chuẩn và không chuẩn với sự hoạt hóa tương tự của L3 đối với các chất chuyển hóa có hoạt tính sinh học (Hình 1). Theo con đường cổ điển, vitamin Da được hydroxyl hóa thành 25- hydroxyvitamin D; (25 (OH) D3) bởi CYP2R1 và / hoặc CYP27A1 trong gan với sự hydroxyl hóa thêm bởi CYP27B1 ở thận, da và các mô khác. chất chuyển hóa có hoạt tính sinh học 1,25 (OH), D3 [20,21,137].

In the alternative (non-canonical) pathway, vitamin D3 can be activated by CYP11A1 with further modification by other cytochrome enzymes leading to the production of a large number of metabolites in humans [21,36,138-142](Figure 1), some of which are non-or low-calcemic at high, therapeutic, doses[143-146]. The major CYP11A1-derived vitamin D3products are 20(OH)D;and 20,23(OH)>D: [23,139,147,148]. Ngoài ra, 20 (OH) D3 cũng có thể được xác định là một sản phẩm tự nhiên vì sự hiện diện của nó trong mật ong [149]. L cũng có thể được chuyển hóa thành các dẫn xuất có hoạt tính sinh học [150-152], không được 7- DHC reductase [153] công nhận.

Các tác động bộ gen chính và phản ứng sinh học của các chất chuyển hóa vitamin D trong da được thực hiện qua trung gian liên kết của chúng với VDR hạt nhân [32,61, 154-156]. Đáng chú ý, VDR đã được báo cáo điều chỉnh khoảng 3% bộ gen của động vật có vú do sự biểu hiện rộng rãi của nó trong tất cả các mô [4,34,157,158]. Da cũng biểu hiện VDR và ​​không chỉ đóng vai trò là nguồn cung cấp mà còn là nơi thực hiện hoạt động của vitamin D3 [28,39]. Ngoài ra, VDR được kích hoạt bởi 1,25 (OH) cổ điển, D: có thể tạo ra tín hiệu phản ứng nhanh thông qua cơ chế liên kết màng, không gen dựa trên vị trí liên kết phối tử thay thế [159] hoặc thông qua tác động trên 1,25D { {19}} Thụ thể MARRS [156,160,161]. Các hoạt động tương tự không liên quan đến bộ gen đối với các dẫn xuất hydroxyderi có nguồn gốc từ CYP11A 1- vẫn chưa được thiết lập. NPs có thể ảnh hưởng đến hoạt động của VDR có lợi cho sự phát triển của khối u hắc tố và khối u da không phải hắc tố [162,163]. VDR hoạt động như một chất ức chế khối u [164] và sự giảm biểu hiện của nó có liên quan đến sự tiến triển của khối u ác tính ở da|165,166].puritans vitamin cNgược lại, biểu hiện VDR hạt nhân đã được tìm thấy tăng đáng kể (trung bình đến mạnh) ở ung thư biểu mô tế bào vảy (SCC) và ung thư biểu mô tế bào đáy (BCC) so với ở da bình thường [167,168]. Do đó, nhắm mục tiêu VDR bằng các secosteroid vitamin D (đặc biệt là những loại có hàm lượng calci thấp) sẽ là hợp lý trong việc phòng ngừa, làm suy giảm hoặc điều trị ung thư da [62,64,169].

Hình 1. Đường dẫn truyền vitamin D không theo phương pháp điều trị; và kích hoạt lumisterol (L3) (tái bản từ [61] với sự cho phép của Springer). D, L và 7- DHC là chất nền cho CYP11A1 tạo ra các dẫn xuất hydroxyderi tương ứng. Trong trường hợp của L và 7- DHC, chuỗi bên có thể bị CYP11A1 phân cắt để tạo ra 7DHP hoặc pL có thể được chuyển hóa thêm bởi các enzym steroid (ES). Trong da, UVB tác động lên 5, {{ 11}} diene có thể tạo ra các dẫn xuất D, La và T3 với chuỗi bên có độ dài đầy đủ và các dẫn xuất PD, pL và pT với chuỗi bên rút gọn. Mặc dù giới hạn đối với UVC / UVB là 280 nm, chúng tôi hiển thị phạm vi 290-315 nm vì các bước sóng dưới 290 nm được lọc bởi tầng ôzôn và không có thêm tiền D; được tạo ra trên bước sóng 315 nm [170]. 7DHC, 7- dehydrocholesterol; 7DHP, 7- dehydropregnenolone; PD, preganacalciferol; pL, preganalumisterol; D3, vitamin D3; L3, lumisterol; T3, tachysterol; OH, nhóm hydroxyl; số trước OH, số cacbon với OH; số trong các chỉ số sau (OH), số nhóm hydroxyl.

Các dẫn xuất hydroxyderi có nguồn gốc từ CYP11A 1- có thể điều chỉnh một số chức năng của da thông qua các thụ thể nhân khác như thụ thể mồ côi liên quan đến axit retinoic (ROR) và y, được biểu hiện trên da [171]. Vitamin D không phân loại được sản xuất nội sinh; các dẫn xuất hydroxy, 20 (OH) D3: và 20,23 (OH) 2D3 có thể hoạt động như chất chủ vận nghịch đảo RORa và Rory [155,171,172]. Hơn nữa, các dẫn xuất hydroxyderi này có thể có tác dụng chống viêm và có thể ức chế sự tiến triển của khối u trên da thông qua cơ chế qua trung gian RORy [173].

Ngoài ra, các dẫn xuất vitamin D3 khởi đầu bằng 1,25 (OH) 2D3 và CYP11A 1- cổ điển có thể hoạt động như chất chủ vận trên thụ thể aryl hydrocacbon (AhR) [174] và thụ thể X ở gan (LXR) [175]. Hơn nữa, sự kích hoạt của AhR trong con đường chính tắc hàng đầu cho 20,23 (OH) 2D3 [174]. Thụ thể này điều chỉnh tăng sinh tế bào, viêm và hình thành hắc tố trên da [176]. Mặc dù nhiều phối tử khác nhau có thể nhắm mục tiêu đến AhR. Một số nghiên cứu chức năng và mô hình phân tử có thể dự đoán rằng sự truyền tín hiệu của tuyến tiết tố sẽ dẫn đến sự điều hòa các phản ứng tiền viêm [177], giải độc và chống oxy hóa [61,174].

Tóm lại, vitamin D cổ điển và mới lạ có hoạt tính sinh học; các chất chuyển hóa có các ái lực khác nhau với nhiều thụ thể trên da, và thông qua sự điều biến của chúng, chúng có thể ảnh hưởng đến các bệnh lý da khác nhau. Ngoài ra, để hoạt động trên VDR, các dạng hoạt động của vitamin D có thể hoạt động trên các thụ thể nhân thay thế bao gồm các thụ thể ROR, AhR, LXR và 1,25D 3- MARRS. Các dạng hoạt động của vitamin D3 có nhiều chức năng khác nhau, chúng trùng lặp một phần trong tác dụng chống viêm, kháng khuẩn, chống tăng sinh, biệt hóa, chống xơ hóa và chống oxy hóa trên da [20,38,63,141,145,178].SistancheCùng với các sản phẩm có nguồn gốc từ 1,25 (OH), D, CYP11A 1- được đặc trưng tốt nhất của vitamin D và L3 thể hiện các đặc tính bảo vệ quang chống lại tổn thương da do UVR gây ra (Hình 2) [37,61, {{9} }].

3.2 Ảnh hưởng đến chức năng miễn dịch da

Vitamin D; và các chất tương tự và tiền chất của nó đóng một vai trò phức tạp quan trọng trong quá trình hồi phục; gây loét cả hệ thống miễn dịch bẩm sinh và thích ứng, bao gồm cả ở da [8,184,185] Có mối liên hệ rõ ràng giữa sự thiếu hụt vitamin D với tỷ lệ nhiễm trùng và các bệnh da qua trung gian miễn dịch [31, 186-188]. Sự biểu hiện của VDR đã được tìm thấy trong hầu hết các tế bào miễn dịch bao gồm tế bào lympho T và B (Lym), đại thực bào, tế bào mast, tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK) và tế bào T điều hòa (Tregs), nhưng nó được điều chỉnh khác nhau [ 189]. Ví dụ, bạch cầu đơn nhân mất mức biểu hiện VDR trong quá trình biệt hóa đối với đại thực bào và tế bào đuôi gai (DC) [190,191]. Các hoạt động điều hòa miễn dịch của các chất chuyển hóa vitamin D3 hoạt động bao gồm cảm ứng Tregs [192] và T-helper -2 (Th2) -Lym, cùng với việc điều chỉnh giảm Th1 / Th17 / Th 9- Lym [193] 1,25 (OH) 2D3 có thể có cả tác động trực tiếp và gián tiếp lên T-Lym [194]. Tác động gián tiếp dựa trên các cytokine có nguồn gốc DC, có tác dụng điều chỉnh phản ứng Th-Lym [30]. Trực tiếp, 1,25 (OH) D3 có thể ngăn chặn việc sản xuất tế bào miễn dịch của các cytokine gây viêm như interferon-gamma (IFN-y), TNF-x và IL -2 (Th1 cytokine), IL {{38} } / 21 (cytokine Th17) và cytokine Th9 [193,195,196], trong khi nó tăng cường mức độ IL chống viêm -10 từ Tregs [197] hoặc Th 2- IL có nguồn gốc -4 [198]. Kết quả là, vitamin D thay đổi phản ứng viêm sang phản ứng Th2 có tính dung nạp cao hơn với sự gia tăng CD4 cộng với CD25 cộng với Tregs phản ánh trong sự thay đổi cấu hình cytokine trên da [19]. Ngoài ra, 1,25 (OH) 2D: ảnh hưởng đến B-Lym được kích hoạt bằng cách gây ra quá trình apoptosis [200], ngăn chặn sự hoạt hóa tế bào mast phụ thuộc immunoglobulin E (IgE) [201,202] và điều hòa sản xuất IL -10 [203] Tổng hợp IL -10 tăng cường góp phần vào tình trạng viêm qua trung gian tế bào mast bị ức chế và các phản ứng dị ứng liên quan đến IgE [201] .1,25 (OH) 2D; và các chất tương tự của nó trực tiếp điều chỉnh biểu hiện gen peptide kháng khuẩn (AMP) trong các tế bào miễn dịch bẩm sinh [204.205]. Hơn nữa, người ta thấy rằng vitamin D có thể tạo ra chất cần thiết cho việc bảo vệ kháng khuẩn, sản xuất cathelicidin (LL37) [204] và điều chỉnh hoạt động thực bào của đại thực bào và tế bào NK [193]. Ngoài ra, vitamin D có tác dụng ức chế miễn dịch thông qua việc điều chỉnh tế bào Langerhans biểu bì [206] và sự gia tăng của số Tregs [184,185,197].

CYP11Al cũng được thể hiện trong các tế bào miễn dịch [207], nơi vitamin D có thể được chuyển hóa thêm thành các dẫn xuất hydroxyderi có hoạt tính sinh học [31,39]. Thông qua sự hoạt hóa VDR hoặc thông qua sự ức chế hoạt hóa qua trung gian Rory, 20 (OH) D3 và 20,23 (OH) 2D3, như 1,25 (OH) 2D3, có thể làm giảm sự biệt hóa Th17, cũng như sự hình thành và hoạt động của cytokine IL gây viêm -17 bởi các tế bào miễn dịch [155,208,209]. Do đó, tình trạng viêm da liên quan đến Th 17- có thể được điều chỉnh thành công thông qua các chất chủ vận nghịch đảo Rory như các dẫn xuất Dg-hydroxy có nguồn gốc từ CYP11A 1-, gây ra sự điều hòa của hệ thống miễn dịch và đề kháng chống lại sự tự miễn dịch [210,211]. Gần đây nhất, sự ức chế viêm khớp tự miễn do collagen do CYP11A 1- dẫn xuất 20 (OH) D3 gây ra đã được báo cáo [212]. 3.3 Tác động lên quá trình lão hóa da

A normal vitamin D; status is important for the general prevention of premature aging and maintaining a healthful skin aging [213,214]. Vitamin D3 metabolites including its classical (1,25(OH)2Dg) and novel(CYP11Al-initiated) Dg hydroxyderivatives exert many beneficial protective effects on the skin, which could influence the process of premature aging via many different mechanisms, leading to a delay or attenuation of both chronological skin aging and photoaging. Skin-resident cells (keratinocytes, fibroblasts, and sebocytes) are capable of locally activating vitamin D3 [23,36,215] and exhibiting a diverse biological effects such as photoprotection and immunosuppression, similar to the UVR-induced one[179,216]. The process of chronological aging is associated with immunological alteration and the imbalance between inflammatory and anti-inflammatory mechanisms, leading to a chronic low-grade inflammation, known as "inflammaging" state [217,218]. The"inflammaging'phenotype of the skin and hair follicles is a result of both chronic antigen stimulation and continued exposure to oxidative stress caused by ROS and RNS [219,220]. With advancing age, skin is affected by the profound remodeling of the immune system, leading to a decline in its adaptive capacity [221,222]. Th1-and Th17-related markers, together with the number of epidermal DCs are increased as a function of age [223-225]. DCS during aging appear to be functionally impaired, which contributes to the initiation of inflammatory and autoimmune skin disorders and a loss of their protective role against cutaneous infections. The active forms of vitamin D, are able to decrease the proliferation and cytotoxicity of T-Lym, as well as suppress the differentiation of B-Lym and the maturation of DCs [193]. Therefore, vitamin D: hydroxyderivatives exert potent anti-inflammatory activities including the inhibition of TNF-α, INF-γ, and IL-1/6/9/17 production 【4,38,185】, suggesting their implication in the modulation of skin inflammation. Moreover, the nonacademic and nontoxic 20(OH)D3 has shown a similar anti-inflammatory property in vivo to 1,25(OH)>D3 (tăng calci huyết ở liều cao) thông qua việc ức chế các đáp ứng miễn dịch của T- và B-lym [155,212].

Các chất chuyển hóa vitamin D tích cực có thể bảo vệ da chống lại các tác động nguy hại của các tác nhân kích hoạt lão hóa da, bao gồm UVR, ô nhiễm và nhiễm trùng vi sinh vật [179, 226-230]. Nó đã được chứng minh rằng việc uống vitamin D liều cao: ngay sau khi tiếp xúc với tia UVB có thể đảo ngược nhanh chóng tổn thương da do ảnh gây ra bằng cách giảm viêm và cảm ứng các cơ chế sửa chữa của hàng rào biểu bì [38]. Có bằng chứng thực nghiệm mạnh mẽ cho thấy các dẫn xuất hydroxyderi vitamin D và L hoạt động có thể gây ra, theo cách phụ thuộc vào liều lượng, các phản ứng chống oxy hóa và đảo ngược quá trình sản xuất ROS qua trung gian UVB trong tế bào sừng bằng cách kích hoạt Nrf2 có tác dụng bảo vệ tế bào và giải độc, do đó làm giảm quá trình hình ảnh [ 122]. Do đó, chúng đóng vai trò như chất bảo vệ chống lại stress oxy hóa do tia UVB gây ra trong tế bào, được xử lý trước với từng chất chuyển hóa hoạt tính này trong 24 giờ trước khi chiếu tia UVB （50 mJ / cm²） 【122】. Các dẫn xuất hydroxyderi này kích thích sự biểu hiện của các gen đáp ứng chống oxy hóa ở hạ nguồn Nrf2 (GR, HO -1, CAT, SOD -1 và SOD -2) cũng như sự biểu hiện của HO {{20 }}, CAT và MnSOD ở cấp độ protein [122]. Yếu tố phiên mã Nrf2 đóng một vai trò quan trọng trong việc phát hiện ROS và RNS quá mức và trong việc cảm ứng các cơ chế chống lại tác hại oxy hóa và sắc tố da do UVA tạo ra [121,125,231].

Chronic UVR irradiation, mainly UVB [232] and UVA [233] induce DNA damage and the formation of CPDs that potentially lead to premature skin aging and carcinogenesis. CYP11A1-derived D, and L hydroxyderivatives, along with 1,25(OH),D,, demonstrate photoprotective and reparative properties by increasing the expression and phosphorylation of p53 with its translocation to the nucleus [61,229,234,235]. The P53 gene family, in particular its isoform p63, might be an important molecular target for vitamin D action in premature aging and cancer [236], which are promoted by similar mechanisms [237]. Moreover,1,25(OH),D, and 1,25(OH),L, inhibit DNA damage and facilitate DNA repair by the reduction of CPDs [182,235,238,239] and RNS [178,234]. The photoprotection by 20(OH)D, and 20,23(OH), D; is comparable to 1,25(OH)>D, giảm CPD do tia UVB gây ra và sự phân mảnh DNA in vivo [181,182] và in vitro [178]. Ngoài ra, cả 20 (OH) D và 20,23 (OH), D đều kích thích sự biệt hóa, ức chế sự tăng sinh và điều hòa các phản ứng tiền viêm trong tế bào sừng thông qua việc giảm hoạt động của NFk [240,241]. Gần đây, nó đã được chứng minh rằng không chỉ tiền xử lý mà còn cả việc xử lý sau các tế bào sừng bằng CYP11A 1- dẫn xuất D và L3 có thể đảo ngược thiệt hại do tia UVB gây ra [37,230].

Ngoài ra, 1,25 (OH) 2D: có thể gây ra quá trình chết rụng tế bào da nhanh chóng và phụ thuộc vào liều lượng, và nó có thể làm tăng quá trình sửa chữa CPD và giảm tổn thương DNA do oxy hóa thông qua quá trình tự động và nguyên phân không bảo tồn năng lượng không thuộc bộ gen [227], do đó góp phần vào cơ chế quang bảo vệ da nội tại [242].

4. Kết luận và viễn cảnh tương lai

Vitamin D: và các chất chuyển hóa tích cực của nó có nhiều tác dụng chống lão hóa và bảo vệ (ảnh) trên da. Những điều này đạt được thông qua điều hòa miễn dịch bao gồm các hoạt động chống viêm và điều chỉnh chương trình tăng sinh và biệt hóa tế bào sừng để xây dựng hàng rào biểu bì cần thiết để duy trì cân bằng nội môi của da. Ngoài ra, chúng tạo ra các phản ứng chống oxy hóa, ức chế tổn thương DNA và tạo ra cơ chế sửa chữa DNA để làm giảm quá trình lão hóa da sớm và ung thư. Các hành động tương tự có thể được chỉ định cho các chất chuyển hóa lumisterol. Do đó, các dạng hoạt động của vitamin D: bao gồm các dẫn xuất hydroxyderinical (1,25 (OH), D) và không chuẩn (bắt đầu bằng CYP11A 1-) D 3- hydroxyderi Dẫn, cũng như L 3- dẫn xuất, là những tác nhân đầy hứa hẹn để ngăn ngừa, làm suy giảm hoặc điều trị lão hóa da sớm khi bôi tại chỗ. Người ta mong đợi rằng chúng sẽ làm giảm hiện tượng ảnh chụp và có thể sửa chữa những thiệt hại hiện có do các tác nhân gây căng thẳng bên ngoài gây ra. Cơ chế hoạt động sẽ liên quan đến sự tương tác với các thụ thể hạt nhân bao gồm cả VDR. AhR, LXR, chủ nghĩa ngược đối với ROR và Rory, và các hành động không có tác dụng thông qua thụ thể MARRS 1,25D 3- và tương tác với vị trí liên kết không thể thay đổi của VDR. Cơ chế điều hòa bị ảnh hưởng bởi các dẫn xuất D: và L3 sẽ bao gồm sự hoạt hóa của Nrt2 và p53 và sự điều hòa của các con đường tín hiệu NFk hoặc điều hòa các chức năng của ty thể. Để ngăn ngừa lão hóa da, vitamin D3 và lumisterol hoặc các dẫn xuất của chúng có thể được sử dụng bằng đường uống và / hoặc tại chỗ. Các hình thức sử dụng đường tiêm khác của tiền chất vitamin D3 nên được xem xét để tránh chuyển hướng chuyển hóa của nó thành 25 (OH) D, chất này không được CYP11A1enzyme nhận ra [243]. Hiệu quả của vitamin D bôi tại chỗ; và các dẫn xuất L3 cần được đánh giá lâm sàng thêm trong các thử nghiệm trong tương lai.

Bài viết này được trích từ Int. J. Mol. Khoa học. 2021, 22, 9097. https://doi.org/10.3390/ijms22169097 https://www.mdpi.com/journal/ijms