Tác dụng bảo vệ của axit pachymic trong chấn thương thận cấp tính
Mar 25, 2022
Tiếp xúc:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
GUI-PING JIANG, YUE-JUANLIAO, L-LI HUANG, XU-JIAZENG & XIAO-HUI LIAO
trừu tượng
Chấn thương thận cấp tính(AKI) là một bệnh thường gặp trên lâm sàng. Ferroptosis, một kiểu chết tế bào điều hòa mới, đóng một vai trò điều tiết quan trọng trong AKI (Chấn thương thận cấp tính). Axit pachydermic(PA), một triterpenoid loại lanostane từ cây dừa Poria, đã được báo cáo là có khả năng bảo vệ chống lại AKI(Chấn thương thận cấp tính). Tuy nhiên, cơ chế bảo vệ của PA (Axit pachymic) trong AKI(Chấn thương thận cấp tính)vẫn chưa được hiểu đầy đủ. Nghiên cứu này nhằm mục đích điều tra tác dụng và cơ chế phân tử của PA (Axit pachymic) về bệnh ferroptosis trong chấn thương do thiếu máu cục bộ do tái tưới máu ở thận ở vio. Tổng cộng 30 con chuột được tiêm trong phúc mạc 5,10 và 20 mg / kg PA (Axit pachymic) trong 3 ngày. Một kẹp cuống thận hai bên được sử dụng trong 40 phút để gây tổn thương do thiếu máu cục bộ-tái tưới máu ở thận và thiết lập mô hình. Kết quả đã chứng minh rằng điều trị bằng PA (Axit pachymic) giảm creatinin huyết thanh và nitơ urê máu, và tổn thương bệnh lý thận được cải thiện. Kính hiển vi điện tử truyền qua không cho thấy những thay đổi đặc trưng trong quá trình ferroptosis trong ty thể của mô thận trong PA liều cao (Axit pachymic) nhóm và chỉ phù nhẹ. Hơn nữa, điều trị bằng PA (Axit pachymic) tăng biểu hiện glutathione và giảm mức độ biểu hiện của malondialdehyde và cyclooxygenase 2. Điều trị bằng PA (Axit pachymic) nâng cao mức độ biểu hiện protein và mRNA của các protein liên quan đến ferroptosis, glutathione peroxidase 4 (GPX4), họ chất mang chất tan 7 (chất vận chuyển axit amin cation, hệ thống y cộng) thành viên 11 (SLC7All) và heme oxygenase 1 (HO {{6 }}) trong thận, và tăng mức độ biểu hiện của yếu tố hạt nhân có nguồn gốc từ erythroid 2 như 2 (NRF2) thành viên của lộ trình tín hiệu. Tổng hợp lại, kết quả của nghiên cứu này cho thấy rằng PA (Axit pachymic) có tác dụng bảo vệ đối với sự tái tưới máu do thiếu máu cục bộ gây rachấn thương thận cấp tínhở chuột, có thể liên quan đến việc ức chế quá trình ferroptosis trong thận thông qua việc kích hoạt trực tiếp hoặc gián tiếp NRF2 và điều chỉnh sự biểu hiện của các protein liên quan đến ferroptosis hạ nguồn, GPX4, SLCTA11 và HO -1.
dr vita opc fda được phê duyệtvìquả thận
BẤM VÀO ĐÂY ĐỂ THAM GIA Ⅰ
Thảo luận
Các nghiên cứu trước đây đã chứng minh rằng PA (Axit pachymic) cải thiện tổn thương thận trong AKI(Chấn thương thận cấp tính)và bệnh thận mãn tính nhờ căng thẳng chống viêm và chống oxy hóa (21,22). Tuy nhiên, liệu PA (Axit pachymic) ức chế quá trình ferroptosis vẫn chưa được nghiên cứu. Theo hiểu biết tốt nhất của chúng tôi, nghiên cứu hiện tại là nghiên cứu đầu tiên điều tra tác động của PA (Axit pachymic) về ferroptosis trong IRI-AKI(Chấn thương thận cấp tính)Trong nghiên cứu này, kẹp cuống thận hai bên ở chuột trong 40 phút sau khi tái tưới máu trong 24 giờ đã được sử dụng để thiết lập thành công IRI và gây ra AKI(Chấn thương thận cấp tính). Kết quả chứng minh rằng mức độ Scr và BUN tăng lên đáng kể trong nhóm mô hình, và các ống thận bị tổn thương đáng kể, dựa trên phương pháp nhuộm H&E và điểm Paller. Do đó, IRI-AKI(Chấn thương thận cấp tính)mô hình đã được xây dựng. Đáng chú ý, chính quyền PA (Axit pachymic) làm giảm đáng kể nồng độ Scr và BUN trong huyết thanh tăng cường IRI, và làm giảm tổn thương thận theo cách phụ thuộc vào liều lượng.
GPX4 đóng một vai trò quan trọng trong quá trình ferroptosis (30). Các phân tử nhỏ, chẳng hạn như elastin, RSL -3 và RSL -5 (13), thông qua các con đường tín hiệu khác nhau, trực tiếp hoặc gián tiếp ức chế hoạt động của GPX4, do đó làm giảm khả năng chống oxy hóa của tế bào, gây quá tải các loại oxy phản ứng và màng phản ứng peroxy hóa lipid, và cuối cùng làm hỏng tính toàn vẹn của màng tế bào và gây ra quá trình ferroptosis của tế bào (13). Ở chuột loại trực tiếp GPX4, thiếu GPX4 dẫn đến suy thận cấp tự phát và tăng tỷ lệ tử vong sớm, trong khi đó, bệnh ferroptosis của tế bào biểu mô ống thận là nguyên nhân chính gây suy thận ở chuột loại trực tiếp GPX4 (30). Do đó, tăng hoạt động GPX4 ức chế hiệu quả quá trình ferroptosis. Việc tổng hợp GSH, một đồng yếu tố cần thiết cho chức năng GPX4, trực tiếp làm tăng hoạt động của GPX4. Tổng hợp GSH bị ảnh hưởng bởi cystine. Sự vận chuyển cystine từ ngoại bào vào không gian nội bào phần lớn phụ thuộc vào chất vận chuyển ngược cystine / glutamate (hệ thống xc-) trên màng tế bào. Máy vận chuyển này là một máy biến âm bao gồm hai đơn vị con, SLC7Al1 (xCT) và SLC3A2. Nó chủ yếu vận chuyển glutamate ra không gian ngoại bào và làm trung gian để cysteine xâm nhập vào tế bào (28). Ức chế hoạt động của hệ thống xc-ảnh hưởng đến sự tổng hợp GSH bằng cách ức chế sự hấp thụ cystine, do đó dẫn đến sự bất hoạt của GPX4, giảm khả năng chống oxy hóa tế bào, tích tụ các loại oxy phản ứng lipid, và cuối cùng là tổn thương oxy hóa và ferroptosis (31) . Yang và cộng sự (32) xác nhận rằng prostaglandin-endoperoxide synthase 2 (PTGS2), mã hóa COX -2, là dấu hiệu thích hợp cho quá trình peroxy hóa lipid xảy ra trong quá trình ferroptosis được điều chỉnh bởi GPX 4-. Do đó, điều chỉnh tăng PTGS2 được cho là một dấu hiệu chỉ điểm của quá trình ferroptosis. Tăng cường hệ thống xc-, thúc đẩy sự hấp thu cystine, tăng sản xuất GSH và tăng hoạt động của GPX4 có thể ức chế quá trình ferroptosis và giảm tổn thương thận (32,33). Kết quả của nghiên cứu hiện tại đã chứng minh rằng hoạt động xc của hệ thống giảm, tổng hợp GSH giảm, hoạt động GPX4 giảm, biểu hiện MDA và Cox -2 tăng lên, và bệnh ferroptosis xảy ra trong IRI-AKI(Chấn thương thận cấp tính)chuột. Ngoài ra, điều trị bằng PA (Axit pachymic) làm tăng đáng kể mức độ biểu hiện của GSH, xCT và GPX4, và giảm mức độ biểu hiện của MDA và Cox ‑ 2, do đó gợi ý rằng điều trị với liều lượng vừa và cao của PA (Axit pachymic) tăng cường hoạt động xc‑ của hệ thống, thúc đẩy sự hấp thụ cystine, tăng sản xuất GSH, tăng hoạt động GPX4 và ức chế quá trình ferroptosis.
NRF2, một yếu tố phiên mã gây căng thẳng, đã nổi lên như một chất điều hòa chính của cả quá trình peroxy hóa lipid và quá trình ferroptosis (23). Đáng chú ý, một số protein và enzym (chẳng hạn như GPX4, xCT, và các tiểu đơn vị bổ sung và xúc tác glutamate ‑ cysteine ligase) chịu trách nhiệm ngăn chặn quá trình peroxy hóa lipid, và do đó bắt đầu quá trình ferroptosis, là các gen đích NRF2 (23). NRF2 đóng một vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh sự trao đổi chất sắt / heme (34). Sau khi kích hoạt NRF2, NRF2 điều chỉnh các protein liên quan đến chuyển hóa sắt liên quan đến quá trình ferroptosis, chẳng hạn như ferritin (Ferritin chuỗi nhẹ và Ferritin polypeptide nặng 1), các protein dự trữ sắt nội bào (35), sắt chelatase và HO ‑ 1 (36). Adedoyin và cộng sự (37) báo cáo rằng HO-1 trong tế bào biểu mô ống thận gần có thể chống lại quá trình ferroptosis do Erastin gây ra trong AKI(Chấn thương thận cấp tính)do đó làm giảm AKI(Tổn thương thận cấp tínhy). Ngoài ra, NRF2 điều chỉnh các protease tham gia vào quá trình tổng hợp và chuyển hóa GSH, chẳng hạn như các tiểu đơn vị xúc tác và điều hòa glutamine-cysteine ligase, glutathione synthase, và một tiểu đơn vị của chất vận chuyển cystine / glutamate xCT (38‑40). GPX4 là một gen điều hòa đích của NRF2 (41). Li và cộng sự (42) đã chứng minh rằng tiền xử lý với Roxadustat (FG ‑ 4592) làm giảm tổn thương thận do axit folic gây ra thông qua quá trình kháng ferroptosis thông qua con đường Akt / GSK ‑ 3 / NRF2. Các kết quả của nghiên cứu này đã chứng minh rằng việc sử dụng PA với liều lượng vừa phải và cao (Axit pachymic) trực tiếp hoặc gián tiếp thúc đẩy sự kích hoạt con đường tín hiệu NRF2, điều chỉnh mức độ biểu hiện của các protein điều hòa quá trình ferroptosis hạ nguồn, GPX4, xCT và HO 1, làm tăng mức GSH trong mô thận và giảm mức lipid liên quan đến ferroptosis protein oxy hóa, COX ‑ 2 và chất chỉ thị oxy hóa lipid, MDA.
Tổng hợp lại, kết quả của nghiên cứu này cho thấy rằng PA (Axit pachymic) có thể cải thiện chức năng thận và giảm tổn thương thận trong IRI ‑ AKI(Chấn thương thận cấp tính)chuột. Tác dụng bảo vệ này có thể liên quan đến việc ức chế quá trình ferroptosis trong thận thông qua kích hoạt trực tiếp hoặc gián tiếp NRF2, và điều hòa các protein liên quan đến ferroptosis hạ nguồn, GPX4, xCT và HO ‑ 1 (Hình 6). Tuy nhiên, nghiên cứu hiện tại không phải là không có hạn chế. Tác dụng của PA (Axit pachymic) về bệnh ferroptosis chưa được nghiên cứu rộng rãi. Do đó, các nghiên cứu tiền cứu nên sử dụng elastin, một chất ức chế chọn lọc hệ thống xc‑, để ức chế hoạt động của xCT ở chuột, và sau đó xác minh xem việc ức chế xCT có gây ra ferroptosis trong tế bào thận chuột, do đó dẫn đến AKI hay không.(Chấn thương thận cấp tính)và liệu PA (Axit pachymic) ức chế quá trình ferroptosis chủ yếu thông qua con đường xCT-GPX4. Các nghiên cứu cơ học sâu hơn phải được thực hiện trong ống nghiệm. Ngoài ra, PA nên được sử dụng để điều trị tế bào biểu mô ống thận để xác minh tác dụng của PA (Axit pachymic) trên quá trình ferroptosis in vitro.
Hình 6. Sơ đồ các cơ chế phân tử được đề xuất cho PA (Axit pachymic) điều chỉnh quá trình ferroptosis trong IRI ‑ AKI(Chấn thương thận cấp tính).PA (Axit pachymic) có thể cải thiện chức năng thận và giảm tổn thương thận trong IRI ‑ AKI(Chấn thương thận cấp tính)chuột bằng cách kích hoạt con đường tín hiệu NRF2, GSH, và các protein liên quan đến quá trình ferroptosis (GPX4, xCT và HO ‑ 1) để ức chế quá trình ferroptosis ở thận. PA,axit pachydermic; IRI, chấn thương do thiếu máu cục bộ-tái tưới máu; AKI(Chấn thương thận cấp tính); NRF2, nhân tố nhân hồng cầu có nguồn gốc 2 như 2; GSH, glutathione; GPX4, glutathione peroxidase 4; HO ‑ 1, heme oxygenase 1; xCT, hệ thống vận chuyển glutamate; Glu, axit glutamic; Cys, cysteine.
Người giới thiệu
1. Hoste EAJ, Kellum JA, Selby NM, Zarbock A, Palevsky PM, Bagshaw SM, Goldstein SL, Cerda J, và Chawla LS: Dịch tễ học toàn cầu và kết quả của chấn thương thận cấp tính. Nat Rev Nephrol 14: 607-625. Năm 2018.
2. Kaddourah A.Basu RK.Bagshaw SM và Goldstein SL: AWARE Điều tra viên: Dịch tễ học về chấn thương thận cấp tính ở trẻ em và thanh niên bị bệnh nặng. N Engl J Med 376: 11-20. 2017.
3. Chertow GM, Burdick, Honor M, Bonventre JV, và Bates DW: Tổn thương thận cấp, tỷ lệ tử vong, thời gian nằm viện và chi phí ở bệnh nhân nằm viện. J Am Soc Nephrol 16: 3365-3370, 2005.
4. Susantitaphong P, Cruz DN, Cerda J, Abulfaraj M, Alqahtani F Koulouridis I và Jaber BL; Nhóm tư vấn chấn thương thận cấp tính của Hiệp hội Thận học Hoa Kỳ: Tỷ lệ mắc AKI trên thế giới(Chấn thương thận cấp tính): Một phân tích tổng hợp. Clin JAm Soc Nephrol 8: 1482-1493, 2013.
5. Ronco C, Bellomo R, và Kellum JA: Chấn thương thận cấp tính. Lancet 394: 1949-1964, năm 2019.
6. James MT, Bhatt M, Pannu Nand Tonelli M: Kết quả lâu dài của chấn thương thận cấp tính và các chiến lược để cải thiện chăm sóc. Nat Rev Nephrol 16: 193-205, năm 2020.
7. Han SJ và Lee HT: Cơ chế và mục tiêu điều trị của chấn thương thận cấp do thiếu máu cục bộ. Kidney Res Clin Pract 38: 427-440, 2019.
8. Priante G, GianeselloL, Ceol M, Del Prete D, và England F: Tế bào chết trong thận.Int J Mol Sci 20: 3598,2019.
9. Martin-Sanchez D, Poveda J, Fontecha-Barriuso M, Ruiz-Andres O, Sanchez-Nino MD, Ruiz-Ortega M, Ortiz A và Sanz AB: Nhắm mục tiêu hoại tử quy định trong bệnh thận. Nefrologia 38: 125-135. 2018.
10. Kers J.Leemans JCand Linkermann A: Tổng quan về các con đường hoại tử quy định trong chấn thương thận cấp. Semin Nephrol 36: 139-152, năm 2016.
11. Pefanis A, Perino FL, Murphy JM, và Cowan PJ: Hoại tử điều tiết trong chấn thương do thiếu máu cục bộ-tái tưới máu ở thận. Kidney Int 96: 291-301, 2019.
12. Hu Z, Zhang H, Yang SK, Wu X, He D, Cao K, và Zhang W: Vai trò mới nổi của bệnh ferroptosis trong chấn thương thận cấp tính. Oxid Med Cell Longev 2019: 8010614,2019.
13. Dixon SJ, Lemberg KM, Lamprecht MR, Skouta R, Zaitsev EM, Gleason CE, Patel DN, Bauer AJ, Cantley AM, Yang WS, et al: Ferroptosis: Một dạng chết tế bào nonapoptotic phụ thuộc vào sắt. Ô 149: 1060-1072, 2012.
14. Li J, Cao F, Yin HL, Huang ZJ, Lin ZT, Mao N, Sun B và Wang G: Ferroptosis: Quá khứ, hiện tại và tương lai.Cell Death Dis 11: 88,2020.
15. Linkermann A, Skouta R, Himmerkus N, Mulay SR, Dewitz C, De Zen F, Prokai A, Zuchtriegel G, Krombach F, Welz PS, et al: Chết tế bào ống thận đồng bộ liên quan đến bệnh ferroptosis. Proc Natl Acad Sci Hoa Kỳ 111: 16836-16841, 2014.
16. Ling H, Zhang Y, Ng KY và Chew EH: Axit pachymic làm suy giảm sự xâm lấn của tế bào ung thư vú bằng cách ngăn chặn sự biểu hiện metalloproteinase ma trận phụ thuộc yếu tố nhân kB -9. Điều trị Res Ung thư Vú 126: 609-620. 2011.
17. Li FF, Yuan Y, Liu Y, Wu QQ, Jiao R, Yang Z, Zhou MQ và Tang QZ: Axit pachymic bảo vệ các tế bào cơ tim H9c2 khỏi quá trình viêm và apoptosis do lipopolysaccharide gây ra bằng cách ức chế kinase 1/2 điều hòa tín hiệu ngoại bào và các con đường p38. Mol Med Đại diện 12: 2807-2813, 2015.
18. Li JY, Wu HX và Yang G: Axit pachymic cải thiện khả năng sống sót và làm giảm tổn thương phổi cấp tính ở chuột bị nhiễm trùng do thắt và chọc manh tràng. Eur Rev Med Pharmacol Sci 21: 1904-1910. 2017
19. Li TH, Hou CC, Chang CL, và Yang WC: Đặc tính chống tăng đường huyết của chiết xuất thô và triterpenes từ dừa cạn Poria. Bổ sung dựa trên Evid Alternat Med 2011: 128402.2011.
20. Shah VK, Choi JJ, Han JY, Lee MK, Hong JT và Oh KW: Axit pachymic tăng cường hành vi ngủ do pentobarbital gây ra thông qua hệ thống GABAA-ergic ở chuột.Biomol Ther (Seoul) 22: 314-320. 2014.
21. Cai ZY, Sheng ZX và Yao H: Axit pachymic cải thiện chấn thương thận cấp tính do nhiễm trùng huyết bằng cách ức chế viêm và kích hoạt con đường Nrf2 / HO -1 ở chuột. Eur Rev Med Pharmacol Sci 21: {{5} }, Năm 2017.
22. Chen DQ, Feng YL, Chen L, Liu JR, Wang M, Vaziri ND và Zhao YY: Axit poricoic A tăng cường ức chế melatonin của AKI(Chấn thương thận cấp tính)- chuyển đổi sang CKD bằng cách điều chỉnh trục Gas6 / AxINFxB / Nrf2. Miễn phí Radic Biol Med 134: 484-497, 2019.
23. Dodson M, Castro-Portuguez R, và Zhang DD: NRF2 đóng một vai trò quan trọng trong việc giảm thiểu quá trình peroxy hóa lipid và ferroptosis. Biol oxy hóa khử 23: 101107,2019.
24. Viện Nghiên cứu Động vật Phòng thí nghiệm của Hội đồng Nghiên cứu Quốc gia (Hoa Kỳ): Hướng dẫn Chăm sóc và Sử dụng Động vật Phòng thí nghiệm. Washington (DC): National Academies Press (US); 1996. Https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK232589/doi: 10.17226/5140.
25. Wei Qand Dong Z: Mô hình chuột bị chấn thương thận cấp do thiếu máu cục bộ: Các lưu ý và thủ thuật kỹ thuật.Am J Physiol Renal Physiol 303: F 1487- F1494, .2012.
26. Paller MS, Hoidal JR, và Ferris TF: Các gốc oxy tự do trong suy thận cấp do thiếu máu cục bộ ở chuột. J Clin Invest 74: 1156-1164, 1984.
