Con đường Kynurenine—Mối liên kết mới giữa khả năng miễn dịch bẩm sinh và khả năng thích nghi trong bệnh nội tiết tự miễn Phần 2

3.4. Kynurenines và các thành phần của hệ thống miễn dịch bẩm sinh

IFN- và các cytokine Th1 khác, chẳng hạn như IL-1, TNF- và IL-2, có thể kích thích hoạt động của IDO1 [138]. Sự biểu hiện của các enzyme khác của KP—KMO, KYNU và 3-HAAO—cũng nằm dưới sự kiểm soát của IFN- [139]. Các APC chuyên nghiệp, chẳng hạn như DC, bạch cầu đơn nhân và đại thực bào, có thể biểu hiện IDO1 sau khi tiếp xúc với IFN [61,75] và chúng cũng có thể biểu hiện các enzyme khác của KP trong những điều kiện này. Thật vậy, người ta đã chứng minh rằng tất cả các enzym của KP được biểu hiện trong đại thực bào [140] và những tế bào này có thể tạo ra một số kynurenine, bao gồm AA, 3-HK, 3-HAA, PA và QUIN, sau khi kích hoạt [141].

Biểu hiện của QUIN đã được quan sát thấy trong các tế bào đơn nhân ngoại vi của bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer [142]. Hơn nữa, môi trường nuôi cấy bạch cầu đơn nhân được xử lý bằng IFN- và bổ sung TRP đã tạo ra KYN và 3-HKYN, đồng thời bạch cầu trung tính cũng tạo ra KYN [63]. Tương tự như vậy, sự biểu hiện của enzyme KP đã được chứng minh trong các DC có nguồn gốc từ bạch cầu đơn nhân của con người, có khả năng làm trung gian quá trình tự hủy của tế bào Th sau khi kích thích bằng IFN- [143]. McIlroy và cộng sự. [144] đã chứng minh rằng sự trưởng thành của DC dẫn đến sự hình thành của KYN, 3-HKYN và 3-HAA. Khi kết hợp với nhau, các tế bào thuộc khả năng miễn dịch bẩm sinh, đặc biệt là APC, có thể góp phần làm suy giảm TRP và tích lũy kynurenine—các chất chuyển hóa có nguồn gốc từ TRP ở vùng lân cận của các tế bào khác của hệ thống miễn dịch.

Người ta đã chứng minh rằng các chất chuyển hóa KYN, cụ thể là chính KYN, ngăn chặn hoạt động của các tế bào NK và APC. Loughman và cộng sự. [145] đã chứng minh rằng KYN, 3-HKYN và 3-HAA làm suy yếu hóa ứng động của bạch cầu trung tính và trực tiếp ngăn chặn sự di chuyển qua biểu mô của chúng do UPEC gây ra. Hơn nữa, quá trình dị hóa TRP thông qua KP có tác động tiêu cực đến khả năng tồn tại của tế bào. Sự tích tụ các chất chuyển hóa có nguồn gốc từ TRP gây độc cho tế bào NK và tế bào TPH-1 có nguồn gốc từ bạch cầu đơn nhân và có thể gây chết tế bào bằng quá trình tự hủy theo chương trình [110,146]. Những tác động này, ít nhất là một phần, qua trung gian kích hoạt KYN của AhR, được thể hiện trong tất cả các tế bào thuộc hệ thống miễn dịch bẩm sinh.

Bệnh Alzheimer là bệnh thần kinh rất phổ biến ở người cao tuổi, bệnh có thể dẫn đến những hậu quả xấu như suy giảm trí nhớ, suy giảm nhận thức. Trong những năm gần đây, ngày càng có nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng khả năng miễn dịch đóng một vai trò quan trọng trong sự xuất hiện và phát triển của bệnh Alzheimer.

Đầu tiên, khả năng miễn dịch liên quan trực tiếp đến việc loại bỏ các protein liên quan đến bệnh Alzheimer khỏi não. Trong những trường hợp bình thường, việc dọn dẹp rác trong não chủ yếu dựa vào hệ thống glymphatic. Tuy nhiên, ở bệnh nhân Alzheimer, chức năng của hệ thống bạch huyết thường bị suy giảm, do đó các tế bào miễn dịch được dựa vào để loại bỏ amyloid dư thừa.

Thứ hai, khả năng miễn dịch có thể làm chậm sự tiến triển của bệnh Alzheimer bằng cách giảm mức độ viêm nhiễm. Viêm là một trong những lý do khiến nhiều bệnh thần kinh tiến triển và bệnh Alzheimer cũng không ngoại lệ. Các nghiên cứu đã phát hiện ra rằng một số thành phần của hệ thống miễn dịch có thể ức chế sự xuất hiện của các phản ứng viêm, do đó làm giảm các triệu chứng của bệnh.

Ngoài ra, khả năng miễn dịch còn giúp tăng cường trí nhớ và khả năng nhận thức. Các phân tử miễn dịch cũng đóng một vai trò quan trọng trong giao tiếp thần kinh trong não. Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng sự hiện diện của một số tế bào miễn dịch có thể tạo điều kiện thuận lợi cho sự tương tác giữa các tế bào thần kinh, từ đó cải thiện khả năng học hỏi và ghi nhớ của não bộ.

Nhìn chung, khả năng miễn dịch đóng một vai trò quan trọng trong sự phát triển của bệnh Alzheimer. Ngoài các phản ứng sinh lý, cảm xúc tích cực về mặt tâm lý cũng đóng một vai trò tích cực trong việc tăng cường khả năng miễn dịch. Để phòng ngừa và điều trị bệnh Alzheimer, chúng ta nên duy trì sức khỏe miễn dịch tốt, giữ thái độ tích cực và lạc quan trong tâm hồn để hỗ trợ tốt hơn cho cơ thể và não bộ. Từ quan điểm này, chúng ta cần cải thiện khả năng miễn dịch. Cistanche có thể cải thiện đáng kể khả năng miễn dịch, bởi vì Cistanche rất giàu nhiều chất chống oxy hóa, chẳng hạn như vitamin C, carotenoid, v.v. Những thành phần này có thể loại bỏ các gốc tự do và giảm stress oxy hóa. Nâng cao sức đề kháng của hệ miễn dịch.

Nhấp vào lợi ích cistanche tubulosa

KYN có thể tạo ra sự sản xuất IDO1 nội bào thông qua vòng phản hồi tích cực, ví dụ, KYN có thể tham gia vào AhR trong tế bào chất của các DC và tương tác KYN-AhR dẫn đến sự khuếch đại của biểu hiện IDO1 [87], đồng thời ức chế chất kích thích và đồng -kích thích sự biểu hiện của các phân tử trong các DC, cũng như thúc đẩy việc sản xuất các cytokine chống viêm bởi các tế bào này [147]. Tương tự, KYNA cũng được phát hiện để kích hoạt AhR, nhưng khác với KYN. Sự tương tác của KYNA/AhR dẫn đến việc sản xuất IL{7}} tiền viêm [148]. Tuy nhiên, KYNA cũng là một phối tử cho thụ thể kết hợp với protein G 35 (GPR35), được biểu hiện trong các tế bào đơn nhân, bạch cầu trung tính, DC, bạch cầu ái toan, tế bào NK và tế bào T của con người. Sự tương tác KYNA-GPR35 làm giảm phản ứng viêm trong bạch cầu đơn nhân và đại thực bào gây ra bởi sự kích thích với LPS và kiểm soát sự giải phóng các cytokine trong tế bào NK [149].

Tóm lại, có vẻ như việc kích hoạt KP1-qua trung gian IDO trong các tế bào của khả năng miễn dịch bẩm sinh có thể góp phần hữu ích trong việc hạn chế phản ứng viêm quá mức, bảo vệ mô tại chỗ khỏi tổn thương do viêm qua trung gian.

3.5. IDO1, Chất chuyển hóa đường dẫn KYN và các thành phần của hệ thống miễn dịch thích ứng 3.5.1. Tập hợp tế bào T

Tế bào T được chia thành hai loại chính: tế bào T gây độc tế bào và tế bào T hỗ trợ. Tế bào T biểu hiện phân tử CD4 (CD4 cộng với tế bào T) là tế bào T (Th) trợ giúp, trong khi tế bào T biểu hiện phân tử CD8 (CD8 cộng với tế bào T) là tế bào T gây độc tế bào, có thể trực tiếp tiêu diệt các tế bào ác tính, bị nhiễm bệnh và lão hóa [ 150]. Các tế bào này rất quan trọng đối với các phản ứng miễn dịch trong quá trình bảo vệ vật chủ chống lại mầm bệnh bất lợi, nhưng chúng cũng có thể đóng một vai trò quan trọng là nguyên nhân gây ra các bệnh viêm nhiễm và tự miễn dịch [151]. Hiện tại, các tế bào Th có thể được chia thành một số tiểu quần thể: Th1, Th2, Th17, Th22, Th9, tế bào T hỗ trợ nang trứng (Tfh) và Tregs, tùy thuộc vào cấu hình của các cytokine mà chúng tạo ra [150,151]. Sự khác biệt của từng tập hợp con Th phụ thuộc vào sự biểu hiện của các yếu tố phiên mã cụ thể: T-bet cho các tế bào Th1, protein liên kết GATA 3 (GATA3) cho các tế bào Th2, thụ thể mồ côi liên quan đến thụ thể axit retinoic-t (ROR t) , AhR cho tế bào Th17 và Th22, u lympho tế bào B-6 (Bcl-6) cho tế bào Tfh và Foxp3 cho Tregs [152]. Các tập hợp con của tế bào được xác định bởi các cytokine đặc trưng mà chúng thể hiện và các chức năng tác động chuyên biệt của chúng.

Các tế bào Th1 được xác định bằng cách sản xuất IL-2 và IFN-, nhưng chúng cũng sản xuất một số cytokine, bao gồm TNF-, độc tố lympho và GM-CSF. Các tế bào Th1 đặc biệt hiệu quả trong việc kích hoạt cơ chế diệt khuẩn của đại thực bào chống lại mầm bệnh nội bào. Chúng có liên quan đến quá trình viêm qua trung gian tế bào và phản ứng quá mẫn kiểu chậm [150,152].

Tế bào Th2 được biết đến nhiều nhất với việc sản xuất IL-4, IL-5 và IL-13, cũng như IL-9 và IL-10. Những tế bào này đóng vai trò loại bỏ ký sinh trùng ngoại bào và liên quan đến các bệnh dị ứng và dị ứng [150,153]. Chúng chủ yếu chịu trách nhiệm về miễn dịch dịch thể thông qua việc kích hoạt tế bào B, tế bào mast và sản xuất globulin miễn dịch E. Người ta đã chứng minh rằng IL-4 biểu hiện trong cơ thể sống có thể bảo vệ các tế bào B tự động khỏi bị chết theo chương trình, tăng cường khả năng sống sót của chúng, và kích hoạt các tế bào B tự động phản ứng [154]. Mặt khác, các cytokine Th2 có thể làm trung gian bảo vệ chống lại tình trạng viêm phụ thuộc Th1-hoặc có thể trực tiếp ngăn chặn sự phát triển Th1/Th17 thông qua IL-4/IL-13, tương ứng [150].

Các tế bào Th17 là nguồn chính của IL-17A (thường được gọi là IL-17) và IL-17F, mặc dù các tế bào khác, bao gồm cả tế bào NK và đại thực bào, cũng được hiển thị để biểu hiện IL-17. Họ cytokine IL-17 bao gồm một số hợp chất liên quan đến việc bảo vệ bề mặt niêm mạc chống lại mầm bệnh ngoại bào. Hiện có sáu thành viên gia đình IL-17 được biết đến, được đánh dấu bằng các chữ cái từ A đến F [155]. IL-17A và IL-17F có liên quan đến một loạt các bệnh viêm nhiễm và tự miễn dịch—sau khi liên kết với các thụ thể của chúng—IL-17RA và IL-17RC, cả hai loại cytokine này đều có thể kích thích tiết ra các cytokine tiền viêm, như IL-6, IL-1, IL-8, TNF- và chemokine CXCL1, tạo điều kiện thuận lợi cho tình trạng viêm mô, tuyển dụng bạch cầu trung tính, kích hoạt tế bào miễn dịch bẩm sinh và tăng cường chức năng tế bào B [156]. Ngoài ra, tín hiệu IL-17 gây ra sự giải phóng các chất trung gian gây viêm khác, như phân tử bám dính giữa các tế bào 1 (ICAM-1), prostaglandin E2 và metallicoproteinase ma trận, có thể bắt đầu một số vòng phản hồi tích cực làm tăng thêm IL-17 tiết ra, gây viêm mãn tính và tổn thương mô [157]. Bên cạnh IL-17, các tế bào Th17 cũng có thể tiết ra IL-21, IL-22, IL-25 và IL-26 (ở người); tuy nhiên, phần lớn các chức năng gây bệnh của các tế bào Th17 có liên quan đến việc tiết IL-17 [158]. Do vai trò quan trọng của IL-17A và IL-17F trong việc gây viêm mô, các tế bào Th17 đã được chứng minh là đóng một vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của nhiều bệnh tự miễn dịch, trong đó Th1 ban đầu được coi là một yếu tố chi phối. Chức năng của Th17 phụ thuộc vào sự kết hợp của các cytokine được biểu hiện trong môi trường cục bộ và quy định về sự biệt hóa của các tế bào này được điều hòa bởi một cytokine phức tạp và yếu tố phiên mã, có thể dẫn đến cả chức năng bệnh lý và bảo vệ của các tế bào này trong các bệnh viêm nhiễm và tự miễn dịch.

Người ta đã chứng minh rằng các tế bào Th17 có thể tạo ra cytokine IL-10 chống viêm khi chúng được kích thích bằng IFN- hoặc IFN- [159]. Ngược lại, IL-23 đã được chứng minh là làm giảm biểu hiện của IL-10 trong việc phát triển các tế bào Th17, tạo ra một tập hợp con Th17 tiền viêm có thể tạo ra IL-17 [160]. Hơn nữa, các tế bào Th17 thể hiện tính dẻo cao—chúng có thể biệt hóa thành các tập hợp con tế bào T khác trong các cài đặt khác nhau, ví dụ, các tế bào Th17 trưởng thành có thể được chuyển đổi bởi IL-6 thành các tế bào Th1 tạo ra IFN- [161].

Tregs đóng một vai trò quan trọng trong khả năng miễn dịch và kiểm soát khả năng tự miễn dịch [162]. Tregs thể hiện yếu tố phiên mã chữ ký—Foxp3—điều này rất quan trọng trong các chức năng phát triển, phân biệt và điều tiết của chúng [163]. Các tập hợp con Treg biểu hiện Foxp3 bao gồm cả Treg xuất hiện tự nhiên (nTreg) được tạo ra trong tuyến ức và được tạo ra thông qua Treg trưởng thành sau tuyến ức (iTreg), có thể phân biệt thành các tế bào Foxp3 plus (Th3) và tế bào Foxp3−, còn được gọi là Tr1 [164] . Sự biệt hóa Th3 xảy ra chủ yếu sau khi uống các kháng nguyên ngoại sinh và những tế bào này giúp tiết IgA bằng cách giải phóng TGF- và thể hiện các đặc tính ức chế tế bào Th1 và Th2 [165]. Các tế bào Tr1, là nguồn IL-10 chiếm ưu thế trong hệ thống miễn dịch, đóng một vai trò quan trọng trong việc ức chế khả năng tự miễn dịch và viêm nhiễm [166]. Tác dụng ức chế miễn dịch của IL-10 được trung gian thông qua tác động của nó đối với quá trình điều chỉnh giảm biểu hiện của MHC-II và các phân tử đồng kích thích: CD80, CD86 và CD28 trên APC và giảm thiểu kích hoạt tế bào mast, đại thực bào cũng như giảm giải phóng các cytokine tiền viêm của chúng [167].

TGF- được sản xuất bởi các tế bào nTreg và Th3; tuy nhiên, nhiều tế bào miễn dịch và không miễn dịch cũng có thể tổng hợp cytokine này. TGF- là cần thiết để tạo ra iTreg vì cảm ứng của biểu thức Foxp3 được điều khiển bởi TGF- chuyển đổi các tế bào T ngây thơ thành Treg. Phản hồi tích cực này giữa TGF- và Foxp3 đóng một vai trò thiết yếu trong việc duy trì khả năng chịu đựng ngoại vi và duy trì Tregs [168]. In vivo, Treg sản xuất TGF đã được chứng minh là ngăn chặn phản ứng của tế bào T tự miễn dịch, ức chế sản xuất IL-17 và tăng cường biểu hiện của Foxp3 trong tế bào Th [169].

Ngày nay, Tregs được công nhận là chất điều hòa miễn dịch quan trọng trong nhiều bệnh viêm nhiễm và tự miễn dịch, và các liệu pháp tế bào sử dụng các tế bào này hiện đang được thử nghiệm lâm sàng để điều trị các bệnh lý này [170,171]. Tuy nhiên, điều đáng ghi nhớ là một số cytokine do Tregs sản xuất, bao gồm IL-10 và TGF- , không phải lúc nào cũng có khả năng chống viêm và trong một số điều kiện nhất định, chúng có thể tăng cường chức năng và hoạt động của các tế bào gây bệnh . Người ta đã chứng minh rằng IL-10 có thể kích hoạt các tế bào B, tăng chức năng của chúng dưới dạng APC và thúc đẩy sự trưởng thành của các tế bào B thành các tế bào plasma [172]. TGF- cũng liên quan đến một số tác động gây viêm nhiễm, chẳng hạn như sự phát triển của tế bào IL-17-sản xuất Th17, thúc đẩy quá trình viêm nhiễm [158]. TGF- có thể tạo IL-9-sản xuất tế bào Th, giúp thúc đẩy bệnh lý mô. Cả TGF- và IL-10 đều tăng cường khả năng sống sót của CD8 cộng với tế bào T và tăng sản xuất IL-17 và IFN- [173,174]. Hiện tượng này dường như là một cơ chế mà hệ thống miễn dịch duy trì sự cân bằng của nó.

3.5.2. Tế bào IDO1, Kynurenines và T

Như đã trình bày ở trên, cảm ứng IDO1 trong các tế bào thuộc khả năng miễn dịch bẩm sinh đã dẫn đến sự suy giảm TRP và tạo ra KYN và các chất chuyển hóa của nó (Hình 2), đây là những yếu tố điều chỉnh quan trọng của khả năng miễn dịch thích nghi [25], góp phần kéo dài -Khả năng dung nạp miễn dịch kéo dài bằng một số cơ chế riêng biệt (Hình 3).

Một trong những lý thuyết trước đó cho rằng sự phân hủy TRP ngăn chặn sự tăng sinh tế bào T bằng cách giảm đáng kể nguồn axit amin này trong môi trường vi mô mô cục bộ. Người ta đã mặc định rằng các tế bào T thiếu TRP không thể tổng hợp đủ protein để tăng sinh sau khi APC trình diện kháng nguyên [175]. Sự suy giảm TRP phụ thuộc vào IDO1-kích hoạt cảm biến axit amin—GCN2K trong tế bào CD4 cộng với T [176]—điều khiển các chương trình phiên mã và dịch mã kết hợp sự phát triển của tế bào với sự sẵn có của axit amin [177]. Thông qua kích hoạt GCN2K, IDO1 có thể điều chỉnh quá mức các enzym tham gia vào quá trình tổng hợp axit béo trong CD4 cộng với tế bào T [176]. Quá trình tổng hợp axit béo được điều chỉnh tăng khi kích hoạt tế bào T và cần thiết để ngăn chặn sự chết của các tế bào đang tăng sinh [178].

Do đó, việc kích hoạt GCN2K phụ thuộc vào IDO1-và giảm tổng hợp axit béo làm suy yếu sự tăng sinh và biệt hóa tế bào CD4 cộng với tế bào T thành các dòng tế bào hiệu ứng. Fallarino và cộng sự. [81] đã chứng minh rằng cả sự cạn kiệt TRP và hỗn hợp các chất chuyển hóa TRP chính: KYN, 3-HKYN và 3-HAA đều có thể tạo ra sự điều hòa giảm phụ thuộc GCN2K của phức hợp thụ thể tế bào T (TCR) zeta -chuỗi trong CD8 cộng với các tế bào T, dẫn đến chức năng tác động gây độc tế bào của các tế bào này bị suy yếu. Trong khi các tế bào T CD4 cộng với CD25- trong những điều kiện này được chuyển đổi thành kiểu hình Treg thông qua quy trình yêu cầu GCN2K, thì việc sản xuất IL-2 giảm xuống và tăng IL-10 và TGF- . Quá trình bỏ đói TRP thông qua IDO1 không chỉ hoạt động thông qua quá trình bất hoạt TCR mà còn kết hợp với việc tạo ra Fas, làm trung gian cho việc bắt giữ chu kỳ tế bào ở giai đoạn giữa G1 dẫn đến quá trình chết theo chương trình của tế bào T, dị ứng dòng vô tính và ức chế phản ứng của tế bào T đặc hiệu với kháng nguyên [ 56].

Nghiên cứu mới hơn của Eleftheriadis et al. [179] cho thấy rằng IDO1, thông qua kích hoạt GCN2K, điều chỉnh giảm mức độ chuỗi zeta phức hợp TCR và cMyc, dẫn đến giảm các enzyme chủ chốt liên quan đến quá trình đường phân hiếu khí và glutaminolysis, cần thiết cho các tế bào T hoạt hóa, tăng sinh nhanh chóng. Nghiên cứu được chỉ định đã sử dụng hệ thống các tế bào T được phân lập và kích hoạt không có APC không có KKYN, và các tác giả đã chứng minh rằng việc TRP kích hoạt trực tiếp GCN2K là đủ để ức chế sự tăng sinh tế bào T và đây có thể là một cơ chế tế bào nội tại đối với kiểm soát sự tăng sinh. Hơn nữa, 3-HAA đã được chứng minh là gây ức chế miễn dịch bằng cách gây ra quá trình chết theo chương trình trong tế bào T thông qua sự suy giảm glutathione [80]. Hayashi và cộng sự. [180] đã xác định một cơ chế tiềm năng khác của tác dụng 3-HAA, liên quan đến việc ức chế 3-tín hiệu protein kinase phụ thuộc phosphoinositide trong tế bào T, dẫn đến quá trình chết theo chương trình của tế bào T.

Trong phần lớn các nghiên cứu được đề cập, các đặc tính ức chế miễn dịch của IDO1 được đánh giá trong môi trường nuôi cấy không có axit béo. Tuy nhiên, khi axit béo tự do được thêm vào nuôi cấy tế bào, IDO1 làm tăng quá trình oxy hóa axit béo tự do và mặc dù nó thúc đẩy quá trình biệt hóa Tregs, nhưng nó không gây ra quá trình chết theo chương trình hoặc ức chế sự tăng sinh của tế bào T CD4 cộng với [181]. Mặc dù IDO1 làm giảm quá trình glycolysis và glutaminolysis bằng cách kích hoạt GCN2K, nhưng nó có thể làm tăng quá trình oxy hóa axit béo tự do bằng cách kích hoạt AhR, cung cấp năng lượng cần thiết cho sự sống sót và tăng sinh của tế bào T CD4 cộng với [182]. Do đó, trái ngược với giả thuyết trước đây rằng các con đường qua trung gian IDO1-đã ức chế chức năng tế bào T cộng với CD4 bằng cách gây ra quá trình chết theo chương trình, ức chế sự tăng sinh và thúc đẩy sự biệt hóa thành kiểu hình tế bào T điều hòa, dữ liệu gần đây hơn cho thấy rằng trong một môi trường bình thường chứa axit béo, tác dụng ức chế miễn dịch của IDO1 không thể được quy cho việc giảm CD4 cộng với sự tăng sinh và sống sót của tế bào T.

Cân bằng tế bào IDO1, Kynurenines và Th1/Th2

Dữ liệu thực nghiệm đã chỉ ra rằng IDO1 có các đặc tính ức chế miễn dịch quan trọng liên quan đến khả năng dung nạp miễn dịch và điều hòa Th1/Th2. Sự biểu hiện của IDO1 trong các DC gây ra sự ức chế tăng sinh tế bào T của con người, tạo ra đặc quyền miễn dịch cục bộ [75]. Hoạt động IDO1 trong pDC ngăn chặn sự mở rộng của các tế bào T CD4 plus và CD8 plus và tạo ra các tế bào lympho T gây độc tế bào (CTL) và tế bào Th1, trong khi ít tác động hơn đến các tế bào Th2 [80]. Một cơ chế tương tự đã được quan sát liên quan đến IDO1-biểu hiện bạch cầu ái toan ở người, ưu tiên ức chế tế bào Th1 nhưng thúc đẩy tế bào Th2 [62]. Hơn nữa, việc giảm sản xuất cytokine Th1 và tăng nồng độ cytokine Th2 đã được chứng minh trong các tế bào lá lách của chuột sau khi ức chế dược lý IDO1 [183]. Những kết quả này gợi ý rằng việc ưu tiên gây ra quá trình tự hủy theo chương trình trong các tế bào Th1, nhưng không phải trong các tế bào Th2, là do tính nhạy cảm của các tế bào Th1 tăng lên đối với IDO1-tạo ra KYN hoặc sự hình thành các chất chuyển hóa xuôi dòng của KP [184].

Tuy nhiên, in vivo, các nghiên cứu về bệnh hen suyễn do albumin oval gây ra ở chuột cho kết quả trái ngược nhau. Động vật bị thiếu1-IDO cho thấy phản ứng Th2 yếu hơn so với đối chứng, khi những người thử thách với kháng nguyên được hít vào và nồng độ IgE đặc hiệu với kháng nguyên trong huyết thanh của chúng thấp hơn, cho thấy rằng sự thiếu hụt1-IDO được bảo vệ chống lại bệnh hen suyễn do albumin bầu dục [ 185]. Trong khi đó, trong một mô hình hen suyễn ở chuột khác sử dụng cùng một độ nhạy cảm, việc tạo ra biểu hiện IDO1 đã ức chế Th2-hen suyễn do Th2-gây ra [186]. MacKenzie et al. [187], người đã phát hiện ra rằng trong quá trình các kháng nguyên và mầm bệnh được các DC trình diện cho các tế bào T, các tế bào Th ngây thơ đang chuyển đổi thành các tập hợp con Th1 và quá trình sản xuất INF tạo ra một môi trường vi mô chiếm ưu thế Th1, ức chế sự biệt hóa của Th2. Vì IFN- khiến các DC biểu hiện IDO1, việc giảm mức độ TRP, kết hợp với sự gia tăng kynurenine, gây ra quá trình chết theo chương trình của tế bào Th1 và sự sống sót có chọn lọc của các tế bào Th2, hoạt động như một vòng điều tiết để hạn chế các phản ứng của tế bào Th1 hoạt động quá mức.

Bằng chứng gần đây cho thấy rằng các đặc tính điều hòa miễn dịch của IDO1 phần lớn là do sự tích tụ các chất chuyển hóa KYN kết hợp với sự suy giảm TRP [32]. Người ta đã chứng minh rằng các chất dị hóa KP là chất trung gian sinh học quan trọng trong việc điều chỉnh chức năng của tế bào Th1 và Th2, mặc dù các tế bào Th2 ít nhạy cảm hơn với các chất chuyển hóa TRP [188]. Việc bổ sung các chất chuyển hóa KYN ngoại sinh KYN, 3-HAA, QA, 3-HKYN và PA vào môi trường nuôi cấy tế bào T cho thấy rằng các hợp chất có thể ức chế sự tăng sinh và gây ra quá trình chết theo chương trình của các tế bào T hoạt động ở mức TRP phù hợp về mặt sinh lý hơn so với lý thuyết "sự cạn kiệt TRP" trước đây sẽ đề xuất [59,110,183,189]. HAA và QUIN gây ra quá trình chết theo chương trình có chọn lọc trong ống nghiệm của tế bào Th1 ở chuột chứ không phải tế bào Th2. Quá trình này được quan sát thấy ở nồng độ tương đối thấp của các kynurenine này, không yêu cầu tương tác phối tử Fas/Fas và có liên quan đến việc kích hoạt caspase-8 và giải phóng cytochrom c từ ty thể [80]. Orihara và cộng sự. [190] đã chứng minh rằng QUIN có thể làm giảm quá trình sản xuất các cytokine Th1, dòng Ca2 cộng với, sự tăng sinh và sự sống sót của các tế bào giống Th1-thông qua việc tăng khả năng gây chết tế bào, trong khi các tế bào giống Th2- không bị ảnh hưởng, dẫn đến sự thống trị Th2-like tăng lên. Kết hợp lại với nhau, sự thay đổi của cân bằng Th1/Th2 có lợi cho sự sống sót của các tế bào Th2 được gợi lên bằng cách kích hoạt KP dường như hạn chế việc kích hoạt miễn dịch thích ứng không kiểm soát được.

Cần nhấn mạnh rằng các tác động được mô tả của các chất chuyển hóa KP đối với chức năng và khả năng tồn tại của các tế bào của hệ thống miễn dịch thích nghi có thể được trung gian một phần bởi AhR, được biểu hiện sai trong một số loại tế bào T nhất định, chẳng hạn như các tế bào Th, Th17 và Treg ngây thơ, trong khi các tế bào Th1 đã biệt hóa hoàn toàn không thể điều chỉnh tăng AhR sau khi kích hoạt và không thể điều chỉnh trực tiếp bằng cách thắt AhR [191]. AhR được kích hoạt ngăn chặn các phản ứng miễn dịch trong điều kiện bình thường, trong khi việc tạo ra hoạt động AhR giúp tăng cường các phản ứng này [192]. Tuy nhiên, kết quả của các nghiên cứu điều tra vai trò của AhR trong việc điều chỉnh phản ứng miễn dịch đôi khi khác nhau. Kích hoạt AhR bằng độc tố môi trường khác với kích hoạt được thấy sau khi kích thích bằng các phối tử tự nhiên của nó, ví dụ, kích hoạt AhR của tế bào T bằng dioxin đã được chứng minh là ức chế khả năng miễn dịch do tạo ra Treg, trong khi nó làm suy giảm khả năng miễn dịch sau khi kích hoạt bởi {{5} }formylindolo [3,2-b]carbazole (FICZ), một phối tử nội sinh có nguồn gốc từ TRP [193].

Đồng ý với lý thuyết này, Ambrosio et al. [194] đã phát hiện ra rằng việc điều trị bằng dioxin đối với nhiễm trùng Trypanosoma cruzi ở chuột dẫn đến sự gia tăng số lượng tế bào T hoạt hóa chết đi và số lượng Treg sản xuất TGF- tăng cao. Phối tử AhR yếu—3-HKYN—cũng có thể tạo ra Treg và cải thiện tỷ lệ không cân bằng giữa tế bào T được kích hoạt và Treg trong giai đoạn lây nhiễm mãn tính, nhưng nó chỉ hiệu quả một phần trong việc kiểm soát ký sinh trùng máu và không thể để diệt trừ nó. Ngoài ra, tác động tiêu cực của việc kích hoạt AhR mạnh đối với sự phát triển của bộ nhớ CD8 cộng với các tế bào T cũng đã được quan sát thấy. Việc thắt AhR đã hạn chế sự khác biệt của CD8 cộng với các tế bào T bộ nhớ, có thể bằng cách điều chỉnh DC gián tiếp, phụ thuộc vào AhR, tương tự như điều này được quan sát thấy với các tế bào Th1 [193].

Cân bằng tế bào IDO1, Kynurenines và Tregs/Th17

IDO1 góp phần điều hòa miễn dịch bằng cách hỗ trợ chức năng hiệu ứng Treg. Trong các pDC ở chuột được điều trị bằng TGF- , IDO1 có thể tạo ra tín hiệu cho khả năng dung nạp miễn dịch lâu dài bằng cách biến đổi CD4 cộng với các tế bào T thành Foxp3 cộng với Tregs ức chế miễn dịch [81,195], do đó, có thể tạo ra biểu hiện IDO1 trong các pDC và bạch cầu trung tính [83]. Treg không hoạt động về mặt chức năng có được hoạt động ức chế mạnh khi được kết hợp với các pDC{10}}biểu thị IDO. Điều đáng chú ý là các pDC{11}}có năng lực của IDO ngăn chặn phản ứng của tế bào T tác động và thúc đẩy sự khác biệt của Treg chỉ khi các điều kiện hoặc phương pháp điều trị cục bộ khiến các pDC biểu hiện IDO1 và tín hiệu GCN2K đó cũng là mấu chốt để kích hoạt Treg. Hơn nữa, quá trình kích hoạt Treg phụ thuộc vào IDO1/GCN2K này bị hạn chế bởi MHC và bị ngăn chặn bởi sự phong tỏa CTLA4 [196]. Các thụ thể B7 trên các DC dương tính IDO1-liên kết với CTLA4 trên Treg khiến chúng sinh sôi nảy nở và sự phong tỏa trục CTLA4/B7 làm tổn hại đến hoạt động của enzym IDO1 và kích hoạt Treg, cho thấy rằng CTLA4 cộng với Treg liên kết B7 trên pDC để duy trì Hoạt động IDO1 trong pDC [84]. Tregs được kích hoạt bởi IDO1 đã điều chỉnh tăng đáng kể biểu hiện PD-L1 và PD-L2 trên các DC mục tiêu và khả năng Tregs ngăn chặn sự tăng sinh tế bào T đã bị hủy bỏ bởi các kháng thể chống lại con đường PD-1/PD-L nhưng không phụ thuộc vào IL-2, IL-10 hoặc TGF- [196].

Do đó, hoạt động IDO1 trong pDC thúc đẩy sự khác biệt của Treg de novo với tiền chất CD4 cộng với tiền chất ngây thơ và kết quả tương tự xảy ra khi tiền chất CD4 cộng với tiền chất ngây thơ được nuôi cấy với môi trường TRP thấp/kynurenine cao, liên quan trực tiếp đến quá trình dị hóa TRP trong thế hệ Tregs [81]. Hơn nữa, biểu thức IDO1 đã được hiển thị để chặn việc chuyển đổi các ô Treg thành Th17 bằng cách kích hoạt đường dẫn GCN2K và ngăn chặn quá trình sản xuất IL-6 trong pDC [82]. Theo cách này, IDO1 không chỉ trực tiếp triệt tiêu các tế bào T của bộ lọc mà còn gián tiếp có thể ảnh hưởng đến hoạt động ức chế Treg liên quan đến các tế bào Th1, Th2 hoặc Th17. Tuy nhiên, sự ức chế phản ứng/tăng sinh của tế bào T dường như phụ thuộc vào môi trường vi mô, vì sự tiếp xúc của Treg với IL{13}} tiền viêm được công nhận để chuyển Treg trưởng thành thành một kiểu hình gợi lại các tế bào Th17 [197]. Đổi lại, KYN là kết quả của việc kích hoạt IDO1 được thúc đẩy trên mỗi biểu thức IDO1 thông qua một hành động chủ vận trên AhR trong các DC [77,78,198], tạo ra các hiệu ứng qua trung gian IDO được tăng cường vòng lặp tích cực trong các ô này. Kích hoạt phối tử của AhR cả trên tế bào T và pDC đã được báo cáo là góp phần vào sự phát triển của Treg và ức chế Th17 [199,200]; tuy nhiên, nó cũng đã được chứng minh là kích hoạt IDO1 trong các DC [198], gợi ý một vòng lặp chuyển tiếp trong quá trình kích hoạt AhR do KYN gây ra. Cùng với những điều này, vai trò bảo vệ của hoạt hóa IDO1 trong bệnh viêm não mô cầu tự miễn thực nghiệm (EAE) ở chuột đã được chứng minh [201], và sự biểu hiện IDO1 ở các DC do quản lý estrogen gây ra đã dẫn đến quá trình chết theo chương trình của tế bào T đồng thời liên quan đến ức chế EAE và giảm tỷ lệ tái phát trong thai kỳ [202]. Ngược lại, sự phong tỏa dược lý của IDO1 dẫn đến tăng phản ứng Th1 và Th17, giảm phản ứng Treg và làm trầm trọng thêm EAE nói chung [203].

KYNA cũng đã được xác định là một chất chủ vận mạnh của AhR [148], tuy nhiên, các nghiên cứu chứng minh trực tiếp tác dụng có thể qua trung gian AhR của KYNA đối với sự điều biến của trục Treg/Th17 còn thiếu. Trong khi đó, KYNA đã được báo cáo là làm giảm biểu hiện IL-17 trong các tế bào T được kích hoạt và làm cạn kiệt các tế bào Th17 theo một cách khác—bằng cách tác động lên thụ thể kết hợp G-protein 25 (GPR35) trên các DC, gây ra sự ức chế IL của chúng. -23 sản xuất [204]. Bất kể, nghiên cứu gần đây của Engin et al. [205] cho thấy rằng sự tích lũy KYNA, do sự biểu hiện quá mức của IDO1 bằng cách kích hoạt AhR, tạo ra đường dẫn tín hiệu AhR/IL-6/STAT3 và sự khác biệt của các tế bào T cộng với CD4 ngây thơ đối với các tế bào Th17. Trong khi đó, nó ức chế Treg, dẫn đến mất cân bằng Treg/Th17 và cơn bão cytokine, gây hậu quả chết người khi nhiễm SARS-CoV-2. Phát hiện mới này cho thấy KYNA có thể đóng vai trò ngược lại với KYN trong việc điều chỉnh sự cân bằng của trục Treg/Th17. Điều này phù hợp với quan sát trước đây rằng IDO1 đóng một vai trò quan trọng trong việc chuyển đổi Treg thành các ô Th17 bằng cách chặn quá trình sản xuất IL-6, cần thiết cho quá trình chuyển đổi này. Kiểu hình của Treg được lập trình lại sau khi chặn IDO1-đã được mô tả giống như "tế bào trợ giúp T đa chức năng", cùng biểu hiện các cytokine khác nhau, như IL-2, IL-17, IL{{ 29}}, và TNF- [206].

Một chất chuyển hóa KYN xuôi dòng khác—3-HAA—đã được chứng minh là làm giảm phản hồi Th1 và Th17 và nâng cao phản hồi Treg, một phần là do tác động gián tiếp của các DC. Việc sử dụng hợp chất này dẫn đến cải thiện EAE ở ​​chuột [203]. Các DC được điều trị bằng 3-HAA trong ống nghiệm đã giảm sản xuất IL-6 của họ và tăng biểu hiện của TGF- . Hơn nữa, khi các DC được xử lý bằng HAA 3-được gắn kết với các tế bào T và CD4 ngây thơ, việc tạo Treg được kích thích [203]. Những kết quả này đã chứng minh rằng IDO1, bằng cách tạo ra 3-HAA, có thể tăng cường biểu hiện TGF- trong các DC và thúc đẩy sự khác biệt của Treg. Ngoài ra, liệu pháp điều trị với axit anthranilic N-(3,4,-dimethoxy cinnamoyl), một dẫn xuất có hoạt tính qua đường uống của 3-HAA analog (tranilast), tương tự như vậy đã chứng minh tác dụng ức chế EAE, với số lần tái phát nhẹ hơn và ít hơn được quan sát thấy trong động vật được điều trị [207].

Tương tự như vậy, axit cinnabarinic, một chất chuyển hóa KYN nội sinh ít được biết đến, có khả năng bảo vệ chống lại EAE bằng cách tăng cường Tregs với cái giá phải trả là Th17 [208].

Tóm lại, cả KYN và các chất chuyển hóa xuôi dòng của nó đều ảnh hưởng đến sự cân bằng của hệ thống Th17/Tregs, làm thay đổi sự cân bằng này theo hướng có lợi cho Tregs ức chế miễn dịch.

3.6. Tín hiệu Kynurenines và IL-2

Bộ nhớ CD4 cộng với các tế bào T rất quan trọng để đảm bảo khả năng bảo vệ miễn dịch lâu dài và sự cạn kiệt của chúng có liên quan đến tình trạng viêm dai dẳng. Sự tồn tại của bộ nhớ CD4 cộng với các tế bào T phụ thuộc vào các tín hiệu được cung cấp bởi các cytokine thụ thể chuỗi, chẳng hạn như IL-2 [209]. Dagenais-Lussier và đồng nghiệp [210] đã chỉ ra rằng việc tăng sản xuất KYN tương quan với tín hiệu IL-2 bị lỗi trong bộ nhớ CD4 cộng với tế bào T từ các đối tượng nhiễm HIV, dẫn đến quá trình chết theo chương trình qua trung gian Fas của họ. Việc xử lý bộ nhớ CD4 cộng với tế bào T với nồng độ sinh lý của KYN (5 µM) trong ống nghiệm đã ức chế tín hiệu IL-2 thông qua cơ chế liên quan đến sản xuất ROS [210].

Nhìn chung, dữ liệu được trình bày ở đây chỉ ra rằng kích hoạt IDO1 có thể biến đổi chức năng của APC và chuyển đổi chức năng của tế bào T cục bộ từ chức năng sinh miễn dịch sang chức năng dung nạp. Tuy nhiên, các enzyme KP ở hạ lưu IDO1 cũng có thể bắt đầu quá trình dung nạp bởi các DC một cách độc lập với sự thiếu hụt TRP. Việc sản xuất kynurenine cận tiết có thể là một cơ chế được sử dụng bởi các tế bào có thẩm quyền IDO1-để chuyển đổi các DC thiếu enzyme chức năng này thành kiểu hình dung nạp trong môi trường giàu IFN- -[211]. Mặt khác, một số nghiên cứu đã xác định các tế bào T dành riêng cho CD4 cộng với và CD8 cộng với IDO1-ở cả người khỏe mạnh và bệnh nhân ung thư có khả năng loại bỏ các tế bào biểu hiện IDO1-, bao gồm cả IDO1- DC dương tính và tế bào khối u. Phản ứng miễn dịch chống IDO1 này có thể đại diện cho một cơ chế điều hòa ngược, nhằm hạn chế sự ức chế miễn dịch qua trung gian IDO1-để củng cố phản ứng miễn dịch đặc hiệu với kháng nguyên [212–214].

3.7. Tế bào IDO1 và B

Trong khi phần lớn các tài liệu tập trung vào việc điều tra các tác động ức chế của IDO1 liên quan đến tế bào T, một số nghiên cứu đang đánh giá vai trò của IDO1 trong phản ứng của tế bào B. Chức năng chính của tế bào B là sản xuất kháng thể. Mặc dù vậy, một quần thể tế bào B điều chỉnh các phản ứng miễn dịch độc lập với việc sản xuất kháng thể đã được xác định [215]. Những tế bào này, được gọi là tế bào lympho B điều tiết (Bregs) được phát hiện dựa trên khả năng ức chế các quá trình miễn dịch tác nhân [216] thông qua cơ chế dựa trên IL-10-, chịu trách nhiệm điều chỉnh giảm tình trạng viêm [217]. Ngoài việc sản xuất IL-10, có một số gợi ý rằng một phần tác dụng ức chế miễn dịch này của Bregs phụ thuộc vào sự tương tác với các dòng tế bào điều tiết khác; chúng có thể ngăn chặn sự biệt hóa Th1 và Th17 và gây ra tác dụng ức chế trực tiếp đối với sự trình diện kháng nguyên bởi các DC, trong khi chúng tạo ra sự biệt hóa Treg [218].

Năm 2009, Scott và cộng sự. [219] đã quan sát thấy rằng sự ức chế dược lý của hoạt động IDO1 có kết quả bất ngờ là cải thiện các triệu chứng viêm khớp trong mô hình viêm khớp dạng thấp ở chuột. Việc giảm các triệu chứng viêm khớp này là kết quả của việc giảm phản ứng tế bào B tự phản ứng, phản ánh là giảm hiệu giá kháng thể tự kháng thể, trong khi không có sự khác biệt nào được phát hiện về tỷ lệ phần trăm Treg, cũng như mức độ của các cytokine Th1/Th2/Th17. Ngược lại, các cytokine liên quan đến chứng viêm, như MCP-1, IL-6 và IL-10, đã giảm ở những con chuột này. Nghiên cứu này đã chứng minh rằng IDO1 đóng vai trò kích hoạt trong việc thiết lập hồ sơ tế bào B tự động phản ứng khi bắt đầu phản ứng tự miễn dịch, cho thấy vai trò không được đánh giá cao trước đây của nó trong việc kích thích chức năng tế bào B. Phát hiện này cho thấy rằng IDO1 không chỉ đơn giản là ức chế miễn dịch mà còn đóng vai trò phức tạp hơn trong việc điều chỉnh các phản ứng viêm, đặc biệt là do các tế bào B tự động điều khiển.

Một năm sau, Vinay et al. [220] đã chứng minh sự tồn tại của một tiểu quần thể tế bào lympho B ở chuột, trong đó IDO1/IDO2 được tạo ra ở cấp độ mRNA khi được kích thích bằng globulin miễn dịch -4 CTLA, nhưng cả biểu hiện protein và hoạt tính enzyme đều không được đánh giá trong nghiên cứu này. CTLA-4 là một chất điều hòa ức chế trung tâm đối với sự tăng sinh và mở rộng của tế bào T, và con đường CTLA-4 thông qua việc thắt vào CD80 và CD86 trên APC có thể điều chỉnh tăng biểu hiện Foxp3 do TGF- , dẫn đến để gây ra Tregs [221]. Ngoài ra, sự tham gia của CTLA-4 phối tử B7 trên DC, thông qua việc tạo ra IDO1, có thể liên quan đến việc duy trì dung sai ngoại vi [83]. Godin-Ethier và đồng nghiệp [222] đã xác nhận rằng cả gen IDO1/IDO2 và protein IDO đều có thể được điều chỉnh tăng trong tế bào lympho B của người để đáp ứng với tín hiệu tế bào T; tuy nhiên, họ chỉ báo cáo hoạt động enzym yếu/không có từ các tế bào biểu hiện IDO này, kết luận rằng IDO có thể không phải là một cơ chế điều hòa ngược được sử dụng bởi các tế bào lympho B để điều chỉnh giảm phản ứng miễn dịch.

Ngược lại với Godin-Ethier et al. [222], Nouël và đồng nghiệp [65] tiết lộ một lộ trình điều hòa mới trong các tế bào B, được trung gian bởi trục TGF- /IDO1 theo cách phụ thuộc-4-CTLA. Lần đầu tiên, họ đã chỉ ra rằng các tế bào B cảm ứng -4 CTLA có thể tạo ra IDO1 và trở thành các tế bào B (reg) điều hòa cảm ứng hiệu quả, có khả năng tạo ra các tế bào Tregs, Tr1 và Th3 khi được kết hợp với các tế bào T, trong khi chúng ngăn chặn sự cảm ứng của các tế bào Th1. Các tác giả này cũng chỉ ra rằng trục TGF /IDO1 đóng một vai trò quan trọng trong việc làm trung gian cho các chức năng điều tiết lâu bền trong các tế bào B, cho thấy những triển vọng mới để quản lý các bệnh tự miễn dịch trong tương lai [65]. Người ta cũng nhận thấy rằng IL-21 có thể tạo ra kiểu hình Breg trong các tế bào B của người, kiểu hình này có liên quan đến sự biểu hiện của các phân tử điều hòa miễn dịch: granzyme B, IL-10 và IDO1, và rằng granzyme B Sự xuống cấp phụ thuộc của chuỗi zeta phức hợp TCR có thể ngăn chặn sự tăng sinh tế bào T [223]. Tương tự như vậy, các tế bào mô đệm trung mô có thể thúc đẩy sự sống sót và tăng sinh của Bregs, và IDO1 tham gia một phần vào hiệu ứng này [224]. Piper và cộng sự. [225] đã xác định AhR là người đóng góp có liên quan đến quy định phiên mã về sự khác biệt và chức năng của IL-10-sản xuất Bregs. Họ đã chỉ ra rằng những con chuột bị thiếu hụt AhR ở Bregs phát triển bệnh viêm khớp trầm trọng hơn, liên quan đến việc giảm đáng kể IL-10-sản xuất Bregs cũng như Tregs, đồng thời cho thấy sự gia tăng các tập hợp con tế bào Th1 và Th17 so với những con chuột có Bregs đủ AhR .

Các nghiên cứu in vivo gần đây được thực hiện trên các mô hình tự miễn dịch cho thấy rằng IDO2 có thể đóng vai trò khác biệt với IDO1 trong khả năng tự miễn dịch qua trung gian tế bào B. Người ta đã chứng minh rằng IDO2 có thể là một phân tử tiền viêm góp phần vào phản ứng tế bào B tự động. Chức năng gây bệnh này của IDO2 đã được Merlo và các đồng nghiệp mô tả trong mô hình KRN của bệnh viêm khớp tự miễn [226] và viêm khớp do collagen [227]. Chuột bị loại bỏ IDO2 cho thấy giảm viêm khớp, giảm tế bào B tự phản ứng và mức độ tự kháng thể gây bệnh thấp hơn so với chuột hoang dã, cho thấy chức năng IDO2 gây bệnh trong tự miễn dịch qua trung gian tự kháng thể [226]. Việc sử dụng các tự kháng thể đặc hiệu IDO2-làm giảm viêm khớp trong hai mô hình viêm khớp tiền lâm sàng độc lập, làm giảm kích hoạt tế bào T và B tự phản ứng [227]. Theo cách tương tự, công thức DNA antiIDO2 3cải thiện tình trạng viêm khớp trong một mô hình tiền lâm sàng [228]. Nghiên cứu gần đây của nhóm này sử dụng hai con chuột loại bỏ IDO1/IDO2 cho thấy vai trò tương phản của IDO1 và IDO2 trong khả năng miễn dịch: IDO1 làm trung gian cho các hiệu ứng ức chế tế bào T (có thể do sản xuất KYN), trong khi IDO2, thực tế không tạo ra KYN, hoạt động trực tiếp trong B các tế bào như một chất trung gian tiền viêm của các quá trình tự miễn dịch. Do đó, IDO2 dường như là nhân tố chiếm ưu thế trong khả năng tự miễn dịch qua trung gian kháng thể gây bệnh thông qua cơ chế1-độc lập IDO [229].

4. Vai trò của Kích hoạt IDO1 và KP trong các bệnh nội tiết tự miễn dịch

4.1. T1DM—Một bệnh tự miễn với sinh lý bệnh không rõ ràng

T1DM là một rối loạn tự miễn dịch, là kết quả của sự suy giảm dung nạp miễn dịch dẫn đến sự phá hủy có chọn lọc các tế bào tuyến tụy và rối loạn tiết insulin dẫn đến suy giảm nghiêm trọng khả năng kiểm soát đường huyết. Trong giai đoạn tiền lâm sàng không có triệu chứng, dòng tế bào miễn dịch đến đảo tụy Langerhans diễn ra, và quá trình này xảy ra trước tình trạng tăng đường huyết và khởi phát bệnh. Tuy nhiên, các tình huống thúc đẩy sự thay đổi miễn dịch này vẫn chưa được giải thích rõ ràng [3,9,230].

Giả thuyết cổ điển cho sự phát triển của T1DM là ở những người có khuynh hướng di truyền, việc kích hoạt hệ thống miễn dịch (bệnh tự miễn dịch qua trung gian tế bào T) bởi một hoặc nhiều yếu tố kích hoạt môi trường dẫn đến sự phá hủy các tế bào tuyến tụy [231]. Việc phát hiện ra các tự kháng thể của tế bào đảo tụy trực tiếp chống lại các chất tự kháng nguyên khác nhau [11] đã tạo nên một lập luận mạnh mẽ rằng các protein và peptide đặc hiệu của tế bào là mục tiêu của hệ thống miễn dịch [232]. Đồng ý với giả thuyết này, sự điều hòa miễn dịch ngoại biên có vẻ khiếm khuyết ở bệnh nhân T1DM và nhiễu xuyên âm giữa các tế bào miễn dịch thích nghi và bẩm sinh có thể đẩy nhanh hoặc trì hoãn sự phát triển của T1DM [24]. Tuy nhiên, các liệu pháp dựa trên miễn dịch ở những đối tượng có nguy cơ mắc bệnh đái tháo đường típ 1 cao làm chậm quá trình tiến triển thành bệnh nhưng không ngăn chặn được sự khởi phát của bệnh đái tháo đường típ 1 [233].

Dữ liệu từ các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra vai trò của -cells là tác nhân chính gây ra T1DM. Các tế bào tuyến tụy bất thường có thể ảnh hưởng đến chức năng bình thường của hệ thống miễn dịch theo cách mà nó sẽ cần phải loại bỏ các tế bào rối loạn chức năng này. Một số nghiên cứu được thực hiện gần đây dường như ủng hộ lý thuyết này, ví dụ, thể tích tuyến tụy nhỏ hơn ở những người có nguy cơ mắc bệnh T1DM [234]. Việc gây ra căng thẳng lưới nội chất đã được công nhận là một yếu tố góp phần chính vào rối loạn chức năng tế bào trong giai đoạn đầu của T1DM [235] và dẫn đến việc hình thành một "giả thuyết lấy tế bào làm trung tâm" thay thế [236]. Theo lý thuyết này, một khi -cell bị tấn công, một môi trường viêm được hình thành có vẻ thuận lợi cho việc giải phóng các cytokine và chemokine tiền viêm bổ sung bởi -cell, thu hút nhiều tế bào miễn dịch hơn. Ở trạng thái viêm, -cells tiếp xúc nhiều hơn với các phân tử kháng nguyên bạch cầu người (HLA) loại I, tạo ra tín hiệu bổ sung cho CD8 cộng với tế bào T gây độc tế bào còn sót lại, tần số của chúng tăng lên trong tuyến tụy của bệnh nhân mắc bệnh T1DM so với những người khỏe mạnh kiểm soát [ 237].

Tregs, có vai trò quan trọng trong việc ức chế các tế bào T tự phản ứng này trong điều kiện khỏe mạnh, cho thấy khả năng ức chế giảm ở bệnh nhân mắc bệnh T1DM [238], cho thấy rằng sự điều hòa miễn dịch không đủ có thể là lý do dẫn đến phản ứng tự miễn dịch tăng cường do các tế bào T tự phản ứng gây ra. Lý thuyết này được hỗ trợ bởi thực tế là những bệnh nhân mắc bệnh ung thư, được điều trị bằng thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch để tăng cường đáp ứng miễn dịch và giảm ức chế miễn dịch, có nguy cơ phát triển bệnh đái tháo đường típ 1 do mất khả năng điều hòa miễn dịch kết hợp với việc kích hoạt phản ứng miễn dịch chống lại mô khối u [239 ]. Nghiên cứu gần đây hơn của Li et al. [240] nhận thấy rằng -cells có thể tích cực tham gia vào quá trình phát triển T1DM. Trong những điều kiện căng thẳng, -cells tạo ra kháng nguyên mới và có thể điều chỉnh tăng sự biểu hiện của MHC I/II và các phân tử đồng kích thích thường được biểu hiện bởi các APC chuyên nghiệp. Tập hợp con của các tế bào giống APC này hoạt động cùng với các pDC ở cấp độ tế bào để kích hoạt các tế bào T CD4 plus và CD8 plus, bắt đầu các phản ứng tự miễn sớm dẫn đến sự phát triển T1DM. Quan điểm này, theo lý thuyết của Roep et al. [236], đã xem xét lại giả thuyết cổ điển về sự phát triển T1DM giả định rằng -cells chỉ là những người tham gia thụ động trong quá trình khởi phát T1DM.

Sự kết hợp của cả hai lý thuyết này đã được đưa ra bởi Peters et al. [241], người tin rằng T1DM có lẽ là kết quả của một mạng lưới rối loạn chức năng phức tạp cả trong tế bào và hệ thống miễn dịch, với những khiếm khuyết trong cả khả năng miễn dịch bẩm sinh và thích ứng

4.2. IDO1 và T1DM

Mặc dù quá trình chuyển hóa TRP qua trung gian IDO1-bị suy yếu đã được quan sát thấy trong các bệnh tự miễn khác nhau [28], nhưng cho đến nay không có nhiều dữ liệu trong tài liệu hiện có liên quan đến vai trò của IDO1 và việc kích hoạt KP trong các bệnh nội tiết tự miễn dịch.

Trong số các bệnh nội tiết đã biết, T1DM là một rối loạn tự miễn dịch, trong đó tầm quan trọng của việc kích hoạt IDO1 được mô tả tương đối rõ. Nói chung, IDO1 được công nhận là chất điều hòa miễn dịch—nó không chỉ tạo ra các kynurenine điều hòa miễn dịch mà còn hoạt động như một phân tử dẫn truyền tín hiệu, thúc đẩy khả năng dung nạp miễn dịch trong các điều kiện sinh lý bệnh [242,243]. Tuy nhiên, tình trạng viêm đặc trưng cho giai đoạn tiền lâm sàng của T1DM có thể ảnh hưởng đến hoạt động và biểu hiện của protein IDO1, làm suy yếu vai trò của nó trong khả năng dung nạp miễn dịch ở tuyến tụy.\

Các nghiên cứu tiền lâm sàng trong lĩnh vực T1DM được thực hiện trong các môi trường thử nghiệm khác nhau bằng cách sử dụng mô hình chuột mắc bệnh tiểu đường (NOD) không béo phì. Mô hình này đã được mô tả như một mô hình nguyên mẫu của bệnh tiểu đường tự miễn dịch, tương tự như quá trình T1DM ở người [244]. Một tỷ lệ lớn chuột cái nói chung chết vì bệnh tiểu đường týp 1, phản ánh sự khởi đầu của viêm bàng quang nghiêm trọng khoảng 4 tuần tuổi, có liên quan đến sự phá hủy tế bào tuyến tụy qua trung gian tế bào T. Khuynh hướng phát triển khả năng tự miễn dịch của chuột NOD là kết quả của các khiếm khuyết trong cả cơ chế chịu đựng ngoại vi và trung tâm [245]. Một số bất thường đã được mô tả ở những động vật đó, chẳng hạn như chức năng bất thường của APC [246], sự tích tụ tế bào lympho xung quanh đảo nhỏ Langerhans [247] hoặc sự hình thành và chức năng của Treg ở ngoại vi [248]. Dữ liệu thu được từ mô hình bệnh tiểu đường tự phát này chỉ ra rằng bạch cầu đơn nhân, đại thực bào và pDC đóng vai trò chính trong sự phát triển của bệnh này [249].

Sử dụng chuột NOD trong giai đoạn tiền tiểu đường, Grohmann et al. [250,251] đã quan sát thấy rằng IFN- không thể tạo ra các đặc tính chịu đựng trong các DC của chúng. Hiệu ứng này có liên quan đến hoạt động IDO1 thấp và quá trình dị hóa TRP bị suy yếu do phong tỏa tạm thời đường STAT1 của tín hiệu nội bào bởi IFN-, gây ra bởi quá trình sản xuất peroxynitrite. Việc sử dụng chất ức chế peroxynitrite đã phục hồi cả quá trình dị hóa TRP phù hợp và khả năng dung nạp ở những con chuột đó. Đã có những báo cáo đầu tiên về bệnh tiểu đường thực nghiệm, liên quan đến khả năng dung nạp miễn dịch bị khiếm khuyết với quá trình dị hóa TRP bị suy yếu.

Một quan sát tương tự đã được thực hiện bởi Fallarino và đồng nghiệp [252], họ đã sử dụng CTLA-4, một chất cảm ứng IDO1 khác. Sau đó, Hosseini-Tabatabaei et al. [253] đã làm rõ hiện tượng này, cho thấy rằng quá trình chuyển hóa TRP bị khiếm khuyết có thể là do khả năng IFN- bị suy giảm để tạo ra biểu hiện IDO1 ở cả DC và nguyên bào sợi của những động vật này bằng một cơ chế liên quan đến quá trình phosphoryl hóa STAT1 bị khiếm khuyết trong đường truyền tín hiệu IDO1. Vai trò bảo vệ của IDO1 trong sự phát triển của bệnh tiểu đường tự miễn dịch cũng đã được xác nhận trong mô hình bệnh tiểu đường do streptozocin gây ra. Fallarino và cộng sự. [254] đã xác định IDO1 là tác nhân hạ lưu quan trọng của thụ thể giống như Toll 9 (TLR9) trong việc điều chỉnh khả năng tự miễn dịch. Ở động vật mắc bệnh tiểu đường, sự tiến triển của bệnh đi kèm với việc điều chỉnh tăng IDO1 trong các hạch bạch huyết tuyến tụy và nó đã trở nên trầm trọng hơn khi sử dụng chất ức chế IDO1 in vivo . Ngược lại, tín hiệu thông qua TLR9 tạo ra biểu hiện IDO1 trong DC lách và làm giảm bệnh theo kiểu phụ thuộc1-IDO. Tuy nhiên, những con chuột bị thiếu TLR9-đã phát triển một dạng bệnh nghiêm trọng, kèm theo việc thiếu cảm ứng IDO1 trong các hạch bạch huyết tuyến tụy [254].

Các thao tác có khả năng duy trì mức IDO1 thích hợp ở chuột NOD đã được chứng minh là khôi phục khả năng dung nạp đặc hiệu của kháng nguyên tự động bằng DCs in vivo. Pallotta và cộng sự. [255] đã chứng minh rằng việc điều chỉnh tăng biểu hiện IDO1 và chức năng enzyme trong pDC của chuột NOD có thể khôi phục chức năng của chúng, dẫn đến giảm sản xuất các cytokine tiền viêm và ngăn chặn sự trình diện của các chất tự kháng nguyên tế bào in vivo. Việc sử dụng một chất ức chế proteasome—bortezomib—đối với chuột NOD tiền tiểu đường đã giúp ngăn ngừa khởi phát bệnh tiểu đường thông qua một cơ chế liên quan đến việc phục hồi biểu hiện IDO1 trong pDC từ những động vật này và cài đặt lại khả năng dung nạp miễn dịch đối với kháng nguyên tuyến tụy [256]. Theo cách tương tự, việc sử dụng các nguyên bào sợi ở da với biểu hiện IDO1 ổn định làm liệu pháp tế bào ở chuột NOD của Zhang et al. [257] dẫn đến sự gia tăng nồng độ KYN trong huyết tương và có tác dụng bảo vệ các tế bào đảo nhỏ, vốn được bảo vệ chống lại độc tính gây ra bởi cả tế bào T tự động và các cytokine tiền viêm. Ngoài ra, họ đã ức chế thành công tế bào CD8 cộng với tế bào T và tế bào Th17 cũng như tăng Treg trong các cơ quan khác nhau của chuột NOD. Các mũi tiêm với liều cao hơn nguyên bào sợi biểu hiện IDO1-có thể khôi phục lượng đường trong máu bình thường ở một tỷ lệ cao chuột NOD. Hơn nữa, việc ghép các đảo nhỏ biểu hiện IDO1-có thể kéo dài thời gian sống sót của đảo nhỏ ghép và sự bảo vệ này được quy cho sự điều biến cục bộ của quá trình dị hóa TRP [258,259].

Fallarino và cộng sự. [260] đã cấy tế bào Sertoli trong phúc mạc, cung cấp khả năng bảo vệ miễn dịch cục bộ ở chuột NOD, và quan sát thấy việc ngăn ngừa và đảo ngược bệnh tiểu đường cũng như bình thường hóa đường huyết ở những động vật này. Hiệu ứng này có liên quan đến việc khôi phục khả năng dung nạp miễn dịch toàn thân và nó phụ thuộc vào quá trình chuyển hóa TRP hiệu quả trong xenograft, tăng tiết TGF- sau đó là sự biệt hóa Tregs đặc hiệu với tự kháng nguyên và phục hồi chức năng tế bào -cell ở người nhận bệnh tiểu đường. Việc sử dụng gonadotropin màng đệm ở người, một loại hormone thai kỳ quan trọng đối với chuột NOD đã ức chế sự kích hoạt CD4 cộng với và CD8 cộng với tế bào T gây bệnh tiểu đường trong ống nghiệm và sự tiến triển của T1DM trong cơ thể bằng cách điều chỉnh tăng sự biểu hiện của IDO1 trong các DC [261]. Trong một nghiên cứu gần đây, Lemos et al. [262] đã sử dụng các hạt nano DNA, kích hoạt bộ kích thích bộ chuyển đổi tín hiệu của gen interferon (STING) và chứng minh rằng các phương pháp điều trị như vậy làm tăng hoạt động IDO1, điều chỉnh khả năng miễn dịch của tế bào T trong lá lách, tuyến tụy và các hạch bạch huyết tuyến tụy của chuột NOD. Hơn nữa, phương pháp điều trị này làm chậm khởi phát bệnh đái tháo đường típ 1 và giảm tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đường típ 1 khi được dùng trước khi bệnh khởi phát. Nghiên cứu này cũng tiết lộ rằng chuột NOD sở hữu tính đa hình STING có thể chịu trách nhiệm một phần cho việc biểu hiện interferon không đủ và cảm ứng IDO1.

Mặt khác, bằng chứng mới nổi ủng hộ rằng sự phá hủy tế bào do phản ứng tự miễn dịch gây ra có thể được khắc phục bằng tín hiệu AhR. Trong đánh giá toàn diện gần đây, Yue et al. [263] đã mô tả ý nghĩa tiềm năng của việc kích hoạt AhR trong cơ chế bệnh sinh T1DM, trình bày các cơ chế điều hòa của nó trong các loại tế bào miễn dịch khác nhau. Kích hoạt AhR bằng các phối tử của nó không chỉ điều chỉnh sự phát triển và chức năng của các tế bào ức chế miễn dịch mà còn làm giảm biểu hiện của các cytokine tiền viêm và theo cách này làm giảm các phản ứng tự miễn dịch trong quá trình phát triển T1DM. Tuy nhiên, chuột NOD dễ bị T1DM cho thấy hoạt động của AhR giảm [264], điều này tạo ra nhu cầu tìm kiếm các hợp chất mới, an toàn có thể kích hoạt AhR và chống lại các phản ứng tự miễn dịch.

Tóm lại, tất cả những kết quả này cho thấy rằng ở chuột NOD dễ bị T1DM có sự thiếu hụt trục IFN-/IDO1/AhR, do đó, bất kỳ nỗ lực nào nhằm củng cố trục này trong các tế bào thích hợp của hệ thống miễn dịch đều có thể là một trong những cách ngăn ngừa T1DM trong mô hình này, thông qua việc khôi phục khả năng dung nạp miễn dịch đối với các kháng nguyên tuyến tụy.

Các chiến lược ức chế miễn dịch hiệu quả đã được sử dụng để bảo vệ chống lại sự khởi phát của T1DM. Với mục đích này, vắc-xin khảm liên kết các phân tử kích thích miễn dịch với kháng nguyên tự động để nâng cao hiệu quả của vắc-xin đã được phát triển. Mối liên kết của tiểu đơn vị B độc tố dịch tả với tiền insulin tự kháng nguyên của bệnh tiểu đường đã tạo ra một loại protein tổng hợp, có khả năng bảo vệ chống lại T1DM [265–267]. Tiêm chủng bằng đường uống với loại vắc-xin này đã ngăn chặn hiệu quả sự phá hủy tế bào và bệnh tiểu đường lâm sàng ở chuột NOD trưởng thành [265,267]. Ngoài ra, biểu hiện IDO1 do vắc-xin gây ra ở các DC có liên quan đến việc tạo ra sự dung nạp miễn dịch [266,268]. Kết quả có thể so sánh được thu được bởi nhóm của Ghazarian et al. [269] người đã chỉ ra rằng việc kích hoạt các tế bào T (iNKT) giết người tự nhiên bất biến tại thời điểm nhiễm trùng do enterovirus tuyến tụy— Coxsackievirus B4—trong một tập hợp con chuột NOD thiếu tiền insulin 2-có thể ngăn ngừa sự phát triển của bệnh tiểu đường. Họ quan sát thấy rằng trong quá trình khởi phát bệnh tiểu đường ở những con chuột này, sự xâm nhập của các đảo nhỏ tuyến tụy bởi các đại thực bào gây viêm, tạo ra các cytokine tiền viêm (IL-6, IL-1 , TNF-) ở mức độ cao đã xảy ra, đó là liên quan đến việc kích hoạt các tế bào T tạo ra các tự kháng thể chống tiểu đảo.

Mặc dù bản thân nhiễm virus đã thúc đẩy sự phát triển của bệnh tiểu đường, nhưng sự hiện diện của các tế bào iNKT được kích thích trong thời gian này đã khiến các đại thực bào xâm nhập biểu hiện một số enzyme ức chế, trong đó IDO1 đủ để ức chế phản ứng của tế bào T chống tiểu đảo và ngăn chặn T1DM. Nghiên cứu này gợi ý rằng IFN-, chất kích hoạt mạnh biểu hiện IDO1, có thể đóng vai trò bảo vệ hoặc có hại trong sự phát triển bệnh tiểu đường. IFN- giải phóng mạnh sớm sau khi nhiễm vi-rút sẽ điều chỉnh tăng biểu hiện IDO1 để điều chỉnh quá mức tình trạng viêm do vi-rút gây ra. Tuy nhiên, nếu tại thời điểm này các tế bào iNKT không hoạt động, việc sản xuất các cytokine tiền viêm có thể làm tăng tuyển dụng và kích hoạt các tế bào T gây bệnh, tạo ra IFN-. Trong những điều kiện này, IDO1 không còn được biểu hiện trong tuyến tụy và việc sản xuất IFN- sẽ dẫn đến sự phá hủy tế bào [269].

Một chiến lược khác được sử dụng để chống lại sự phát triển của T1DM là điều chỉnh hệ vi sinh vật đường ruột. Dolpady và cộng sự. [270] sử dụng men vi sinh giàu Lactobacillaceae bằng đường uống cho chuột NOD và cho thấy rằng việc sửa đổi hệ vi sinh vật đường ruột đã ức chế biểu hiện IL-1, đồng thời tăng cường giải phóng IDO1 và IL-33 từ vi khuẩn gây bệnh. Những sửa đổi đó của môi trường vi mô đường ruột đã thúc đẩy sự biệt hóa của các DC dung nạp với việc giảm đồng thời sự mở rộng của tế bào Th1 và Th17 trong niêm mạc ruột và trong các hạch bạch huyết tuyến tụy. Những kết quả này đã chỉ ra một khả năng điều trị mới là sử dụng men vi sinh để điều chỉnh ngược lại khả năng tự miễn dịch và ngăn ngừa T1DM.

Các quan sát được thực hiện trên mô hình động vật đã được xác nhận trong các nghiên cứu lâm sàng ở bệnh nhân mắc bệnh T1DM. Ở người, sự biểu hiện và hoạt động của IDO1 được biết là thể hiện sự biến thiên tương đối lớn giữa các cá thể, thường là kết quả của đa hình đơn nucleotide (SNPs) trong gen enzyme, đặc biệt là trong các điều kiện bệnh lý [271,272]. Orabona và cộng sự. [273] đã phát hiện ra rằng, ở trẻ em mắc bệnh T1DM, biểu hiện IDO1 và mức protein rất thấp hoặc không có trong các tế bào đơn nhân máu ngoại vi (PBMC) để đáp ứng với IFN-. Khiếm khuyết IDO1 tương quan với biểu hiện thụ thể IL-6 cao hơn và trẻ em có SNPs trong IDO1 có nguy cơ mắc bệnh T1DM cao hơn. Ở những bệnh nhân T1DM có chung kiểu haplotype IDO1 như vậy, việc ủ PBMC trong ống nghiệm với tocilizumab, một kháng thể được nhân bản hóa ngăn chặn thụ thể IL-6, đã cứu hoạt động của IDO1. Trong cùng một nghiên cứu, việc điều trị chuột NOD bằng tocilizumab làm bình thường hóa đường huyết thông qua các cơ chế phụ thuộc 1-IDO. Do đó, các SNP chức năng của IDO1 có liên quan đến quá trình dị hóa TRP bị khiếm khuyết trong T1DM ở người và hiệu quả điều trị của tocilizumab yêu cầu biểu hiện IDO1 nguyên vẹn. Anquetil et al. [274] cũng báo cáo biểu hiện thiếu hụt IDO1 trong tế bào người của bệnh nhân T1DM so với nhóm chứng khỏe mạnh. Biểu hiện IDO1 chủ yếu hiện diện ở các tế bào sản xuất insulin và hầu như không có ở các tiểu đảo thiếu insulin trong mô tụy người, đặc biệt ở những bệnh nhân có nhiều tự kháng thể chống lại các tế bào. Hơn nữa, sự mất dần biểu hiện IDO1 đã được quan sát thấy trong T1DM, với sự suy giảm đáng kể của IDO1 tại thời điểm ngay trước khi tế bào bị phá hủy [274]. Zoso et al. [275] đã mô tả và mô tả một quần thể MDSC của con người, được đặt tên là MDSC tế bào sợi, nằm phiên mã giữa các DC, đại thực bào và tế bào sợi. Tập hợp con MDSC này thúc đẩy sự khác biệt của Tregie với các tế bào T CD4 cộng với ngây thơ và gây ra đường huyết bình thường trong mô hình chuột lai của T1DM. Để phát huy chức năng protolerogen mạnh mẽ của chúng, các MDSC dạng sợi cần tiếp xúc trực tiếp với các tế bào T được kích hoạt, dẫn đến biểu hiện và bài tiết IDO1.

Trong bạch cầu đơn nhân và pDC có nguồn gốc từ máu ngoại vi của bệnh nhân T1DM, Badal và đồng nghiệp [276] đã quan sát thấy biểu hiện giảm của IDO1, điều này chứng tỏ rằng các tế bào này đã giảm khả năng dung nạp so với các tế bào khỏe mạnh bình thường của chúng. Ngược lại, các pDC của cùng nhóm T1DM này cho thấy tần suất pDC biểu hiện IFN- cao hơn đáng kể so với các đối chứng khỏe mạnh, trong khi các tế bào đơn nhân có tần số tương đương với các tế bào biểu hiện IFN- -đối chứng. Thật thú vị, sau khi kích thích trong ống nghiệm với DNA của bản thân từ các tế bào chết và phức hợp peptide LL37 (DNA-LL37) kháng khuẩn, cả bạch cầu đơn nhân và pDC từ bệnh nhân T1DM đều biểu hiện IFN- cao hơn. Hơn nữa, khả năng trình diện kháng nguyên sau kích thích và khả năng đồng kích thích của các tế bào này ở nhóm T1DM cao hơn so với nhóm chứng, và khi nuôi cấy, chúng có thể kích hoạt các tế bào T cộng với CD4 tự thân và gây ra quá trình chết theo chương trình của các tế bào nuôi cấy. Những kết quả này hỗ trợ vai trò không thể phủ nhận của sự cân bằng bị xáo trộn giữa các tế bào thuộc hệ thống miễn dịch bẩm sinh, có thể liên quan đến cả khả năng dung nạp miễn dịch bằng biểu hiện của IDO1 hoặc có thể bị sai lệch đối với kiểu hình tiền viêm do biểu hiện của IFN- trong một số trường hợp nhất định.

Xem xét tất cả các dữ liệu này từ các mô hình động vật và nghiên cứu trên người, có vẻ như việc khôi phục các cơ chế điều hòa miễn dịch IDO1 có thể có lợi về mặt lâm sàng ở những bệnh nhân mắc bệnh T1DM.

4.3. IDO1 và viêm tuyến giáp tự miễn

Bệnh Hashimoto và bệnh Graves là những dạng viêm tuyến giáp tự miễn phổ biến nhất và cực kỳ khác nhau, dẫn đến chết tế bào tuyến giáp hoặc tăng chức năng tương ứng [4]. Cho đến nay, chỉ có một số nghiên cứu tồn tại trong đó vai trò của IDO1 trong sự khởi phát của các bệnh này đã được nghiên cứu.

Ở những bệnh nhân mắc GD, tỷ lệ KYN huyết thanh so với TRP, cũng như biểu hiện IDO1 trong tế bào B và DC, đã tăng lên so với những người khỏe mạnh. Các tế bào CD4 cộng với T có nguồn gốc từ các bệnh nhân GD đã tăng cường biểu hiện tryptophanyl-tRNA synthetase (TTS) và sự tăng sinh của chúng không bị ức chế khi có các DC biểu hiện IDO1-. Ngược lại, CD4 cộng với các tế bào T có nguồn gốc từ các đối chứng khỏe mạnh có biểu hiện TTS thấp và sự tăng sinh của chúng bị ức chế trong các điều kiện tương tự [277]. Vì TTS có thể đối kháng về mặt chức năng với ức chế miễn dịch qua trung gian IDO1-bằng cách hình thành ổ chứa TRP, nên các tác giả đã kết luận rằng việc tăng biểu hiện TTS trong CD4 cộng với tế bào T có thể ngăn chặn ức chế miễn dịch qua trung gian IDO1-, liên kết quá trình chuyển hóa TRP bị xáo trộn với một cơ chế gây bệnh liên quan trong phát triển GD. Tuy nhiên, trong một nghiên cứu khác, tỷ lệ KYN trên TRP thấp hơn và mức TRP tăng đáng kể đã được phát hiện trong huyết thanh của bệnh nhân HT và GD so với nhóm chứng phù hợp [278]. Các bệnh nhân, chủ yếu là những người mắc bệnh nặng, cho thấy số lượng pDC ngoại vi giảm dần và biểu hiện khiếm khuyết của một số phân tử điều hòa miễn dịch, bao gồm cả IDO1 bởi các tế bào này. Trong khi nhiều pDC hơn và biểu hiện giảm dần của các phân tử điều hòa đã được phát hiện trong mô tuyến giáp của những bệnh nhân này. Những dữ liệu này cho thấy rằng tỷ lệ và kiểu hình bất thường của pDC có thể góp phần vào cơ chế bệnh sinh của viêm tuyến giáp tự miễn dịch.

Điều thú vị là các triệu chứng của GD, tương tự như các bệnh tự miễn dịch khác, cải thiện đáng kể trong thời kỳ mang thai và xuất hiện trở lại sau khi sinh, bởi vì nguyên bào nuôi hợp bào nhau thai có thể tổng hợp các phân tử có hoạt tính miễn dịch, bao gồm cả IDO1, giúp ngăn chặn các phản ứng miễn dịch. Ngược lại, không có thay đổi lâm sàng nào về HT xảy ra trong thai kỳ, mặc dù liều levothyroxine cần tăng lên trong thai kỳ, tương tự như vậy ở tất cả các dạng suy giáp [279].

Coppola et al. [280] đánh giá trong ống nghiệm khả năng của các tế bào gốc rìa giống như nguyên bào sợi của con người, kiểu hình đặc quyền miễn dịch, để thực hiện điều hòa miễn dịch trên PBMC từ bệnh nhân nữ HT và các biện pháp kiểm soát khỏe mạnh. Sau khi tiếp xúc với các cytokine Th1, các tế bào này biểu hiện các cytokine khác nhau, bao gồm IDO1, duy trì kiểu hình âm tính của chúng đối với MHC lớp II và các phân tử kích thích. Trong quá trình nuôi cấy, các tế bào này đã ngăn chặn sự tăng sinh trong các PBMC khỏe mạnh được kích hoạt, trong khi sự mất cân bằng Th của các tế bào T tự động phản ứng từ bệnh nhân HT đã được phục hồi hoàn toàn. Những kết quả này cho thấy sự kích hoạt không thích hợp của các tế bào lympho T tự động trong môi trường viêm nhiễm được tạo ra trong HT, và gợi ý rằng việc tạo ra một môi trường dung nạp có thể đảo ngược sự tiến triển của bệnh.

Thí nghiệm viêm tuyến giáp tự miễn dịch (EAT) đã được nghiên cứu bằng cách sử dụng một con chuột có tên là mô hình NOD-H2h4 phát triển một cách tự phát. Những con vật này mất đi sự phát triển tự phát của bệnh tiểu đường nhưng mắc bệnh viêm tuyến giáp. Viêm tuyến giáp tự miễn ở những con chuột này là một bệnh tự miễn dịch qua trung gian tế bào T phá hủy các nang tuyến giáp [281].

Người ta đã chứng minh rằng sự phong tỏa-4 CTLA làm trầm trọng thêm bệnh viêm tuyến giáp tự miễn ở chuột NOD-H2h4 và gây ra biểu hiện mạnh mẽ của IDO1 ở tuyến giáp chuột và APC ngoại vi. Ngoài ra, biểu hiện IDO1 tăng cường cũng được quan sát thấy ở tuyến giáp của bệnh nhân có khối u ác tính di căn, những người đã được điều trị bằng kháng thể ngăn chặn -4 CTLA. Các tác giả đã giải thích sự gia tăng IDO1 này như một cơ chế phản điều tiết, bảo vệ chống lại tình trạng viêm quá mức do phong tỏa -4 CTLA gây ra. Tương tự, chuột NOD-H2h4 đã phát triển một dạng viêm tuyến giáp suy yếu khi được tiêm adenovirus biểu hiện IDO1 trực tiếp vào tuyến giáp sau khi bắt đầu bổ sung iốt trong nước uống. Biểu hiện cục bộ của phân tử điều hòa miễn dịch này bảo vệ hiệu quả các tuyến giáp khỏi các cuộc tấn công tự miễn dịch nhưng không ảnh hưởng đến khả năng miễn dịch toàn thân [282]. Gần đây, Qiu et al. [283] đã ghi lại vai trò của IDO1-gây ra sự mở rộng Tregie trong sự suy giảm qua trung gian Prunella vulgaris của bệnh viêm tuyến giáp tự miễn thực nghiệm ở chuột. Họ đã chỉ ra rằng việc sử dụng hợp chất thảo dược này gây ra biểu hiện IDO1 mRNA và protein trong lá lách và ruột, tăng tỷ lệ KYN/TRP huyết thanh và sản xuất IL-10 và TGF-, đồng thời thúc đẩy sự mở rộng của Treg lách. Điều thú vị là, mức độ mRNA của IDO1 và tỷ lệ KYN/TRP có thể so sánh được giữa chuột đối chứng khỏe mạnh và chuột không được điều trị bằng EAT. Theo giải thích của các tác giả, biểu hiện IDO1 tăng cường là một cơ chế bù trừ, theo đó những con chuột mắc bệnh ĂN cố gắng giảm phản ứng miễn dịch tự kích hoạt khi bắt đầu bệnh. Các cơ chế phản điều tiết này có thể đã cạn kiệt trong quá trình phát triển EAT, dẫn đến việc giảm biểu hiện IDO1 xuống mức được phát hiện ở động vật khỏe mạnh.

Theo một số nghiên cứu ở trên, có vẻ như biểu hiện IDO1 cục bộ có thể bảo vệ hiệu quả các tuyến giáp khỏi các cuộc tấn công tự miễn dịch. Giả thuyết này được hỗ trợ bởi một nghiên cứu được thực hiện trên mô ung thư biểu mô tuyến giáp và các dòng tế bào ung thư biểu mô tuyến giáp [284]. Biểu hiện gen IDO1 trong mô ung thư biểu mô tuyến giáp cao hơn so với tuyến giáp bình thường và nó có liên quan đến mật độ Foxp3 cộng với Tress trong môi trường vi mô khối u. IDO1 cũng được biểu hiện trong các dòng tế bào ung thư tuyến giáp của con người trong ống nghiệm và trong dòng tế bào có biểu hiện IDO1 cao nhất, mức KYN tăng lên cũng được phát hiện trong môi trường nuôi cấy tế bào, cho thấy hoạt động chức năng của IDO1. Việc nuôi cấy dòng tế bào này với các tế bào lympho T đã hoạt hóa dẫn đến việc ngăn chặn sự tăng sinh tế bào lympho, trong khi sự biệt hóa của Treg lại tăng lên. Tác dụng điều hòa miễn dịch nói trên được trung gian bởi yếu tố hòa tan—KYN.

Theo hiểu biết tốt nhất của chúng tôi, trong các tài liệu hiện có, cho đến nay không có dữ liệu nào liên quan đến tầm quan trọng của việc kích hoạt KP qua trung gian IDO1-trong sự khởi phát và tiến triển của các bệnh nội tiết tự miễn dịch khác, ngoại trừ nghiên cứu của Gupta và cộng sự. [285], chứng minh phản ứng IDO1 trong ống tụy của bệnh nhân viêm tụy tự miễn loại 2.

5. Kết luận và viễn cảnh tương lai

Các bệnh tự miễn dịch thường là kết quả của việc mất khả năng tự chịu đựng, dẫn đến việc tạo ra các tế bào lympho tự phản ứng và sản xuất các tự kháng thể gây tổn thương mô. IDO1-kích hoạt KP qua trung gian đã được chứng minh là quan trọng trong việc liên kết các quá trình miễn dịch thích ứng và bẩm sinh, chẳng hạn như ức chế phản ứng của tế bào T đối với kích thích kháng nguyên, điều chỉnh chức năng APC, tạo và duy trì hoạt động ức chế Treg và ức chế tiền viêm sản xuất các cytokine. Do đó, thao tác với trục IDO1/KYN/AhR dường như là một chiến lược đầy hứa hẹn để điều trị một loạt các bệnh tự miễn dịch mãn tính, bao gồm cả bệnh nội tiết tự miễn dịch. Mặc dù hầu hết các nghiên cứu chứng minh mối quan hệ giữa sự thay đổi chuyển hóa TRP thông qua KP và điều hòa miễn dịch đã được thực hiện trong ống nghiệm hoặc mô hình động vật thí nghiệm, một số dữ liệu được thu thập cho thấy chúng có thể được truyền sang người. Điều này mở ra những khả năng thú vị cho các ứng dụng điều trị của chất gây cảm ứng IDO1 trong các điều kiện mà cơ chế dung nạp miễn dịch không thành công, chẳng hạn như bệnh nội tiết tự miễn dịch. Một mình hoặc kết hợp với các liệu pháp hiện có khác, phương pháp này có thể tạo ra một sự kết hợp trị liệu mới, sẽ liên quan đến một số khía cạnh của quá trình gây bệnh, mang lại sự bảo vệ hoàn chỉnh hơn và có thể ngăn ngừa sự khởi phát của bệnh.

Sự đóng góp của tác giả:

Khái niệm hóa, AK; viết—chuẩn bị bản thảo gốc, AK; trực quan, AK; viết—đánh giá và chỉnh sửa, IK Tất cả các tác giả đã đọc và đồng ý với phiên bản đã xuất bản của bản thảo.

Kinh phí:

Nghiên cứu này không nhận được tài trợ bên ngoài.

Tuyên bố của Ủy ban Đánh giá Thể chế:

Không áp dụng.

Tuyên bố đồng ý có hiểu biết:

Không áp dụng.

Tuyên bố về tính khả dụng của dữ liệu:

Không áp dụng.

Xung đột lợi ích:

Các tác giả tuyên bố không có xung đột lợi ích.

Người giới thiệu

1. Vương, L.; Vương, Viện trưởng; Gershwin, ME Các bệnh tự miễn dịch ở người: Một bản cập nhật toàn diện. J. Thực tập sinh. y tế. 2015, 278, 369–395. [Tham khảo chéo]

2. Rose, NR Dự đoán và Phòng ngừa Bệnh Tự miễn trong Thế kỷ 21: Đánh giá và Xem trước. Là. J. Dịch tễ học. 2016, 183, 403–406. [CrossRef] [PubMed]

3. Ruggeri, RM; Giuffrida, G.; Campennì, A. Các bệnh nội tiết tự miễn dịch. tối thiểu nội tiết. 2018, 43, 305–322.

4. Antonelli, A.; Ferrari, SM; Corrado, A.; Di Domecantonio, A.; Fallahi, P. Rối loạn tuyến giáp tự miễn. tự miễn dịch. Rev. 2015, 14, 174–180. [Tham khảo chéo]

5. Iddah, MA; Macharia, BN Rối loạn tuyến giáp tự miễn. Nội tiết ISRN. 2013, 2013, 509764. [CrossRef] [PubMed]

6. Smith, TJ; Hegedüs, bệnh của L. Graves. N. Anh. J. Med. 2016, 375, 1552–1565. [Tham khảo chéo]

7. Vaidya, B.; Pearce, SH Chẩn đoán và quản lý nhiễm độc giáp. BMJ 2014, 349, g5128. [CrossRef] [PubMed]

8. Antonelli, A.; Fallahi, P.; Elia, G.; Ragusa, F.; Paparo, SR; Ruffilli, tôi.; Patrizio, A.; Gonnella, D.; Giusti, C.; Virili, C.; et al. Bệnh Graves: Biểu hiện lâm sàng, cơ chế bệnh sinh miễn dịch (cytokine và chemokine) và liệu pháp điều trị. Thực hành tốt nhất. độ phân giải lâm sàng. nội tiết. Metab. 2020, 34, 101388. [CrossRef] [PubMed]

9. Altobelli, E.; Xăng dầu, R.; Verrotti, A.; Chiarelli, F.; Marziliano, C. Các yếu tố di truyền và môi trường ảnh hưởng đến sự khởi phát của bệnh đái tháo đường týp 1. trẻ em Bệnh tiểu đường 2016, 17, 559–566. [Tham khảo chéo]

10. Rogers, MAM; Kim, C.; Banerjee, T.; Lee, JM Những biến động về tỷ lệ mắc bệnh tiểu đường loại 1 ở Hoa Kỳ từ năm 2001 đến 2015: Một nghiên cứu theo chiều dọc. BMC Med. 2017, 15, 199. [CrossRef] [PubMed]

11. Krischer, JP; Lynch, KF; Schatz, DA; Ilonen, J.; Lernmark, Å.; Hagopian, WA; Người phục vụ, MJ; Cô ấy, JX; Simell, OG; Toppari, J.; et al. Tỷ lệ tự kháng thể liên quan đến bệnh tiểu đường 6-năm ở trẻ em có nguy cơ di truyền: Nghiên cứu TEDDY. Diabetologia 2015, 58, 980–987. [Tham khảo chéo]

12. Ziegler, AG; Rewers, M.; Simell, O.; Simell, T.; Lempainen, J.; Steck, A.; Winkler, C.; Ilonen, J.; Veijola, R.; Kníp, M.; et al. Chuyển đổi huyết thanh thành nhiều kháng thể đảo nhỏ và nguy cơ tiến triển thành bệnh tiểu đường ở trẻ em. JAMA 2013, 309, 2473–2479. [Tham khảo chéo]

13. Insel, RA; Dunne, JL; Atkinson, Thạc sĩ; Tưởng, JL; Dabelea, D.; Gottlieb, PA; Greenbaum, CJ; Herold, KC; Krischer, JP; Lernmark, Å.; et al. Phân loại bệnh tiểu đường loại 1 tiền triệu chứng: Một tuyên bố khoa học của JDRF, Hiệp hội Nội tiết và Hiệp hội Tiểu đường Hoa Kỳ. Chăm sóc bệnh tiểu đường 2015, 38, 1964–1974. [Tham khảo chéo]

14. Husbye, ES; Anderson, MS; Kämpe, O. Hội chứng đa tuyến nội tiết tự miễn. N. Anh. J. Med. 2018, 378, 1132–1141. [Tham khảo chéo]

15. Cutolo, M. Hội chứng đa tuyến nội tiết tự miễn. tự miễn dịch. Rev. 2014, 13, 85–89. [CrossRef] [PubMed]

16. Ben-Skowronek, I.; Michalchot, A.; Piekarski, R.; Wysocka-Łukasik, B.; Banecka, B. Hội chứng tự miễn dịch đa tuyến loại III ở trẻ em mắc bệnh đái tháo đường týp 1. Ann. nông nghiệp. môi trường. y tế. 2013, 20, 140–146. [PubMed]

17. Tốt hơn, C.; Presotto, F.; Furmaniak, J. Dịch tễ học, sinh bệnh học và chẩn đoán bệnh Addison ở người lớn. J. Nội tiết. điều tra. 2019, 42, 1407–1433. [CrossRef] [PubMed]

18. Hemmer, B.; Kerschensteiner, M.; Korn, T. Vai trò của các phản ứng miễn dịch bẩm sinh và thích ứng trong quá trình bệnh đa xơ cứng. Lancet thần kinh. 2015, 14, 406–419. [Tham khảo chéo]

19. Schön, Khả năng miễn dịch thích ứng và bẩm sinh của MP đối với bệnh vẩy nến và các rối loạn viêm nhiễm khác. Đằng trước. miễn dịch. 2019, 10, 1764. [CrossRef]

20. Chảo, L.; Cục bướu; Vương, JH; Xu, M.; Yang, SR Sinh bệnh học miễn dịch và điều trị bệnh lupus ban đỏ hệ thống. Thế giới J. Pediatr. 2020, 16, 19–30. [Tham khảo chéo]

21. Gianchecchi, E.; Cá heo, DV; Fierabracci, A. Tế bào NK trong các bệnh tự miễn dịch: Liên kết các phản ứng miễn dịch bẩm sinh và thích nghi. tự miễn dịch. Rev. 2018, 17, 142–154. [Tham khảo chéo]

22. Wahren-Herlenius, M.; Dörner, T. Các cơ chế gây bệnh miễn dịch của bệnh tự miễn hệ thống. Đầu ngón 2013, 382, ​​819–831. [Tham khảo chéo]

23. Ferrari, SM; Fallahi, P.; Elia, G.; Ragusa, F.; Ruffilli, tôi.; Paparo, SR; Antonelli, A. Rối loạn tự miễn dịch tuyến giáp và ung thư. hội thảo. Ung thư sinh học. 2020, 64, 135–146. [CrossRef] [PubMed]

24. Sun, L.; Xi, S.; Anh ấy, G.; Lý, Z.; Băng đảng, X.; Mặt trời, C.; Quách, W.; Wang, G. Two to Tango: Đối thoại giữa khả năng miễn dịch thích nghi và bẩm sinh ở bệnh tiểu đường loại 1. J. Bệnh tiểu đường Res. 2020, 2020, 4106518. [CrossRef] [PubMed]

25. Định tuyến, JP; Định tuyến, B.; Graziani, GM; Mehraj, V. Con đường Kynurenine là con dao hai lưỡi ở các vị trí có đặc quyền miễn dịch và ung thư: Ý nghĩa đối với liệu pháp miễn dịch. quốc tế J. Tryptophan Res. 2016, 9, 67–77. [CrossRef] [PubMed]

26. González, A.; Varo, N.; Alegre, E.; Diaz, A.; Melero, I. Ức chế miễn dịch được định tuyến thông qua con đường kynurenine: Một cách tiếp cận sinh hóa và sinh lý bệnh. quảng cáo lâm sàng. hóa học. 2008, 45, 155–197.

27. Sorgdrager, FJH; Naudé, PJW; Kema, IP; Nollen, EA; Deyn, PP Trao đổi chất Tryptophan trong quá trình viêm nhiễm: Từ dấu ấn sinh học đến mục tiêu điều trị. Đằng trước. miễn dịch. 2019, 10, 2565. [CrossRef]

28. Mándi, Y.; Vécsei, L. Hệ thống kynurenine và điều hòa miễn dịch. J. Thần kinh. truyền tải. 2012, 119, 197–209. [Tham khảo chéo]

29. Bo, L.; Guojun, T.; Li, G. An Expanded Neuroimmunomodulation Axis: sCD83-Indoleamine 2,3-Dioxygenase-Kynurenine Pathway và Cập nhật về Kynurenine Pathway trong các bệnh thần kinh. Đằng trước. miễn dịch. 2018, 9, 1363. [CrossRef]

30. Mondanelli, G.; Iacono, A.; Carvalho, A.; Orabona, C.; Volpi, C.; Pallotta, Mỹ; Matino, D.; Esposito, S.; Grohmann, U. Chuyển hóa axit amin như một mục tiêu thuốc trong các bệnh tự miễn dịch. tự miễn dịch. Rev. 2019, 18, 334–348. [Tham khảo chéo]

For more information:1950477648nn@gmail.com