Hệ thống thần kinh: Nhạc trưởng dàn nhạc trong ung thư, tái tạo, viêm và miễn dịch

trừu tượng

Mặc dù vai trò của các dây thần kinh trong việc kích thích sự phát triển và phổ biến của tế bào từ lâu đã được mô tả trong các nghiên cứu tái tạo mô cho đến gần đây, chức năng dinh dưỡng tương tự của các dây thần kinh trong bệnh tật vẫn chưa được công nhận rõ ràng. Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây về ung thư học đã chứng minh rằng sự phát triển và lan rộng của bệnh ung thư cũng đòi hỏi sự xâm nhập của các dây thần kinh trong môi trường vi mô khối u. Các dây thần kinh tạo ra các con đường truyền tín hiệu thần kinh khác nhau, điều phối sự khởi đầu, tiến triển và di căn của ung thư.

Tương tự như vậy, các dây thần kinh ngày càng liên quan đến các chức năng điều tiết của chúng đối với khả năng miễn dịch và viêm nhiễm. Vai trò điều phối này của các dây thần kinh trong các tương tác tế bào và phân tử trong quá trình tái tạo, ung thư, miễn dịch và viêm mang đến những khả năng mới để nhắm mục tiêu hoặc tăng cường tín hiệu thần kinh đối với sức khỏe và bệnh tật của con người.

Mối quan hệ giữa sự phát triển của tế bào và khả năng miễn dịch là rất chặt chẽ. Phản ứng miễn dịch đòi hỏi sự tăng sinh và biệt hóa tế bào rộng rãi để tạo ra các tế bào miễn dịch tấn công mầm bệnh xâm nhập từ bên ngoài. Khi cơ thể nhận được phản ứng miễn dịch từ các kích thích bên ngoài, các tế bào miễn dịch như tế bào T, tế bào B và đại thực bào cần nhân lên và mở rộng nhanh chóng để chống lại mầm bệnh kịp thời. Sự phát triển của tế bào được điều chỉnh bởi nhiều yếu tố, bao gồm dinh dưỡng, các yếu tố tăng trưởng, đường truyền tín hiệu, v.v. Những yếu tố này cũng có tác động trực tiếp hoặc gián tiếp đến sự phát triển và tăng sinh của các tế bào miễn dịch. Ví dụ, một số yếu tố tăng trưởng như yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGF), yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi (FGF), v.v., có thể thúc đẩy sự phát triển và tăng sinh của tế bào. Ngoài ra, một số cytokine (như interleukin, interferon, v.v.) cũng có thể kích hoạt sự tăng trưởng và biệt hóa của các tế bào miễn dịch.

Do đó, sự phát triển và khả năng miễn dịch của tế bào ảnh hưởng lẫn nhau và sự điều hòa sự phát triển của tế bào đóng một vai trò quan trọng trong sự thành công hay thất bại của phản ứng miễn dịch, tốc độ và hiệu quả của việc loại bỏ mầm bệnh, v.v. Từ quan điểm này, khả năng miễn dịch của con người chúng ta là rất quan trọng, vì vậy chúng ta phải nâng cao khả năng miễn dịch của mình. Cistanche có tác dụng đáng kể trong việc cải thiện khả năng miễn dịch. Cistanche chứa nhiều thành phần hoạt tính sinh học, chẳng hạn như polysacarit, hai loại nấm, Huangli, v.v., những thành phần này có thể kích thích các tế bào khác nhau của hệ thống miễn dịch và tăng hoạt động miễn dịch của chúng.

Nhấp vào lợi ích sức khỏe của cistanche

TỪ KHÓA

ung thư, miễn dịch, viêm, dây thần kinh, hệ thần kinh và tái tạo.

1|GIỚI THIỆU

Hệ thống thần kinh ngoại vi (PNS) bao gồm các dây thần kinh bên ngoài hệ thống thần kinh trung ương (CNS), bao gồm các dây thần kinh sọ được chọn, rễ cột sống, hạch cảm giác và tự trị, dây thần kinh soma và các khớp nối thần kinh cơ. Vai trò của PNS được cho là bị hạn chế ở một số chức năng thiết yếu, bao gồm kiểm soát các cơ vân tự nguyện, truyền thông tin cảm giác phi thị giác đến CNS và điều chỉnh chức năng tự trị. Các dây thần kinh ngoại vi cũng đã được mô tả rõ ràng trong chấn thương và bệnh tật. Theo truyền thống, rối loạn chức năng thần kinh ngoại biên bao gồm bệnh thần kinh ngoại biên, chấn thương thần kinh ngoại biên và rối loạn thần kinh cơ, chẳng hạn như xơ cứng teo cơ bên, loạn dưỡng cơ, nhược cơ và teo cơ cột sống.

Trong những năm gần đây, lĩnh vực khoa học thần kinh ung thư đã nổi lên và đã làm nổi bật vai trò của các dây thần kinh ngoài các bệnh thần kinh ngoại vi truyền thống và đối với nhiều hệ thống cơ quan khác. được làm sáng tỏ hoàn toàn, các dây thần kinh dường như kích thích các con đường truyền tín hiệu khác nhau trong tế bào ung thư và các thành phần tế bào khác của môi trường vi mô khối u (TME).1,3 Ngoài các tế bào khối u và tế bào mô đệm, các tế bào miễn dịch là thành phần chính trong TME và cũng tương tác với các dây thần kinh và sự bảo tồn khối u, hiện được coi là dấu hiệu đặc trưng của bệnh ung thư.3 Nói rộng hơn, các dây thần kinh ngày càng được mô tả về các chức năng điều tiết của chúng đối với khả năng miễn dịch và viêm nhiễm. Các bệnh từ viêm ruột4 đến lạc nội mạc tử cung5 đều có nguyên nhân thần kinh, ít nhất là một phần. Điều thú vị là, vai trò của dây thần kinh trong việc kích thích sự phát triển và phân tán tế bào từ lâu đã gắn liền với quá trình tái tạo của động vật, trong đó các dây thần kinh cần thiết cho việc phục hồi các bộ phận cơ thể bị mất,6 và sự mở rộng gần đây của khái niệm về sự phụ thuộc của dây thần kinh từ quá trình tái tạo đến ung thư và khả năng miễn dịch là một cột mốc quan trọng.7

Trong bài đánh giá này, chúng tôi mong muốn đưa ra một quan điểm về sinh học miễn tội và vai trò của các dây thần kinh bên ngoài hệ thống thần kinh đối với sức khỏe và bệnh tật. Trước tiên, chúng tôi sẽ nêu bật những kiến ​​thức hiện tại về sự phụ thuộc vào dây thần kinh trong quá trình tái tạo và vai trò mới nổi của dây thần kinh đối với cả bệnh ung thư và khả năng miễn dịch. Những điểm tương đồng nổi bật trong các hoạt động thần kinh giữa ung thư, tái tạo và miễn dịch nhấn mạnh tác động dinh dưỡng của các dây thần kinh và gợi ý rằng việc nhắm mục tiêu vào các dây thần kinh và tín hiệu thần kinh là một phương pháp trị liệu đầy hứa hẹn để điều trị các bệnh khác nhau ở người.

2|SỰ PHỤ THUỘC CỦA SỰ TÁI TẠO VÀO CÁC THẦN KINH

2.1|Vai trò của dây thần kinh trong tái tạo

Sự tham gia của thần kinh trong quá trình tái tạo chi ban đầu được phát hiện ở kỳ giông, loài có đặc tính đáng chú ý là tái tạo các phần phụ (chi và đuôi) sau khi cắt cụt chi. Bắt đầu với sự hình thành chồi tế bào, được gọi là phôi bào, quá trình tái tạo chi và đuôi chỉ diễn ra trong vài tuần và đòi hỏi sự xâm nhập của các dây thần kinh vào phôi nang. Sự hủy hoại của gốc cây ngăn cản sự hình thành và phát triển của bệnh phù thũng, và trong trường hợp không có dây thần kinh, thay vì tái tạo, quá trình chữa lành vết thương đơn giản diễn ra. Sự phụ thuộc vào thần kinh trong quá trình tái tạo lần đầu tiên được báo cáo vào giữa thế kỷ 196 trong bối cảnh tái tạo các chi của kỳ nhông và sau đó được chứng minh là cũng áp dụng cho các mô không phải là các phần phụ và các loài khác. Trong quá trình tái tạo thủy tinh thể lưỡng cư, võng mạc thần kinh và não trước, quá trình tái tạo chỉ có thể xảy ra khi có sự xuất hiện của các dây thần kinh khứu giác.8

Ở cá, quá trình tái tạo vây và râu cũng đòi hỏi phải có sự bảo tồn để tạo ra một phôi bào tái tạo và sự phục hồi dần dần của một cấu trúc có đầy đủ chức năng.8-10 Ở động vật có vú, các dây thần kinh cần thiết cho quá trình tái tạo tim thông qua việc kích thích sự phát triển của tế bào gốc ,11 và trong quá trình tái tạo đầu ngón tay (phần còn lại của quá trình tái tạo chi ở động vật lưỡng cư), quá trình khử dây thần kinh cũng ngăn chặn quá trình tái tạo.12,13

2.2|Các cơ sở phân tử cho sự phụ thuộc thần kinh trong quá trình tái tạo

Sự hiểu biết về sự tham gia của thần kinh trong quá trình tái tạo ở cấp độ phân tử phần lớn vẫn chưa được làm sáng tỏ.

Một mặt, các tế bào bệnh phù thũng tạo ra các yếu tố dinh dưỡng thần kinh thu hút các dây thần kinh trong cấu trúc tái tạo, mặt khác, các dây thần kinh giải phóng các yếu tố phân bào và chất dẫn truyền thần kinh kích thích tín hiệu thần kinh trong các tế bào bệnh phù thũng. Neuregulin và yếu tố tăng trưởng thần kinh (NGF) đã được chứng minh là tạo điều kiện thuận lợi cho sự bảo tồn trong quá trình tái tạo tim11 và trong quá trình tái tạo đầu ngón tay, một cơ chế qua trung gian Wnt, là cần thiết để thu hút các dây thần kinh thúc đẩy sự phát triển của tế bào bệnh phù thũng.13 Các tế bào miễn dịch, và đặc biệt là các đại thực bào, cũng có thể góp phần để thu hút các dây thần kinh đến blastema. Các đại thực bào tiết ra các yếu tố dinh dưỡng thần kinh có thể kích thích sự phát triển thần kinh,14 và cơ chế này dường như có tác dụng trong quá trình tái tạo.15

Điều quan trọng là, các dây thần kinh đang phát triển đã được chứng minh là tiết ra một loạt các yếu tố tăng trưởng và chất dẫn truyền thần kinh thông qua các đầu dây thần kinh. Transferrin,16 chất P,17 yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi (FGF) và protein hình thái xương2 (BMP2),18 yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu (PDGF) và oncostatin,19 cũng như yếu tố hình thái nAG (yếu tố quyết định vị trí gần xa)20, 21 đều được chứng minh là được giải phóng bởi các đầu dây thần kinh trong quá trình tái tạo và tích cực kích thích sự phát triển của quá trình tái tạo. Các dây thần kinh cũng gây ra sự biểu hiện quá mức của histone deacetylase 1 (HDAC1) góp phần vào sự tăng sinh của các tế bào tái tạo.22 Sự hủy bỏ dây thần kinh gây ra sự thiếu hụt các phân tử giải phóng thần kinh được liệt kê ở trên và dẫn đến suy giảm hoặc giảm mạnh khả năng tái tạo. Đáng chú ý, có thể danh sách các nhân tố chiến lợi phẩm do dây thần kinh giải phóng này không đầy đủ, với những tác nhân phân tử khác có thể vẫn chưa được khám phá.

Điều quan trọng là sự phức tạp tế bào của các dây thần kinh nên được tính đến trong các cơ chế phân tử của sự phụ thuộc vào dây thần kinh. Thật vậy, các dây thần kinh ngoại vi không chỉ được tạo thành từ tế bào thần kinh mà còn bao gồm các tế bào Schwann hỗ trợ, cũng tham gia vào tác động kích thích dây thần kinh trong quá trình tái tạo bằng cách trực tiếp sản xuất và giải phóng các yếu tố dinh dưỡng như PDGF.19-21

2.3|Dây thần kinh là nguồn tế bào gốc/tế bào tiền thân

Bên cạnh việc giải phóng các phân tử bởi các đầu dây thần kinh trong các tế bào bệnh phù thũng, một cơ chế quan trọng của sự phụ thuộc vào dây thần kinh trong quá trình tái tạo gần đây đã được phát hiện. Trong quá trình tái tạo đầu ngón tay và sửa chữa da, các dây thần kinh ngoại vi cung cấp một kho chứa các tế bào tiền thân trung mô góp phần trực tiếp vào quá trình tái tạo.23 Các tế bào tiền thân trung mô có nguồn gốc từ mào thần kinh trong lớp nội bì có thể di chuyển đến phôi và sau đó phát triển thành các tế bào tiền thân của các tế bào không phải tế bào thần kinh, góp phần vào sự phát triển và biệt hóa của phôi bào, và đặc biệt là sự hình thành xương.23

Tương tự như vậy, các tế bào trung mô thần kinh có nguồn gốc từ mào thần kinh đã đóng góp vào lớp hạ bì trong quá trình chữa lành vết thương trên da.23 Những phát hiện này ủng hộ một mô hình trong đó các dây thần kinh ngoại vi trực tiếp đóng góp các tế bào tiền thân để thúc đẩy quá trình sửa chữa và tái tạo các mô bị thương.

Cùng với nhau, không chỉ các dây thần kinh kích thích tái tạo thông qua các tương tác phân tử dựa trên paracrine mà chúng còn có thể cung cấp một nguồn tế bào tiền thân góp phần trực tiếp vào quá trình tái tạo. Chức năng kép này của các dây thần kinh đặt chúng vào vai trò trung tâm như những người điều phối các tương tác giữa tế bào và phân tử diễn ra trong quá trình tái tạo và, như chúng tôi sẽ mô tả trong phần tiếp theo, có những điểm tương đồng mạnh mẽ giữa vai trò và cơ chế hoạt động của các dây thần kinh trong quá trình tái tạo và ung thư. (Hình 1).

3|VAI TRÒ CỦA THẦN KINH TRONG UNG THƯ

3.1|Tầm quan trọng của dây thần kinh trong ung thư

Các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra sự biểu hiện và sự tham gia của các yếu tố tăng trưởng thần kinh, chẳng hạn như NGF24 và các tế bào thần kinh khác,25 cũng như tín hiệu dẫn truyền thần kinh26 trong sự phát triển của khối u. Sự xâm lấn quanh dây thần kinh (sự xâm lấn của các dây thần kinh bởi các tế bào ung thư) đã được biết đến trong vài năm,27 nhưng vai trò của các dây thần kinh trong sự hình thành khối u đã không được thừa nhận cho đến gần đây. Sự phụ thuộc vào dây thần kinh trong quá trình tái tạo đã bị cộng đồng ung thư phớt lờ mặc dù đã có những cuộc biểu tình, được thực hiện ngay từ những năm 1950, rằng việc khử thần kinh có thể dẫn đến làm chậm hoặc thậm chí ngừng phát triển khối u trong ung thư cổ tử cung,28 pheochromocytoma29, và các khối u được cấy ghép ở chuột.30 Tuy nhiên, nghiên cứu về ung thư về vai trò của các dây thần kinh đã được đẩy mạnh vào năm 2013 khi tác động của việc cắt bỏ dây thần kinh đối với sự phát triển của ung thư tuyến tiền liệt được báo cáo.31 Các tác giả nhận thấy rằng việc cắt bỏ dây thần kinh giao cảm (adrenergic) và phó giao cảm (cholinergic) làm giảm cả sự tiến triển và hình thành khối u. di căn ở chuột. Tín hiệu beta-adrenergic và cholinergic trong các tế bào khối u, có lẽ được kích hoạt bằng cách giải phóng noradrenaline và acetylcholine từ các dây thần kinh giao cảm và phó giao cảm, dẫn đến sự kích thích các thụ thể beta-adrenergic và cholinergic và cuối cùng dẫn đến sự phát triển và lan rộng của khối u tuyến tiền liệt.31 Ở một nghiên cứu riêng biệt, các dây thần kinh giao cảm cũng được chứng minh là tác nhân gây ra chuyển đổi chuyển hóa mạch, thông qua việc giải phóng noradrenaline, dẫn đến sự hình thành mạch máu của các khối u tuyến tiền liệt, do đó thúc đẩy sự phát triển và lan rộng của khối u nói chung.32

Thật thú vị, sự phụ thuộc thần kinh này vào bệnh ung thư tuyến tiền liệt đã giải thích một thực tế đã được quan sát từ lâu rằng nam giới bị chấn thương tủy sống có tỷ lệ mắc ung thư tuyến tiền liệt thấp hơn,33 vì tổn thương tủy sống gây ra sự hủy bỏ chức năng và tầm quan trọng cốt yếu của tín hiệu thần kinh trong bệnh ung thư tuyến tiền liệt hiện đã được thừa nhận .34 Ngăn chặn sự xâm nhập của các dây thần kinh giao cảm và đối giao cảm ở tuyến tiền liệt, hoặc nhắm mục tiêu các đường truyền tín hiệu tương ứng của chúng, hiện đang được đánh giá trong các thử nghiệm lâm sàng với thuốc chẹn beta (thuốc đối kháng thụ thể beta-adrenergic).34 Các nghiên cứu dịch tễ học hiện tại đã gợi ý rằng việc sử dụng thuốc chẹn beta có thể làm giảm tỷ lệ tử vong trong ung thư tuyến tiền liệt.35 Điều thú vị là, sự phân nhánh lâm sàng về vai trò của dây thần kinh trong bệnh ung thư vượt ra ngoài điều trị, vì dây thần kinh cũng có thể được sử dụng để xác định bệnh ung thư tuyến tiền liệt đe dọa tính mạng (cần can thiệp điều trị tích cực) từ sự lười biếng ung thư tuyến tiền liệt (chỉ cần giám sát tích cực). Thâm nhiễm dây thần kinh thực sự cao hơn ở ung thư tuyến tiền liệt có nguy cơ cao so với ung thư tuyến tiền liệt có nguy cơ thấp31 và sự xâm lấn quanh dây thần kinh, có liên quan đến thâm nhiễm dây thần kinh, gần đây đã được chứng minh là một yếu tố dự đoán độc lập về tiến triển di căn trong ung thư tuyến tiền liệt.36

Ngoài ra, vì các dây thần kinh ở tuyến tiền liệt có thể được quan sát bằng cách sử dụng hình ảnh cộng hưởng từ (MRI), mật độ dây thần kinh được xác định bằng MRI có thể là một cách không xâm lấn để xác định ung thư tuyến tiền liệt xâm lấn tại thời điểm chẩn đoán.37 Vì vậy, về mặt lâm sàng, dây thần kinh sự tham gia có thể được sử dụng để thiết lập tiên lượng ung thư, để dự đoán kết quả của bệnh nhân và trong điều trị ngăn ngừa hoặc can thiệp vào tín hiệu thần kinh. Như sẽ được mô tả dưới đây, cũng có khả năng là những phát hiện này và sự phân nhánh lâm sàng trong bệnh ung thư tuyến tiền liệt có thể được mở rộng sang các khối u khác, nếu không muốn nói là tất cả, ở người.

Sau ung thư tuyến tiền liệt, tác động kích thích của các dây thần kinh trong quá trình hình thành khối u đã được báo cáo trong ung thư dạ dày. Trong ung thư dạ dày, dựa trên phương pháp khử thần kinh bằng hóa chất và phẫu thuật, dây thần kinh phế vị đã được chứng minh là cần thiết cho sự khởi phát và tiến triển của khối u.38 Các thí nghiệm khử thần kinh, cũng như việc sử dụng các chất ức chế hoặc nhắm mục tiêu phân tử chống lại tín hiệu cholinergic, đã chứng minh vai trò của các dây thần kinh phó giao cảm trong thúc đẩy ung thư dạ dày.38,39 Thật thú vị, một vòng lặp feedforward đã được chứng minh trong đó các tế bào khối u dạ dày sản xuất và giải phóng NGF để thúc đẩy sự bảo tồn khối u và ngược lại, tín hiệu cholinergic kích hoạt sự tăng sinh và phổ biến của các tế bào gốc ung thư dạ dày thông qua Yap- và Con đường qua trung gian Wnt.39

Trong ung thư biểu mô tế bào đáy của da, phẫu thuật cắt bỏ các dây thần kinh cảm giác trong nang lông ngăn chặn sự hình thành khối u và các dây thần kinh cảm giác kích thích sự tăng sinh tế bào gốc thông qua một cơ chế liên quan đến việc kích hoạt tín hiệu nhím có nguồn gốc từ dây thần kinh.40 Điều quan trọng là, điều này chứng minh rằng vai trò kích thích của các dây thần kinh trong bệnh ung thư không chỉ giới hạn ở các dây thần kinh tự trị (giao cảm và đối giao cảm) mà các dây thần kinh cảm giác cũng có liên quan.

Sự phát triển ung thư tuyến tụy dường như chịu ảnh hưởng thần kinh cân bằng trong đó các dây thần kinh cảm giác41,42 và giao cảm43 kích thích sự phát triển của các tế bào ung thư tuyến tụy, thông qua thụ thể neurokinin và tín hiệu beta-adrenergic, tương ứng, trong khi các dây thần kinh phó giao cảm ngăn chặn sự phát triển của ung thư thông qua tín hiệu cholinergic.44 điều hòa hoạt động của tim, loại điều hòa tích cực và tiêu cực bởi các dây thần kinh giao cảm và đối giao cảm đã được thiết lập rõ ràng,45 và cùng một nguyên tắc chống lại các tác động thần kinh cũng có thể được áp dụng trong quá trình phát triển ung thư. Đáng chú ý, cả mật độ dây thần kinh và kích thước dây thần kinh đều tăng lên trong bệnh ung thư tuyến tụy, và những thay đổi này có thể được quan tâm như là dấu ấn sinh học tiên lượng.46

Trong ung thư vú, một tác động khác biệt của bảo tồn giao cảm và đối giao cảm cũng đang diễn ra. Sử dụng thao tác di truyền ở chuột, sự phát triển và tiến triển của bệnh ung thư vú đã được đẩy nhanh sau khi kích thích các dây thần kinh giao cảm trong các khối u vú nhưng đã giảm đi sau khi kích thích các dây thần kinh đối giao cảm. và tương quan với biểu hiện cao hơn của các phân tử điểm kiểm soát miễn dịch.47 Những dữ liệu này chứng minh rằng tương tự như ung thư tuyến tụy, các loại dây thần kinh khác nhau có thể có tác động khác biệt và có thể ngược lại đối với sự phát triển của khối u vú; liệu điều này có áp dụng cho các loại ung thư khác hay không sẽ cần được làm rõ

Mặc dù ung thư não xảy ra ở thần kinh trung ương, tác động của tế bào thần kinh đối với sự phát triển ung thư não đã được chỉ ra. Các tế bào thần kinh đã được chứng minh là thúc đẩy sự phát triển của u thần kinh đệm thông qua việc giải phóng neuroligin protein khớp thần kinh-3 (NLGN3) kích thích sự tăng sinh tế bào thần kinh đệm thông qua con đường truyền tín hiệu PI3K-mTOR.48

Sự giải phóng NLGN3 được kích thích bởi hoạt động thần kinh48 và có thể được nhắm mục tiêu trong các mô hình động vật để giảm sự phát triển của các tế bào u thần kinh đệm.49 Việc giải phóng các protein khác, chẳng hạn như pleiotrophin từ các tế bào thần kinh, có thể thúc đẩy sự xâm lấn của tế bào u thần kinh đệm50 và ngược lại, các tế bào u thần kinh đệm cũng có thể tác động hoạt động của tế bào thần kinh.51 Một cơ chế liên kết giữa ung thư não và tín hiệu khớp thần kinh phụ thuộc vào sự hiện diện của các đột biến trình điều khiển trong gen PI3K, tạo ra mối liên hệ quan trọng giữa sự mất ổn định bộ gen của bệnh ung thư và sự kích hoạt các tín hiệu thần kinh.52 Những nghiên cứu về ung thư não này đã mở rộng chứng minh rằng các tế bào thần kinh và đại phân tử rất cần thiết trong bệnh ung thư và có thể được nhắm mục tiêu trong các phương pháp điều trị trong tương lai.

3.2|Bộ não như một nguồn tế bào tiền thân có thể có của khối u

Một nghiên cứu gần đây đã xác định rằng một số tế bào tiền thân thần kinh được tạo ra ở vùng dưới não thất—một vùng phát sinh thần kinh của não—có thể vượt qua hàng rào máu-não và đi vào hệ tuần hoàn.53 Những tế bào này sau đó có thể xâm nhập và cư trú trong khối u tuyến tiền liệt, nơi chúng tạo ra các tế bào thần kinh adrenergic mới góp phần kích thích sự phát triển và lan rộng của ung thư tuyến tiền liệt.53 Mô hình mới này, theo đó não là nguồn cung cấp các tế bào tiền thân tham gia vào quá trình phát triển của khối u, tương tự như những khám phá gần đây trong lĩnh vực tái tạo chỉ ra ngoại vi các dây thần kinh như một nguồn gốc trung mô và các tế bào tiền thân tham gia vào quá trình phát triển của quá trình tái tạo.23

3.3|Vai trò của dây thần kinh trong khả năng miễn dịch và viêm nhiễm ung thư

Sự trao đổi chéo giữa các dây thần kinh và các tế bào miễn dịch được cho là có liên quan đến khả năng miễn dịch và viêm nhiễm ung thư. Các tương tác miễn dịch thần kinh, từ thần kinh đến hệ thống miễn dịch và ngược lại đã được thiết lập rõ ràng,54 và tác động của chúng đối với sự tiến triển của bệnh ung thư đã được xem xét.55 Không chỉ các tín hiệu thần kinh khác nhau, và đặc biệt là tín hiệu adrenergic, là cần thiết cho việc tạo ra các tế bào miễn dịch từ tủy xương,56 mà cả sự xâm nhập và kích hoạt các tế bào miễn dịch trong TME có thể được điều khiển bởi tín hiệu adrenergic và góp phần vào sự di căn.26 Sự tương tác giữa bảo tồn và viêm nhiễm cũng được minh họa bằng thực tế là dây thần kinh phế vị điều chỉnh các tế bào T ghi nhớ, dẫn đến sự ức chế sự phát triển của tế bào ức chế có nguồn gốc từ myeloid trong lá lách và thúc đẩy sự tiến triển của bệnh ung thư thông qua việc ức chế tế bào T gây độc tế bào. khám phá cho đến nay, và những năm tới sẽ chứng kiến ​​​​sự mở rộng đáng kể của lĩnh vực nghiên cứu này.

Nhìn chung, vai trò của dây thần kinh trong bệnh ung thư và kết quả là sự phân nhánh điều trị đang nổi lên, với sự tương đồng nổi bật giữa tác động điều tiết của dây thần kinh trong quá trình tái tạo và bệnh ung thư (Hình 1). Cần lưu ý rằng cũng có sự khác biệt về vai trò của dây thần kinh trong quá trình tái tạo so với ung thư, vì sự cân bằng giữa các tác động thần kinh kích thích và ức chế chưa bao giờ được mô tả trong quá trình tái tạo. Cho dù vai trò kép của các dây thần kinh trong quá trình tái tạo vẫn chưa được mô tả vì chúng không tồn tại hay vì nó đã bị bỏ sót cho đến nay vẫn chưa được làm sáng tỏ. Trong mọi trường hợp, khái niệm về sự phụ thuộc của dây thần kinh trong quá trình tái tạo hiện đã được mở rộng sang ung thư và ngoài các bệnh ung thư được mô tả ở trên, sự bảo tồn của TME được báo cáo trong số lượng ngày càng tăng của các khối u ác tính, chẳng hạn như ở tuyến giáp (58) và thực quản (59) bệnh ung thư.

4|VAI TRÒ CỦA THẦN KINH TRONG VIÊM VÀ KHẢ NĂNG MIỄN DỊCH

4.1|Miễn dịch học thần kinh

Miễn dịch học thần kinh chủ yếu tập trung vào CNS và các rối loạn viêm thần kinh liên quan, chẳng hạn như bệnh đa xơ cứng, cũng như vai trò của các tương tác miễn dịch thần kinh trong các bệnh thoái hóa thần kinh và tâm thần kinh. hồi phục sau chấn thương. Bệnh đa xơ cứng là một ví dụ kinh điển về tác động có hại của việc kích hoạt miễn dịch bất thường, trong đó các tế bào lympho T và các chất trung gian gây viêm khác tấn công vỏ myelin trong CNS. , bao gồm cả bệnh Alzheimer.60 Gần đây, nghiên cứu về các tương tác miễn dịch thần kinh liên quan đến PNS đã được đưa ra hàng đầu.61

4.2|Trao đổi chéo giữa tế bào thần kinh ngoại vi và tế bào miễn dịch

Trái ngược với ung thư học, nghiên cứu về đường tiêu hóa (GI) từ lâu đã thừa nhận vai trò của các tế bào thần kinh, bao gồm cả các tế bào thần kinh của hệ thần kinh ruột (ENS), trong các bệnh tiêu hóa chọn lọc, chẳng hạn như bệnh viêm ruột (IBD), và dùng để minh họa các nguyên tắc chung liên quan đến miễn dịch học thần kinh ngoại vi.4 Đường tiêu hóa được đặc trưng bởi một mạng lưới phức tạp, dày đặc các dây thần kinh và tế bào thần kinh điều phối các chức năng sinh lý của ruột.62 Ngoài ra, đường tiêu hóa có đầy đủ các loại tế bào miễn dịch tương tác với các dây thần kinh và tế bào thần kinh . Trao đổi chéo về miễn dịch thần kinh trong ruột rất quan trọng để duy trì sinh lý bình thường và cân bằng nội môi cũng như liên quan đến nhiều rối loạn đường ruột bao gồm nhiễm trùng, dị ứng thực phẩm và IBD.63

Trong ruột, các tế bào thần kinh và tế bào thần kinh ENS vướng vào nhau và giao tiếp với các tế bào miễn dịch bao gồm cả đại thực bào. Một tiền đề cho sinh lý học đường ruột là cả tế bào miễn dịch và tế bào thần kinh đều cảm nhận được nguy hiểm và giao tiếp với nhau. PNS và các hệ thống miễn dịch đóng vai trò là lính gác cho mầm bệnh nguy hiểm, tác nhân độc hại và các tác nhân kích thích khác. Hình 2 minh họa một quan điểm đơn giản, thực dụng về cân bằng nội môi và rối loạn sinh học. Hình 2A cho thấy đường ruột cân bằng nội môi với sự giao tiếp dung nạp giữa tế bào thần kinh và tế bào miễn dịch. Chúng tôi chỉ định trạng thái chịu đựng bằng các ký hiệu, I0 hoặc N0. Khi tế bào thần kinh và/hoặc tế bào miễn dịch nhận được kích thích gây viêm, chúng sẽ chuyển sang trạng thái viêm mà chúng tôi mô tả là I1 hoặc N1. Nếu kích thích viêm ngắn hoặc không quan trọng, các tế bào thần kinh và tế bào miễn dịch có thể trở lại trạng thái cơ bản và cân bằng nội môi. Nhưng nếu không, quá trình tu sửa ban đầu và bắt đầu gây bệnh.

Khi bệnh tiến triển, các tế bào miễn dịch có vai trò lớn trong việc thúc đẩy quá trình viêm và tiến triển của bệnh và có thể tuyển dụng thêm các tế bào thần kinh vào trạng thái bệnh như trong Hình 2B. Khi bệnh tiến triển xa hơn và có thể được điều trị bằng các chất chống TNF chẳng hạn, các tế bào miễn dịch được đưa trở lại trạng thái I0, nhưng nếu tình trạng quang sai tế bào thần kinh ruột không được giải quyết, các tế bào thần kinh có thể mang các tế bào miễn dịch trở lại trạng thái kích hoạt I1 như trong Hình 2C. Kích hoạt các con đường chống viêm thần kinh có thể có khả năng điều trị IBD là vật liệu chịu lửa đối với các phương pháp điều trị khác, chủ yếu là miễn dịch.

Các tế bào thần kinh ENS ảnh hưởng đến các tế bào miễn dịch trong ruột bao gồm các tế bào thần kinh hướng tâm nguyên phát nội tại, các tế bào thần kinh peptit vận mạch đường ruột chiếu lên niêm mạc và các tế bào thần kinh cholinergic ảnh hưởng đến các đại thực bào ở các lớp cơ bên ngoài. các con đường, bao gồm cholinergic, ảnh hưởng đến các tế bào miễn dịch có khả năng chống viêm.61 Acetylcholine là một chất dẫn truyền thần kinh quan trọng để liên lạc giữa các tế bào thần kinh bên ngoài/bên trong và ENS với các tế bào miễn dịch. Các GPCR muscarinic và các kênh ion bị phối tử nicotinic được thể hiện theo các kiểu khác nhau trên các tập hợp con của tế bào thần kinh và tế bào miễn dịch cho phép truyền tín hiệu cụ thể. Nó được thể hiện trên nhiều loại tế bào thần kinh và đặc biệt là trên các dây thần kinh ngoại vi bao gồm cả ENS. Một số nghiên cứu tiền lâm sàng đã xác nhận tiềm năng điều trị của việc nhắm mục tiêu tác dụng chống viêm qua trung gian thụ thể alpha 7 nicotinic acetylcholine thông qua điều chế các cytokine tiền viêm. .

Bên ngoài hệ thống GI, nói chuyện chéo miễn dịch thần kinh có một vai trò rộng rãi trong việc duy trì trạng thái dung nạp, cũng như là một yếu tố gây ra nhiều loại bệnh. Vai trò của PNS và hệ thống miễn dịch với vai trò lính canh đối với các tín hiệu nguy hiểm là phổ biến với các mô rào cản, bao gồm cả da, chứa đầy các tế bào miễn dịch, cơ quan thụ cảm và tế bào thần kinh cảm giác dùng để phát hiện nhiều cảnh báo nguy hiểm. Các tế bào bạch huyết bẩm sinh và PNS giao tiếp và xác định trạng thái của các tế bào miễn dịch thường trú, bao gồm đại thực bào và nguyên bào sợi.65 Trên thực tế, các tương tác miễn dịch thần kinh dường như đóng một vai trò cơ bản trong bệnh vẩy nến, một bệnh viêm da mãn tính, bao gồm rối loạn chức năng của các tế bào thần kinh cảm thụ về đêm.66 Các tương tác miễn dịch thần kinh trong bệnh tật không chỉ giới hạn ở da và hệ tiêu hóa. Ví dụ, PNS đóng một vai trò quan trọng trong sinh lý bệnh của lạc nội mạc tử cung, một tình trạng suy nhược mãn tính.67 Các dây thần kinh cảm giác bao quanh và chi phối các tổn thương lạc nội mạc tử cung không chỉ gây ra cơn đau mãn tính và suy nhược liên quan đến lạc nội mạc tử cung mà còn góp phần tạo ra kiểu hình tiền phát triển bằng cách tiết ra các yếu tố dinh dưỡng thần kinh và tương tác với các tế bào miễn dịch xung quanh.

5|KẾT LUẬN: KHAI THÁC DỊCH LÂM SÀNG

Vai trò của hệ thần kinh đối với sức khỏe và bệnh tật đang được mở rộng, và việc khám phá khoa học thần kinh về các bệnh ở người đang nổi lên mở ra một biên giới mới trong y sinh học. Từ tái tạo đến ung thư, miễn dịch và hơn thế nữa, hiểu rõ hơn về vai trò của hệ thần kinh với tư cách là người chỉ huy dàn nhạc cho sự phát triển và biệt hóa của tế bào và mô sẽ phác họa những con đường mới để quản lý sức khỏe và bệnh tật của con người.

Bản dịch trị liệu của khoa học thần kinh ung thư đã xuất hiện với việc nhắm mục tiêu tín hiệu tế bào thần kinh adrenergic và cholinergic trong TME, được chứng minh là có hiệu quả trong việc giảm sự tiến triển của khối u trong cơ thể,31,38,43,44 nhưng bằng chứng lâm sàng và thực nghiệm hiện có cần phải được thử nghiệm trong các thử nghiệm lâm sàng. Một số thử nghiệm lâm sàng đã được hoàn thành và nhiều thử nghiệm khác đang được tiến hành về việc sử dụng thuốc chẹn beta để nhắm mục tiêu truyền tín hiệu adrenergic trong ung thư.

Trong ung thư vú, -blockers làm giảm các dấu ấn sinh học của sự di căn trong thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn II68 và ức chế sự tiến triển của ung thư với tỷ lệ tử vong của bệnh nhân giảm.69 Cũng cần lưu ý rằng, ở giai đoạn này, các hoạt động truyền tín hiệu thần kinh được báo cáo trong bệnh ung thư chủ yếu là adrenergic và cholinergic, nhưng không nên đánh giá thấp vai trò tiềm năng của các con đường truyền tín hiệu thần kinh khác. Ví dụ, thụ thể dopamine D2 có tương quan với tiên lượng ung thư dạ dày70, và việc tái định vị các chất chủ vận thụ thể dopamine D2 có thể tăng cường hóa trị và điều trị các khối u di căn xương71; do đó, dopamine và tín hiệu của nó cũng xuất hiện như những mục tiêu hợp lệ trong bệnh ung thư. Bên cạnh việc làm suy yếu tín hiệu nơ-ron, một phương pháp đầy hứa hẹn khác là nhắm mục tiêu các yếu tố tăng trưởng thần kinh để ngăn chặn sự bảo tồn của khối u.72 Ngăn chặn các kháng thể chống lại NGF24 và các yếu tố tăng trưởng thần kinh khác,25 hoặc các chất ức chế dược lý của thụ thể tyrosine kinase Trk39,43,44 đã được chứng minh là có tác dụng ức chế sự tiến triển của khối u và tác dụng của các chiến lược chống yếu tố tăng trưởng thần kinh cũng mở rộng đến việc ức chế cơn đau do ung thư gây ra.73 Đau là một vấn đề nghiêm trọng trong ung thư học và viễn cảnh nhắm mục tiêu đồng thời tiến triển ung thư và đau do ung thư bằng cách nhắm mục tiêu các yếu tố tăng trưởng thần kinh và con đường truyền tín hiệu của họ đặc biệt hấp dẫn.

Bên cạnh phương pháp trị liệu, lĩnh vực hứa hẹn khác cho khoa học thần kinh ung thư là tiên lượng khối u. Xác định kết quả của khối u tại thời điểm chẩn đoán ngày càng quan trọng đối với lựa chọn điều trị và phân chia bệnh nhân, và vì sự xâm nhập của dây thần kinh trong TME có liên quan đến sự xâm lấn của khối u,31,46,74,75 nên việc đánh giá mật độ dây thần kinh có thể trở thành một phần của phân tích bệnh học lâm sàng thông thường trong ung thư học, cũng như tiện ích ngày càng tăng thông qua hình ảnh, đặc biệt là trong ung thư tuyến tiền liệt.37 Tương tự, các yếu tố tăng trưởng thần kinh và thụ thể của chúng được biểu hiện quá mức trong các khối u ở người,76-79 và chúng cũng có thể có giá trị trong bệnh học lâm sàng ung thư . Đáng chú ý, sự biểu hiện của các yếu tố tăng trưởng thần kinh có liên quan đến tiên lượng ung thư ở chó và do đó, giá trị của việc định lượng các yếu tố tăng trưởng thần kinh trong bệnh học lâm sàng cũng có thể áp dụng cho ung thư thú y.80

Tóm lại, bản dịch lâm sàng hiện đang nổi lên trong các lĩnh vực khoa học thần kinh ung thư và sinh học bào chữa có khả năng mở đường cho những phát triển lâm sàng tiếp theo về miễn dịch, viêm nhiễm, ung thư và y học tái tạo. Hơn nữa, hệ thần kinh, đặc biệt là não bộ, là trung tâm tổng hợp của nhận thức, cảm xúc và tương tác xã hội. Việc giải mã các cơ chế tâm lý liên quan đến sức khỏe thể chất đã được tiên phong81 và có thể dự đoán rằng những phát triển gần đây của khoa học thần kinh mà chúng tôi đã mô tả ở đây cũng có thể dẫn đến sự hiểu biết tốt hơn về sự đóng góp của các yếu tố đầu vào sinh lý thần kinh, nhận thức và xã hội. trong sức khỏe và bệnh tật của con người.

SỰ NHÌN NHẬN

Chúng tôi xin chân thành cảm ơn các cuộc thảo luận sôi nổi với Grazia Piizzi đã dẫn đến các khái niệm được thể hiện trong Hình 2.

XUNG ĐỘT LỢI ÍCH

Pearl S. Huang và John A. Wagner là nhân viên của Cygnal Therapeutics và có thể sở hữu cổ phiếu và/hoặc quyền mua cổ phiếu. Hubert Hondermarck là thành viên của Ban Cố vấn Khoa học của Cygnal Therapeutics.

SỰ ĐÓNG GÓP CỦA TÁC GIẢ

Tất cả các tác giả đã hợp tác trên bài báo và đưa ra các sửa đổi đáng kể và phê duyệt phiên bản cuối cùng.

NGƯỜI GIỚI THIỆU

1. Faulkner S, Jobling P, March B, Jiang CC, Hondermarck H. Sinh học thần kinh khối u và cuộc chiến của các dây thần kinh trong ung thư. Phát hiện ung thư 2019;9(6):702-710.

2. Monje M, BornigerJC, D'Silva NJ, et al. Lộ trình cho lĩnh vực khoa học thần kinh ung thư mới nổi. Tế bào. 2020;181(2):219-222.

3. Gillespie S, Monje M. Sự điều hòa thần kinh của bệnh ung thư. Sinh học ung thư Ann Rev. 2020;4:371-390. https://doi.org/10.1146/annurevcancerbio-030419-033349

4. Stavely R, Abalo R, Nurgali K. Nhắm mục tiêu các tế bào thần kinh ruột và viêm màng phổi để kiểm soát bệnh viêm ruột. Mục tiêu thuốc Curr. 2020;21(14):1428-1439.

5. Berkley KJ, Rapkin AJ, Papka RE. Những cơn đau lạc nội mạc tử cung. Khoa học. 2005;308:1587-1589.

6. Todd TJ. Về quá trình sinh sản của các thành viên trong kỳ nhông thủy sinh. QJ Khoa học Văn học Nghệ thuật. 1823;16:84-96.

7. Boilly B, Faulkner S, Jobling P, Hondermarck H. Sự phụ thuộc thần kinh: từ tái sinh đến ung thư. Tế bào ung thư. 2017;31(3):342-354.

8. Ông trời RJ. Nguyên tắc tái sinh. Báo chí Học thuật; 1969.

9. Geraudie J, Singer M. Sự cần thiết của một nguồn cung cấp thần kinh đầy đủ để tái tạo vây ngực bị cắt cụt trong Fundulus teleost. J Exp Zool. 1985;234:367-374.

10. Simoes MG, Bensimon-Brito A, Fonseca M, et al. Bảo tồn làm suy yếu quá trình tái tạo vây của cá ngựa vằn bị cắt cụt. BMC Dev Biol. 2014;14:49.

11. Mahmoud A, O'Meara C, Gemberling M, et al. Các dây thần kinh điều chỉnh sự tăng sinh tế bào cơ tim và tái tạo tim. Tế bào Dev. 2015;34:387-399.

12. Rinkevich Y, Montoro DT, Muhonen E, et al. Phân tích dòng vô tính cho thấy vai trò độc lập và phụ thuộc vào thần kinh trong việc duy trì và tái tạo mô chi sau của động vật có vú. Proc Natl Acad Sci Hoa Kỳ. 2014;111:9846-9851.

13. Takeo M, Chou WC, Sun Q, et al. Kích hoạt Wnt trong biểu mô móng kết hợp sự phát triển của móng với sự tái tạo ngón tay. Thiên nhiên. 2013;499:228-232.

14. Yin Y, Cui Q, Li Y, et al. Các yếu tố có nguồn gốc từ đại thực bào kích thích tái tạo thần kinh thị giác. Thần kinh học J. 2003;23(6):2284-2293.

15. Godwin JW, Pinto AR, Rosenthal NA. Đại thực bào là cần thiết để tái tạo chi kỳ nhông trưởng thành. Proc Natl Acad Sci Hoa Kỳ. 2013;110:9415-9420.

16. Mescher AL, Connell E, Hsu C, Patel C, Overton B. Transferrin là cần thiết và đủ cho hiệu ứng thần kinh đối với sự phát triển trong các phôi tái tạo chi của động vật lưỡng cư. Sự khác biệt về tăng trưởng của Dev. 1997;39:677-684.

17. Smith MJ, Globus M, Vethamany-Globus S. Chiết xuất thần kinh và chất P kích hoạt con đường truyền tín hiệu phosphatidylinositol và quá trình nguyên phân trong quá trình tái tạo chi trước của sa giông. Phát triển sinh học. 1995;167:239-251.

18. Satoh A, Makanae A, Nishimoto Y, Mitogawa K. FGF và BMP có nguồn gốc từ hạch gốc lưng điều hòa cảm ứng blastema trong quá trình tái tạo chi ở Ambystoma mexicanum. Phát triển sinh học. 2016;417:114-125.

19. Johnston AP, Yuzwa SA, Carr MJ, et al. Các tiền chất tế bào Schwann biệt hóa tiết ra các yếu tố cận tiết là cần thiết để tái tạo đầu ngón tay của động vật có vú. Tế Bào Gốc Tế Bào. 2016;19(4):433-448.

20. Kumar A, Godwin JW, Gates PB, Garza-Garcia AA, Brockes JP. Cơ sở phân tử cho sự phụ thuộc thần kinh của quá trình tái tạo chi ở động vật có xương sống trưởng thành. Khoa học. 2007;318:772-777.

21. Grassme KS, Garza-Garcia A, Delgado JP, et al. Cơ chế hoạt động của protein gradient trước sa giông được tiết ra. XIN MỘT. 2016;11(4):e0154176.

22. Wang MH, Wu CH, Huang TY, et al. Sự biểu hiện qua trung gian thần kinh của histone deacetylase điều chỉnh quá trình tái tạo chân tay ở axolotls. Phát triển sinh học. 2019;449(2):122-131.

23. Carr MJ, Toma JS, Johnston APW, et al. Các tế bào tiền thân trung mô trong dây thần kinh trưởng thành góp phần sửa chữa và tái tạo mô ở động vật có vú. Tế Bào Gốc Tế Bào. 2019;24(2): 240-256.e9.

24. Adriaenssens E, Vanhecke E, Saule P, et al. Yếu tố tăng trưởng thần kinh là một mục tiêu điều trị tiềm năng trong ung thư vú. Ung thư Res. 2008;68(2):346-351.

25. Vanhecke E, Adriaenssens E, Verbeke S, et al. Yếu tố dinh dưỡng thần kinh có nguồn gốc từ não và neurotrophin-4/5 được biểu hiện trong bệnh ung thư vú và có thể được nhắm mục tiêu để ức chế sự sống sót của tế bào khối u. Ung thư lâm sàng Res. 2011;17(7):1741-1752.

26. Sloan EK, Priceman SJ, Cox BF, et al. Hệ thống thần kinh giao cảm gây ra một sự chuyển đổi di căn trong bệnh ung thư vú nguyên phát. Có thể Res. 2010;70:7042-7052.

27. Liebig C, Ayala G, Wilks JA, Berger DH, Albo D. Xâm lấn quanh thần kinh trong ung thư: tổng quan tài liệu. Bệnh ung thư. 2009;115(15):3379-3391.

For more information:1950477648nn@gmail.com