Các tác động tiềm năng của các hợp chất tự nhiên đối với việc điều chỉnh bệnh tự kỷ và đột quỵ

trừu tượng

Đột quỵ được coi là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong và tàn tật thần kinh, tạo gánh nặng lớn cho cá nhân và cộng đồng. Cho đến nay, các cơ chế bệnh lý phức tạp của đột quỵ đã hạn chế hiệu quả điều trị. Autophagy đề cập đến quá trình suy thoái nội bào trong đó lysosome tham gia. Autophagy đóng một vai trò quan trọng trong việc duy trì cân bằng nội môi và sự sống của tế bào bằng cách loại bỏ các thành phần tế bào bị hư hỏng hoặc không cần thiết. Ngày càng có nhiều bằng chứng ủng hộ quá trình autophagy để bảo vệ các tế bào thần kinh khỏi tổn thương do thiếu máu cục bộ. Tuy nhiên, trong một số trường hợp, kích hoạt tự động thực bào gây chết tế bào và làm trầm trọng thêm tổn thương não do thiếu máu cục bộ. Một loạt các hợp chất có nguồn gốc tự nhiên, chẳng hạn nhưhột cá, đã được tìm thấy để điều chỉnh bệnh autophagy và đóng vai trò bảo vệ thần kinh chống lại đột quỵ. Trong công việc hiện tại của chúng tôi, chúng tôi xem xét những tiến bộ gần đây trong các hợp chất có nguồn gốc tự nhiên điều chỉnh bệnh tự kỷ và thảo luận về các ứng dụng tiềm năng của chúng trong liệu pháp đột quỵ.

1. Giới thiệu

Đột quỵ do thiếu máu cục bộ được đặc trưng bởi sự giảm nhanh chóng lượng máu cung cấp cho các vùng não, dẫn đến chết tế bào thần kinh, thiếu hụt thần kinh nghiêm trọng, tàn tật và thậm chí tử vong. Đột quỵ do thiếu máu cục bộ được coi là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây suy yếu thần kinh và tử vong trên toàn thế giới. Cho đến nay, chất kích hoạt plasminogen mô tái tổ hợp (rtPA) là loại thuốc duy nhất được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt để điều trị đột quỵ do thiếu máu cục bộ. Tuy nhiên, chiến lược này bị giới hạn trong khoảng thời gian 3-4,5 giờ sau cơn thiếu máu cục bộ và làm tăng nguy cơ xuất huyết não, dẫn đến chỉ một số ít bệnh nhân (5 phần trăm ) được hưởng lợi từ chiến lược này. Ngoài tác dụng làm tan huyết khối, nhiều chất bảo vệ thần kinh có hiệu quả tiền lâm sàng đã được phát hiện là không hiệu quả đối với đột quỵ ở người. Sự khác biệt này có thể liên quan đến cơ chế phức tạp của thiếu máu não. Do đó, hiểu rõ hơn về nghiên cứu tiên tiến trong tổn thương tế bào thần kinh do thiếu máu cục bộ sẽ tạo cơ hội phát triển các loại thuốc chống đột quỵ mới.

Ảnh: Faw Cistanche

Trong não thiếu máu cục bộ, chất dinh dưỡng và oxy khan hiếm, có thể kích hoạt quá trình tự thực, cơ chế dị hóa nội bào thông qua lysosome. Thông thường, autophagy được kích hoạt để đáp ứng với tình trạng đói, chẳng hạn như thiếu hụt dinh dưỡng. Do đó, autophagy dẫn đến việc loại bỏ các bào quan và protein để bù đắp cho cơn đói. Autophagy đã được chứng minh là đóng một vai trò quan trọng trong một loạt các bệnh ở người, bao gồm cả thiếu máu não.

Các sản phẩm tự nhiên đến từ các nguồn tự nhiên khác nhau. Ngày càng có nhiều bằng chứng nhấn mạnh vai trò có lợi của các hợp chất có nguồn gốc tự nhiên này trong việc phòng ngừa và điều trị các bệnh ở người, bao gồm cả đột quỵ. Mặc dù một nghiên cứu dịch tễ học đã chỉ ra mối liên hệ trực tiếp giữa chế độ ăn uống giàu sản phẩm tự nhiên với khả năng bảo vệ thần kinh và giảm nguy cơ cũng như mức độ nghiêm trọng của đột quỵ, nhưng người ta biết rất ít về vai trò của các sản phẩm tự nhiên như chất điều hòa autophagy trong điều trị đột quỵ do thiếu máu cục bộ. Người ta thấy rằng tổnghột cá glycoside ở chuột có thắt động mạch cảnh chung bên phải làm tăng hoạt tính SOD, chỉ số đột quỵ, tỷ lệ diện tích vùng nhồi máu não, hàm lượng MDA trong mô não và tổng hợp oxit nitric (nitric oxide synthase) trong mô hình tái tưới máu thiếu máu cục bộ não. Phương pháp NOS line gây tắc động mạch não giữa trên chuột tạo khoảng nhồi máu não, cải thiện các triệu chứng thần kinh, tăng hoạt tính GSH-Px và SOD trong mô não, giảm hàm lượng MDA. Nó cũng có thể làm giảm hàm lượng glutamate trong mô não của chuột SD sau khi tái tưới máu não do thiếu máu cục bộ, điều này có thể liên quan đến sự gia tăng axit amin kích thích trong mô não. Những kết quả này cho thấy rằng tổng glycoside của cistanche có tác dụng bảo vệ tốt đối với tổn thương tái tưới máu não do thiếu máu cục bộ.

Ảnh: Chiết xuất Cistaches

2. Autophagy cũng được điều chỉnh độc lập với đường dẫn tín hiệu mTOR.

Trong môi trường giàu chất dinh dưỡng, beclin 1 liên kết với u lympho tế bào B 2 (BCL-2), một loại protein chống apoptotic trong họ BCL-2. Trong thời gian thiếu chất dinh dưỡng, BCL-2 bị phosphoryl hóa bởi Jun N-terminal kinase 1 (JNK1), do đó tách khỏi beclin 1 và do đó tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình khởi tạo autophagosome. Đáng chú ý, beclin 1 tháng 5 cũng đóng một vai trò trong sự trưởng thành của autophagosome. Ngoài ra, hai tầng RAS xuôi dòng, cụ thể là đường dẫn RASePtdIns3K và RASeRAF-1eERK1/2, là những yếu tố có ảnh hưởng trong quy định ngược của quá trình tự thực. Các lộ trình báo hiệu này cung cấp một cách khác để phát hiện sự mất đoạn của yếu tố tăng trưởng hoặc axit amin theo cách độc lập với mTOR

3. Các yếu tố căng thẳng khác nhau có thể liên quan đến việc kích hoạt quá trình tự thực của các tế bào thần kinh thiếu máu cục bộ sau đột quỵ thiếu máu cục bộ.

Các yếu tố này có thể bao gồm, nhưng không giới hạn ở việc sản xuất các loại oxy phản ứng (ROS), tập hợp các protein bị sai lệch, quá tải canxi nội bào, khủng hoảng năng lượng sinh học và mất axit amin nghiêm trọng. Các protein chưa được mở ra gây ra căng thẳng ER, gây ra bệnh tự kỷ thông qua một số con đường truyền tín hiệu. Trong phản ứng của protein đối với căng thẳng ER, ER kinase giống như protein kinase R (PKR) (PERK), enzyme yêu cầu creatine 1 (IRE1) và kích hoạt yếu tố phiên mã 6 (ATF6) hoạt động như các protein cảm biến thường bị liên kết và ức chế bởi ER chaperone protein điều hòa glucose (GRP-78) 66. GRP-78 tách khỏi các protein cảm biến này trong quá trình căng lưới nội chất và tương tác với protein bị gấp sai, do đó kích hoạt cảm biến. Cụ thể, PERK phosphorylates Yếu tố khởi tạo dịch mã eukaryote (eIF2a) trong quá trình thiếu máu cục bộ và điều chỉnh tăng các protein liên quan đến autophagy như ATG12. Ngoài ra, thiếu máu cục bộ kích hoạt các con đường xuôi dòng của TRAF2 và IRE1. Sau khi dịch mã và phân tách bộ máy Golgi, ATF6 được kích hoạt và tiếp tục tạo ra sự phiên mã của người đi kèm ER và các thành phần khác để làm suy giảm các protein quan trọng đối với ER.

Ảnh: Chống thiếu máu não

Trong các tế bào thần kinh thiếu máu cục bộ, CaMKK và LKB1 được kích hoạt và AMPK15 bị phosphoryl hóa do quá tải canxi và cạn kiệt ATP. AMPK phosphoryl hóa Raptor hoặc TSC2, do đó ức chế quá trình tự thực gây ra bởi con đường mTOR. Ngoài ra, protein giàn giáo b-giam giữ 1, cho phép Vps34 tương tác với beclin 1, được điều chỉnh tăng trong quá trình thiếu máu não. Loại bỏ B-statin 1 giúp tăng cường khả năng bị tổn thương não do thiếu máu cục bộ ở chuột, có thể liên quan đến tình trạng thiếu hụt autophagy.

4. Vai trò của Autophagy trong thiếu máu não

Kích hoạt autophagy đã được chứng minh trong một số mô hình động vật bị thiếu máu não, mặc dù vai trò của autophagy vẫn còn gây tranh cãi. Sự đóng góp của autophagy đối với đột quỵ thiếu máu cục bộ có thể phụ thuộc vào hoạt động của autophagy. Autophagy kích hoạt quá mức có thể thúc đẩy cái chết của tế bào thần kinh Autophagy cũng đã được tìm thấy trong não bị tổn thương do thiếu máu cục bộ/tái tưới máu (I/R). Trong một mô hình thiếu máu não cục bộ, sự kích hoạt quá trình tự thực được quan sát thấy ở ranh giới tổn thương và việc điều trị bằng chất ức chế quá trình tự thực 3-methylladenine làm giảm đáng kể thể tích vùng nhồi máu ngay cả sau 3 giờ thiếu máu cục bộ. Gần đây, quá trình autophagy của ty thể trong các tế bào thần kinh thiếu máu cục bộ đã được tiết lộ. nước tiểu có thể bảo vệ chống thiếu máu não và tổn thương do thiếu máu cục bộ-tái tưới máu não. Do đó, autophagy có tác dụng bảo vệ thần kinh trong cả mô hình thiếu máu cục bộ in vitro và in vivo. Hơn nữa, người ta đồng ý rằng autophagy không chỉ đơn giản là "ngẫu nhiên" chọn hàng hóa của nó. Ngược lại, một số loại autophagy chọn lọc đã được xác định trong não thiếu máu cục bộ.

Nhấn vào đây để tìm hiểu thêm về lợi ích của Cistanche

5. Kết luận

Vai trò của autophagy trong thiếu máu não vẫn còn gây tranh cãi. Do thiếu kiến ​​thức trong lĩnh vực này, không có thử nghiệm lâm sàng nào liên quan đến quy định về autophagy trong điều trị đột quỵ. Tuy nhiên, autophagy được cho là một chiến lược nội sinh để bảo vệ phản ứng thần kinh đối với thiếu máu cục bộ. Điều đáng chú ý là một số hợp chất tự nhiên hoạt động như chất bảo vệ thần kinh, ít nhất là một phần do quy định autophagy. Điều quan trọng cần lưu ý là không thể loại trừ rằng các cơ chế khác, chẳng hạn như chống oxy hóa và chống chết theo chương trình, cũng có thể góp phần rất lớn vào tác dụng bảo vệ thần kinh tiềm năng của các hợp chất tự nhiên này. Việc sử dụng các hợp chất tự nhiên có thể đặt nền tảng cho các phương pháp dược lý mới để điều trị đột quỵ. Ví dụ, echinoside trong hột cá có thể làm giảm số lượng biểu hiện của các tế bào thần kinh apoptotic ở vùng hải mã của chuột với mô hình tổn thương thiếu máu não khu trú được thiết lập bằng phương pháp tắc động mạch não giữa (MCAO) và cơ chế này có thể liên quan đến tác dụng chống apoptotic. Echinoside cũng có thể làm giảm hàm lượng NE, 5-HT, DOPAC, DA, HVA và 5-hydroxyindoleacetic acid (HIAA) trong dịch ngoại bào của thể vân ở chuột bị thiếu máu não và cơ chế của nó có thể liên quan đến sự gia tăng các chất dẫn truyền monoamine sau thiếu máu não. Những kết quả này cho thấy rằng echinoside có tác dụng bảo vệ mô não của chuột bị thiếu máu não. Do tác dụng bảo vệ thần kinh của các hợp chất này đối với các bệnh thần kinh khác, tác dụng tiềm ẩn của chúng đối với đột quỵ sẽ đầy hứa hẹn và chắc chắn sẽ cần được nghiên cứu thêm.

Người giới thiệu

1. Guo ZH, Li F, Wang WZ. Các cơ chế xúc phạm do thiếu máu cục bộ não và các biện pháp can thiệp bảo vệ tiềm năng. Khoa học thần kinh Bull 2009;25: 139e52.

2. Doyle KP, Simon RP, Stenzel-Poore MP. Cơ chế tổn thương não do thiếu máu cục bộ. Dược lý thần kinh 2008;55:310e8.

3. Feigin VL, Norrving B, Mensah GA. Gánh nặng đột quỵ toàn cầu. Circ Res 2017;120:439e48.

4. Donnan GA, Fisher M, Macleod M, Davis SM. Đột quỵ. Đầu ngón 2008; 371:1612e23.

5. Gladstone DJ, Black SE, Hakim AM. Hướng tới sự khôn ngoan từ thất bại: bài học từ các thử nghiệm đột quỵ bảo vệ thần kinh và các hướng điều trị mới. Đột quỵ 2002;33:2123e36.

6. Các Điều tra viên Cơ quan Đăng ký Thí điểm Đột quỵ Cấp tính (CASPR) của California. Ưu tiên can thiệp để cải thiện tỷ lệ tiêu sợi huyết đối với đột quỵ do thiếu máu cục bộ. Thần kinh học 2005;64:654e9.

7. Galluzzi L, Bravo-San Pedro JM, Levine B, Green DR, Kroemer G. Điều chế dược lý của autophagy: tiềm năng điều trị và những trở ngại dai dẳng. Nat Rev Thuốc Discov 2017;16:487e511.

8. Galluzzi L, Bravo-San Pedro JM, Blomgren K, Kroemer G. Auto phagy trong chấn thương não cấp tính. Nat Rev Thần kinh học 2016;17:467e84.

9. Sheng R, Zhang LS, Han R, Liu XQ, Gao B, Qin ZH. Kích hoạt autophagy có liên quan đến bảo vệ thần kinh trong mô hình chuột của điều kiện tiên quyết thiếu máu não cục bộ. Autophagy 2010;6:482e94.

10. Wang P, Guan YF, Du H, Zhai QW, Su DF, Miao CY. Cảm ứng autophagy góp phần bảo vệ thần kinh của nicotinamide phos phoribosyltransferase trong thiếu máu não. Autophagy 2012;8:77e87.

11. Zhang X, Yan H, Yuan Y, Gao J, Shen Z, Cheng Y, et al. Bệnh tự kỷ do thiếu máu cục bộ do thiếu máu cục bộ bảo vệ chống lại tổn thương tế bào thần kinh bằng cách thanh thải ty thể. Autophagy 2013;9:1321e33.

12. Wen YD, Sheng R, Zhang LS, Han R, Zhang X, Zhang XD, et al. Tổn thương tế bào thần kinh trong mô hình chuột bị thiếu máu não cục bộ vĩnh viễn có liên quan đến việc kích hoạt các con đường autophagic và lysosomal. Autophagy 2008;4:762e9.

13. Adhami F, Liao G, Morozov YM, Schloemer A, Schmithorst VJ, Lorenz JN, et al. Thiếu máu não-thiếu oxy gây ra đông máu nội mạch và autophagy. Am J Pathol 2006;169:566e83.

14. Xing S, Zhang Y, Li J, Zhang J, Li Y, Dang C, et al. Sự sụp đổ của Beclin 1 ức chế kích hoạt autophagic và ngăn ngừa tổn thương thoái hóa thần kinh thứ phát ở đồi thị sau nhồi máu khu trú. Autophagy 2012;8:63e76.

15. Gabryel B, Kost A, Kasprowska D. Tự thực thần kinh trong thiếu máu não là mục tiêu tiềm năng cho các chiến lược bảo vệ thần kinh?. Phar macol Rep 2012;64:1e15.

16. Zhang X, Yuan Y, Jiang L, Zhang J, Gao J, Shen Z, et al. Sự căng thẳng của mạng lưới nội chất gây ra bởi tunicamycin và thapsigargin bảo vệ chống lại tổn thương não do thiếu máu cục bộ thoáng qua: sự tham gia của bệnh giảm thiểu phụ thuộc PARK2-. Autophagy 2014;10:1801e13.

17. Papadakis M, Hadley G, Xilouri M, Hoyte LC, Nagel S, McMenamin MM, et al. Tsc1 (hamartin) giúp bảo vệ thần kinh chống thiếu máu cục bộ bằng cách gây ra bệnh autophagy. Nat Med 2013;19:351e7.

18. Wang P, Xu TY, Guan YF, Tian WW, Violet B, Rui YC, et al. Nicotinamide phosphoribosyltransferase bảo vệ chống đột quỵ do thiếu máu cục bộ thông qua con đường kinase hoạt hóa adenosine monophosphate phụ thuộc SIRT1-. Thần kinh Ann 2011;69:360e74.

19. Shen Z, Zheng Y, Wu J, Chen Y, Wu X, Zhou Y, et al. Giảm thiểu thực bào phụ thuộc vào PARK2- gây ra bởi hậu điều kiện có tính axit bảo vệ chống thiếu máu não cục bộ và mở rộng cửa sổ tái tưới máu. Autophagy 2017;13:473e85.

20. Wang P, Shao BZ, Đặng Z, Chen S, Yue Z, Miao CY. Autophagy trong đột quỵ thiếu máu cục bộ. Prog Neurobiol 2018;163e164:98e117.

21. Levine B, Packer M, Codogno P. Phát triển các chất gây cảm ứng autophagy trong y học lâm sàng. J Clin Invest 2015;125:14e24.

22. Suntar I, Sureda A, Belwal T, Sanches Silva A, Vacca RA, Tewari D, et al. Các sản phẩm tự nhiên, PGC-1a và chứng loạn dưỡng cơ Duchenne. Acta Pharm Sin B 2020;10:734e45.

23. Nasri H, Baradaran A, Shirzad H, Rafifieian-Kopaei M. Các khái niệm mới về dược phẩm dinh dưỡng thay thế cho dược phẩm. Int J Prev Med 2014;5:1487e99.

24. Sewell RDE, Rafifieian-Kopaei M. Lịch sử thăng trầm của việc sử dụng thuốc thảo mộc. J HerbMed Pharmacol 2014;3:1e3.

25. Ashafaq M, Raza SS, Khan MM, Ahmad A, Javed H, Ahmad ME, et al. Catechin hydrat cải thiện sự mất cân bằng oxi hóa khử và hạn chế phản ứng viêm trong thiếu máu não cục bộ. Neurochem Res 2012;37:1747e60.

26. Dikic I, Elazar Z. Cơ chế và ý nghĩa y học của quá trình tự thực ở động vật có vú. Nat Rev Mol Cell Biol 2018;19:349e64.

27. Yu L, Chen Y, Tooze SA. Con đường autophagy: cơ chế tế bào và phân tử. Autophagy 2018;14:207e15.