Rò rỉ ruột và hệ vi sinh vật đường ruột trong bệnh nhiễm trùng huyết là mục tiêu nghiên cứu và điều trị
Nov 21, 2023
Cả tình trạng rò rỉ ruột (khiếm khuyết rào cản của bề mặt ruột) và rối loạn sinh lý đường ruột (sự thay đổi quần thể vi khuẩn đường ruột) đều là bản chất của nhiễm trùng huyết. Trong khi bản thân nhiễm trùng huyết có thể gây ra chứng khó thở, thì chứng khó đọc có thể làm tình trạng nhiễm trùng huyết trở nên trầm trọng hơn. Hội chứng rò rỉ ruột đề cập đến tình trạng tăng tính thấm của ruột cho phép di chuyển các phân tử vi sinh vật từ ruột vào tuần hoàn máu. Nó không chỉ là triệu chứng của sự liên quan đến đường tiêu hóa mà còn là nguyên nhân cơ bản phát triển độc lập và sự hiện diện của nó có thể được nhận biết bằng cách phát hiện trong máu của lipopolysacarit và (1→3)- -D-glucan (chính thành phần của hệ vi sinh vật đường ruột). Rối loạn sinh học đường ruột là hậu quả của việc giảm một số loài vi khuẩn trong hệ vi sinh vật đường ruột, do hậu quả của khiếm khuyết miễn dịch niêm mạc ruột, gây ra bởi giảm tưới máu đường ruột, chết tế bào miễn dịch và một loạt các phản ứng miễn dịch thần kinh-thể dịch đường ruột. Việc giảm vi khuẩn sản xuất axit béo chuỗi ngắn có thể làm thay đổi hàng rào bảo vệ đường ruột, dẫn đến sự di chuyển của các phân tử mầm bệnh vào hệ tuần hoàn và gây viêm toàn thân. Ngay cả nấm đường ruột cũng có thể tăng lên ở những bệnh nhân nhiễm trùng huyết ở người, mặc dù điều này không được quan sát một cách nhất quán trong các mô hình nhiễm trùng huyết ở chuột, có thể là do thời gian nhiễm trùng huyết kéo dài hơn và cả việc sử dụng kháng sinh ở bệnh nhân. Hệ vi sinh vật đường ruột một phần bao gồm các thể thực khuẩn cũng có thể được phát hiện trong thành phần ruột có thể khác nhau giữa nhiễm trùng huyết và vật chủ bình thường. Những thay đổi về rối loạn sinh lý đường ruột này hoàn toàn có thể là mục tiêu thú vị cho các liệu pháp bổ trợ nhiễm trùng huyết, ví dụ, bằng cách cấy ghép phân hoặc liệu pháp sinh học. Ở đây, thông tin hiện tại về rò rỉ ruột và rối loạn sinh lý đường ruột cùng với các dấu ấn sinh học tiềm năng, chiến lược điều trị mới và các chủ đề nghiên cứu trong tương lai đều được đề cập.
lợi ích bổ sung cistanche-điều trị táo bón
Giới thiệu
Nhiễm trùng huyết là một hội chứng phổ biến với tỷ lệ tử vong và tỷ lệ mắc bệnh cao [1]. Mặc dù gần đây tỷ lệ tử vong do nhiễm trùng huyết đã giảm, nhưng nhiễm trùng huyết vẫn tiếp tục chiếm khoảng 20% số ca tử vong trên toàn cầu, với tỷ lệ tử vong đáng kinh ngạc là 60% ở những bệnh nhân bị sốc nhiễm trùng [2,3]. Nhiễm vi khuẩn là nguyên nhân phổ biến nhất gây nhiễm trùng huyết, nhưng hầu hết các biểu hiện lâm sàng của nhiễm trùng nặng do vi khuẩn, nấm, vi rút và nhiễm ký sinh trùng, chẳng hạn như bệnh leptospirosis, aspergillosis, hội chứng sốc sốt xuất huyết và sốt rét nặng, đều giống nhau một cách đáng ngạc nhiên, và bao gồm rối loạn chức năng tim mạch, dẫn đến huyết áp thấp và tưới máu mô kém, tổn thương thận, dẫn đến vô niệu và rối loạn chức năng phổi, dẫn đến thiếu oxy máu [4–7]. Những điểm tương đồng này ngụ ý khả năng hoạt động của một phản ứng miễn dịch bẩm sinh chiếm ưu thế, tức là phản ứng miễn dịch nhanh, thay vì miễn dịch thích nghi, tức là phản ứng đặc hiệu muộn [8]. Vai trò của các phân tử vi sinh vật không được tạo ra bởi vật chủ (các mẫu phân tử liên quan đến mầm bệnh [PAMPs]) và các phân tử từ tế bào của vật chủ (các mẫu phân tử liên quan đến tổn thương [DAMPs]) được phân biệt với cân bằng nội môi miễn dịch thông thường bằng khả năng miễn dịch bẩm sinh trong quá trình nhiễm trùng huyết [9] . Khả năng miễn dịch thích ứng, được điều phối bởi các tế bào lympho T và B, cùng với các kháng thể, cũng quan trọng không kém [10]. Một số PAMP và DAMP có nguồn và cơ quan tiếp nhận nhận dạng mẫu chính được liệt kê trong Bảng 1 [11–13]. Tầm quan trọng của PAMP trong nhiễm trùng huyết cho thấy đường tiêu hóa là nơi chứa nội sinh của một số nhóm sinh vật, bao gồm sinh vật nhân sơ, tức là vi khuẩn và vi khuẩn cổ, sinh vật nhân chuẩn, tức là nấm và vi rút, chủ yếu là vi khuẩn, được gọi chung là 'hệ vi sinh vật đường ruột' '. Những sinh vật này được tách ra khỏi vật chủ chỉ bằng một lớp tế bào ruột chứa các phân tử liên kết chặt chẽ [14,15]. Trong quá trình nhiễm trùng huyết, tế bào ruột bị tăng tính thấm do một số yếu tố, bao gồm giảm tưới máu đường ruột, apoptosis tế bào ruột, cơn bão cytokine toàn thân và rối loạn sinh lý đường ruột, có thể thúc đẩy sự di chuyển của các phân tử vi khuẩn từ ruột vào hệ tuần hoàn. Điều này thường được gọi là 'rò rỉ ruột' [16,17], là yếu tố có thể liên quan đến tình trạng viêm toàn thân tăng cường trong một số tình trạng, hoặc do các hoạt động thường xuyên (tập thể dục mạnh, ăn nhiều ớt, một số loại thuốc và căng thẳng). ) [18–20] hoặc các tình trạng gây bệnh (bệnh tự miễn, nhiễm trùng, béo phì và tăng urê huyết) [21–24]. Có sự khác biệt về sinh lý bệnh của rò rỉ ruột ở những bệnh này. Ví dụ, tổn thương tính thấm của ruột trong bệnh lupus ban đỏ hệ thống (một bệnh tự miễn phổ biến) có thể là do sự lắng đọng phức hợp miễn dịch trong ruột và tác dụng phụ của một số loại thuốc, bao gồm thuốc chống viêm không steroid (NSAID), corticosteroid và bệnh- thuốc chống thấp khớp (DMARD) [14]. Trong khi đó, ruột bị rò rỉ do căng thẳng là kết quả của sự thay đổi miễn dịch do hormone căng thẳng gây ra với hệ thống thần kinh tự trị (trục ruột-não) [25] và cả hai tác động của bệnh lupus và căng thẳng cuối cùng đều gây ra chứng rối loạn sinh lý đường ruột và rò rỉ ruột. Tính thấm của ruột được tăng cường đủ nghiêm trọng để cho phép di chuyển vi khuẩn còn sống, và đặc biệt là một số vi khuẩn xâm lấn, từ ruột đến hệ tuần hoàn, có thể là nguyên nhân gây nhiễm trùng huyết, thường được gọi là 'nhiễm trùng huyết có nguồn gốc từ ruột' [26, 27]. Hệ vi sinh vật, khả năng miễn dịch tại chỗ và tính toàn vẹn trong ruột là những yếu tố quan trọng để duy trì vi môi trường đường ruột; do đó, việc điều chỉnh các yếu tố này có thể có lợi trong điều trị nhiễm trùng huyết. Mặc dù kiến thức ngày càng tăng về rò rỉ ruột và rối loạn sinh lý đường ruột trong nhiễm trùng huyết, việc chuyển tải thông tin này sang bệnh nhân trên lâm sàng vẫn còn rất hạn chế. Mặc dù sự thay đổi của vi khuẩn đường ruột trong nhiễm trùng huyết đã được biết đến rộng rãi, nhưng việc khám phá sự thay đổi do nhiễm trùng huyết gây ra ở nấm và vi rút trong ruột gần đây đang gia tăng có thể phát hiện ra những khía cạnh thú vị mới. Sau đó, việc thu thập dữ liệu hiện tại về chủ đề này có thể tạo điều kiện thuận lợi cho việc sử dụng một số thông số và phương pháp điều trị trong thực hành lâm sàng thực tế. Do đó, tổng quan này tóm tắt tác động tiềm tàng của hệ vi sinh vật đường ruột, về vi khuẩn, nấm và vi rút, đối với quá trình nhiễm trùng huyết và khám phá các liệu pháp bổ trợ hiện được đề xuất, bao gồm cấy ghép phân hoặc liệu pháp sinh học.
Bảng 1 PAMP và DAMP phổ biến trong nhiễm trùng huyết
Ruột bị rò rỉ dẫn đến sự hiện diện của các phân tử vi sinh vật trong hệ tuần hoàn
Một lớp tế bào biểu mô có diện tích bề mặt khoảng 32 m2 nằm trên bề mặt đường tiêu hóa (GI) và được giữ với nhau bằng các mối nối chặt biểu mô (TJ). Lớp này hoạt động như giai đoạn đầu tiên của hệ thống bảo vệ niêm mạc nội tại và đóng vai trò như một rào cản vật lý có chọn lọc giữa vật chủ và các phân tử vi sinh vật [28,29]. Phức hợp TJ không cho phép các phân tử lớn hơn 3,6 ˚ A hoặc 0.6 kDa đi qua qua tế bào bình thường (khoảng cách giữa các tế bào ruột). Các phân tử lớn hơn được vận chuyển qua các tế bào biểu mô ruột bằng một số cơ chế chuyển mã, bao gồm nhập bào qua trung gian clathrin, micropinocytosis và nhập bào qua trung gian Caveolin [30,31]. Một số phân tử có nguồn gốc từ vi sinh vật, chẳng hạn như p-cresol (một loại độc tố niệu có nguồn gốc từ ruột có nguồn gốc từ quá trình lên men protein của vi khuẩn đường ruột), đủ nhỏ để đi qua hàng rào ruột bình thường [32], trong khi các phân tử khác, chẳng hạn như lipopolysacarit (LPS) ) từ vi khuẩn gram âm và (1→3)- -D-glucan (BG) từ nấm (sinh vật phổ biến nhất và phổ biến thứ hai trong ruột) hoặc DNA của vi sinh vật, có kích thước quá lớn để vượt qua hàng rào [ 33]. Tuy nhiên, mặc dù các DNA vi khuẩn lớn còn nguyên vẹn (tức là bộ gen) với kích thước phân tử từ 100 đến 15, nhưng các cặp 000 kilobase (kbp) (6,5 × 104–9,8 × 106 kDa) lại quá lớn để có thể đi qua hàng rào ruột , các phân tử DNA nhanh chóng bị phân hủy thành DNA không có vi khuẩn thông qua một số quá trình (khử tinh khiết và khử amin) thành các mảnh có kích thước khoảng 100 bp (65 kDa) (tức là có kích thước tương tự LPS và BG) [34]. Do đó, việc phát hiện các PAMP này (LPS, BG và DNA không có vi khuẩn) có thể là dấu hiệu gián tiếp hữu ích của ruột bị rò rỉ. Ngoài ra, việc sử dụng đường uống một loại carbohydrate không hấp thụ và sau đó phát hiện nó trong máu hoặc nước tiểu là một xét nghiệm trực tiếp nổi tiếng về rò rỉ ruột [35,36]. Tuy nhiên, sự cần thiết của việc dùng đường uống và nhu động ruột còn nguyên vẹn chỉ giới hạn việc sử dụng thủ thuật này ở những bệnh nhân ở tình trạng không bệnh lý.
Chấn thương ruột cục bộ với diện tích bề mặt lớn không gây ra hiện tượng rò rỉ ruột, như đã được chứng minh ở những con chuột được điều trị bằng dung dịch dextran sulfate (DSS) nồng độ thấp, một chất trực tiếp gây tổn thương TJ. Các triệu chứng đường ruột của rò rỉ ruột tiến triển từ không có triệu chứng đến tiêu chảy rõ ràng [37] hoặc viêm tụy cấp với nhiễm độc nội độc tố [38]. Song song đó, PAMPs có hàm lượng cao được phát hiện trong huyết thanh, bao gồm cả ở chuột được tiêm DSS, là dấu hiệu của ruột bị rò rỉ [39]. Điều thú vị là, ruột bị rò rỉ ở chuột dùng DSS có thể được chứng minh bằng xét nghiệm fluorescein isothiocyanate (FITC)-dextran. Ở người, việc phát hiện một số carbohydrate không hấp thụ trong nước tiểu sau khi uống đã được chứng minh, ngay cả khi không có triệu chứng ở bụng (tiêu chảy hoặc độ đặc của phân bất thường) [40], ngụ ý có thể có hiện tượng rò rỉ ruột không có triệu chứng. Do đó, giả thuyết hiện tại là ruột bị rò rỉ sinh lý (rò rỉ ruột mà không có tác dụng phụ đáng kể)' có thể tồn tại, như được quan sát thấy trong các phân tích hệ vi sinh vật trong máu với sự hiện diện của DNA từ vi khuẩn đường ruột kỵ khí thường không có trong tuần hoàn máu. [34]. Mặc dù lượng DNA dồi dào trong máu của chuột đối chứng khỏe mạnh là rất thấp hoặc không thể phát hiện được, nhưng quá trình khuếch đại DNA được sử dụng trong phân tích hệ vi khuẩn có thể phát hiện lượng DNA thấp. Đáng chú ý, quá trình sửa chữa thường xuyên của 'ruột bị rò rỉ sinh lý' sẽ không gây ra xơ hóa ruột do đặc tính tự đổi mới nổi bật của tế bào ruột [41]. Tuy nhiên, xơ hóa ruột có thể phát triển trong trường hợp viêm mãn tính nghiêm trọng như đã được báo cáo trong bệnh viêm ruột (viêm loét đại tràng) [42]. Bằng chứng khả thi hơn nữa về rò rỉ ruột sinh lý là việc phát hiện BG huyết thanh ở một số người khỏe mạnh, đặc biệt là với xét nghiệm Fungitell (Associates of Cape Cod, Inc.), vì BG là thành phần chính của nấm là phân tử ngoại lai đối với vật chủ, với phạm vi bình thường (dưới 60 pg/ml) có thể phản ánh tình trạng rò rỉ ruột ở người khỏe mạnh (BG huyết thanh có thể phát hiện được mà không có tình trạng bất lợi) [17,35,36]. Như vậy, BG là polysaccharide tự nhiên bao gồm các gốc D-glucose tuần tự được liên kết bởi -(1 trên các nguồn, chẳng hạn như BG từ nấm được tạo thành từ →3)-glycosidic liên kết với các dạng cấu trúc khác tùy thuộc vào -(1→6)- các nhánh được liên kết từ xương sống -(1→3) [43]. Tác động tiền viêm của BG, đặc biệt là khi phối hợp với LPS, thường được đề cập [44–48].
Ngược lại, nhiễm độc nội độc tố trong máu không thể phát hiện được ở vật chủ khỏe mạnh, mặc dù mức độ rò rỉ ruột có thể thấp, có lẽ do một số hoạt động trung hòa LPS, chẳng hạn như khử acyl và khử phospho bởi acyl-oxy-acyl hydrolase và phosphatase kiềm, tương ứng [49– 51]. Đáng chú ý là không có phản ứng enzyme nào tồn tại để trung hòa BG [52]. Do đó, LPS và BG trong huyết thanh, trong trường hợp không có các nguồn rõ ràng khác, là những dấu ấn sinh học đường ruột bị rò rỉ thú vị, thiết thực hơn cho sử dụng lâm sàng so với việc sử dụng carbohydrate đường uống tiêu chuẩn. Tuy nhiên, mức độ LPS và BG trong huyết thanh không chỉ phụ thuộc vào mức độ nghiêm trọng của ruột bị rò rỉ mà còn tương quan với việc tăng số lượng vi khuẩn gram âm và nấm trong ruột. Trong mô hình động vật, một số tình trạng dẫn đến sự gia tăng vi khuẩn gram âm (Bacteroides và Proteobacteria) và có thể cả LPS trong ruột, bao gồm nhiễm trùng huyết, viêm niêm mạc do DSS, urê huyết, béo phì và quản lý nấm [39,48,53–55 ], trong khi hàm lượng nấm phân (và BG) trong ruột có thể tăng lên sau khi sử dụng kháng sinh, viêm ruột (bệnh viêm ruột; IBD) và uống rượu [44,45,56–58]. Vì vậy, việc sử dụng mức số lượng thực tế của LPS và BG để xác định mức độ nghiêm trọng của ruột bị rò rỉ là khó khăn; tuy nhiên, chúng có thể hữu ích trong việc chỉ ra tổn thương hàng rào ruột một cách định tính.
Quan sát ruột bị rò rỉ không có gì đáng ngạc nhiên sau khi tiêu chảy cấp tính hoặc mãn tính do bất kỳ nguyên nhân nào (nhiễm trùng, bệnh qua trung gian miễn dịch và DSS) [53,59–61] do tổn thương trực tiếp đối với TJ. Tuy nhiên, sinh lý bệnh của rò rỉ ruột do viêm hệ thống có thể liên quan đến tính thấm của tế bào ruột do viêm gây ra (như được chứng minh bằng mô hình tiêm LPS) [62] và/hoặc rối loạn sinh lý ruột do căng thẳng [63,64]. Thật vậy, tiêm LPS kích hoạt việc sản xuất các cytokine huyết thanh, có thể ảnh hưởng đến mọi tế bào trong cơ thể, bao gồm cả tế bào ruột, và việc kích hoạt cytokine làm xấu đi tính toàn vẹn của tế bào ruột, được chứng minh bằng sự giảm điện trở của màng tế bào trong tế bào ruột sau khi ủ với các cytokine gây viêm [65] . Ngoài ra, rối loạn nội tiết tố thần kinh để đáp ứng với căng thẳng (và trầm cảm), đặc biệt là sự tăng cường catecholamine, có thể làm thay đổi thành phần vi khuẩn trong ruột, một phần là do thải sắt catecholamine tạo điều kiện cho vi khuẩn chuyển hóa sắt phát triển [66 ]. Việc kích hoạt các tế bào thần kinh đường ruột bằng các yếu tố giải phóng corticotropin trong tế bào miễn dịch (đại thực bào và tế bào mast) cũng có thể làm thay đổi cơ chế kiểm soát vi khuẩn trong ruột [67]. Cũng rất thú vị khi lưu ý rằng có sự cân bằng của các phản ứng miễn dịch, được gọi là 'phản ứng chống viêm', trong quá trình hoạt động quá viêm ở tình trạng viêm toàn thân nghiêm trọng, đặc biệt là trong nhiễm trùng huyết, sự mất cân bằng nội môi của điều hòa miễn dịch dường như để gây ra sốc nhiễm trùng quá mức hoặc suy giảm miễn dịch (tăng tính nhạy cảm với nhiễm trùng thứ cấp) [68–70] có thể gây tổn thương tế bào ruột và rò rỉ ruột, có lẽ, với các quá trình khác nhau. Nhiều nghiên cứu hơn về chủ đề này sẽ rất thú vị.
Ảnh hưởng của cistanceống thận-Chữa táo bón
Rò rỉ ruột và rối loạn sinh lý đường ruột
Sự cân bằng giữa hoạt động miễn dịch của vật chủ và vi sinh vật trong ruột dẫn đến đặc điểm cụ thể của hệ vi sinh vật đường ruột ở các vật chủ khác nhau vì phản ứng miễn dịch dựa trên di truyền và các khía cạnh vi môi trường đường ruột (chế độ ăn uống và hoạt động thường xuyên) có thể khác nhau giữa các cá thể. Do đó, sự thay đổi hoạt động miễn dịch ở vật chủ do lão hóa, kháng sinh, thực phẩm hoặc sự khởi phát mới của một số bệnh hệ thống có thể dẫn đến thay đổi hệ vi sinh vật đường ruột [71–73]. Ví dụ, sự suy giảm của đại thực bào hoặc cắt lách ở vật chủ làm giảm hoạt động diệt vi khuẩn chống lại một số sinh vật đường ruột dẫn đến rối loạn sinh lý đường ruột [64,74] và hoạt động diệt vi khuẩn chọn lọc của các loại kháng sinh khác nhau gây ra một số rối loạn sinh lý khác nhau ở vật chủ [75,76]. Ngược lại, rối loạn sinh lý đường ruột có thể gây ra một số thay đổi trong phản ứng miễn dịch có thể ảnh hưởng đến tính toàn vẹn của đường ruột. Như vậy, rối loạn sinh lý đường ruột gây ra do vi khuẩn hoặc nấm gây bệnh bằng đường uống tạo điều kiện cho sự xâm nhập trực tiếp vào tế bào ruột và kích hoạt các phản ứng miễn dịch nổi bật hơn dẫn đến rò rỉ ruột nghiêm trọng hơn so với sự hiện diện trong vật chủ với các vi khuẩn ít gây hại hơn [37,45,77 ]. Đáng chú ý, sự hiện diện của nấm đường ruột làm thay đổi thành phần của vi khuẩn đường ruột thông qua một số cơ chế, chẳng hạn như chọn lọc vi khuẩn có thể tiêu hóa một số phân tử trên thành tế bào nấm hoặc vi khuẩn có khả năng kháng độc tố nấm [39,74]. Do đó, các hoạt động miễn dịch, cả miễn dịch đường ruột tại chỗ và phản ứng miễn dịch toàn thân, đều ảnh hưởng đến rối loạn sinh lý đường ruột và ngược lại và có thể gây ra các khiếm khuyết ở hàng rào ruột (rò rỉ ruột) do tổn thương do phản ứng miễn dịch (tế bào ruột là những kẻ đứng ngoài khả năng miễn dịch diệt vi khuẩn) và/hoặc khỏi sự xâm lấn của vi khuẩn gây bệnh.
Trong quá trình nhiễm trùng huyết, có sự thay đổi trong phản ứng miễn dịch và rối loạn sinh lý đường ruột với một số yếu tố nhiễm trùng huyết làm tăng khiếm khuyết hàng rào ruột. Đối với các phản ứng miễn dịch do nhiễm trùng huyết, các cytokine tăng viêm, sự chết của tế bào miễn dịch do các hoạt động miễn dịch quá mức và khả năng miễn dịch đường ruột do hormone kích hoạt gây căng thẳng [8,78,79] có thể ảnh hưởng đến sự cân bằng bình thường giữa khả năng miễn dịch của vật chủ và vi khuẩn. Trong chứng rối loạn sinh học đường ruột do nhiễm trùng huyết, sự phong phú của các sinh vật có độc lực cao trong ruột khi nhiễm trùng huyết có thể tăng lên vì những vi khuẩn này thường có một số yếu tố chống lại môi trường vi mô khắc nghiệt, trong khi hệ vi sinh vật bình thường chủ yếu biểu hiện sự thiếu các yếu tố này [80]. Hơn nữa, một số khiếm khuyết trong quá trình nhiễm trùng huyết, ví dụ, giảm tưới máu ruột do giãn mạch hệ thống và/hoặc bệnh cơ tim do nhiễm trùng huyết, giảm nhu động ruột và rối loạn niêm mạc ruột [81] cũng trực tiếp gây ra khiếm khuyết hàng rào ruột và rò rỉ ruột. Do đó, khả năng tăng tính thấm của tế bào ruột trong nhiễm trùng huyết là do một số yếu tố, bao gồm giảm tưới máu đường ruột, apoptosis tế bào ruột, cơn bão cytokine toàn thân và rối loạn sinh lý đường ruột có thể thúc đẩy sự di chuyển của các phân tử vi sinh vật từ ruột vào tuần hoàn máu (rò rỉ ruột hoặc rò rỉ ruột) [16 ,17]. Mặc dù nhiễm độc nội bào và DNA không có tế bào lưu hành (cf-DNA) quan sát thấy trong nhiễm trùng huyết do vi khuẩn có thể bắt nguồn từ vi khuẩn chết trong máu, một số phân tử LPS có thể tương quan với sự chuyển vị từ ruột vào tuần hoàn máu (chuyển vị ruột). Bằng chứng tốt hơn về rò rỉ ruột khi nhiễm trùng huyết đến từ sự hiện diện của nội độc tố và đường huyết (BG huyết thanh) mà không có nhiễm khuẩn huyết trong nhiễm trùng huyết do virus, chẳng hạn như được quan sát thấy với bệnh sốt xuất huyết và bệnh do vi-rút corona 2019 (Covid-19) với mức độ nghiêm trọng của bệnh cao [35, 82–84]. Mặc dù có thể xảy ra nhiễm trùng hỗn hợp vi khuẩn-vi rút nhưng thuốc kháng sinh (và thuốc chống nấm) là không cần thiết đối với hầu hết những bệnh nhân bị nhiễm trùng huyết nặng do vi rút. Ngoài ra, việc sử dụng lysate vi khuẩn cũng chứa DNA vi khuẩn trong quá trình cảm ứng ruột bị rò rỉ do DSS ở chuột làm tăng mức độ cf-DNA trong máu [34], ngụ ý khả năng chuyển vị trí ruột trong quá trình nhiễm trùng huyết. Một phát hiện thú vị là ruột bị rò rỉ có thể là nguyên nhân và/hoặc hậu quả của nhiễm trùng huyết do vi khuẩn vì (i) khiếm khuyết nghiêm trọng của hàng rào ruột gây ra sự di chuyển vi khuẩn và nhiễm khuẩn huyết, như được biểu thị bằng nhiễm trùng huyết do DSS [64,77], và ( ii) tổn thương tế bào ruột TJ trong quá trình nhiễm trùng huyết tạo điều kiện cho ruột bị rò rỉ [45]. Trong cả hai tình huống, ruột bị rò rỉ đều làm tăng tình trạng viêm toàn thân thông qua các phản ứng miễn dịch bẩm sinh, đặc biệt là thông qua đại thực bào và bạch cầu trung tính [40,46,85]. Tương tự, rối loạn sinh lý đường ruột (sự mất cân bằng hệ vi sinh vật đường ruột liên quan đến kết quả không lành mạnh) có thể là nguyên nhân và/hoặc hậu quả của nhiễm trùng huyết do vi khuẩn do tầm quan trọng của hệ vi sinh vật đường ruột trong việc duy trì tính toàn vẹn của đường ruột [86].
Hiện tại, một số phương pháp (thăm dò đa đường, LPS, BG và các phân tử khác) [87] có sẵn để đo rò rỉ ruột, nhưng việc thực hiện các phép đo này trong quá trình nhiễm trùng huyết là một thách thức vì những hạn chế trong việc cung cấp carbohydrate đường uống cho bệnh nhân bị bệnh nặng, sự khác biệt có thể có về sự phong phú của LPS và BG trong thành phần ruột, nhiễm khuẩn gram âm (hạn chế việc sử dụng LPS làm dấu hiệu rò rỉ ruột) và tính hữu ích lâm sàng không rõ ràng của một số phân tử (zonulin, protein liên kết với axit béo và các loại khác) . Do tính nhạy cảm cao với ruột bị rò rỉ trong quá trình nhiễm trùng huyết, nên có thể không cần xét nghiệm định lượng ruột bị rò rỉ và các xét nghiệm định tính về ruột bị rò rỉ (chẳng hạn như BG) với các chỉ số rối loạn sinh học (chẳng hạn như sự phong phú của Firmicutes, Bacteroides và Proteobacteria của microbiome phân tích hoặc phản ứng chuỗi polymerase [PCR]) có thể phù hợp để sử dụng trên lâm sàng. Mặc dù sự khác biệt về loài được phát hiện bằng phân tích hệ vi sinh vật mang lại nhiều thông tin hơn, nhưng sự khác biệt về mức độ ngành sử dụng PCR với các mồi được chọn có thể ít tốn kém hơn và phù hợp hơn cho sử dụng lâm sàng thực tế. Nhiều nghiên cứu hơn về chủ đề này được bảo hành.
Hệ vi sinh vật đường ruột
Bởi vì vi khuẩn là sinh vật chiếm ưu thế nhất trong ruột, nên hầu hết các 'rối loạn sinh lý đường ruột' được đề cập trong các nghiên cứu chủ yếu đề cập đến rối loạn sinh lý do vi khuẩn. Hệ vi sinh vật đường ruột bình thường bao gồm ưu thế của Firmicutes (Bacillota) (chủ yếu là vi khuẩn Gram dương với hiếu khí bắt buộc hoặc kỵ khí tùy ý) và Bacteroides (chủ yếu là vi khuẩn kỵ khí gram âm là mầm bệnh trong một số trường hợp) [88]. Firmicutes là vi khuẩn nổi bật nhất trong ruột khỏe mạnh, một phần là do sự chuyển đổi carbohydrate phức tạp thành axit béo chuỗi ngắn (SCFA, đặc biệt là butyrate), là yếu tố tăng trưởng quan trọng đối với biểu mô ruột. Bacteroides là vi khuẩn gram âm chiếm ưu thế nhất trong ruột và có thể là nguồn cung cấp LPS chính trong ruột [89]. Tỷ lệ Firmicutes/Bacteroides có thể đóng vai trò là dấu ấn sinh học cho sức khỏe của hàng rào ruột, vì tỷ lệ này thấp hơn trong một số tình trạng, bao gồm nhiễm trùng, viêm đại tràng DSS, sau cắt lách, suy giảm đại thực bào, béo phì, urê huyết, ứ sắt và nhiễm trùng huyết [24 ,48,55,77,90,91] và tỷ lệ Firmicutes/Bacteroides tăng lên được báo cáo trong IBD [92,93]. Bất chấp lợi ích của việc sản xuất SCFA bởi hầu hết các vi khuẩn Firmicutes (chẳng hạn như các chủng probiotic của lactobacilli và enterococci), một số nhóm (chẳng hạn như một tập hợp con của các loài clostridial) là mầm bệnh có thể gây tổn thương hàng rào ruột [94,95]. Tương tự như vậy, một số loài vi khuẩn Bacteroides cung cấp chất dinh dưỡng cho các vi sinh vật khác và làm giảm mầm bệnh trong ruột, bất chấp khả năng gây bệnh của các Bacteroides khác [88]. Proteobacteria (Pseudomonadota), một loại vi khuẩn gram âm chính (bao gồm nhiều loại mầm bệnh), là một loại vi khuẩn khác thường biểu hiện sự gia tăng trong quá trình rối loạn sinh lý đường ruột [96–98]. Do đó, cả việc tăng và giảm tỷ lệ Firmicutes/Bacteroides cùng với việc tăng Proteobacteria đều cho thấy tình trạng rối loạn sinh lý đường ruột; tuy nhiên, cần có nhiều nghiên cứu hơn trước khi áp dụng tỷ lệ này vào sử dụng lâm sàng.
Hệ vi sinh vật đường ruột bình thường dễ bị tổn thương trước môi trường vi mô, vì việc sử dụng vi khuẩn hoặc nấm qua đường miệng gây ra tình trạng rò rỉ ruột do sự gia tăng các mầm bệnh [37,45], trong khi ruột bị rò rỉ do DSS gây ra rối loạn sinh lý thông qua viêm niêm mạc ruột [53]. Do đó, viêm đường ruột có thể là một yếu tố khác gây ra rối loạn sinh lý đường ruột, vì việc sử dụng Candida albicans qua đường uống ở chuột đối chứng không làm thay đổi mô hình hệ vi sinh vật trong phân, trong khi C. Albi có thể tiêu hóa ở chuột nhiễm trùng sau phẫu thuật thắt và chọc thủng phân (CLP) hoặc DSS- viêm đại tràng làm tăng tỷ lệ Gammaproteobacteria (một nhóm vi khuẩn gây bệnh, bao gồm Pseudomonas aeruginosa) [39,53]. Thật vậy, viêm ruột do nhiều nguyên nhân, bao gồm một số chế độ ăn kiêng (chế độ ăn nhiều chất béo), thuốc (thuốc chống viêm không steroid; NSAID) và căng thẳng (tập thể dục nặng), có thể làm giảm sản xuất chất nhầy (hàng rào chất nhầy) và tăng số lượng chất nhầy. của các tế bào tiền viêm (và các chất trung gian), dẫn đến việc lựa chọn một số nhóm vi khuẩn có khả năng chống lại khả năng miễn dịch của vật chủ tốt hơn (chủ yếu là vi khuẩn gây bệnh có độc lực cao) [18,19,99–101]. Ngược lại, việc giảm các phản ứng miễn dịch, chẳng hạn như sự suy giảm đại thực bào, cũng có thể làm tăng một số vi khuẩn được kiểm soát một cách tự nhiên bởi các đại thực bào đường ruột và gây ra chứng rối loạn sinh lý đường ruột [74].
Lợi ích của cistanche tubulosa
Do tính dễ bị tổn thương của hệ vi sinh vật đường ruột, một số đặc điểm của vật chủ về mặt lý thuyết có thể được phân loại là các đặc điểm dễ bị nhiễm trùng huyết. Điều này có thể xảy ra ở những người có lượng vi khuẩn sản xuất SCFA thấp hơn, thiếu hụt di truyền ở hàng rào ruột bình thường (sản xuất chất nhầy và peptide kháng khuẩn; AMP), hoặc ở những người bị suy dinh dưỡng hoặc suy giảm miễn dịch, vì hệ vi sinh vật trong phân là một dấu ấn sinh học nhạy cảm cho những tình trạng này [102,103]. Ví dụ, chuột thiếu Mucin 2 (Muc2-/-) bị viêm đại tràng khi được 6 tháng tuổi, với sự gia tăng Firmicutes/Bacteroidetes và một số Proteobacteria (Desulfovibrio và Escherichia) [104]. Một khiếm khuyết về AMP được đề cập trong chứng rối loạn sinh học do IBD gây ra [105], và trẻ em bị suy dinh dưỡng cấp tính nghiêm trọng có biểu hiện tăng Proteobacteria và giảm Bacteroides trong phân [106,107]. Do đó, việc giảm Firmicutes hoặc tỷ lệ Firmicutes/Bacteroides thấp có thể là một dấu hiệu cho thấy số lượng vi khuẩn sản xuất SCFA thấp và có thể biểu thị đặc tính nhạy cảm với nhiễm trùng huyết có nguồn gốc từ ruột do vi khuẩn gây bệnh xâm nhập vào ruột dễ dàng hơn [93,108]. Tuy nhiên, việc phát hiện các nhóm vi khuẩn có hại có thể có ở người khỏe mạnh có thể không có ý nghĩa lâm sàng do các yếu tố bảo vệ còn nguyên vẹn khác (chẳng hạn như chất nhầy và khả năng miễn dịch của ruột). Hơn nữa, các phân tử sinh vật từ ruột bị rò rỉ thoáng qua, thậm chí là nghiêm trọng, có thể nhanh chóng bị vô hiệu hóa bởi một số quá trình tương tự như các quá trình xảy ra trong ruột bị rò rỉ sinh lý. Do đó, các phép đo ruột bị rò rỉ tại một số thời điểm có thể cần thiết để xác định ruột bị rò rỉ đại diện và có ý nghĩa lâm sàng ở bệnh nhân thực, vì điều này có thể khác với các mô hình động vật có ít biến động hơn về điều kiện. Các thí nghiệm của chúng tôi đã chỉ ra rằng nhiễm khuẩn huyết tự phát ở một số chuột tăng urê huyết cấp tính sau 48 giờ cắt thận hai bên có thể do apoptosis trong ruột gây ra, dẫn đến rò rỉ ruột nghiêm trọng [90], một lần nữa cho thấy tầm quan trọng của hàng rào ruột. Mặc dù dự đoán về khả năng nhạy cảm với nhiễm trùng huyết chỉ do rối loạn sinh lý đường ruột, hoặc có lẽ bằng cách giảm Firmicutes (hoặc tăng Bacteroides và Proteobacteria) mà không cần đo rò rỉ ruột, có thể cung cấp thông tin hạn chế, một số báo cáo hỗ trợ một số đặc tính dự đoán của rối loạn sinh học. Ví dụ, sự suy giảm của Rosburia (ngành Firmicutes) và sự gia tăng Prevotella (Ngành Bacteroides) trong ruột lần lượt được xác định là các yếu tố nguy cơ đối với bệnh viêm phổi liên quan đến đột quỵ và bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) [109,110], trong khi sự gia tăng Klebsiella variicola và Enterobacteriaceae (ngành Proteobacteria) có liên quan đến bệnh cơ tim nhiễm trùng huyết [111]. Đáng chú ý, một số chất chuyển hóa của vi khuẩn, chủ yếu có nguồn gốc từ quá trình tiêu hóa chất dinh dưỡng (như polyamine), đủ nhỏ để đi qua hàng rào ruột bình thường; tuy nhiên, tác động của các phân tử này trong nhiễm trùng huyết không rõ ràng bằng tác động của các phân tử vi sinh vật lớn hơn (LPS, BG và cf-DNA) [112,113].
Ngược lại với hàng rào ruột nguyên vẹn trong rối loạn sinh lý trước khi nhiễm trùng huyết, nhiễm trùng huyết trực tiếp dẫn đến rối loạn sinh lý đường ruột cùng với ruột bị rò rỉ và cho phép di chuyển các phân tử vi sinh vật hoặc vi sinh vật sống sót. Sự di chuyển vi sinh vật khả thi từ ruột chủ yếu là vi khuẩn chứ không phải nấm (Candida spp.), do kích thước của nấm lớn hơn vi khuẩn. Giảm tưới máu ruột có thể được nhận biết trong giai đoạn đầu của nhiễm trùng huyết với huyết áp bình thường (giai đoạn tiền sốc), mặc dù giãn mạch hệ thống (sốc phân phối) và ức chế cơ tim (một phần do tăng vận động tế bào) [114,115], do giảm vi tuần hoàn ruột như được biểu hiện bởi tắc ruột do nhiễm trùng huyết [116]. Bởi vì tắc ruột có thể là dấu hiệu sớm của tình trạng viêm toàn thân, do nhiễm trùng (nhiễm trùng huyết) hoặc không nhiễm trùng (đa chấn thương hoặc suy đa cơ quan; MOF), nhưng biểu hiện với huyết áp bình thường, có thể xảy ra tình trạng giảm tưới máu ruột trong nhiễm trùng huyết và MOF rất sớm trong diễn biến tự nhiên của bệnh tật [117]. Trong số một số yếu tố liên quan đến rối loạn đường ruột do nhiễm trùng huyết [81], giảm tưới máu ruột là một yếu tố quan trọng có thể dẫn đến (i) tổn thương tế bào ruột (hoại tử và apoptosis) với ruột bị rò rỉ và (ii) khiếm khuyết miễn dịch đường ruột (sự chết của tế bào miễn dịch). ) với chức năng kiểm soát vi khuẩn giảm và tăng rối loạn sinh lý đường ruột (chỉ lựa chọn vi khuẩn có độc lực cao). Nhiễm trùng huyết đi kèm với quá trình tự hủy của tất cả các tế bào miễn dịch (bạch cầu trung tính, đại thực bào, tế bào đuôi gai và tế bào lympho), một phần là do sự kích hoạt miễn dịch quá mức của cả PAMP từ sinh vật và các mẫu phân tử liên quan đến tổn thương (DAMP) phát sinh từ cái chết của con người. tế bào của vật chủ [118]. Quá trình apoptosis của tế bào miễn dịch này là một trong những cơ chế gây ra tình trạng kiệt sức miễn dịch (giảm khả năng ngăn ngừa các bệnh nhiễm trùng khác, dẫn đến nhiễm trùng thứ cấp) [119]. Nhiễm trùng huyết cũng gây ra rối loạn chức năng ở nhiều cơ quan (thận, gan, phổi, lá lách và hệ thần kinh) và tổn thương ở từng cơ quan có thể ảnh hưởng thêm đến chứng rối loạn sinh lý đường ruột. Ví dụ, tổn thương thận và gan trong quá trình nhiễm trùng huyết có thể dẫn đến sự bài tiết các chất chuyển hóa tích lũy (độc tố) vào ruột và chúng có thể ảnh hưởng trực tiếp đến tế bào ruột và kích thích sự phát triển của một số vi khuẩn (chẳng hạn như vi khuẩn có thể chuyển hóa các độc tố này), dẫn đến rối loạn sinh lý với ruột bị rò rỉ [90,120]. Tương tự như vậy, nhiễm trùng huyết có thể làm thay đổi các phản ứng miễn dịch, chẳng hạn như kích thích các interferon loại I do phổi sản xuất, có thể thay đổi trực tiếp hệ vi sinh vật đường ruột [121], do đó có thể làm giảm số lượng vi khuẩn kỵ khí bắt buộc và tăng tỷ lệ Proteobacteria [122]. Tương tự, sự thay đổi trục thần kinh-miễn dịch-nội tiết trong nhiễm trùng huyết cũng có thể ảnh hưởng đến rối loạn sinh lý đường ruột [113]. Do đó, nhiễm trùng huyết gây ra rối loạn sinh lý đường ruột thông qua các tác động lên giảm tưới máu ruột, rối loạn điều hòa miễn dịch và suy nội tạng. Điều thú vị là có một số điểm tương đồng rõ ràng giữa nhiễm trùng huyết phát sinh từ nhiều nguồn lây nhiễm khác nhau. Điều này một phần là do các yếu tố chung ở những người bị bệnh nặng và trong tình trạng phản ứng viêm toàn thân, bao gồm mất đi vi khuẩn có lợi và sự đa dạng của vi sinh vật cũng như sự gia tăng mầm bệnh [123,124]. Ví dụ, hệ vi sinh vật trong phân ở trẻ em bị nhiễm trùng huyết chứa tỷ lệ mầm bệnh cao hơn (Acinetobacter và Enterococcus) với ít vi khuẩn có lợi hơn (Roseburia, Bacteroides, Clostridia, Faecalibacteria và Blautia), và những thay đổi này tương quan chặt chẽ với các đặc điểm lâm sàng nhưng cho thấy mối liên hệ tiêu cực với thời gian dùng kháng sinh [125]. Tương tự, sự suy giảm của Lachnospiraceae, Ruminococcaceae và Ruminococcus và sự tăng cường của Enterococcus được chứng minh trong tổng quan hệ thống về nhiễm trùng huyết [126]. Nhiễm vi-rút nặng (Covid{26}}, cúm và sốt xuất huyết) cũng có thể làm tăng số lượng mầm bệnh, đặc biệt là vi khuẩn gram âm, trong quá trình nhiễm trùng huyết và tạo điều kiện cho LPS (nội độc tố) hoặc vi khuẩn sống sót (nhiễm khuẩn huyết) di chuyển trong ruột, tùy thuộc vào tình trạng rò rỉ. mức độ nghiêm trọng của đường ruột, làm trầm trọng thêm mức độ nghiêm trọng của nhiễm trùng [127–129] (Hình 1).
Hình 1. Sự thay đổi của tất cả các sinh vật (vi khuẩn, nấm và thể thực khuẩn) liên quan đến nhiễm trùng huyết và miễn dịch đường ruột Nhiễm trùng huyết gây ra các khiếm khuyết miễn dịch đường ruột, thông qua giảm tưới máu đường ruột (giãn mạch và bệnh cơ tim), apoptosis tế bào miễn dịch, hormone căng thẳng (corticotropin)/tế bào thần kinh ruột -gây ra phản ứng miễn dịch và viêm toàn thân, gây rối loạn sinh lý đường ruột (bên trái). Song song đó, rối loạn sinh lý đường ruột do nhiễm trùng huyết, gây ra bởi khiếm khuyết miễn dịch đường ruột, kháng sinh và sự thay đổi của nấm và thể thực khuẩn, tạo điều kiện cho các phân tử vi khuẩn hoặc sinh vật sống trong ruột di chuyển (rò rỉ ruột) gây ra tình trạng viêm toàn thân (bên phải) làm xấu đi tính toàn vẹn của ruột và gây ra tình trạng viêm hệ thống. rối loạn sinh lý đường ruột như một vòng luẩn quẩn. Hình ảnh được tạo bởi BioRender.com.
Mycobiome đường ruột
Mặc dù nấm có kích thước lớn hơn (1{2}}–12 μm; nấm men Candida) so với vi khuẩn (0,5–2 μm), nhưng nấm là sinh vật phổ biến thứ hai trong ruột. Như vậy, mức độ phong phú (theo bản sao gen) của vi khuẩn (16S rRNA) lớn hơn 1000-gấp lần so với nấm (18S rRNA), với hơn 3.500 loài vi khuẩn so với 267 loài nấm trong ruột [29]. Cộng đồng vi khuẩn khác nhau về số lượng và thành phần từ dạ dày đến ruột kết (lần lượt là 102 so với 1011 tế bào/gram trong dạ dày và ruột kết), trong khi nấm dường như tập trung chủ yếu ở ruột kết, với trung bình 106 tế bào nấm trên mỗi vi khuẩn. gram hàm lượng đại tràng [130]. Mycobiota nấm đường ruột chiếm ưu thế ở những người khỏe mạnh là từ ngành Ascomycota (63%) (đặc biệt là Candida albicans) và Basidiomycota (32%) [131], và sự phát triển quá mức của C. albicans thường thấy ở những bệnh nhân nhiễm trùng huyết do vi khuẩn phát sinh một phần do trước áp lực chọn lọc kháng sinh [132]. Sự xâm nhập của Candida trong ruột cũng là một yếu tố nguy cơ quan trọng đối với bệnh nấm candida toàn thân sau nhiễm trùng huyết do vi khuẩn [133]. Thật vậy, sự xâm nhập của Candida trong ruột rất phổ biến ở những bệnh nhân trong các đơn vị chăm sóc đặc biệt (ICU+) [134,135], và sự chuyển dịch Candida từ ruột vào tuần hoàn máu có thể xảy ra trong quá trình nhiễm trùng huyết do vi khuẩn [136,137]. Do lượng nấm trong phân chuột ít hơn so với trong phân người (dễ dàng tìm thấy mẫu cấy dương tính hơn ở người), việc sử dụng C. albicans cho chuột được sử dụng để khám phá tầm quan trọng của Candida trong nhiễm trùng huyết. Mặc dù mức độ phong phú thấp hơn, nhưng sự hiện diện của Candida trong ruột giúp tăng cường một số loài vi khuẩn (chẳng hạn như Pseudomonas spp.) [44,53], một phần do quá trình tiêu hóa glucan, vì trộn glucan vào môi trường nuôi cấy giúp tăng cường sự phát triển của vi khuẩn phân lập [39 ]. Điều thú vị là, sự tương tác giữa nấm và vi khuẩn rất phức tạp và có thể phụ thuộc vào khung thời gian phơi nhiễm, vì việc ủ chủng Pseudomonas aeruginosa lâm sàng với C. albicans không có tác dụng hiệp đồng trong việc sản xuất màng sinh học, trong khi việc bổ sung nấm vào màng sinh học Pseudomonas hoặc các dòng tế bào tạo điều kiện cho việc sản xuất nhiều màng sinh học hơn [138,139]. Tuy nhiên, sự gia tăng Candida trong ruột khi nhiễm trùng huyết có thể làm trầm trọng thêm mức độ nghiêm trọng của nhiễm trùng huyết do vi khuẩn thông qua một số con đường, bao gồm sự chuyển vị cao hơn của BG (Candida làm tăng hàm lượng BG trong ruột), tăng vi khuẩn xâm lấn trong ruột và tổn thương trực tiếp đến tế bào ruột ( có lẽ từ ống mầm Candida hoặc phản ứng miễn dịch niêm mạc chống lại nấm) [44,77]. Đáng chú ý, sự đồng hiện diện của LPS và BG kích hoạt hiệp đồng các phản ứng miễn dịch của đại thực bào, một phần thông qua việc kích hoạt đồng thời TLR-4 và dectin-1 bởi LPS và BG, tương ứng [45,46,85].
lợi ích cistanche cho nam giới - tăng cường hệ thống miễn dịch
Nhấn vào đây để xem các sản phẩm Tăng cường miễn dịch Cistanche
【Hỏi thêm] Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Mặc dù thiếu thông tin liên quan đến hệ vi sinh vật đường ruột ở bệnh nhân nhiễm trùng huyết, chuột nhiễm trùng huyết cho thấy những thay đổi tinh tế ở nấm đường ruột (sự phong phú của 18sRNA của nấm bằng PCR trong nhiễm trùng huyết là khác với nhóm đối chứng), bao gồm cả việc giảm chỉ Myrothecium spp. nấm có thể tạo ra một số phân tử chống lại một số yếu tố có hại (một số sinh vật và chất độc hại) [15]. Sự khác biệt về tình trạng nhiễm trùng huyết giữa người và chuột [140,141] làm tăng khả năng nấm đường ruột ở bệnh nhân nhiễm trùng huyết có thể được tăng cường bởi một số yếu tố khác với ở chuột, chẳng hạn như thời gian nhiễm trùng huyết (bệnh nhân ở người sống sót lâu hơn chuột), sử dụng kháng sinh (mạnh hơn trong điều kiện của con người), môi trường của đơn vị chăm sóc đặc biệt (ICU) (nhiễm trùng bệnh viện dễ xảy ra ở bệnh nhân trong ICU hơn là ở chuột trong các cơ sở động vật được kiểm soát) và nồng độ Candida cao hơn một cách tự nhiên trong phân người và các bệnh tiềm ẩn (chẳng hạn như biến đổi đường ruột). nấm ở bệnh tiểu đường Loại 2) [142–144]. Dựa trên sự gia tăng rõ ràng về nấm đường ruột ở bệnh nhân mắc IBD và uống rượu [56–58], viêm ruột và giảm khả năng miễn dịch niêm mạc có thể là những yếu tố quan trọng làm trầm trọng thêm tình trạng nấm đường ruột liên quan đến nhiễm trùng huyết (hàng rào đường ruột do cytokine gây ra toàn thân). khiếm khuyết và quá trình chết theo chương trình của các tế bào miễn dịch) [65,118]. Việc khám phá thêm về nấm đường ruột ở bệnh nhân nhiễm trùng huyết do vi khuẩn sẽ rất thú vị. Đáng lưu ý, việc xác định mycobiota ở cấp độ ngành có thể chỉ cung cấp thông tin hạn chế vì Ascomycota chiếm ưu thế; do đó, phân tích hệ vi sinh vật trong phân có thể cần thiết để khám phá quần thể nấm trong phân.
Hệ vi sinh vật đường ruột
Hiện tại, vi rút trong ruột không được coi là 'hệ vi sinh vật đường ruột', vì vi rút là sinh vật nội bào và sự hiện diện của vi rút trong tế bào ruột sẽ được phân loại là nhiễm vi rút. Tuy nhiên, thực khuẩn, là vi rút (hoặc bộ gen) của vi khuẩn đường ruột, có thể được coi là một nhóm vi rút có thể tìm thấy trong ruột và được phân loại là 'hệ vi sinh vật đường ruột' vì sự thay đổi của vi khuẩn đường ruột sẽ tự động thay đổi sự phong phú của vi khuẩn. (hoặc phage). Các thể thực khuẩn đặc trưng cho từng loài vi khuẩn, một phần là do các đường xâm nhập khác nhau và các thể thực khuẩn của cùng một loại vi khuẩn có thể có những phản ứng khác nhau đối với các chủng vi khuẩn khác nhau [145]. Ví dụ, các thể thực khuẩn hiệu quả chống lại P. aeruginosa từ Người A có thể không có tác dụng chống lại P. aeruginosa từ Người B. Điều này sẽ đòi hỏi phải tích lũy rất nhiều thông tin về thể thực khuẩn (thư viện thể thực khuẩn) cho bất kỳ mục đích sử dụng thực tế nào trên lâm sàng [146]. Chu kỳ thực khuẩn được phân loại thành các kiểu lysogen và lytic. Chu trình sinh lý bao gồm việc đưa các vật liệu di truyền của virus vào bộ gen của vi khuẩn để sao chép cùng với vi khuẩn. Những phage này được gọi là 'phage ôn hòa hoặc tiên tri' và có thể được chuyển sang một số thế hệ vi khuẩn mà không có bất kỳ biểu hiện gen virus nào. Ngược lại, chu trình ly giải là sự chuyển đổi từ giai đoạn tiềm tan sang giai đoạn giải phóng các hạt virus mới [147,148]. Bởi vì các thể thực khuẩn là một trong những chất kiểm soát tự nhiên chống lại vi khuẩn [149] và bởi vì các tiên tri có thể đi qua nhiều thế hệ vi khuẩn trước khi được tạo ra (ví dụ do căng thẳng) thành các thể thực khuẩn tiêu hủy và tiêu diệt vi khuẩn [150], nên bất kỳ sự thay đổi nào trong hệ vi sinh vật vi khuẩn trong quá trình nhiễm trùng huyết có thể tự động tạo ra những thay đổi trong Sirota (virome). Thật vậy, Sirota trong phân của chuột nhiễm trùng huyết cho thấy sự thay đổi về sự phong phú của một số nhóm thực khuẩn, bao gồm Myoviridae (ở chuột giả) và Podoviridae (ở chuột nhiễm trùng huyết), là thành phần của một số loại hỗn hợp thể thực khuẩn được sử dụng trong các nghiên cứu khác [15]. Quan sát cho thấy các hạt virus phân lập từ phân của một con chuột nhiễm trùng huyết có thể làm giảm tình trạng nhiễm trùng huyết ở một con chuột khác [15] làm tăng khả năng căng thẳng của vi khuẩn trong quá trình nhiễm trùng huyết sẽ kích hoạt các phage tiêu hủy có thể kiểm soát một số vi khuẩn gây bệnh do nhiễm trùng huyết gây ra. Các thể thực khuẩn tích tụ trong lớp niêm mạc có thể là rào cản ngăn chặn sự xâm nhập của vi khuẩn; tuy nhiên, vi khuẩn biểu hiện protein được mã hóa phage có thể biểu hiện độc tính gia tăng (xâm lấn biểu mô, bám dính, kháng kháng sinh, tắc nghẽn quá trình thực bào và hình thành màng sinh học) và sự vận chuyển các phage bằng quá trình chuyển bào của các hạt phage và/hoặc vận chuyển đỉnh-cơ bản có thể đưa các phage vào tuần hoàn và tăng cường phản ứng viêm [151,152]. Thật không may, các nghiên cứu về virota ruột (hoặc thể thực khuẩn), đặc biệt là trong nhiễm trùng huyết, còn rất ít.
Hình 2. Liệu pháp bổ trợ prebiotic, men vi sinh và FMT về tác dụng thẩm thấu của ruột Tất cả các chiến lược này đều cải thiện sự cân bằng của hệ vi sinh vật đường ruột với sự đa dạng sinh vật tăng lên có lợi cho vật chủ thông qua việc giảm vi khuẩn gây bệnh, củng cố hàng rào ruột và kích thích tái tạo biểu mô ruột. Hình ảnh được tạo bởi BioRender.com
Liệu pháp bổ trợ
Do có thể có mối tương quan giữa rối loạn sinh lý đường ruột và mức độ nghiêm trọng của nhiễm trùng huyết, việc điều chỉnh hệ vi sinh vật đường ruột (và các rào cản trong ruột) có thể ngăn ngừa nhiễm trùng huyết có nguồn gốc từ ruột hoặc làm giảm mức độ nghiêm trọng của nhiễm trùng huyết bằng cách tăng cường hàng rào ruột, giảm mầm bệnh đường ruột, giảm hàm lượng PAMP (LPS và BG) trong ruột và tạo ra phản ứng chống viêm trực tiếp. Việc bình thường hóa hệ vi sinh vật đường ruột bằng một số phương pháp, bao gồm cấy ghép phân (sử dụng hệ vi sinh vật khỏe mạnh), men vi sinh (vi khuẩn có lợi) (Hình 2), prebiotic (chất tăng cường men vi sinh) và synbiotic (men vi sinh với prebiotic), đã được thử nghiệm trong nhiễm trùng huyết. .
Cấy ghép vi sinh vật trong phân
Một số nghiên cứu trên động vật và loạt trường hợp đã báo cáo khả năng cấy ghép hệ vi sinh vật trong phân (FMT) để làm giảm mức độ nghiêm trọng của nhiễm trùng huyết, một phần thông qua việc phục hồi vi khuẩn sản xuất butyrate, tăng cường hàng rào ruột, tăng cường khả năng miễn dịch bẩm sinh, thay đổi hệ thống miễn dịch và loại bỏ mầm bệnh; tuy nhiên, một số nghiên cứu đã báo cáo tình trạng nhiễm khuẩn huyết gây chết người [153]. Đáng chú ý, danh mục miễn dịch là nhiều loại thụ thể trên tế bào T và tế bào B có trình tự đa dạng lớn để nhận biết các phân tử sinh vật khác nhau như một phần của hệ thống miễn dịch thích nghi [154], và khả năng miễn dịch bẩm sinh, chẳng hạn như đại thực bào, là một phản ứng quan trọng của vật chủ chống lại các sinh vật gây bệnh đường ruột [74].
Trong khi đó, butyrate là một axit béo chuỗi ngắn quan trọng được phân loại là nguồn năng lượng của tế bào ruột và là yếu tố chống viêm và chống ác tính [155]. Sau đó, quản lý FMT dường như nâng cao hiệu quả kiểm soát sinh vật ở vật chủ thông qua cải thiện khả năng miễn dịch bẩm sinh và thích ứng cùng với tính toàn vẹn của tế bào ruột được tăng cường, điều này sẽ có lợi trong nhiễm trùng huyết [156]. Clostridium difficile dường như là mầm bệnh đầu tiên có ý nghĩa lâm sàng FMT. C. difficile được phân loại là vi khuẩn gram dương gây bệnh viêm đại tràng nhiễm trùng thường phát sinh sau khi sử dụng kháng sinh quá mức [157]. C. difficile góp phần gây ra các biến chứng khi điều trị bằng kháng sinh do nhiễm trùng tái phát. Điều thú vị là, việc sử dụng FMT bằng thuốc uống hoặc nội soi FMT ở bệnh nhân C. difficile tái phát cho thấy kết quả đầy hứa hẹn (lần lượt là 96,2% và 96,1% bệnh nhân được chữa khỏi sau 12-tuần điều trị bằng FMT đường uống và FMT nội soi đại tràng) [158]. Ý nghĩa cập nhật hơn của FMT hiện nay liên quan đến các ứng dụng của nó như một phương pháp điều trị ung thư. Tiềm năng trị liệu này lần đầu tiên được quan sát thấy ở những con chuột mắc bệnh ung thư nhưng không có hệ vi sinh vật, vì những con vật này thể hiện phản ứng khác khi được điều trị bằng thuốc chống ung thư, bao gồm cisplatin, cyclophosphamide và protein chống chết tế bào theo chương trình 1 (PD-1) liệu pháp miễn dịch [159,160]. Những phát hiện này cũng được hỗ trợ bởi bằng chứng cho thấy Enterococcus faecalis có thể chuyển hóa trực tiếp levodopa [161]. Như vậy, sử dụng hệ vi sinh vật đường ruột kết hợp với thuốc có thể mang lại lợi ích cho sự cân bằng của vi khuẩn đường ruột, do đó đồng thời ngăn chặn mầm bệnh đường ruột trong một số phương pháp điều trị bệnh nhất định. Tuy nhiên, vào giữa-2019, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã thông báo rằng nên sử dụng liệu pháp FMT một cách hết sức thận trọng, dựa trên báo cáo trường hợp tử vong do nhiễm Escherichia coli sản sinh ra -lactamase phổ rộng (ESBL) [162]. Do đó, FDA đã đưa ra tuyên bố cảnh báo rằng việc sàng lọc chuyên sâu tất cả các mầm bệnh kháng thuốc phải được thực hiện trước FMT.
Probiotic
Ngược lại với các tác dụng phụ nghiêm trọng có thể xảy ra của FMT trong điều trị nhiễm trùng huyết, tác dụng phụ của men vi sinh thường rất ít, vì hầu hết các chế phẩm sinh học đều là vi khuẩn kỵ khí và nhiễm khuẩn huyết kỵ khí thường không nghiêm trọng và dễ điều trị hơn so với nhiễm khuẩn huyết hiếu khí [163]. Probiotic bao gồm PAMPs; do đó, việc chuyển vị trí của men vi sinh hoặc các thành phần của chúng có thể kích hoạt các phản ứng miễn dịch bẩm sinh. Do đó, việc sử dụng men vi sinh cho những người bị suy giảm miễn dịch hoặc những người ở độ tuổi quá cao, bị bệnh nặng hoặc bị rò rỉ ruột nghiêm trọng có thể gây ra nhiễm khuẩn huyết [164,165]. Trong một số điều kiện, với chế phẩm sinh học thích hợp, ruột bị rò rỉ có thể có lợi vì một số phân tử có lợi tương đối lớn từ chế phẩm sinh học có thể được vận chuyển qua hàng rào ruột bị tổn thương [54,55]. Probiotic tăng cường khả năng kháng khuẩn thông qua chức năng giảm độ pH trong lòng, đặc tính kháng khuẩn và cạnh tranh các chất dinh dưỡng và bề mặt bám dính [36,37]. Thật vậy, một số chủng Lactobacillus và Bifidobacteria tạo ra một số exopolysacarit có tác dụng điều hòa miễn dịch [166,167], đồng thời làm giảm mầm bệnh bằng cách cạnh tranh dinh dưỡng, chất đối kháng cảm nhận đại biểu và sản xuất các chất ức chế trực tiếp vi khuẩn [168]. Một số chủng vi khuẩn là sự lựa chọn cho chế phẩm sinh học, nhưng một số vi khuẩn có thể gây hại hơn những vi khuẩn khác. Ví dụ, enterococci có thể gây viêm nội tâm mạc trong một số tình trạng, trong khi lactobacilli và Bifidobacteria lại có thể điều trị dễ dàng [169]. Probiotic cũng tăng cường chức năng hàng rào ruột thông qua việc sản xuất chất nhầy và các protein liên kết chặt chẽ. Hiện nay, chế phẩm sinh học được mở rộng sang các mục đích sử dụng khác, bao gồm bảo vệ da khỏi các mầm bệnh vật chủ khác nhau, chẳng hạn như Staphylococcus, Corynebacteria và Propionibacteria, nhưng việc sử dụng này có thể dẫn đến sự phát triển của các tình trạng mất phương hướng miễn dịch ở da, chẳng hạn như bệnh rosacea [170]. Điều thú vị là việc áp dụng men vi sinh tại địa phương đã cải thiện sự xâm nhập của Cutibacteria Acnes vào da [171]. Ngoài ra, các dạng men vi sinh dạng uống, chẳng hạn như Lactobacillus reuteri, đã chứng minh khả năng làm giảm tình trạng viêm quanh nang trứng bằng cách thúc đẩy trục ruột-não-da (GBS) [172].
Prebiotic
Cơ sở lý luận cho việc sử dụng prebiotic trong hội chứng rò rỉ ruột là một số thành phần trong chế độ ăn uống có thể thúc đẩy sự phát triển của một số chủng vi khuẩn đường ruột có liên quan chặt chẽ đến lợi ích sức khỏe cho vật chủ [173]. Prebiotic không chỉ là thành phần thực phẩm mà vật chủ không tiêu hóa được, thúc đẩy vi khuẩn lên men trong ruột kết [174] mà còn là chất dinh dưỡng bị phân hủy bởi hệ vi sinh vật đường tiêu hóa làm thay đổi hoạt động và thành phần của hệ vi sinh vật [175]. Nhiều loại chất dinh dưỡng trong chế độ ăn uống được gọi là prebiotic theo các phân loại này, đặc biệt là các chất xơ ăn kiêng dựa trên carbohydrate có bán trên thị trường (polyme của monosacarit), được lên men bởi các vi sinh vật đường ruột. Những chất dinh dưỡng này được tiêu hóa để tạo ra một số phân tử, chẳng hạn như SCFA và peptidoglycan, ảnh hưởng đến hệ thống miễn dịch bẩm sinh [176]. Prebiotic có thể tăng cường sức đề kháng insulin và dung nạp glucose [177] và giảm viêm ruột, nội độc tố và các cytokine có thể có lợi trong nhiễm trùng huyết. Như vậy, desaminotyrosine (DAT) duy trì cân bằng nội môi miễn dịch niêm mạc và tính toàn vẹn của hàng rào và giảm viêm niêm mạc trong nhiễm độc nội độc tố do DSS gây ra và sốc nhiễm trùng ở loài gặm nhấm [178]. Một số prebiotic từ thảo dược Trung Quốc, thuốc sắc Xuân Bạch Chengqi (XBCQ), cũng làm giảm nhiễm trùng phổi ở loài gặm nhấm thông qua chức năng hàng rào ruột được cải thiện và thúc đẩy khả năng sống sót [179,180]. Ngoài ra, Finger Millet arabinoxylan (FM-AX), một loại polysaccharide không chứa tinh bột được sản xuất từ ngũ cốc, làm giảm độc tố nội độc tố ở chuột thông qua việc giảm tình trạng ruột bị rò rỉ do chế độ ăn nhiều chất béo gây ra [181]. Trong các nghiên cứu ở người, prebiotic làm giảm tỷ lệ nhiễm trùng huyết, tử vong và thời gian nằm viện ở trẻ sinh non [182]. Trong khi chi phí chuẩn bị FMT và probiotic thường cao với công nghệ phức tạp do việc quản lý các sinh vật sống thì việc chuẩn bị prebiotic dường như ít tốn kém hơn và có lẽ thời hạn sử dụng lâu hơn. Tuy nhiên, prebiotic không thể thúc đẩy sự phát triển của vi khuẩn không có trong ruột và hầu hết các sản phẩm thương mại hiện có đều là sự kết hợp giữa prebiotic với men vi sinh. Do quá trình chuẩn bị ít tốn kém hơn, prebiotic, đơn lẻ hoặc kết hợp, sẽ thúc đẩy có chọn lọc sự phát triển của vi khuẩn có lợi thường thấy trong vật chủ trong bệnh nhiễm trùng huyết. Nhiều nghiên cứu được bảo hành.
cistanche thực vật tăng cường hệ thống miễn dịch
Kết luận
Rò rỉ ruột và thay đổi hệ vi sinh vật đường ruột trong nhiễm trùng huyết là hậu quả của khiếm khuyết miễn dịch đường ruột do giảm tưới máu đường ruột, apoptosis tế bào miễn dịch và phản ứng miễn dịch thần kinh-thể dịch đường ruột. Sự gia tăng các mầm bệnh trong hệ vi sinh vật vi khuẩn liên quan đến ruột bị rò rỉ có thể dẫn đến sự dịch chuyển của các phân tử vi sinh vật và thậm chí cả các vi sinh vật sống sót, cuối cùng làm trầm trọng thêm quá trình nhiễm trùng huyết. Mặc dù có một số đánh giá trước đây về hệ vi sinh vật đường ruột trong nhiễm trùng huyết [183–186], việc thu thập dữ liệu về hệ vi sinh vật đường ruột (nấm) và hệ vi sinh vật thường bị giới hạn ở tình trạng không nhiễm trùng huyết [187–190] và đánh giá về hệ vi sinh vật đường ruột cùng với rò rỉ ruột trong nhiễm trùng huyết vẫn còn ít hơn. Ở đây, mối tương quan chặt chẽ giữa hệ vi sinh vật đường ruột (vi khuẩn, nấm và vi rút) và mức độ nghiêm trọng của nhiễm trùng huyết cũng cho thấy rằng việc giảm tình trạng rò rỉ ruột và rối loạn sinh lý đường ruột có thể là mục tiêu của các liệu pháp bổ trợ trong tương lai. Hơn nữa, vai trò của virome, mycobiome, cũng như metagenomics mới trong nhận dạng vi sinh vật phải nằm trong các lĩnh vực nghiên cứu trong tương lai và là các lĩnh vực rất cần thiết.
Người giới thiệu
1 Ca sĩ, M., Deutschman, CS, Seymour, CW, Shankar-Hari, M., Annane, D., Bauer, M. và cộng sự. (2016) Định nghĩa đồng thuận quốc tế thứ ba về nhiễm trùng huyết và sốc nhiễm trùng (Sepsis-3). JAMA 315, 801–810, https://doi.org/10.1001/jama.2016.0287
2 Rudd, KE, Johnson, SC, Agesa, KM, Shackelford, KA, Tsoi, D., Kievlan, DR và cộng sự. (2020) Tỷ lệ mắc và tử vong do nhiễm trùng huyết toàn cầu, khu vực và quốc gia, 1990-2017: phân tích cho Nghiên cứu gánh nặng bệnh tật toàn cầu. Lancet 395, 200–211, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32989-7
3 Vincent, JL, Jones, G., David, S., Olariu, E. và Cadwell, KK (2019) Tần suất và tỷ lệ tử vong do sốc nhiễm trùng ở Châu Âu và Bắc Mỹ: đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp. Chí mạng. Chăm sóc 23, 196, https://doi.org/10.1186/s13054-019-2478-6
4 Krishnan, A. và Karnad, DR (2003) Sốt rét nặng do falciparum: nguyên nhân quan trọng gây suy đa cơ quan ở bệnh nhân tại đơn vị chăm sóc đặc biệt ở Ấn Độ. Chí mạng. Chăm sóc Med. 31, 2278–2284,https://doi.org/10.1097/01. CCM.0000079603.82822.69
5 Teparrukkul, P., Hantrakun, V., Day, NPJ, West, TE và Limmathurotsakul, D. (2017) Quản lý và kết quả của bệnh nhân sốt xuất huyết nặng có biểu hiện nhiễm trùng huyết ở một quốc gia nhiệt đới. PLOS MỘT 12, e0176233,https://doi.org/10.1371/journal.pone.0176233
6 Lepak, A. và Andes, D. (2011) Nhiễm trùng huyết do nấm: tối ưu hóa liệu pháp chống nấm trong môi trường chăm sóc tích cực. Chí mạng. Phòng khám chăm sóc. 27, 123–147, https://doi.org/10.1016/j.ccc.2010.11.001
7 Reddy, P. (2022) Tiếp cận lâm sàng đối với nhiễm trùng huyết do vi khuẩn bệnh viện. Cureus 14, e28601, https://doi.org/10.7759/cureus.28601
8 Makjaroen, J., Thim-Uam, A., Dang, CP, Pisitkun, T., Somparn, P. và Leelahavanichkul, A. (2021) So sánh giữa nhiễm trùng huyết 1 ngày và 7 ngày ở chuột với các thí nghiệm trên Các đại thực bào được kích hoạt bằng LPS hỗ trợ việc sử dụng globulin miễn dịch tiêm tĩnh mạch để làm giảm tình trạng nhiễm trùng huyết. J. Viêm. Res. 14, 7243–7263,https://doi.org/10.2147/JIR.S338383
9 Gentile, LF và Moldawer, LL (2013) DAMP, PAMP và nguồn gốc của SIRS trong nhiễm trùng huyết do vi khuẩn. Sốc 39, 113–114, https://doi.org/10.1097/SHK.0b013e318277109c
10 N'emeth, K., Leelahavanichkul, A., Yuen, PS, Mayer, B., Parmelee, A., Doi, K., et al. (2009) Các tế bào mô đệm của tủy xương làm giảm tình trạng nhiễm trùng huyết thông qua việc lập trình lại các đại thực bào vật chủ phụ thuộc vào prostaglandin E(2) để tăng sản xuất interleukin-10 của chúng. Nat. Med. 15, 42–49, https://doi.org/10.1038/nm.1905
11 Yokoyama, Y., Kino, J., Okazaki, K. và Yamamoto, Y. (1994) Mycobacteria trong ruột người. Gut 35, 715–716, https://doi.org/10.1136/gut.35.5.715-b
12 Zivkovic, S., Ayazi, M., Hammel, G. và Ren, Y. (2021) Tốt hơn hay xấu hơn: xem xét bạch cầu trung tính trong chấn thương tủy sống. Khoa học thần kinh tế bào phía trước. 15, 648076, https://doi.org/10.3389/fncel.2021.648076
13 Nakayama, H., Kurokawa, K. và Lee, BL (2012) Lipoprotein ở vi khuẩn: cấu trúc và con đường sinh tổng hợp. FEBS J. 279, 4247–4268, https://doi.org/10.1111/febs.12041
14 Charoensappakit, A., Sae-Khow, K. và Leelahavanichkul, A. (2022) Tổn thương hàng rào ruột và sự chuyển vị trí trong ruột của các phân tử mầm bệnh trong bệnh lupus, tác động của khả năng miễn dịch bẩm sinh (đại thực bào và bạch cầu trung tính) trong bệnh tự miễn. Int. J. Mol. Khoa học. 23, 8223, https://doi.org/10.3390/ijms23158223
15 Chancharoenthana, W., Sutnu, N., Visitchanakun, P., Sawaswong, V., Chitcharoen, S., Payungporn, S., và những người khác. (2022) Vai trò quan trọng của phân Sirota được định hình lại nhiễm trùng huyết trong việc làm giảm mức độ nghiêm trọng của nhiễm trùng huyết. Miễn dịch phía trước. 13, 940935,https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.940935
16 Fay, KT, Ford, ML và Coopersmith, CM (2017) Môi trường vi mô đường ruột trong nhiễm trùng huyết. Biochim. Sinh lý. Acta Mol. Cơ sở Dis. 1863, 2574–2583, https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2017.03.005
17 Leelahavanichkul, A., Worasilchai, N., Wannalerdsakun, S., Jutivorakool, K., Somparn, P., Issara-Amphorn, J., và những người khác. (2016) Phát hiện rò rỉ đường tiêu hóa bằng huyết thanh (1→3)- -D-Glucan trên mô hình chuột và một nghiên cứu thí điểm ở bệnh nhân nhiễm trùng huyết. Sốc 46, 506–518, https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000000645
18 Panpetch, W., Visitchanakun, P., Saisorn, W., Sawatpanich, A., Chatthanathon, P., Somboonna, N. và cộng sự. (2021) Lactobacillus rhamnosus làm suy yếu chiết xuất ớt Thái gây ra chứng viêm ruột và rối loạn sinh học mặc dù capsaicin có tác dụng diệt khuẩn đối với men vi sinh, một khả năng gây độc của capsaicin liều cao. PloS MỘT 16, e0261189, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0261189
19 Bhunyakarnjanarat, T., Udompornpitak, K., Saisorn, W., Chantraprapawat, B., Visitchanakun, P., Dang, CP và cộng sự. (2021) Bệnh lý ruột do Indomethacin nổi bật ở chuột bị bệnh lupus thiếu Fcgriib: tác động của phản ứng đại thực bào và sự lắng đọng miễn dịch trong ruột. Int. J. Mol. Khoa học. 22, 1377, https://doi.org/10.3390/ijms22031377
20 Ribeiro, FM, Petriz, B., Marques, G., Kamilla, LH và Franco, OL (2021) Có ngưỡng cường độ tập luyện nào có khả năng tránh bị rò rỉ ruột không? Đằng trước. Dinh dưỡng. 8, 627289, https://doi.org/10.3389/fnut.2021.627289
21 Issara-Amphorn, J., Somboonna, N., Pisitkun, P., Hirankarn, N. và Leelahavanichkul, A. (2020) Chất ức chế Syk làm giảm tình trạng viêm ở chuột lupus do thiếu FcgRIIb nhưng không gây cảm ứng pristane: ảnh hưởng của bệnh lupus bệnh sinh đến tác dụng điều trị. Lupus 29, 1248–1262, https://doi.org/10.1177/0961203320941106
22 Tungsanga, S., Udompornpitak, K., Worasilchai, J., Ratana-Aneckchai, T., Wannigama, DL, Katavetin, P. và cộng sự. (2022) Quản lý Candida ở chuột được cắt bỏ thận đã tăng cường xơ hóa trong các cơ quan nội tạng: Tác động của Lipopolysaccharide và (1→3)- -D-Glucan từ ruột bị rò rỉ. Int. J. Mol. Khoa học. 23, 15987,https://doi.org/10.3390/ijms232415987
23 Udompornpitak, K., Charoensappakit, A., Sae-Khow, K., Bhunyakarnjanarat, T., Dang, CP, Saisorn, W. và cộng sự. (2022) Béo phì làm trầm trọng thêm hoạt động của bệnh Lupus ở những con chuột bị thiếu hụt thụ thể Gamma Gamma IIb Fc một phần thông qua khiếm khuyết hàng rào ruột do axit béo bão hòa gây ra và tình trạng viêm toàn thân. J. Miễn dịch bẩm sinh. 1–22, https://doi.org/10.1159/000526206
24 Panpetch, W., Somboonna, N., Palasuk, M., Hiengrach, P., Finkelman, M., Tumwasorn, S. và cộng sự. (2019) Sử dụng Candida đường uống trên mô hình chuột Clostridium difficile làm mức độ nghiêm trọng của bệnh trở nên trầm trọng hơn nhưng bị Bifidobacteria làm giảm bớt. PloS MỘT 14, e0210798, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0210798
25 Madison, A. và Kiecolt-Glaser, JK (2019) Căng thẳng, trầm cảm, chế độ ăn uống và hệ vi sinh vật đường ruột: tương tác giữa con người và vi khuẩn là cốt lõi của tâm lý học miễn dịch và dinh dưỡng. Curr. Ý kiến. Cư xử. Khoa học. 28, 105–110, https://doi.org/10.1016/j.cobeha.2019.01.011
26 Deitch, EA (2012) Nhiễm trùng huyết có nguồn gốc từ ruột: sự phát triển của một khái niệm. Bác sĩ phẫu thuật 10, 350–356, https://doi.org/10.1016/j.surge.2012.03.003
27 Alverdy, J., Holbrook, C., Rocha, F., Seiden, L., Wu, RL, Musch, M. và cộng sự. (2000) Nhiễm trùng huyết có nguồn gốc từ ruột xảy ra khi đúng mầm bệnh có gen độc lực phù hợp gặp vật chủ phù hợp: bằng chứng cho thấy biểu hiện độc lực in vivo ở Pseudomonas aeruginosa. Ann. Phẫu thuật. 232, 480–489, https://doi.org/10.1097/00000658-200010000-00003
28 Helander, HF và F ¨andriks, L. (2014) Diện tích bề mặt của đường tiêu hóa - được xem xét lại. Quét. J. Gastroenterol. 49, 681–689, https://doi.org/10.3109/00365521.2014.898326
29 Amornphimoltham, P., Yuen, PST, Star, RA và Leelahavanichkul, A. (2019) Rò rỉ ruột các chất trung gian gây viêm có nguồn gốc từ nấm: một phần của trục ruột-gan-thận trong nhiễm trùng huyết do vi khuẩn. Đào. Dis. Khoa học. 64, 2416–2428, https://doi.org/10.1007/s10620-019-05581-y
30 Vojdani, A. (2013) Để đánh giá tính thấm của ruột, kích thước rất quan trọng. Thay thế. Đó. Sức khỏe. Med. 19, 12–24
31 Dlugosz, A., Winckler, B., Lundin, E., Zakikhany, K., Sandstr¨om, G., Ye, W. và cộng sự. (2015) Không có sự khác biệt về hệ vi sinh vật ruột non giữa bệnh nhân mắc hội chứng ruột kích thích và người khỏe mạnh. Khoa học. Dân biểu 5, 8508, https://doi.org/10.1038/srep08508
32 Vanholder, R., De Smet, R. và Lesaffer, G. (1999) p-cresol: một loại độc tố tiết lộ nhiều khía cạnh bị bỏ quên nhưng có liên quan của độc tính tăng ure huyết. Nephrol. Quay số. Cấy. 14, 2813–2815, https://doi.org/10.1093/ndt/14.12.2813
33 Williams, D., Trimble, WL, Shilts, M., Meyer, F. và Ochman, H. (2013) Định lượng nhanh các chuỗi lặp lại để giải quyết kích thước, cấu trúc và nội dung của bộ gen vi khuẩn. BMC Genomics 14, 537, https://doi.org/10.1186/1471-2164-14-537
34 Kaewduangduen, W., Visitchanakun, P., Saisorn, W., Phawadee, A., Manonitnantawat, C., Chutimaskul, C. và cộng sự. (2022) DNA không có vi khuẩn trong máu ở chuột nhiễm trùng giúp tăng cường tình trạng viêm do LPS gây ra ở chuột thông qua phản ứng của đại thực bào. Int. J. Mol. Khoa học. 23, 1907, https://doi.org/10.3390/ijms23031907 35 Chancharoenthana, W., Kamolratanakul, S., Ariyanon, W., Thanachartwet, V., Phumratanaprapin, W., Wilairatana, P. et al. (2022) Hệ vi khuẩn trong máu bất thường, rối loạn sinh lý đường ruột và tiến triển thành bệnh sốt xuất huyết nặng. Nhiễm trùng tế bào phía trước. Vi sinh vật. 12, 890817,https://doi.org/10.3389/fcimb.2022.890817
36 Chancharoenthana, W., Leelahavanichkul, A., Ariyanon, W., Vadcharavivad, S., Phatcharophaswattanakul, S., Kamolratanakul, S. và cộng sự. (2021) Hội chứng rò rỉ ruột có liên quan đến nhiễm độc nội độc tố và huyết thanh (1→3)- -D-glucan trong nhiễm sốt xuất huyết nặng. Vi sinh vật 9, 2390, https://doi.org/10.3390/microorganisms9112390
37 Panpetch, W., Chancharoenthana, W., Bootdee, K., Nilgate, S., Finkelman, M., Tumwasorn, S. và cộng sự. (2018) Lactobacillus rhamnosus L34 làm suy giảm tình trạng nhiễm trùng do vi khuẩn chuyển vị trong ruột ở mô hình chuột bị rò rỉ ruột. Lây nhiễm. Miễn dịch. 86, e00700–e00717,https://doi.org/10.1128/IAI.00700-17
38 Koh, YY, Jeon, WK, Cho, YK, Kim, HJ, Chung, WG, Chon, CU và cộng sự. (2012) Ảnh hưởng của tính thấm của ruột và nhiễm độc nội độc tố đến tiên lượng của viêm tụy cấp. Gan ruột 6, 505–511, https://doi.org/10.5009/gnl.2012.6.4.505
39 Hiengrach, P., Panpetch, W., Worasilchai, N., Chindamporn, A., Tumwasorn, S., Jaroonwitchawan, T. và cộng sự. (2020) Sử dụng Candida Albicans vào chuột được xử lý bằng dung dịch Dextran Sulfate gây ra chứng rối loạn sinh lý đường ruột, sự xuất hiện và lây lan của Pseudomonas Aeruginosa trong đường ruột và nhiễm trùng huyết gây chết người. Sốc 53, 189–198, https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000001339
40 Thim-Uam, A., Surawut, S., Issara-Amphorn, J., Jaroonwitchawan, T., Hiengrach, P., Chatthanathon, P., và những người khác. (2020) Sự tiến triển của bệnh lupus tăng cường do rò rỉ ruột ở các mô hình chuột bị thiếu hụt thụ thể gamma Fc-IIb và do bệnh lupus gây ra. Khoa học. Dân biểu 10, 777, https://doi.org/10.1038/s41598-019-57275-0
41 Liu, Y. và Chen, YG (2020) Độ dẻo và tái tạo biểu mô ruột thông qua quá trình biệt hóa tế bào. Tái tạo tế bào 9, 14, https://doi.org/10.1186/s13619-020-00053-5
42 Wang, Y., Huang, B., Jin, T., Ocansey, DKW, Jiang, J. và Mao, F. (2022) Xơ hóa đường ruột trong bệnh viêm ruột và triển vọng của liệu pháp tế bào gốc trung mô. Đằng trước. Miễn dịch. 13, 835005, https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.835005
43 Hiengrach, P., Visitchanakun, P., Finkelman, MA, Chancharoenthana, W. và Leelahavanichkul, A. (2022) Phản ứng viêm nổi bật hơn đối với Bachman so với hạt glucan toàn phần và yến mạch- -glucans trong dextran sulfate - gây viêm niêm mạc chuột và tiêm chuột qua đại thực bào tiền viêm. Int. J. Mol. Khoa học. 23, 4026, https://doi.org/10.3390/ijms23074026
44 Panpetch, W., Somboonna, N., Bulan, DE, Issara-Amphorn, J., Worasilchai, N., Finkelman, M. và cộng sự. (2018) Sự xâm nhập của Candida Albicans vào đường tiêu hóa làm tăng huyết thanh (1→3)- -D-Glucan, không có bệnh Candidemia, và làm trầm trọng thêm tình trạng thắt phân và nhiễm trùng huyết do thủng ở mô hình chuột. Cú sốc 49, 62–70,https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000000896
45 Panpetch, W., Somboonna, N., Bulan, DE, Issara-Amphorn, J., Finkelman, M., Worasilchai, N. và cộng sự. (2017) Sử dụng đường uống Candida albicans sống hoặc giết chết bằng nhiệt làm trầm trọng thêm tình trạng thắt phân và nhiễm trùng vết thương ở mô hình chuột có thể do nồng độ (1→3)- -D-glucan trong huyết thanh tăng lên. PloS MỘT 12, e0181439, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0181439
46 Issara-Amphorn, J., Surawut, S., Worasilchai, N., Thim-Uam, A., Finkelman, M., Chindamporn, A. và cộng sự. (2018) Sức mạnh tổng hợp của nội độc tố và (1→3)- -D-Glucan, từ sự chuyển vị trong ruột, làm trầm trọng thêm mức độ nghiêm trọng của nhiễm trùng huyết trong mô hình Lupus của chuột thiếu thụ thể Fc Gamma IIb. J. Miễn dịch bẩm sinh. 10, 189–201, https://doi.org/10.1159/000486321
47 Sae-Khow, K., Charoensappakit, A., Visitchanakun, P., Saisorn, W., Svasti, S., Fucharoen, S. và cộng sự. (2020) Các phân tử liên quan đến mầm bệnh từ sự chuyển vị của ruột làm tăng mức độ nghiêm trọng của việc thắt phân và nhiễm trùng huyết do thủng ở chuột -thalassemia do quá tải sắt. J. Viêm. Res. 13, 719–735, https://doi.org/10.2147/JIR.S273329
48 Panpetch, W., Sawaswong, V., Chanchaem, P., Ondee, T., Dang, CP, Payungporn, S. và cộng sự. (2020) Việc sử dụng Candida làm trầm trọng thêm tình trạng thắt phân và nhiễm trùng huyết do đâm thủng ở chuột béo phì thông qua tình trạng viêm hệ thống tăng cường rối loạn sinh lý đường ruột, tác động của các phân tử liên quan đến mầm bệnh từ sự chuyển vị của ruột và axit béo bão hòa. Đằng trước. Miễn dịch. 11, 561652, https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.561652
49 Bates, JM, Akerlund, J., Mittge, E., và Guillemin, K. (2007) Phosphatase kiềm trong đường ruột giải độc lipopolysaccharide và ngăn ngừa tình trạng viêm ở cá ngựa vằn để đáp ứng với hệ vi sinh vật đường ruột. Vi khuẩn chủ tế bào 2, 371–382, https://doi.org/10.1016/j.chom.2007.10.010
50 Zou, B., Jiang, W., Han, H., Li, J., Mao, W., Tang, Z., và những người khác. (2017) Acyloxyacyl hydrolase thúc đẩy quá trình giải quyết tổn thương phổi cấp tính do lipopolysacarit gây ra. PLoS Pathog. 13, e1006436, https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1006436
51 Feulner, JA, Lu, M., Shelton, JM, Zhang, M., Richardson, JA và Munford, RS (2004) Xác định acyloxyacyl hydrolase, một loại enzyme giải độc lipopolysaccharide, trong đường tiết niệu của chuột. Lây nhiễm. Miễn dịch. 72, 3171–3178, https://doi.org/10.1128/IAI.72.6.3171-3178.2004
52 Ramendra, R., Isnar, S., Mehraj, V., Chen, J., Zhang, Y., Finkelman, M., và những người khác. (2019) LPS lưu hành và (1→3)- -D-Glucan: Một Folie `a Deux góp phần kích hoạt miễn dịch liên quan đến HIV. Đằng trước. Miễn dịch. 10, 465, https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00465
53 Panpetch, W., Hiengrach, P., Nilgate, S., Tumwasorn, S., Somboonna, N., Wilantho, A. và cộng sự. (2020) Việc sử dụng thêm Candida albicans giúp tăng cường mức độ nghiêm trọng của mô hình chuột bị viêm đại tràng do dung dịch dextran sulfate gây ra thông qua tình trạng viêm hệ thống do rò rỉ ruột và rối loạn sinh lý đường ruột nhưng được làm giảm bớt nhờ Lactobacillus rhamnosus L34. Vi khuẩn đường ruột 11, 465–480,https://doi.org/10.1080/19490976.2019.1662712
54 Tungsanga, S., Katavetin, P., Panpetch, W., Udompornpitak, K., Saisorn, W., Praditpornsilpa, K. và cộng sự. (2022) Lactobacillus rhamnosus L34 làm giảm sự tiến triển của bệnh thận mãn tính trên mô hình chuột cắt thận 5/6 thông qua việc bài tiết các phân tử chống viêm. Nephrol. Quay số. Cấy. 37, 1429–1442, https://doi.org/10.1093/ndt/gfac032
55 Ondee, T., Pongpirul, K., Visitchanakun, P., Saisorn, W., Kanacharoen, S., Wongsaroj, L. và cộng sự. (2021) Lactobacillus acidophilus LA5 cải thiện mô hình chuột béo phì do chất béo bão hòa gây ra thông qua Akkermansia muciniphila trong ruột được tăng cường. Khoa học. Dân biểu 11, 6367, https://doi.org/10.1038/s41598-021-85449-2
56 Underhill, DM và Braun, J. (2022) Hệ vi sinh vật nấm trong bệnh viêm ruột: một đánh giá quan trọng. J. Lâm sàng. Đầu tư. 132, e155786, https://doi.org/10.1172/JCI155786
57 Sokol, H., Leducq, V., Aschard, H., Pham, HP, Jegou, S., Landman, C., et al. (2017) Rối loạn sinh lý vi khuẩn nấm ở IBD. Ruột 66, 1039–1048,https://doi.org/10.1136/gutjnl-2015-310746
58 Yang, AM, Inamine, T., Hochrath, K., Chen, P., Wang, L., Llorente, C., và những người khác. (2017) Nấm đường ruột góp phần phát triển bệnh gan do rượu. J. Lâm sàng. Đầu tư. 127, 2829–2841, https://doi.org/10.1172/JCI90562
59 Leelahavanichkul, A., Panpetch, W., Worasilchai, N., Somparn, P., Chancharoenthana, W., Nilgate, S. và cộng sự. (2016) Đánh giá sự rò rỉ qua đường tiêu hóa bằng cách sử dụng huyết thanh (1→3)- -D-glucan trong mô hình chuột Clostridium difficile. Vi sinh FEMS. Lett. 363, fnw204, https://doi.org/10.1093/femsle/fnw204
60 Panpetch, W., Phuengmaung, P., Cheibchalard, T., Somboonna, N., Leelahavanichkul, A. và Tumwasorn, S. (2021) Chủng Lacticaseibacillus casei T21 làm giảm nhiễm trùng Clostridioides difficile trong mô hình chuột thông qua việc giảm viêm và Rối loạn sinh lý đường ruột với khả năng gây chết độc tố giảm và tăng cường sản xuất chất nhầy. Vi sinh vật phía trước. 12, 745299, https://doi.org/10.3389/fmicb.2021.745299
61 Michielan, A. và D'Inc `a, R. (2015) Tính thấm của ruột trong bệnh viêm ruột: sinh bệnh học, đánh giá lâm sàng và điều trị chứng rò rỉ ruột. Hòa giải viêm. 2015, 628157, https://doi.org/10.1155/2015/628157
62 Hietbrink, F., Besselink, MG, Renooij, W., de Smet, MB, Draisma, A., van der Hoeven, H. et al. (2009) Viêm hệ thống làm tăng tính thấm của ruột trong quá trình nhiễm độc nội bào ở người thực nghiệm. Sốc 32, 374–378, https://doi.org/10.1097/SHK.0b013e3181a2bcd6
63 Zeng, MY, Inohara, N. và Nu ˜nez, G. (2017) Cơ chế gây rối loạn sinh lý do vi khuẩn gây viêm trong ruột. Chất miễn dịch niêm mạc. 10, 18–26,https://doi.org/10.1038/mi.2016.75
64 Thim-Uam, A., Makjaroen, J., Issara-Amphorn, J., Saisorn, W., Wannigama, DL, Chancharoenthana, W. và cộng sự. (2022) Tăng cường nhiễm khuẩn huyết ở bệnh viêm đại tràng do Dextran Sulfate gây ra ở chuột cắt lách có liên quan đến chứng rối loạn sinh học đường ruột và khả năng dung nạp LPS. Int. J. Mol. Khoa học. 23, 1676, https://doi.org/10.3390/ijms23031676
65 Tazuke, Y., Drongowski, RA, Teitelbaum, DH và Coran, AG (2003) Interleukin-6 thay đổi tính thấm của mối nối chặt chẽ và hàm lượng phospholipid nội bào trong mô hình nuôi cấy tế bào ruột người. Nhi khoa. Phẫu thuật. Int. 19, 321–325, https://doi.org/10.1007/s00383-003-1003-8
66 Freestone, PP, Williams, PH, Haigh, RD, Maggs, AF, Neal, CP và Lyte, M. (2002) Kích thích tăng trưởng của vi khuẩn Escherichia coli hội sinh trong ruột bởi catecholamine: một yếu tố có thể góp phần gây ra nhiễm trùng huyết do chấn thương. Cú sốc 18, 465–470,https://doi.org/10.1097/00024382-200211000-00014
67 Million, M. và Laroche, M. (2016) Căng thẳng, tình dục và hệ thần kinh ruột. Thần kinh dạ dày ruột. Motil. 28, 1283–1289, https://doi.org/10.1111/nmo.12937
68 Vu, CTB, Thammahong, A., Yagita, H., Azuma, M., Hirankarn, N., Ritprajak, P. và cộng sự. (2020) Phong tỏa PD-1 Giảm thiểu bệnh Aspergillosis hậu nhiễm trùng thông qua việc kích hoạt IFN- và làm giảm IL-10. Sốc 53, 514–524, https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000001392
69 Vu, CTB, Thammahong, A., Leelahavanichkul, A. và Ritprajak, P. (2022) Sự thay đổi kiểu hình miễn dịch đại thực bào trong mô hình nhiễm trùng huyết ở chuột có liên quan đến khả năng dễ bị nhiễm nấm thứ cấp. Châu Á Pac. J. Miễn dịch dị ứng. 40, 162–171
70 Sae-Khow, K., Charoensappakit, A., Chiewchenchol, D. và Leelahavanichkul, A. (2022) Ascorbate tiêm tĩnh mạch liều cao trong nhiễm trùng huyết, hoạt tính diệt vi khuẩn tăng cường chất oxy hóa và ảnh hưởng đến chức năng bạch cầu trung tính. Y sinh 11, 51, https://doi.org/10.3390/biomedicines11010051
71 Vangay, P., Johnson, AJ, Ward, TL, Al-Ghalith, GA, Shields-Cutler, RR, Hillmann, BM và cộng sự. (2018) Việc nhập cư của Hoa Kỳ đã phương Tây hóa hệ vi sinh vật đường ruột của con người. Ô 175, 962.e10–972.e10, https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.10.029
72 Ghosh, TS, Shanahan, F. và O'Toole, PW (2022) Hệ vi sinh vật đường ruột đóng vai trò điều biến quá trình lão hóa khỏe mạnh. Nat. Mục sư Gastroenterol. Hepatol. 19, 565–584, https://doi.org/10.1038/s41575-022-00605-x
73 Ragonnaud, E., và Biragyn, A. (2021) Hệ vi sinh vật đường ruột là yếu tố chính kiểm soát quá trình lão hóa "khỏe mạnh" của người cao tuổi. Miễn dịch. Tuổi 18, 2, https://doi.org/10.1186/s12979-020-00213-w
74 Hiengrach, P., Panpetch, W., Chindamporn, A., và Leelahavanichkul, A. (2022) Sự suy giảm đại thực bào làm thay đổi hệ vi sinh vật đường ruột của vi khuẩn một phần thông qua sự phát triển quá mức của nấm trong phân làm xấu đi tình trạng thắt phân và nhiễm trùng huyết ở chuột. Khoa học. Dân biểu 12, 9345,https://doi.org/10.1038/s41598-022-13098-0
75 Haak, BW, Lankelma, JM, Hugenholtz, F., Belzer, C., de Vos, WM và Wiersinga, WJ (2019) Tác động lâu dài của vancomycin, ciprofloxacin và metronidazole đường uống lên hệ vi sinh vật đường ruột ở người khỏe mạnh. J. Thuốc kháng vi trùng. Hóa chất. 74, 782–786, https://doi.org/10.1093/jac/dky471
76 Diamond, E., Hewlett, K., Penumutchu, S., Belenky, A., và Belenky, P. (2021) Tiêu thụ cà phê điều chỉnh chứng rối loạn sinh học do amoxicillin gây ra trong hệ vi sinh vật đường ruột ở chuột. Đằng trước. Vi sinh vật. 12, 637282, https://doi.org/10.3389/fmicb.2021.637282
77 Panpetch, W., Phuengmaung, P., Heinrich, P., Issara-Amphorn, J., Cheibchalard, T., Somboonna, N., và cộng sự. (2022) Candida làm trầm trọng thêm tình trạng nhiễm trùng huyết do Klebsiella pneumoniae gây ra ở mô hình chuột sử dụng dung dịch Dextran Sulfate liều thấp thông qua rối loạn sinh lý đường ruột và tình trạng viêm tăng cường. Int. J. Mol. Khoa học. 23, 7050, https://doi.org/10.3390/ijms23137050
78 Bantel, H. và Schulze-Osthoff, K. (2009) Tế bào chết trong nhiễm trùng huyết: vấn đề như thế nào, khi nào và ở đâu. Chí mạng. Chăm sóc 13, 173, https://doi.org/10.1186/cc7966
79 Campos-Rodr'ıguez, R., God'ınez-Victoria, M., Abarca-Rojano, E., Pacheco-Y `epez, J., Reyna-Garfias, H., Barbosa-Cabrera, RE và cộng sự. (2013) Căng thẳng điều chỉnh sự bài tiết globulin miễn dịch đường ruột A. Front. Tích phân. Khoa học thần kinh. 7, 86,https://doi.org/10.3389/fnint.2013.00086
80 Miller, WD, Keskey, R. và Alverdy, JC (2021) Nhiễm trùng huyết và hệ vi sinh vật: Một chu kỳ luẩn quẩn. J. Lây nhiễm. Dis. 223, S264–S269, https://doi.org/10.1093/infdis/jiaa682
81 Haussner, F., Chakraborty, S., Halbgebauer, R. và Huber-Lang, M. (2019) Thử thách đối với niêm mạc ruột trong bệnh nhiễm trùng huyết. Đằng trước. Miễn dịch. 10, 891, https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00891
