Mối liên hệ giữa chấn thương thận cấp tính (AKI) và bệnh thận mãn tính (CKD)
Mar 25, 2022
Liên hệ: Audrey Hu Whatsapp / hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com
PHẦN Ⅱ: Vai trò của SIK1 trong quá trình chuyển đổi chấn thương thận cấp tính thành bệnh thận mãn tính
Jinxiu Hul, JiaoQiaot, Qun Yul, Bing Liu1 & cộng sự.
trừu tượng
Tiểu sử:Chấn thương thận cấp tính(AKI), với tỷ lệ mắc bệnh và tử vong cao, được công nhận là một yếu tố nguy cơ đối vớibệnh thận mãn tính(Suy thận). AKI-CKD (Chấn thương thận cấp tính chobệnh thận mãn tính) chuyển tiếp được coi là một trong những nhu cầu cấp bách nhất chưa được đáp ứng trong các bệnh thận. Gần đây, các nghiên cứu đã chỉ ra rằngmuối kinase 1(SIK1) đóng một vai trò trong quá trình chuyển đổi biểu mô-trung mô (EMT) và viêm, là những dấu hiệu nhận biết của AKI-CKD(Chấn thương thận cấp tính chobệnh thận mãn tính)sự chuyển tiếp. Tuy nhiên, liệu SIK1 có tham gia vào AKI-CKD hay không(Chấn thương thận cấp tính chobệnh thận mãn tính)quá trình chuyển đổi và theo cơ chế nào nó điều chỉnh AKI-CKD(Chấn thương thận cấp tính chobệnh thận mãn tính)quá trình chuyển đổi vẫn chưa được biết.
thảo mộc cistanche
Phương pháp: Trước tiên, chúng tôi phát hiện sự biểu hiện của SIK1 trong mô thận của bệnh nhân AKl và chuột AKI bằng khả năng chịu đựng của chất miễn dịch chuyển hóa học và sau đó chúng tôi thiết lập mô hình chuyển tiếp AK-CK do axit Aristolochic (AA) gây ra ở (chuột 57BI / 6 và tế bào HK2) Sau đó, chúng tôi thực hiện nhuộm hóa mô miễn dịch, ELISA, PCR thời gian thực, Western blot, nhuộm huỳnh quang miễn dịch và xét nghiệm Transwell để khám phá vai trò và cơ chế cơ bản của SIK1 đối với AKI-CKD(Chấn thương thận cấp tính chobệnh thận mãn tính)sự chuyển tiếp.
Kết quả: Biểu hiện của SIK1 được điều chỉnh giảm ở bệnh nhân AKI, chuột AKI, AKI-CKD do AA gây ra(Chấn thương thận cấp tính chobệnh thận mãn tính)chuột chuyển tiếp và tế bào HK2. Phân tích chức năng cho thấy rằng sự biểu hiện quá mức của SIK1 đã làm giảm bớt AKI-CKD do AA gây ra(Chấn thương thận cấp tính chobệnh thận mãn tính)chuyển tiếp và tổn thương tế bào HK2 in vivo và in vitro. Về mặt cơ học, chúng tôi đã chứng minh rằng SIK1 (muối kinase 1) AKI-CKD cảm ứng AA qua trung gian(Chấn thương thận cấp tính chobệnh thận mãn tính)chuyển đổi bằng cách điều chỉnh tín hiệu WNT / -catenin, con đường kinh điển liên quan đến EMT, viêm và xơ hóa thận. Ngoài ra, chúng tôi đã phát hiện ra rằng sự ức chế con đường WNI / -catenin và yếu tố phiên mã xuôi dòng của nó Iwist1 cải thiện tổn thương tế bào HK2, làm chậm sự tiến triển của AKI-CKD(Chấn thương thận cấp tính chobệnh thận mãn tính)sự chuyển tiếp.
Kết luận: Nghiên cứu của chúng tôi lần đầu tiên chứng minh vai trò bảo vệ của SIK1in AK-CKD(Chấn thương thận cấp tính chobệnh thận mãn tính)chuyển đổi bằng cách điều chỉnh con đường tín hiệu WNT / -catenin và yếu tố phiên mã xuôi dòng của nó là Twist1, sẽ cung cấp những hiểu biết mới về việc phòng ngừa và điều trị AKI-CKD(Chấn thương thận cấp tính chobệnh thận mãn tính)quá trình chuyển đổi trong tương lai.
Từ khóa:AA. SIK1.AKI-CKD(Chấn thương thận cấp tính chobệnh thận mãn tính)sự chuyển tiếp. Wnt / B-catenin, Twist1
Chiết xuất cistanche tubolosa: điều trị bệnh thận mãn tính
BẤM VÀO ĐÂY ĐỂ THAM GIA Ⅰ
Thảo luận
AKI (Chấn thương thận cấp tính) là một vấn đề sức khỏe cộng đồng nghiêm trọng với tỷ lệ mắc và tử vong cao. Trong quá khứ, AKI(Chấn thương thận cấp tính)được coi là có thể hồi phục và làm suy giảm chức năng thận tạm thời. Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây đã dần nhận ra rằng sự phục hồi chức năng thận ở những bệnh nhân sống sót sau AKI(Chấn thương thận cấp tính)thường không đầy đủ [23-25]. Một phân tích tổng hợp đã báo cáo rằng bệnh nhân bị AKI(Chấn thương thận cấp tính)có rủi ro cao hơn trong việc phát triển CKD (bệnh thận mãn tính) và ESDR, so với bệnh nhân không có AKI(Chấn thương thận cấp tính)[26]. Gần đây, cơ chế của AKI-CKD(Chấn thương thận cấp tính chobệnh thận mãn tính)quá trình chuyển đổi ngày càng thu hút nhiều sự chú ý của các nhà thận học. Nhiều yếu tố như mất nephron, suy mạch, tổn thương nội mô, gián đoạn chu kỳ tế bào, viêm mô kẽ và xơ hóa, và các cơ chế sửa chữa sai lầm có thể dẫn đến sự tiến triển của AKI(Chấn thương thận cấp tính)thành CKD [27]. Các cơ chế sinh lý bệnh như sau: (1) Sau AKI(Chấn thương thận cấp tính), các tế bào viêm giải phóng các yếu tố gây viêm và chemokine, và tình trạng viêm liên tục có thể dẫn đến mất chức năng thận [28]; (2) Mất Nephron, tổn thương nội mô, trục trặc mạch máu, dẫn đến thiếu máu cục bộ và thiếu oxy của vi môi trường ống thận và xơ hóa mô kẽ ống. [27]; (3) Sau AKI(Chấn thương thận cấp tính), tế bào biểu mô hình ống trải qua EMT để sản xuất nguyên bào sợi từ biểu mô để chữa lành các mô bị thương. Nếu chấn thương nhẹ và cấp tính, quá trình chữa lành được coi là quá trình xơ hóa thay thế; Tuy nhiên, dưới tình trạng viêm mãn tính liên tục, sự hình thành bất thường của nguyên bào sợi có thể dẫn đến xơ hóa tiến triển, sau đó tích tụ ECM và sau đó sẽ xảy ra sự phá hủy nhu mô cơ quan [29]; (4) Chu kỳ tế bào G2 / M bị bắt giữ trong biểu mô ống thận. ô sau AKI(Chấn thương thận cấp tính), có thể kích hoạt con đường tín hiệu tiền xơ để tạo ra tế bào xơ tiền bào [30]. Trong nghiên cứu này, chúng tôi sử dụng AA để bắt chước sự tiến triển của AKI-CKD(Chấn thương thận cấp tính chobệnh thận mãn tính)chuyển đổi in vivo và in vitro, và chúng tôi quan sát thấy rằng kích thích AA có thể gây ra viêm, EMT và xơ hóa, điều này cho thấy sự thành lập của AKI-CKD(Chấn thương thận cấp tính chobệnh thận mãn tính)mô hình chuyển tiếp.
Bằng chứng phong phú đã chứng minh vai trò của SIK1 đối với EMT [8-10] và viêm [1, 31], là những dấu hiệu nhận biết của AKI-CKD(Chấn thương thận cấp tính chobệnh thận mãn tính)sự chuyển tiếp. Ví dụ: đã có báo cáo rằng con đường truyền tín hiệu LKB 1- SIK1 ức chế EMT bằng cách điều chỉnh sự biểu hiện của một số yếu tố phiên mã chính, bao gồm Snail2, Twist và ZEB1 [32]. Gần đây, vai trò của SIK1 trong tổn thương thận đã thu hút sự chú ý đáng kể. Ferrandi và cộng sự đã báo cáo rằng nephrin và SIK1 đồng khu trú trong tế bào cầu thận và có mối tương quan thuận giữa biểu hiện protein nephrin và SIK1 ở chuột và mẫu thận người [12]. Hơn nữa, SIK1 tham gia vào quá trình tăng sinh tế bào trung bì do glucose cao và tích tụ chất nền ngoại bào qua trung gian của con đường tín hiệu ALK5 [6]. Tất cả những điều trên chỉ ra rằng SIK1 có một vai trò quan trọng trong tổn thương thận. SIK1 có một serine được bảo tồn cao (Thrl82) trong miền kinase. Sau khi được kích hoạt bởi chất kích hoạt AMPK LKB1 có khả năng phosphoryl hóa SIK1 tại Thrl82, SIK1 được kích hoạt sẽ tự động phosphoryl hóa Ser186 của nó và sau đó duy trì hoạt động bền vững của SIK1 thông qua quá trình phosphoryl hóa tuần tự tại Serl 86- Thr182 bởi GSK -3 [33] Trong nghiên cứu này, chúng tôi phát hiện ra rằng biểu hiện của SIK1 được điều chỉnh giảm trong AKI(Chấn thương thận cấp tính)bệnh nhân và AKI(Chấn thương thận cấp tính)chuột, khơi dậy sự quan tâm của chúng tôi để khám phá thêm liệu SIK1 có tham gia vào AKI-CKD(Chấn thương thận cấp tính chobệnh thận mãn tính)sự chuyển tiếp. Bằng cách đánh giá mức độ SIK1 trong tế bào HK2 và chuột C57BL / 6 được điều trị bằng AA, chúng tôi quan sát thấy rằng SIK1 và p-SIK1 (Thr182) được điều chỉnh giảm khi kích thích AA. Mối tương quan giữa sự giảm hoạt động của SIK1 với mức protein của nó khi được xử lý AA phù hợp với những phát hiện trong tế bào HBZY -1 trong đó mức độ phosphoryl hóa Thr182 tương quan với mức protein SIK1 dưới sự kích thích với glucose cao [6]. Hơn nữa, trong nghiên cứu hiện tại, chúng tôi đã tiết lộ sự phân bố lại hạt nhân của SIK1 sau sự kích thích AA trong tế bào HK2, có thể là kết quả của việc giảm hoạt động kinase SIK1 [6,34,35]. Cần phải nghiên cứu thêm để mô tả cơ chế mà AA định vị SIK1 trong hạt nhân. Hơn nữa, chúng tôi xác định rằng sự biểu hiện quá mức của SIK1 đã làm chậm sự tiến triển của viêm, EMT và xơ hóa gây ra bởi AA cả in vivo và in vitro. Do đó, chúng tôi kết luận rằng AA gây ra AKI-CKD(Chấn thương thận cấp tính chobệnh thận mãn tính)chuyển tiếp bằng cách ức chế SIK1 và mức độ phosphoryl hóa của nó.
rễ cistanche tubulosa
Nhiều con đường dẫn truyền tín hiệu nội bào liên quan đến sự biểu hiện và kích hoạt EMT và xơ hóa thận, bao gồm cả con đường tín hiệu TGF, con đường PI3K / AKT, con đường Src, con đường MAPK và con đường tín hiệu WNT [36-41]. Trong số này , con đường tín hiệu WNT / -catenin, con đường WNT cổ điển nhất, đã được nghiên cứu rộng rãi. Dữ liệu phong phú đã gợi ý rằng tín hiệu WNT / -catenin đóng một vai trò quan trọng trong EMT [42,43], viêm [44,45] và xơ hóa thận [46-48]. -catenin, một protein đa chức năng, là phân tử cốt lõi trong lộ trình tín hiệu WNT. Khi không có kích thích tín hiệu WNT, -catenin chủ yếu được kết nối với vùng đầu C gần của E-cadherin trong màng tế bào; khi được kích thích bởi tín hiệu WNT, -catenin chuyển vào nhân và liên kết với các yếu tố phiên mã TCF / LEF để kích thích sự phiên mã của các gen mục tiêu WNT [49,50]. Sự phosphoryl hóa -catenin (Y654) dẫn đến giải phóng nó khỏi protein E-cadherin và làm tăng hoạt động phiên mã qua trung gian TCF, cân bằng vai trò của nó giữa sự kết dính tế bào và tín hiệu WNT [51]. Ngoài ra, mức độ phosphoryl hóa tăng lên của -catenin (Y654) có thể làm tăng sự di chuyển của tế bào và gây ra sự xâm lấn của tế bào khối u [52]. Trong nghiên cứu này, chúng tôi nhận thấy rằng sự kích thích AA đã kích hoạt con đường tín hiệu WNT / -catenin và tăng cường hoạt động phiên mã của TCF và LEF. Ngoài ra, chúng tôi quan sát thấy sự hạ gục của -catenin làm giảm bớt phản ứng viêm, EMT và xơ hóa gây ra bởi AA, cho thấy rằng con đường tín hiệu WNT / -catenin có liên quan đến AKI-CKD(Chấn thương thận cấp tính chobệnh thận mãn tính)quá trình chuyển đổi, phù hợp với một nghiên cứu trước đây [17]. Hơn nữa, chúng tôi đã phát hiện ra con đường tín hiệu WNT / -catenin được điều chỉnh SIK1 cả in vivo và in vitro, hỗ trợ thêm vai trò của SIK1 trong AKI-CKD do AA gây ra(Chấn thương thận cấp tính chobệnh thận mãn tính)sự chuyển tiếp.
EMT và xơ hóa thận đòi hỏi một cơ chế phiên mã mạnh mẽ để điều chỉnh. Các yếu tố phiên mã kích hoạt EMT và xơ hóa chủ yếu được chia thành ba nhóm chính: Yếu tố phiên mã ốc sên, yếu tố phiên mã ZEB và yếu tố phiên mã bHLH. Snail là một protein ngón tay kẽm hoạt động như một chất ức chế phiên mã bằng cách nhận ra hộp E trong promoter của gen đích và sự biểu hiện tăng lên của Snail có liên quan đến EMT [53]. Tương tự như tác động của Snail, Twist1 điều chỉnh giảm sự biểu hiện của các gen liên quan đến kiểu hình biểu mô và gây ra sự biểu hiện của các gen liên quan đến kiểu hình trung mô [54]. Vai trò của Snail và Twist1 trong quá trình AKI-CKD do AA gây ra(Chấn thương thận cấp tính chobệnh thận mãn tính)quá trình chuyển đổi vẫn chưa được hiểu đầy đủ. Trong nghiên cứu này, chúng tôi nhận thấy AA đã hỗ trợ cho sự biểu hiện protein và mRNA của Snail và Twist trong khi knockdown -catenin ức chế sự biểu hiện của Snail và Twist1 do AA gây ra. Hơn nữa, chúng tôi quan sát thấy rằng Twistl im lặng bởi siRNA làm giảm sự xuất hiện của EMT và sự tiến triển của xơ hóa thận do AA gây ra, cho thấy Twistl đóng một vai trò quan trọng trong AKI-CKD do AA gây ra.(Chấn thương thận cấp tính chobệnh thận mãn tính)sự chuyển tiếp. Cần có các nghiên cứu sâu hơn để xác định liệu SIK1 có thể điều chỉnh sự biểu hiện của Twistl trong quá trình AKI-CKD hay không(Chấn thương thận cấp tính chobệnh thận mãn tính)sự chuyển tiếp.
Chiết xuất cistanche tubolosa: điều trị bệnh thận mãn tính và ngăn ngừa suy thận
Sự kết luận
Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã chứng minh rằng SIK1 có liên quan đến AKI-CKD do AA gây ra(Chấn thương thận cấp tính chobệnh thận mãn tính)quá trình chuyển đổi và chúng tôi cho thấy rằng SIK1 đã tham gia AKI-CKD(Chấn thương thận cấp tính chobệnh thận mãn tính)chuyển tiếp thông qua con đường tín hiệu WNT / -catenin (Hình 9). Điều chỉnh SIK1 hoặc ức chế con đường tín hiệu WNT / -catenin làm giảm viêm, EMT và xơ hóa do AA gây ra, làm chậm sự tiến triển của AKI-CKD(Chấn thương thận cấp tính chobệnh thận mãn tính)sự chuyển tiếp. Những quan sát này sẽ cung cấp một mục tiêu điều trị mới để phòng ngừa lâm sàng và điều trị xơ hóa thận sau AKI(Chấn thương thận cấp tính).
cistanche tubulosa
Người giới thiệu
1. Maciel AT, Delphino Salles L, Vitorio D. Imed Research Group of I Các thông số máu và nước tiểu đơn giản được đo khi nhập viện ICU có thể là dấu hiệu cho thấy sự phát triển của AK trong giai đoạn đầu hậu phẫu: một nghiên cứu thăm dò, hồi cứu. Ren Fail. 2016; 38 (10): 1607-15.
2. Venkatachalam MA, Weinberg JM, Kriz W, Bidani AK. Không khôi phục được ống dẫn, AKI-CKD(Chấn thương thận cấp tính chobệnh thận mãn tính)chuyển tiếp, và tiến triển bệnh thận. J Am Soc Nephrol.2015; 26 (8): 1765-76.
3. Jones J, Holmen J, De Graauw J, Jovanovich A, Thornton S, Chonchol M. Hiệp hội phục hồi hoàn toàn từchấn thương thận cấp tínhvới sự cố CKD(bệnh thận mãn tính)giai đoạn 3 và tử vong do mọi nguyên nhân.Am J Kidney Dis.2012; 60 (3): 402-8. 4. ChawlaLS, Kimmel PL. Chấn thương thận cấp và bệnh thận mãn tính: một hội chứng lâm sàng tổng hợp. Thận Int. 2012; 82 (5): 516-24.
