Mối quan hệ giữa cấu trúc và chức năng APOL1: Ý nghĩa lâm sàng

trừu tượng 

Các biến thể phổ biến trong gen APOL1 có liên quan đến việc tăng nguy cơ mắc bệnh thận không đái tháo đường ở những người có nguồn gốc châu Phi. Các cơ chế mà các biến thể APOL1 làm trung gian sinh bệnh học bệnh thận vẫn chưa được hiểu rõ. Sự thay đổi axit amin do các biến thể APOL1 liên quan đến bệnh thận làm thay đổi cấu trúc ba chiều và động lực học về hình dạng của miền xoắn ốc đầu C của protein, có thể hợp lý hóa các hậu quả chức năng. Việc hiểu cấu trúc ba chiều của protein, có và không có các biến thể rủi ro, có thể cung cấp thông tin chuyên sâu về cơ chế bệnh sinh của các bệnh thận do các biến thể APOL1 gây ra.

Giới thiệu

Các nghiên cứu dựa trên dân số đã thiết lập mối liên hệ chặt chẽ giữa hai biến thể trong gen APOL1 với nguy cơ cao mắc bệnh CKD không mắc bệnh tiểu đường ở những người có nguồn gốc châu Phi (1–5). Một biến thể liên quan đến việc thay thế hai axit amin (S342G và I384M; được gọi là G1) và biến thể kia liên quan đến việc loại bỏ hai axit amin liên tiếp (N388 và Y389; được gọi là G2) so với alen không nguy cơ của tổ tiên được gọi là G0 . Các biến thể APOL1 G1 và G2 phổ biến ở những người có nguồn gốc châu Phi, với ít nhất 50% cá nhân mang một bản sao của alen rủi ro và 15% mang hai bản sao của alen rủi ro (1,3). Mặc dù có mối liên hệ chặt chẽ giữa các biến thể APOL1 với bệnh thận, các cơ chế phân tử mà các biến thể APOL1 này góp phần vào quá trình sinh bệnh và tiến triển của CKD vẫn chưa rõ ràng. Trong bài đánh giá này, chúng tôi thảo luận về các nghiên cứu mô tả các thuộc tính cấu trúc của APOL1 và ảnh hưởng của các biến thể APOL1-G1 và -G2 đối với cấu trúc.

Theo các nghiên cứu có liên quan,hột cálà một loại thảo mộc truyền thống của Trung Quốc đã được sử dụng trong nhiều thế kỷ để điều trị các bệnh khác nhau. Nó đã được khoa học chứng minh là có đặc tính chống viêm, chống lão hóa và chống oxy hóa. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng cistanche có lợi cho bệnh nhân bịbệnh thận. Các thành phần hoạt tính của cistanche được biết đến để giảm viêm,cải thiện chức năng thậnvà phục hồi các tế bào thận bị suy yếu. Vì vậy, tích hợp cistanche trong mộtbệnh thậnkế hoạch điều trị có thể mang lại lợi ích to lớn cho bệnh nhân trong việc quản lý tình trạng của họ.nước tiểugiúp giảm protein niệu, giảm nồng độ BUN và creatinine, đồng thời giảm nguy cơ tổn thương thận thêm. Ngoài ra,hột cácũng giúp giảm mức cholesterol và chất béo trung tính có thể gây nguy hiểm cho bệnh nhân mắc bệnhbệnh thận.Đặc tính chống oxy hóa và chống lão hóa của Cistanche giúpbảo vệ thậntừ quá trình oxy hóa và thiệt hại gây ra bởi các gốc tự do. Điều này cải thiện sức khỏe của thận và giảm nguy cơ phát triển các biến chứng. Cistanche cũng giúp tăng cường hệ thống miễn dịch, điều cần thiết trong việc chống nhiễm trùng thận và tăng cường sức khỏe của thận. Bằng cách kết hợp y học cổ truyền Trung Quốc và y học phương Tây hiện đại, những người mắc bệnh thận có thể có một cách tiếp cận toàn diện hơn để điều trị bệnh và cải thiện chất lượng cuộc sống của họ. Cistanche nên được sử dụng như một phần của kế hoạch điều trị nhưng không được sử dụng thay thế cho các phương pháp điều trị y tế thông thường.

Nhấp vào Bổ sung Cistanche Deserticola

Hỏi thêm:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Sinh học của APOL1

APOL1 là thành viên của cụm gen APOL gồm sáu thành viên nằm trong nhiễm sắc thể người 22 (6–8). APOL1 có các tính năng độc đáo so với các protein họ APOL khác. APOL1 ban đầu được xác định trong tuyến tụy của con người nhưng được biểu hiện rộng rãi, với biểu hiện phong phú nhất ở nhau thai, phổi, tuyến tiền liệt và lá lách (9). Không giống như các thành viên khác của họ APOL, gen APOL1 chỉ giới hạn ở người và một số loài linh trưởng không phải người (7,8). Ngoài ra, mặc dù APOL1 chủ yếu được tổng hợp ở gan, nhưng nó được tiết ra và lưu thông trong máu dưới dạng phức hợp với các hạt HDL (9,10). APOL1-G0 lưu hành được biết là có chức năng như một yếu tố miễn dịch bẩm sinh bằng cách tạo ra sự bảo vệ khỏi Trypanosoma brucei brucei, một loại ký sinh trùng gây bệnh ngủ đặc hữu ở châu Phi (11,12). Tuy nhiên, các loài trypanosome bổ sung đã tiến hóa với một glycoprotein bề mặt biến thể bị cắt ngắn được gọi là protein liên quan đến kháng huyết thanh (SRA), protein này vô hiệu hóa tác dụng phân hủy trypanolytic của APOL1-G0 (12,13). Ở thận người khỏe mạnh, APOL1 được tổng hợp và biểu hiện trong các tế bào chân và các tế bào nội mô mạch máu cầu thận và ngoài cầu thận (14–17). Biểu hiện APOL1 trong các dòng tế bào có chân và tế bào nội mô ở người được nuôi cấy là thấp, nhưng biểu hiện này được điều chỉnh tăng bởi các kích thích miễn dịch, chẳng hạn như các cytokine (15,18). Chức năng nội bào của APOL1 vẫn chưa được hiểu đầy đủ, nhưng nhiều chức năng—bao gồm vai trò điều chỉnh quá trình tự thực, buôn bán túi nội bào, hoạt động của kênh ion và mang lại tác dụng bảo vệ khỏi lây nhiễm HIV—đã được đề xuất (14,19– 23).

Các biến thể APOL1 và nguy cơ mắc bệnh thận

Nguy cơ mắc bệnh thận liên quan đến các biến thể APOL1 thay đổi tùy theo kiểu hình CKD và phù hợp nhất với mô hình gen lặn (1–3). Một alen đơn lẻ của APOL1 G1 hoặc G2 thể hiện hoạt động phân giải trypanolytic chống lại các phân loài trypanosome bổ sung, như T. brucei rhodesiense, mang lại lợi thế sinh tồn (1). Ở cấp độ protein, các biến thể APOL1-G1 và -G2 không thể liên kết với protein SRA của trypanosomal, giải thích một phần hoạt động phân giải trypanolytic kéo dài và lý do tại sao các biến thể được lựa chọn tích cực ở những khu vực có bệnh sán lá gan trypanosomal lưu hành (1,24). Tuy nhiên, khi có hai bản sao của các biến thể này (các alen đồng hợp tử), thì nguy cơ mắc bệnh thận sẽ cao hơn bên cạnh hoạt động phân giải trypanolytic kéo dài. Kịch bản này gợi nhớ đến bệnh huyết sắc tố S (HbS) và bệnh hồng cầu hình liềm, trong đó một alen HbS duy nhất dẫn đến đặc điểm tế bào hình liềm bảo vệ một phần chống lại bệnh sốt rét, trong khi hai alen HbS dẫn đến bệnh hồng cầu hình liềm rõ ràng về mặt lâm sàng (25,26 ). Mức lưu hành của APOL1 không liên quan đến rủi ro CKD (27,28). Do đó, người ta đưa ra giả thuyết rằng sự cân bằng nội môi tế bào bị rối loạn là do biến thể APOL1 gây ra, được tổng hợp và biểu hiện trong chính tế bào podocyte. Tác động rủi ro phụ thuộc vào kiểu hình bệnh thận với nguy cơ phát triển bệnh thận liên quan đến HIV cao nhất (tỷ lệ chênh lệch: 29, 95% CI: 13 đến 68), tiếp theo là FSGS (tỷ lệ chênh lệch: 17, 95% CI: 11 đến 26 ) và bệnh thận liên quan đến tăng huyết áp (tỷ số chênh: 7, KTC 95 phần trăm: 5,6 đến 9,5) (1–3). Các kiểu hình CKD khác, bao gồm bệnh cầu thận xẹp liên quan đến SLE và bệnh thận liên quan đến bệnh hồng cầu hình liềm, cũng có liên quan đến sự hiện diện của các kiểu gen APOL1 có nguy cơ cao (29,30). Với khoảng 15 phần trăm người Mỹ gốc Phi mang hai bản sao biến thể APOL1 có nguy cơ cao, khoảng 5 triệu người có nguy cơ mắc bệnh CKD. Tuy nhiên, CKD rõ ràng về mặt lâm sàng phát triển với tỷ lệ thấp hơn, cho thấy rằng—ngoài nền tảng của các biến thể nguy cơ cao APOL1 đồng hợp tử—cần phải có "cú đánh thứ hai" để biểu hiện CKD.

Cơ chế của APOL1-Bệnh thận qua trung gian

Trong thập kỷ qua, nhiều nghiên cứu đã nâng cao hiểu biết của chúng ta về bệnh thận qua trung gian biến thể APOL1. Những nghiên cứu này đã thiết lập một quá trình nội địa hóa thay đổi của protein APOL1 và chứng minh sự kích hoạt của các tầng tín hiệu tế bào đa dạng về mặt không gian phá vỡ cân bằng nội môi tế bào. Độc tính tế bào—xuất phát từ hoạt động của kênh cation được tăng cường, sự vận chuyển các túi nội bào bị suy yếu, gây ra các con đường protein kinase được kích hoạt do căng thẳng, căng thẳng lưới nội chất và giảm tốc độ hô hấp của ty thể—đã được đề xuất như một cơ chế cho APOL1-G1– và cơ chế bệnh sinh CKD do -G2 gây ra (14,20,21,31–36). Vẫn còn thiếu một cơ chế thống nhất giải thích tác động rối loạn điều hòa của APOL1-G1 và -G2, dẫn đến quá trình sinh bệnh và tiến triển của CKD.

Mối tương quan về cấu trúc-chức năng của các biến thể APOL1: Tại sao nó lại quan trọng?

Hiểu cấu trúc ba chiều của protein và tác động của các biến thể di truyền lên cấu trúc của chúng, có thể cung cấp manh mối có giá trị để làm sáng tỏ cơ chế bệnh sinh và xác định các chiến lược điều trị tiềm năng. Ngay cả một sự thay đổi axit amin duy nhất do biến thể gen gây ra cũng có thể thay đổi cấu trúc của protein, dẫn đến hậu quả nghiêm trọng về chức năng. Điều này được minh họa rõ ràng trong các nghiên cứu về cấu trúc nhằm tìm hiểu đặc tính sinh học của huyết sắc tố và tác dụng chức năng của sự biến đổi HbS đối với cấu trúc của huyết sắc tố. Cấu trúc của huyết sắc tố tiết lộ các đặc tính dị lập thể của protein liên quan đến liên kết oxy, dẫn đến sự hình thành oxyhemoglobin (37,38). Các nghiên cứu cấu trúc về HbS tiết lộ rằng một biến thể axit amin đơn lẻ từ glutamate thành valine trong chuỗi b của huyết sắc tố dẫn đến sự trùng hợp của deoxyHbS, do đó, là nguyên nhân gây ra hình liềm của các tế bào hồng cầu (39). Những nghiên cứu dựa trên cấu trúc này đã hướng dẫn thành công việc phát triển các chiến lược điều trị nhằm đảo ngược quá trình trùng hợp huyết sắc tố bất thường để điều trị bệnh hồng cầu hình liềm (40–42). Một ví dụ khác, việc mô tả toàn diện cấu trúc của aquaporin đã nâng cao hiểu biết về chức năng và sự phát triển của các phân tử có thể điều chỉnh chức năng của nó trong ống thận (43).

Cấu trúc của APOL1 cho đến nay vẫn chưa được giải quyết bằng thực nghiệm. Quang phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR), tinh thể học tia X và kính hiển vi điện tử lạnh (cryo-EM) là những phương pháp chính đã được thiết lập để xác định cấu trúc ba chiều của protein bằng thực nghiệm. Ưu điểm của mỗi phương pháp này khác nhau tùy thuộc vào đặc tính nội tại của protein đang được nghiên cứu. Ví dụ, mặc dù cấu trúc và động lực học của protein có thể được nghiên cứu trong dung dịch bằng quang phổ NMR, nhưng đây không phải là phương pháp phù hợp để nghiên cứu cấu trúc protein kích thước lớn. Mặt khác, tinh thể học tia X và cryo-EM rất phù hợp để nghiên cứu các phức hợp phân tử sinh học lớn, nhưng không cung cấp thông tin về các tương tác liên kết yếu hơn hoặc động lực học protein. Hiểu biết hiện tại của chúng tôi về cấu trúc của APOL1-G0 và ảnh hưởng của các biến thể G1 và G2 đối với cấu trúc và động lực học của protein đã thu được từ mô hình tính toán, mô phỏng động lực học phân tử (MD) và nghiên cứu lý sinh về APOL1 tái tổ hợp. Mô hình tính toán sử dụng ba phương pháp chính để dự đoán cấu trúc của protein. Đầu tiên và hiệu quả nhất là mô hình so sánh hoặc tương đồng, trong đó cấu trúc ba chiều của protein liên quan đến tiến hóa được sử dụng làm khuôn mẫu để tạo ra mô hình cấu trúc cho protein quan tâm (44,45). Phương pháp lập mô hình thứ hai dựa trên quan sát rằng các protein từ các nền tảng tiến hóa khác nhau có thể có cấu trúc tương tự nhau. Do đó, trong trường hợp không có protein khuôn mẫu có liên quan chặt chẽ, dự đoán cấu trúc có thể đạt được bằng cách lập mô hình ("xâu chuỗi") trình tự protein mục tiêu thành nhiều cấu trúc protein có thể đã biết—các cấu trúc tương thích nhất với trình tự protein phân luồng sẽ được xem xét thêm ( 46). Phương pháp thứ ba và kém chính xác nhất là mô hình hóa ban đầu, trong đó cấu trúc protein được dự đoán dựa trên các đặc tính vật lý (ước tính năng lượng thu được từ trình tự protein được sử dụng để dự đoán cấu trúc thứ cấp, lần lượt, v.v.) mà không cần sử dụng khuôn mẫu và do đó, phương pháp này phương pháp thứ hai là toàn diện về mặt tính toán (47,48). Mô hình cấu trúc được dự đoán từ các phương pháp này có thể không phản ánh chính xác cấu trúc sinh lý của protein, cấu trúc này có thể thay đổi dựa trên vị trí và chức năng cụ thể của tế bào. Để nâng cao hiểu biết về cấu trúc protein, các mô phỏng MD có thể được áp dụng để tinh chỉnh thêm các mô hình cấu trúc protein thu được từ các phương pháp này. Mô phỏng MD là một phương pháp tính toán để nghiên cứu hành vi hình dạng phụ thuộc vào thời gian của các phân tử sinh học bằng cách sử dụng tính chất vật lý của chuyển động nguyên tử ở một nhiệt độ nhất định (14,49–51). Protein APOL1 được chia thành bốn miền và danh pháp được thiết lập trong bối cảnh chức năng được biết đến của nó là yếu tố tiêu diệt trypanosomal (11–13,52,53). Các miền bao gồm vùng peptide tín hiệu (M1-R26), miền tạo lỗ (M60-W235), miền đánh địa chỉ màng (A238-P304) và đầu cuối C miền tương tác protein SRA trypanosomal (A339-L398). Các biến thể APOL1 G1 và G2 nằm trong miền tương tác SRA đầu cuối C và hầu hết các nghiên cứu đều tập trung vào việc thiết lập cấu trúc của vùng này (Hình 1). Do cấu trúc của bất kỳ protein nào tương tự như APOL1 cho đến nay vẫn chưa được giải quyết bằng thực nghiệm, nên các mô hình cấu trúc được đề xuất đã sử dụng các phương pháp mô hình hóa chuỗi và ab initio kết hợp với mô phỏng MD (12,14,54).

Một mô hình ban đầu của điểm cuối APOL1 C đã được xuất bản trước khi mối liên hệ của nó với bệnh thận được phát hiện. Miền tương tác với SRA ở đầu C của APOL1-G0 (P340-L398) đã được chứng minh là tạo thành chuỗi xoắn a lưỡng tính tương tác với protein SRA trong ngăn nội nhũ của trypanosome (12). Mô hình cấu trúc cho sự tương tác này cung cấp thông tin chi tiết về quá trình vô hiệu hóa hoạt động APOL1 của phân loài Trypanosoma gây bệnh cho người. Mô hình cấu trúc đề xuất các đột biến mà sau đó được thiết kế để xác thực giao diện liên kết giả định trong protein SRA. Tương tự, các biến thể APOL1-G1 và -G2 có liên quan đến bệnh thận xuất hiện tự nhiên dẫn đến sự hình thành phức hợp không ổn định và do đó, hoạt động phân giải trypanolytic kéo dài của biến thể APOL1 (1,12,24). Sharma và cộng sự. (54) nâng cao các nghiên cứu về cấu trúc thành một phần mở rộng (P{{20}}L398) của điểm cuối C của APOL1-G0, -G1 và -G2 sử dụng mô hình tính toán. Các nghiên cứu của họ cho thấy đầu C của APOL1 hình thành cấu trúc kẹp tóc hình xoắn ốc. Trong mô hình này, sự thay thế và loại bỏ axit amin, tương ứng với các biến thể G1 và G2, dẫn đến việc mất liên kết hydro giữa các vòng xoắn, sau đó biểu hiện là khả năng di chuyển về hình dạng cao hơn của kẹp tóc xoắn ốc (Hình 2). Phù hợp với những quan sát này, phổ NMR hai chiều của G1 thay đổi đáng kể so với phổ của G0. Các nghiên cứu của chúng tôi đã lập mô hình một đoạn lớn hơn của đầu C APOL1 (R305-L398) bằng cách sử dụng thuật toán phân luồng, sau đó là mô phỏng MD toàn nguyên tử (14). Tương tự như các mô hình khác, đầu C của APOL1 hình thành một bó xoắn ốc với sự thay đổi axit amin do các biến thể G1 và G2 gây ra, dẫn đến giảm tính linh hoạt về cấu tạo của protein biến thể. Mặc dù mô hình tham chiếu ban đầu và biến thể APOL1 C-termini được đề xuất bởi hai nghiên cứu sau này là tương tự nhau, các mô phỏng MD cho thấy một hành vi hình dạng phụ thuộc vào thời gian khác nhau. Có nhiều cách giải thích cho những khác biệt rõ ràng này, bao gồm cả đoạn protein dài hơn (dư lượng 305–398)—đã thêm một chuỗi xoắn—và lực Fifield hiện tại hơn (phương pháp tính toán để ước tính năng lượng giữa các nguyên tử) được sử dụng trong các nghiên cứu của chúng tôi (14). Gần đây, Jha et al. (55) lập mô hình cấu trúc chiều dài đầy đủ của protein APOL1 bằng cách sử dụng phương pháp ab initio, sau đó là mô phỏng MD. Ngoài việc xác nhận cấu trúc xoắn ốc đầu C được APOL1 áp dụng, mô hình này còn cho thấy vai trò của các gốc biến thể (S342 và I384 trong G1 và Y389 trong G2) trong việc thiết lập chức năng kênh của APOL1. Nhìn chung, những thay đổi về cấu hình protein do các biến thể G1 và G2 gây ra có thể phá vỡ sự tương tác protein-protein cần thiết cho chức năng cân bằng nội môi tế bào của APOL1 dẫn đến sinh bệnh học CKD.

APOL1 là một protein liên kết với màng với một số miền xuyên màng giả định (21,56–58) định vị trong nhiều môi trường màng tế bào, bao gồm endolysosome, mạng lưới nội chất Golgi, ty thể và màng sinh chất (14,20, 23,31,32,34–36,55,58–61). Trong môi trường màng này, các protein APOL1 có độ dài đầy đủ, đặc biệt là các biến thể G1 và G2, đã hình thành các oligome mol wt lớn, như được xác định bởi TRANG gốc, không khử. Những oligomer như vậy có thể làm trung gian cho các tầng tế bào, dẫn đến độc tính tế bào (36). Các nghiên cứu gần đây mô tả chức năng kênh của APOL1 đã gợi ý rằng chuỗi xoắn a-đầu C của APOL1 (D337- E355) làm trung gian cho việc tạo cổng pH và chèn màng (57,58). Nhóm này đã đề xuất một mô hình trong đó việc chèn màng APOL1 làm lộ ra đầu C của protein với lòng bào quan khi APOL1 được định vị vào endo-/lysosome (trong con đường bài tiết) và phía ngoại bào khi protein được định vị vào màng sinh chất. Mặc dù hợp lý, nhưng cấu trúc liên kết màng như vậy sẽ không cho phép tương tác protein-protein của đầu C APOL1 với protein hiệu ứng và miền protein được định vị trong tế bào chất (14). Bằng chứng hiện tại cho thấy rằng APOL1-G1 và -G2 biểu hiện ở thận là những chất trung gian chính trong sinh bệnh học bệnh thận (27,28). Ngoài ra, APOL1 định vị vào các ngăn tế bào phụ ngoài endolysosome và màng sinh chất (34,36,6{{90}},62). Sự định hướng của protein trên màng là động và có thể khác nhau ở các bào quan khác nhau do sự thay đổi thành phần lipid của màng bào quan (63,64). Do đó, thật hấp dẫn khi đưa ra giả thuyết rằng APOL1 chèn vào màng và đầu C của APOL1 tiếp xúc với tế bào chất, nơi nó có thể tham gia vào các tương tác cuộn dây với các protein hỗ trợ. Các nghiên cứu tiếp theo tập trung vào việc mô tả cấu trúc APOL1 sẽ rất quan trọng để hiểu cấu trúc liên kết của các miền APOL1 sau khi chèn màng. Để khám phá các đối tác protein tương tác của APOL1, chúng tôi đã tìm kiếm các protein có cấu trúc tương tự với protein SRA trypanosomal, là chất tương tác protein đã biết của đầu C APOL1. Điều này dẫn đến việc xác định họ protein SNARE là đối tác tương tác tiềm năng của APOL1. Các protein thuộc họ SNARE là các protein màng tích hợp cấu thành phản ứng tổng hợp màng trung gian của bộ máy phân tử giữa các ngăn tế bào và chủ yếu định vị vào ngăn endolysosomal. Phản ứng tổng hợp màng qua trung gian SNARE và buôn bán nội bào góp phần vào các chức năng sinh học, chẳng hạn như quá trình tự thực, giải phóng chất dẫn truyền thần kinh và quá trình nội bào của virus (65,66). Các nghiên cứu của chúng tôi và các nghiên cứu khác cho thấy rằng APOL1-G0 tương tác với protein SNARE, protein màng liên kết với túi 8 (VAMP8), trong khi sự hiện diện của các biến thể G1 và G2 làm suy giảm tương tác này (14,2{ {110}}). VAMP8 được biết đến là một protein SNARE được bản địa hóa chủ yếu là endosome-lysosome, có liên quan đến các chức năng của tế bào, bao gồm cả việc điều chỉnh việc buôn bán túi bằng cách làm trung gian cho sự trưởng thành của endosome và autophagosome. Các sự kiện hợp nhất màng của VAMP8 và các protein SNARE khác được trung gian thông qua tương tác cuộn dây với các đối tác protein nhận thức thông qua miền SNARE. Miền này có cấu trúc xoắn ốc, giống như miền ở đầu C của APOL1. Kết hợp lại với nhau, những nghiên cứu này cho thấy rằng những thay đổi về cấu hình protein, qua trung gian biến thể, liên quan đến bệnh thận có thể cản trở khả năng của biến thể APOL1 kích hoạt mạng lưới protein phản ứng với căng thẳng của tế bào podocyte, dẫn đến sự phát triển và tiến triển của CKD. Liệu cơ chế bệnh sinh của bệnh thận do APOL1-G1 và -G2 gây ra có phải là nguyên nhân thứ phát dẫn đến mất chức năng khi có lần tấn công thứ hai, gây căng thẳng cho tế bào podocytes hay tăng chức năng hay không vẫn còn đang được tranh luận. APOL1-G0 dường như không thể thiếu cho sự phát triển và cân bằng nội môi của thận, và chức năng sinh lý—ngoại trừ hoạt động phân giải trypanolytic của nó—chưa được chứng minh rõ ràng (67,68). APOL1-G0 trong các mô hình nuôi cấy tế bào đã được chứng minh là cung cấp khả năng miễn dịch bẩm sinh chống lại các bệnh nhiễm vi-rút như HIV (22), một chức năng bị mất do các biến thể liên quan đến bệnh thận trong mô hình bệnh thận liên quan đến HIV ở chuột (69 ). Do đó, có thể các quy trình tế bào bảo vệ, liên quan đến APOL1-G0–được "kích hoạt" để phản ứng với áp lực thứ hai bên ngoài, điều này giải thích tại sao không phải tất cả các cá nhân đều có hai bản sao APOL1-G1 và /hoặc biến thể -G2 phát triển bệnh thận. Tuy nhiên, APOL1-G1 và -G2 dường như thay đổi mô hình định vị tế bào và quá trình oligome hóa (36) kèm theo độc tính tế bào, mà APOL1-G0 (70) không giải cứu được trong các nghiên cứu in vitro, gợi ý rằng lợi ích vượt trội của chức năng cũng có thể làm trung gianCKDsinh bệnh học.

Bằng chứng gần đây cho thấy tầm quan trọng đặc biệt của nền tảng haplotype xuất hiện tự nhiên của tất cả các kiểu gen APOL1 khi tiến hành các nghiên cứu này, đồng thời gợi ý rằng các đa hình di truyền nằm cách xa các vị trí G1 và G2 ảnh hưởng đến chức năng của protein (71). Một trong hai điều này có thể ảnh hưởng đến cơ chế gấp APOL1, nếu không phải là chính nếp gấp. Điều này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc hiểu cấu trúc đầy đủ của APOL1 bên cạnh cấu trúc miền riêng lẻ.

Định hướng tương lai

Cần có các nghiên cứu sâu hơn để mô tả chức năng tế bào của APOL{{0}}G0 và các con đường cân bằng nội môi bị gián đoạn do các biến thể G1 và G2 kích hoạt, dẫn đến bệnh thận. Một trong những mục tiêu chính sẽ là dịch thông tin này thành sự phát triển của các chiến lược trị liệu sẽ thay đổi tiến trình của APOL1-CKD liên quan. Việc hiểu cấu trúc protein ba chiều của APOL1 sẽ cung cấp những hiểu biết chính giúp chúng ta giải câu đố này. Tuy nhiên, các đặc tính tế bào của APOL1 đặt ra một số thách thức trong việc thực hiện các nghiên cứu cấu trúc này. Quá trình oligome hóa APOL1 thành các dạng mol wt cao là một trở ngại lớn đối với việc sử dụng các nghiên cứu cấu trúc dựa trên NMR để giải quyết cấu trúc protein có chiều dài đầy đủ vì kích thước lớn của nó làm tăng sự chồng chéo quang phổ và các phép đo độ rộng vạch do một số lượng lớn tín hiệu và tốc độ chậm. sự sụt giảm của protein, tương ứng. Tuy nhiên, quang phổ NMR vẫn là một công cụ có giá trị để nghiên cứu các đặc tính cấu trúc của các miền protein riêng lẻ và thăm dò hành vi phụ thuộc vào thời gian (hành vi động lực học protein bên trong) của tài liệu tham khảo và các APOL1 biến thể. Các đặc tính tương tác màng, sửa đổi sau dịch mã và độc tính tế bào đặt ra những hạn chế đối với sự biểu hiện và tinh chế protein APOL1 gấp nếp tự nhiên, cần thiết cho các nghiên cứu cấu trúc, bao gồm tinh thể học tia X và cryo-EM. Mặc dù những thách thức này tồn tại, nhưng những nỗ lực xác định cấu trúc của protein APOL1 bằng nhiều phương pháp sẽ nâng cao hiểu biết của chúng ta về bệnh thận qua trung gian biến thể APOL1 và hỗ trợ phát triển các mục tiêu có thể uống được.

tiết lộ

Tất cả các tác giả không có gì để tiết lộ.

Kinh phí

Không có.

Sự đóng góp của tác giả

M. Buck giám sát; M. Buck và SM Madhavan đã xem xét và chỉnh sửa bản thảo; và SM Madhavan đã lên ý tưởng cho nghiên cứu và viết bản thảo ban đầu.

Người giới thiệu

1. Genovese G, Friedman DJ, Ross MD, Lecordier L, Uzureau P, Freedman BI, Bowden DW, Langefeld CD, Oleksyk TK, Uscinski Knob AL, Bernhardy AJ, Hicks PJ, Nelson GW, Vanhollebeke B, Winkler CA, Kopp JB , Pays E, Pollak MR: Hiệp hội các biến thể ApoL1 trypanolytic với bệnh thận ở người Mỹ gốc Phi. Khoa học 329: 841–845, 2010 10.1126/science.1193032

2. Tzur S, Rosset S, Shemer R, Yudkovsky G, Selig S, Tarekegn A, Bekele E, Bradman N, Wasser WG, Behar DM, Skorecki K: Đột biến sai nghĩa trong gen APOL1 có liên quan nhiều đến bệnh thận giai đoạn cuối rủi ro trước đây được quy cho gen MYH9. Hum Genet 128: 345–350, 2010 10.1007/s00439-010- 0861-0

3. Kopp JB, Nelson GW, Sampath K, Johnson RC, Genovese G, An P, Friedman D, Briggs W, Dart R, Korbet S, Mokrzycki MH, Kimmel PL, Limou S, Ahuja TS, Berns JS, Fryc J, Simon EE, Smith MC, Trachtman H, Michel DM, Schelling JR, Vlahov D, Pollak M, Winkler CA: Các biến thể di truyền APOL1 trong bệnh xơ cứng cầu thận cục bộ và bệnh thận liên quan đến HIV. J Am Soc Nephrol 22: 2129–2137, 2011 10.1681/ASN.2011040388

4. Parsa A, Kao WH, Xie D, Astor BC, Li M, Hsu CY, Feldman HI, Parekh RS, Kusek JW, Greene TH, Fink JC, Anderson AH, Choi MJ, Wright JT Jr, Lash JP, Freedman BI , Ojo A, Winkler CA, Raj DS, Kopp JB, He J, Jensvold NG, Tao K, Lipkowitz MS, Appel LJ; Các nhà điều tra nghiên cứu AASK Các nhà điều tra nghiên cứu CRIC: Các biến thể nguy cơ APOL1, chủng tộc và sự tiến triển của bệnh thận mãn tính. N Engl J Med 369: 2183–2196, 2013 10.1056/NEJMoa1310345

5. Genovese G, Tonna SJ, Knob AU, Appel GB, Katz A, Bernhardy AJ, Needham AW, Lazarus R, Pollak MR: Một alen nguy cơ gây bệnh xơ cứng cầu thận cục bộ ở người Mỹ gốc Phi nằm trong khu vực chứa APOL1 và MYH9. Thận Int 78: 698–704, 2010 10.1038/ki.2010.251

6. Trang NM, Butlin DJ, Lomthaisong K, Lowry PJ: Cụm gen apolipoprotein L của con người: Nhận dạng, phân loại và các vị trí phân bố. Bộ gen 74: 71–78, 2001 10.1006/ geno.2001.6534

7. Smith EE, Malik HS: Họ apolipoprotein L gồm các gen gây chết tế bào theo chương trình và miễn dịch đã tiến hóa nhanh chóng ở các loài linh trưởng tại các vị trí riêng biệt của các tương tác giữa vật chủ và mầm bệnh. Bộ gen Res 19: 850–858, 2009 10.1101/gr.085647.108

8. Monajemi H, Fontijn RD, Pannekoek H, Horrevoets AJ: Cụm gen apolipoprotein L đã xuất hiện gần đây trong quá trình tiến hóa và được biểu hiện trong mô mạch máu của con người. Bộ gen 79: 539–546, 2002 10.1006/geno.2002.6729

9. Duchateau PN, Pullinger CR, Orellana RE, Kunitake ST, NayaVigne J, O'Connor PM, Malloy MJ, Kane JP: Apolipoprotein L, một apolipoprotein lipoprotein mật độ cao mới của con người được biểu hiện bởi tuyến tụy. Nhận dạng, tạo dòng, mô tả đặc điểm và phân phối apolipoprotein trong huyết tương của L. J Biol Chem 272: 25576–25582, 1997 10.1074/jbc.272.41.25576

10. Shukha K, Mueller JL, Chung RT, Curry MP, Friedman DJ, Pollak MR, Berg AH: Hầu hết ApoL1 được gan tiết ra. J Am Soc Nephrol 28: 1079–1083, 2017 10.1681/ASN.2016040441 11. Pe´rez-Morga D, Vanhollebeke B, Paturiaux-Hanocq F, Nolan DP, Lins L, Homble´ F, Vanhamme L, Tebabi P, Pays A, Poelvoorde P, Jacquet A, Brasseur R, Pays E: Apolipoprotein LI thúc đẩy trypanosome ly giải bằng cách hình thành lỗ chân lông trong màng lysosomal. Khoa học 309: 469–472, 2005 10.1126/science.1114566

12. Vanhamme L, Paturiaux-Hanocq F, Poelvoorde P, Nolan DP, Lins L, Van Den Abbeele J, Pays A, Tebabi P, Van Xong H, Jacquet A, Moguilevsky N, Dieu M, Kane JP, De Baetselier P, Brasseur R, Pays E: Apolipoprotein LI là yếu tố ly giải trypanosome của huyết thanh người. Thiên nhiên 422: 83–87, 2003 10.1038/nature01461

13. Lecordier L, Vanhollebeke B, Poelvoorde P, Tebabi P, PaturiauxHanocq F, Andris F, Lins L, Pays E: Đột biến đầu C của apolipoprotein LI tiêu diệt hiệu quả cả Trypanosoma brucei brucei và Trypanosoma brucei rhodesiense. PLoS Pathog 5: e1000685, 2009 10.1371/journal. pat.1000685

14. Madhavan SM, O'Toole JF, Konieczkowski M, Barisoni L, Thomas DB, Ganesan S, Bruggeman LA, Buck M, Sedor JR: Các biến thể APOL1 thay đổi động lực cấu tạo đầu C và liên kết với protein SNARE VAMP8. JCI Insight 2: e92581, 2017 10.1172/jci.insight.92581

15. Madhavan SM, O'Toole JF, Konieczkowski M, Ganesan S, Bruggeman LA, Sedor JR: Nội địa hóa APOL1 trong bệnh thận bình thường và bệnh thận không đái tháo đường. J Am Soc Nephrol 22: 2119–2128, 2011 10.1681/ASN.2011010069

16. Ma L, Shelness GS, Snipes JA, Murea M, Antinozzi PA, Cheng D, Saleem MA, Satchell SC, Banas B, Mathieson PW, Kretzler M, Hemal AK, Rudel LL, Petrovic S, Weckerle A, Pollak MR, Ross MD, Parks JS, Freedman BI: Nội địa hóa protein APOL1 và mRNA ở thận người: Mô không bị bệnh, tế bào sơ cấp và dòng tế bào bất tử. J Am Soc Nephrol 26: 339–348, 2015 10.1681/ASN.2013091017

17. Kotb AM, Simon O, Blumenthal A, Vogelgesang S, Dombrowski F, Amann K, Zimmermann U, Endlich K, Endlich N: Knockdown của ApoL1 ở ấu trùng cá ngựa vằn ảnh hưởng đến hàng rào lọc cầu thận và sự biểu hiện của nephrin. PLoS One 11: e0153768, 2016 10.1371/journal.pone.0153768

18. Nichols B, Jog P, Lee JH, Blackler D, Wilmot M, D'Agati V, Markowitz G, Kopp JB, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ: Con đường miễn dịch bẩm sinh điều chỉnh gen gây bệnh thận Apolipo protein L1. Thận Int 87: 332–342, 2015 10.1038/ki.2014.270

19. Wan G, Zhaorigetu S, Liu Z, Kaini R, Jiang Z, Hu CA: Apolipoprotein L1, một miền tương đồng Bcl-2 mới 3-chỉ protein liên kết với lipid, gây chết tế bào tự thực. J Biol Chem 283: 21540–21549, 2008

20. Beckerman P, Bi-Karchin J, Park AS, Qiu C, Dummer PD, Soomro I, Boustany-Kari CM, Pullen SS, Miner JH, Hu CA, Rohacs T, Inoue K, Ishibe S, Saleem MA, Palmer MB , Cuervo AM, Kopp JB, Susztak K: Sự biểu hiện chuyển gen của các biến thể rủi ro APOL1 ở người trong các tế bào podocytes gây ra bệnh thận ở chuột. Nat Med 23: 429–438, 2017 10.1038/nm.4287

21. Bruno J, Pozzi N, Oliva J, Edwards JC: Apolipoprotein L1 mang lại tính thấm ion có thể chuyển đổi độ pH cho các túi phospholipid. J Biol Chem 292: 18344–18353, 2017 10.1074/jbc.M117.813444

22. Taylor HE, Khatua AK, Popik W: Yếu tố miễn dịch bẩm sinh apolipoprotein L1 hạn chế nhiễm HIV-1. J Virol 88: 592–603, 2014 10.1128/JVI.02828-13

23. Mikulak J, Oriolo F, Portale F, Tentorio P, Lan X, Saleem MA, Skorecki K, Singhal PC, Mavilio D: Tác động của tính đa hình APOL1 và IL-1b mồi trong sự xâm nhập và tồn tại của HIV{ {3}} trong tế bào cơ của con người. Retrovirology 13: 63, 2016 10.1186/ s12977-016-0296-3

24. Thomson R, Genovese G, Canon C, Kovacsics D, Higgins MK, Carrington M, Winkler CA, Kopp J, Rotimi C, Adeyemo A, Doumatey A, Ayodo G, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ, Raper J: Sự phát triển của yếu tố trypanolytic linh trưởng APOL1. Proc Natl Acad Sci USA 111: E2130–E2139, 2014 10.1073/ pnas.1400699111

25. Modiano D, Luoni G, Sirima BS, Simpore´ J, ​​Verra F, Konate´ A, Rastrelli E, Olivieri A, Calissano C, Paganotti GM, D'Urbano L, Sanou I, Sawadogo A, Modiano G, Coluzzi M : Hemoglobin C bảo vệ chống lại bệnh sốt rét Plasmodium falciparum trên lâm sàng. Thiên nhiên 414: 305–308, 2001 10.1038/35104556

26. Williams TN, Mwangi TW, Wambua S, Peto TE, Weatherall DJ, Gupta S, Recker M, Penman BS, Uyoga S, Macharia A, Mwacharo JK, Snow RW, Marsh K: Hiện tượng chảy máu âm tính giữa tác dụng bảo vệ bệnh sốt rét của alpha 1-thalassemia và đặc điểm tế bào hình liềm. Nat Genet 37: 1253–1257, 2005 10.1038/ng1660

27. Bruggeman LA, O'Toole JF, Ross MD, Madhavan SM, Smurzynski M, Wu K, Bosch RJ, Gupta S, Pollak MR, Sedor JR, Kalayjian RC: Mức apolipoprotein L1 trong huyết tương không tương quan với CKD. J Am Soc Nephrol 25: 634–644, 2014 10.1681/ASN.2013070700

28. Kozlitina J, Zhou H, Brown PN, Rohm RJ, Pan Y, Ayanoglu G, Du X, Rimmer E, Reilly DF, Roddy TP, Cully DF, Vogt TF, Blom D, Hoek M: Mức độ rủi ro trong huyết tương APOL1 không liên quan đến bệnh thận trong đoàn hệ dựa trên dân số. J Am Soc Nephrol 27: 3204–3219, 2016 10.1681/ASN.2015101121

29. Larsen CP, Beggs ML, Saeed M, Walker PD: Apolipoprotein L1 có nguy cơ biến thể liên quan đến bệnh lupus ban đỏ hệ thống liên quan đến bệnh cầu thận xẹp. J Am Soc Nephrol 24: 722–725, 2013 10.1681/ASN.2012121180

30. Ashley-Koch AE, Okocha EC, Garrett ME, Soldano K, De Castro LM, Jonassaint JC, Orringer EP, Eckman JR, Telen MJ: MYH9 và APOL1 đều liên quan đến bệnh thận do bệnh hồng cầu hình liềm. Br J Hamatol 155: 386–394, 2011 10.1111/j.1365- 2141.2011.08832.x

31. Kruzel-Davila E, Shemer R, Ofifir A, Bavli-Kertselli I, DarlyukSaadon I, Oren-Giladi P, Wasser WG, Magen D, Zaknoun E, Schuldiner M, Salzberg A, Kornitzer D, Marelja Z, Simons M, Skorecki K: Tổn thương tế bào qua trung gian APOL1-liên quan đến sự gián đoạn các quy trình buôn bán được bảo tồn. J Am Soc Nephrol 28: 1117–1130, 2017 10.1681/ASN.2016050546

32. Lan X, Jhaveri A, Cheng K, Wen H, Saleem MA, Mathieson PW, Mikulak J, Aviram S, Malhotra A, Skorecki K, Singhal PC: Các biến thể nguy cơ APOL1 tăng cường hoại tử tế bào podocyte thông qua việc làm giảm tính thấm của màng lysosomal. Am J Physiol Thận Physiol 307: F326–F336, 2014 10.1152/ajprenal.00647.2013

33. Olabisi OA, Zhang JY, VerPlank L, Zahler N, DiBartolo S 3rd, Heneghan JF, Schlo¨ndorff JS, Suh JH, Yan P, Alper SL, Friedman DJ, Pollak MR: biến thể nguy cơ bệnh thận APOL1 gây độc tế bào bằng cách cạn kiệt kali tế bào và tạo ra kinase protein kích hoạt căng thẳng. Proc Natl Acad Sci USA 113: 830–837, 2016 10.1073/pnas.1522913113

34. Wen H, Kumar V, Lan X, Shoshtari SSM, Eng JM, Zhou X, Wang F, Wang H, Skorecki K, Xing G, Wu G, Luo H, Malhotra A, Singhal PC: Các biến thể nguy cơ APOL1 gây tổn thương tế bào nang thông qua tăng căng thẳng lưới nội chất. Đại diện Biosci 38: BSR20171713, 2018 10.1042/BSR20171713

35. Granado D, Mu¨ller D, Krausel V, Kruzel-Davila E, Schuberth C, Eschborn M, Wedlich-So¨ldner R, Skorecki K, Pavensta¨dt H, Michgehl U, Weide T: Các biến thể nguy cơ APOL1 nội bào gây ra gây độc tế bào kèm theo cạn kiệt năng lượng. J Am Soc Nephrol 28: 3227–3238, 2017 10.1681/ASN.2016111220

36. Shah SS, Lannon H, Dias L, Zhang JY, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ: APOL1 biến thể nguy cơ thận gây chết tế bào thông qua chuyển vị ty thể và mở lỗ chuyển tiếp tính thấm của ty thể. J Am Soc Nephrol 30: 2355–2368, 2019 10.1681/ASN.2019020114

37. Shaanan B: Cấu trúc oxyhemoglobin của con người ở độ phân giải 2,1 A. J Mol Biol 171: 31–59, 1983 10.1016/S0022-2836(83) 80313-1

38. Fermi G, Perutz MF, Shaanan B, Fourme R: Cấu trúc tinh thể của deoxyhemoglobin người ở độ phân giải 1,74 A. J Mol Biol 175: 159–174, 1984 10.1016/0022-2836(84)90472-8

39. Harrington DJ, Adachi K, Royer WE Jr: Cấu trúc tinh thể có độ phân giải cao của deoxyhemoglobin S. J Mol Biol 272: 398–407, 1997 10.1006/jmbi.1997.1253

40. Nakagawa A, Lui FE, Wassaf D, Yefifidoff-Freedman R, Casalena D, Palmer MA, Meadows J, Mozzarelli A, Ronda L, Abdulmalik O, Bloch KD, Safo MK, Zapol WM: Xác định một phân tử nhỏ làm tăng ái lực với oxy của huyết sắc tố và làm giảm hồng cầu hình liềm SS. ACS Chem Biol 9: 2318–2325, 2014 10.1021/cb500230b

41. Oksenberg D, Dufu K, Patel MP, Chuang C, Li Z, Xu Q, SilvaGarcia A, Zhou C, Hutchaleelaha A, Patskovska L, Patskovsky Y, Almo SC, Sinha U, Metcalf BW, Archer DR: tăng GBT440

ái lực với oxy của huyết sắc tố, làm giảm hình liềm và kéo dài thời gian bán hủy của hồng cầu trong mô hình chuột mắc bệnh hồng cầu hình liềm. Br J Hamatol 175: 141–153, 2016 10.1111/bjh.14214

42. Vichinsky E, Hoppe CC, Ataga KI, Ware RE, Nduba V, El-Beshlawy A, Hassab H, Achebe MM, Alkindi S, Brown RC, Diuguid DL, Telfer P, Tsitsikas DA, Elghandour A, Gordeuk VR, Kanter J, Abboud MR, Lehrer-Graiwer J, Tonda M, Intondi A, Tong B, Howard J; Các nhà điều tra thử nghiệm HOPE: Thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn 3 về voxelotor trong bệnh hồng cầu hình liềm. N Engl J Med 381: 509–519, 2019 10.1056/NEJMoa1903212

43. Murata K, Mitsuoka K, Hirai T, Walz T, Agre P, Heymann JB, Engel A, Fujiyoshi Y: Các yếu tố quyết định cấu trúc của quá trình thẩm thấu nước qua aquaporin-1. Thiên nhiên 407: 599–605, 2000 10.1038/ 35036519

44. Sanchez R, Sali A: Những tiến bộ trong mô hình cấu trúc protein so sánh. Curr Opin Struct Biol 7: 206–214, 1997 10.1016/ S0959-440X(97)80027-9

45. Martı´-Renom MA, Stuart AC, Fiser A, Sa´nchez R, Melo F, Sali A: Mô hình cấu trúc protein so sánh của gen và bộ gen. Annu Rev Biophys Biomol Cấu trúc 29: 291–325, 2000 10.1146/hàng năm. sinh lý.29.1.291

46. ​​Bowie JU, Lu¨thy R, Eisenberg D: Phương pháp xác định trình tự protein gấp nếp thành cấu trúc ba chiều đã biết. Khoa học 253: 164–170, 1991 10.1126/science.1853201

47. Wu S, Skolnick J, Zhang Y: Lập mô hình ban đầu của các protein nhỏ bằng mô phỏng TASSER lặp đi lặp lại. BMC Biol 5: 17, 2007 10.1186/ 1741-7007-5-17

48. Liwo A, Lee J, Ripoll DR, Pillardy J, Scheraga HA: Dự đoán cấu trúc protein bằng cách tối ưu hóa toàn bộ chức năng năng lượng tiềm năng. Proc Natl Acad Sci USA 96: 5482–5485, 1999 10.1073/pnas.96.10.5482

49. Karplus M, McCammon JA: Mô phỏng động lực học phân tử của các phân tử sinh học. Nat Struct Biol 9: 646–652, 2002 10.1038/ nsb0902-646

50. Li Z, Cao S, Buck M: K-ras tại màng anion: Định hướng, Định hướng...Định hướng. Mô phỏng và thí nghiệm gần đây. Biophys J 110: 1033–1035, 2016 10.1016/j.bpj.2016.01.020

51. Zhang L, Buck M: Mô phỏng phân tử của phức hợp protein động: Vai trò của cầu nối muối và tương tác cực trong quá trình chuyển đổi cấu hình. Biophys J 105: 2412–2417, 2013 10.1016/ j.bpj.2013.09.052

52. Pays E, Vanhollebeke B, Uzureau P, Lecordier L, Pe´rez-Morga D: Cuộc chạy đua vũ trang phân tử giữa trypanosome châu Phi và con người. Nat Rev Microbiol 12: 575–584, 2014 10.1038/ nrmicro3298

53. Pays E, Vanhollebeke B, Vanhamme L, Paturiaux-Hanocq F, Nolan DP, Pe´rez-Morga D: Yếu tố trypanolytic của huyết thanh người. Nat Rev Microbiol 4: 477–486, 2006 10.1038/ nrmicro1428

54. Sharma AK, Friedman DJ, Pollak MR, Alper SL: Đặc điểm cấu trúc của các miền cuộn dây ở đầu C của các đột biến apolipoprotein L1 kiểu dại và liên quan đến bệnh thận. FEBS J 283: 1846–1862, 2016 10.1111/febs.13706

55. Jha A, Kumar V, Haque S, Ayasolla K, Saha S, Lan X, Malhotra A, Saleem MA, Skorecki K, Singhal PC: Những thay đổi trong cấu trúc kênh ion màng plasma kích thích kích hoạt hồng cầu NLRP3 trong môi trường rủi ro APOL1. FEBS J 287: 2000–2022, 2020 10.1111/febs.15133

56. Vanwalleghem G, Fontaine F, Lecordier L, Tebabi P, Klewe K, Nolan DP, Yamaryo-Botte´ Y, Botte´ C, Kremer A, Burkard GS, Rassow J, Roditi I, Pe´rez-Morga D, Pays E: Sự kết hợp của quá trình hoán vị màng lysosomal và ty thể trong quá trình trypanolysis bởi APOL1. Nat Comm 6: 8078, 2015 10.1038/ncomms9078

57. Schaub C, Verdi J, Lee P, Terra N, Limon G, Raper J, Thomson R: Độ dẫn của kênh cation và giới hạn pH của yếu tố miễn dịch bẩm sinh APOL1 bị chi phối bởi các dư lượng lót lỗ chân lông trong miền đầu C. J Biol Chem 295: 13138–13149, 2020 10.1074/jbc.RA120.014201

58. Giovinazzo JA, Thomson RP, Khalizova N, Zager PJ, Malani N, Rodriguez-Boulan E, Raper J, Schreiner R: Apolipoprotein L-1 biến thể nguy cơ thận từ các kênh hoạt động ở màng sinh chất dẫn đến độc tính tế bào. eLife 9: e51185, 2020 10.7554/eLife.51185

59. Ma L, Ainsworth HC, Snipes JA, Murea M, Choi YA, Langefeld CD, Parks JS, Bharadwaj MS, Chou JW, Hemal AK, Petrovic S, Craddock AL, Cheng D, Hawkins GA, Miller LD, Hicks PJ, Saleem MA, Divers J, Molina AJA, Freedman BI: Các biến thể có nguy cơ gây hại cho thận APOL1 gây ra sự phân hạch ty thể. Đại diện thận quốc tế 5: 891–904, 2020 10.1016/j.ekir.2020.03.020

60. Ma L, Chou JW, Snipes JA, Bharadwaj MS, Craddock AL, Cheng D, Weckerle A, Petrovic S, Hicks PJ, Hemal AK, Hawkins GA, Miller LD, Molina AJ, Langefeld CD, Murea M, Parks JS, Freedman BI: Biến thể nguy cơ thận APOL1 gây ra rối loạn chức năng ty thể. J Am Soc Nephrol 28: 1093–1105, 2017 10.1681/ ASN.2016050567

61. O'Toole JF, Schilling W, Kunze D, Madhavan SM, Konieczkowski M, Gu Y, Luo L, Wu Z, Bruggeman LA, Sedor JR: ApoL1 biểu hiện quá mức gây độc tế bào biến thể độc lập. J Am Soc Nephrol 29: 869–879, 2018 10.1681/ASN. 2016121322

62. Okamoto K, Rausch JW, Wakashin H, Fu Y, Chung JY, Dummer PD, Shin MK, Chandra P, Suzuki K, Shrivastav S, Rosenberg AZ, Hewitt SM, Ray PE, Noiri E, Le Grice SFJ, Hoek M , Han Z, Winkler CA, Kopp JB: ARN alen nguy cơ APOL1 góp phần gây độc cho thận bằng cách kích hoạt protein kinase R. Commun Biol 1: 188, 2018 10.1038/s42003-018-0188-2

63. Bogdanov M, Xie J, Heacock P, Dowhan W: Lật hay không lật: Tương tác điện tích lipid-protein là yếu tố quyết định cấu trúc liên kết protein màng cuối cùng. J Cell Biol 182: 925–935, 2008 10.1083/jcb.200803097

64. Lu Y, Turnbull IR, Bragin A, Carveth K, Verkman AS, Skach WR: Định hướng lại cấu trúc liên kết aquaporin-1 trong quá trình trưởng thành trong mạng lưới nội chất. Tế bào Mol Biol 11: 2973–2985, 2000 10.1091/mbc.11.9.2973

65. Hong W: SNAREs và giao thông. Biochim Biophys Acta 1744: 120–144, 2005 10.1016/j.bbamcr.2005.03.014

66. Jahn R, Scheller RH: SNAREs – động cơ cho phản ứng tổng hợp màng. Nat Rev Mol Cell Biol 7: 631–643, 2006 10.1038/nrm2002

67. Vanhollebeke B, Truc P, Poelvoorde P, Pays A, Joshi PP, Katti R, Jannin JG, Pays E: Nhiễm trùng Trypanosoma evansi ở người liên quan đến thiếu apolipoprotein LI. N Engl J Med 355: 2752–2756, 2006 10.1056/NEJMoa063265

68. Johnstone DB, Shegokar V, Nihalani D, Rathore YS, Mallik L, Ashish, Zare V, Ikizler HO, Powar R, Holzman LB: Các alen APOL1 null từ một ngôi làng nông thôn ở Ấn Độ không tương quan với bệnh xơ cứng cầu thận. PLoS One 7: e51546, 2012 10.1371/ journal.pone.0051546

69. Bruggeman LA, Wu Z, Luo L, Madhavan S, Drawz PE, Thomas DB, Barisoni L, O'Toole JF, Sedor JR: APOL1-G0 bảo vệ các tế bào podocytes trong mô hình chuột của bệnh thận liên quan đến HIV. PLoS One 14: e0224408, 2019 10.1371/journal.pone.0224408

70. Datta S, Kataria R, Zhang JY, Moore S, Petitpas K, Mohamed A, Zahler N, Pollak MR, Olabisi OA: Các biến thể APOL1 liên quan đến bệnh thận có chức năng tăng độc tính chiếm ưu thế, phụ thuộc vào liều lượng. J Am Soc Nephrol 31: 2083–2096, 2020 10.1681/ ASN.2020010079

71. Lannon H, Shah SS, Dias L, Blackler D, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ: Độc tính của biến thể nguy cơ Apolipoprotein L1 (APOL1) phụ thuộc vào nền haplotype. Thận Int 96: 1303–1307, 2019 10.1016/j.kint.2019.07.010

Nhận: ngày 27 tháng 4 năm 2020, Chấp nhận: ngày 4 tháng 11 năm 2020

Yêu cầu thêm: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501