Vai trò của chất chủ vận thụ thể peptide giống Glucagon-1 (GLP-1 RA) trong các bệnh thoái hóa thần kinh liên quan đến bệnh tiểu đường Phần 2
Aug 15, 2023
GLP-1 RA và Viêm hệ thần kinh trung ương (CNS)
Người ta biết rằng viêm thần kinh trung ương đóng vai trò chính trong sinh lý bệnh của NDs.82 Trong mô hình động vật suy giảm nhận thức liên quan đến bệnh tiểu đường loại 2 và các nghiên cứu in vitro có hàm lượng glucose cao, các dấu hiệu viêm thần kinh, chẳng hạn như IL-1, TNF- , IL-6 và MCP-1, cũng như các phản ứng viêm, chẳng hạn như thụ thể giống thu phí 4, cyclooxygenase 1 (COX1), COX2, NF-κB, kháng nguyên phổ biến của bạch cầu và tổng hợp oxit nitric cảm ứng đều được tăng trong não.83–88 Trong số những người tham gia mắc chứng mất trí nhớ và bệnh lý AD, bệnh tiểu đường loại 2 có mối quan hệ tích cực đáng kể với JNK.89
Mất trí nhớ do nhiễm trùng hoặc viêm hệ thần kinh trung ương chủ yếu là do tình trạng viêm có thể dẫn đến tổn thương và chết các tế bào thần kinh trong não, phá hủy các kết nối thần kinh và khiến tế bào thần kinh mất khả năng gửi và nhận tín hiệu bình thường. Những điều này sẽ ảnh hưởng đến việc lưu trữ và truy xuất bộ nhớ, dẫn đến tình trạng mất trí nhớ.
Tuy nhiên, may mắn thay, chúng ta có thể thực hiện một số bước tích cực để ngăn ngừa và điều trị các tác động xấu của chứng viêm hệ thần kinh trung ương nhằm cải thiện trí nhớ.
Trước hết, hãy duy trì thời gian ngủ đủ giấc và thói quen làm việc và nghỉ ngơi tốt. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng khả năng duy trì và củng cố trí nhớ của con người trong khi ngủ cao hơn nhiều so với khi thức. Ngủ đủ giấc có thể giúp não có đủ thời gian để xử lý thông tin bộ nhớ.
Thứ hai, chế độ ăn uống tốt và lối sống lành mạnh cũng có tác dụng tích cực trong việc bảo vệ hệ thần kinh trung ương và trí nhớ. Ăn nhiều thực phẩm giàu chất chống oxy hóa và axit béo, chẳng hạn như cá, rau và các loại hạt. Ngoài ra, người ta nên tránh xa các chất có hại như thuốc lá, rượu và ma túy để duy trì sức khỏe thể chất và tinh thần.
Cuối cùng, hệ thần kinh trung ương cũng có thể được tăng cường bằng cách rèn luyện trí não. Học những điều mới, thực hiện các hoạt động trí óc và trò chơi trí nhớ, v.v., có thể rèn luyện trí não, thúc đẩy các kết nối thần kinh và cải thiện khả năng ghi nhớ.
Nói tóm lại, sức khỏe của hệ thần kinh trung ương có liên quan chặt chẽ đến việc cải thiện trí nhớ. Chúng ta nên thực hiện các biện pháp tích cực để bảo vệ hệ thần kinh trung ương, cải thiện trí nhớ, chú ý đến sức khỏe và rèn luyện trí não trong cuộc sống hàng ngày để có trạng thái thể chất và tinh thần tốt hơn. Từ quan điểm này, chúng ta cần cải thiện trí nhớ của mình. Cistanche có thể cải thiện đáng kể trí nhớ của chúng ta vì Cistanche là một dược liệu cổ truyền của Trung Quốc với nhiều tác dụng độc đáo, một trong số đó là cải thiện trí nhớ. Hiệu quả của thịt băm đến từ nhiều hoạt chất có trong nó, bao gồm axit cacboxylic, polysacarit, flavonoid, v.v. Những thành phần này có thể tăng cường sức khỏe não bộ thông qua nhiều kênh khác nhau.
Bấm biết bổ sung để cải thiện trí nhớ
Trong ống nghiệm, glucose cao làm tăng biểu hiện của họ NLR tái tổ hợp gây viêm, các dấu hiệu protein 3 (NLRP3) chứa miền pyrin trong các tế bào hồi hải mã.90 Ngoài ra, viêm CNS là một phản ứng miễn dịch qua trung gian microglia và tế bào hình sao. Bằng chứng chứng minh rằng sự dao động glucose cấp tính tạo thành căng thẳng làm thay đổi hoạt động của vi mô (ví dụ, kích hoạt viêm hoặc tự thoái hóa), có thể là một trong những cơ chế suy giảm nhận thức ở bệnh nhân tiểu đường.91 Chuột mắc bệnh tiểu đường cũng cho thấy những thay đổi tế bào hình sao ở vùng hải mã.92 ,93
Vì tế bào hình sao là tế bào hỗ trợ tế bào thần kinh quan trọng, nên những thay đổi của tế bào hình sao có thể làm trầm trọng thêm tình trạng rối loạn chức năng thần kinh. Nhóm của chúng tôi trước đây đã thiết kế một mô hình IR gây ra bởi axit palmitic trong ống nghiệm và thiết lập hệ thống đồng nuôi cấy tế bào thần kinh-microglia-tế bào hình sao, xác nhận rằng hoạt hóa vi mô do IR gây ra và sự bài tiết các cytokine đã tăng lên đáng kể. Nghiên cứu này cũng xác nhận rằng microglia được kích hoạt có thể kích hoạt con đường NF-κB trong tế bào hình sao, kích hoạt tế bào hình sao và giảm sự hỗ trợ cho tế bào thần kinh (dữ liệu không được hiển thị). Tuy nhiên, mối liên quan giữa tăng đường huyết và viêm thần kinh vẫn chưa được hiểu rõ ràng. Một số nhà nghiên cứu cho rằng rối loạn chức năng ty thể qua trung gian căng thẳng oxy hóa sẽ kích thích sự điều hòa tăng HSP60 của ty thể và cuối cùng bắt đầu các con đường viêm do bệnh tiểu đường gây ra bằng cách kích hoạt các thụ thể nhận dạng mẫu.94
GLP-1 RA đã được chứng minh là có tác dụng chống viêm trong hệ thần kinh trung ương. Trong điều kiện viêm trong ống nghiệm, GLP-1 đã ngăn chặn sự tiết ra các cytokine và chemokine liên quan đến TNF- - trong BV-2 microglia.95 Liraglutide cũng làm giảm tải lượng microglia hoạt hóa và tế bào hình sao trong não do bệnh mãn tính gây ra viêm ở chuột.96 Ngoài ra, việc điều trị bằng liraglutide đã ngăn chặn quá trình viêm thần kinh, thúc đẩy sản xuất các phân tử chống viêm như IL10, TGF và arginase. 1.97 Trong mô hình viêm do lipopolysaccharide (LPS) gây ra, liraglutide đã ức chế sự phân cực của pro- microglia gây viêm và thúc đẩy sự phân cực của microglia chống viêm, làm giảm biểu hiện cytokine gây viêm và giảm kích hoạt con đường NF-κB.98 Tương tự, exendin-4 cũng làm giảm nồng độ mRNA của IL-1 và TNF- trong Microglia được kích thích bằng LPS và làm suy giảm đáng kể quá trình kích hoạt đường truyền tín hiệu NF-κB.99 Tác dụng chống viêm của GLP-1 cũng xảy ra trong tình trạng viêm thần kinh do bệnh tiểu đường gây ra. Trong quá trình điều trị bằng exendin-4, IL- 1b tăng tạm thời ở chuột có đường huyết bình thường và giảm ở chuột tăng đường huyết.88 Liraglutide cũng bảo vệ tế bào hình sao chống lại TNF và IL{29} do glycat hóa cuối cùng gây ra } bài tiết.100
Có một số cơ chế có thể giúp GLP-1 RA điều chỉnh tình trạng viêm thần kinh. Đầu tiên, GLP-1 RA ức chế sự biểu hiện IL-1 mRNA do LPS gây ra, trong khi tiền điều kiện hóa chất ức chế adenylate cyclase ức chế tác dụng này, cho thấy rằng tác dụng chống viêm của nó qua trung gian cAMP.101 Con đường cAMP/PKA cũng là liên quan đến việc bảo vệ tế bào hình sao khỏi phản ứng viêm do AGE gây ra.100 Thứ hai, tác dụng chống viêm của GLP-1 RA được trung gian một phần bởi chất chuyển hóa của nó theo cách phụ thuộc AMPK được phosphoryl hóa. Các liệu pháp ức chế thoái hóa GLP-1 có thể làm suy yếu tác dụng qua trung gian chất chuyển hóa.102
GLP-1 RA và sự hình thành thần kinh
Sự hình thành thần kinh là một quá trình hoàn chỉnh trong đó các tế bào gốc thần kinh (NSC) sinh sôi nảy nở, trải qua quá trình phân chia cân bằng và không cân bằng để trở thành tế bào tiền thân được định hướng và dần dần di chuyển đến các vùng chức năng, trải qua những thay đổi về tính dẻo và thiết lập các kết nối khớp thần kinh với các tế bào thần kinh khác để tạo ra chức năng thần kinh. Sự hình thành thần kinh ở người trưởng thành chủ yếu được tạo ra ở hai phần của não: vùng dưới não thất của tâm thất bên và vùng dưới hạt của hồi răng ở vùng hải mã. Sự tích hợp của các tế bào thần kinh sinh ra ở người trưởng thành vào hệ thống mạch của đồi hải mã trưởng thành cho thấy vai trò quan trọng đối với sự hình thành thần kinh vùng đồi thị ở người trưởng thành trong học tập và trí nhớ.103 Con đường yếu tố tăng trưởng giống insulin/insulin (IGF) thúc đẩy sự tăng sinh, biệt hóa và sống sót của NSC;104 do đó, tín hiệu insulin bị suy giảm có thể ảnh hưởng đến sự hình thành thần kinh. Việc giảm sự hình thành thần kinh do bệnh tiểu đường gây ra ở vùng răng hồi hải mã hàm ý một cơ chế tiềm tàng dẫn đến suy giảm nhận thức liên quan đến bệnh tiểu đường.105–110 Một lời giải thích có thể là các yếu tố gây viêm ở bệnh tiểu đường loại 2 làm tổn hại đến nội mô hangolin-1, một màng chính protein nội tại trong hang động trên bề mặt tế bào, dẫn đến rối loạn chức năng mạch máu, ảnh hưởng đến sự hình thành thần kinh và sau đó dẫn đến suy giảm qua trung gian AD.111 IKK /NF-κB112 và hệ thống vận chuyển axit -aminobutyric và glutamate113 cũng có thể liên quan đến tổn thương do bệnh tiểu đường gây ra của sự hình thành thần kinh.
Việc tăng cường đường truyền tín hiệu GLP-1R dẫn đến sự tăng sinh của các tế bào thần kinh114 và sự biệt hóa tế bào thần kinh.115 Ở những con chuột béo phì và kháng insulin nghiêm trọng, liraglutide phát huy tác dụng có lợi trong việc kiểm soát trao đổi chất và độ dẻo của khớp thần kinh cũng như cải thiện sự hình thành thần kinh vùng đồi thị.116
Cơ chế mà GLP-1 RA ảnh hưởng đến sự hình thành thần kinh vẫn chưa rõ ràng. Một cơ chế có thể xảy ra một phần là thông qua sự biểu hiện ngày càng tăng của tương đồng achaete-scute 1 (Mash1) của động vật có vú, đóng vai trò quan trọng trong sự biệt hóa tế bào thần kinh và được cho là cải thiện quá trình hình thành thần kinh vùng đồi thị. Active Akt đã làm tăng mức protein và hoạt động giao dịch của Mash1.117 cho thấy chức năng tiềm năng của con đường PI3K-Akt được kích hoạt GLP-1-.
GLP-1 RA và độ dẻo khớp thần kinh
Độ dẻo của khớp thần kinh đề cập đến cường độ có thể điều chỉnh của các kết nối giữa các tế bào thần kinh, được gọi là khớp thần kinh. Người ta thừa nhận rộng rãi rằng bệnh tiểu đường ảnh hưởng đến độ dẻo của khớp thần kinh vùng đồi thị và sự gián đoạn trong độ dẻo của khớp thần kinh này có liên quan đến nhận thức.118 Reisi và cộng sự đã báo cáo rằng cả hai thành phần trước khớp thần kinh và sau khớp thần kinh đều có liên quan đến tổn thương do bệnh tiểu đường gây ra đối với độ dẻo của khớp thần kinh.119 Trên mô hình động vật mắc bệnh tiểu đường với suy giảm nhận thức, độ dẻo của khớp thần kinh bị suy giảm ở hai dạng thử nghiệm là tăng cường lâu dài (LTP)120–124 và trầm cảm dài hạn (LTD).125,126 Hơn nữa, cơ sở hạ tầng của các khớp thần kinh hồi hải mã bị phá hủy,127 do đó làm giảm đuôi gai vùng hải mã mật độ cột sống.123 Ngoài ra, các protein liên quan đến độ dẻo của khớp thần kinh, bao gồm CREB, pCREB, yếu tố dinh dưỡng thần kinh có nguồn gốc từ não (BDNF) và các protein khung tế bào (Arc) được điều chỉnh hoạt động, đều giảm đáng kể.128 Dữ liệu trước đây của chúng tôi cho thấy IR trung tâm có thể giảm đáng kể ảnh hưởng đến sự biểu hiện của protein dẻo khớp thần kinh, chẳng hạn như protein mật độ sau khớp thần kinh-95 (PSD95), Arc, synapsin1 và BDNF, dẫn đến suy giảm độ dẻo khớp thần kinh của tế bào thần kinh và giảm khả năng học tập và ghi nhớ (dữ liệu không được hiển thị). Sasaki-Hamada đã chỉ ra rằng sự gián đoạn của độ dẻo khớp thần kinh xảy ra ở giai đoạn tiền tiểu đường khi khả năng dung nạp glucose bị suy giảm.129 Hơn nữa, tuổi khởi phát130 và thời gian mắc bệnh đái tháo đường131 có thể có một số ảnh hưởng đến độ dẻo của khớp thần kinh. Tuy nhiên, những thay đổi cấp tính trong thời gian ngắn về nồng độ glucose có thể không góp phần trực tiếp vào tính dẻo của khớp thần kinh liên quan đến bệnh tiểu đường, trừ khi cực kỳ nghiêm trọng.132
Các thụ thể glutamate, bao gồm các thụ thể amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepro-pionicaxit (AMPA) và N-methylD-aspartate (NMDA), làm trung gian dẫn truyền qua khớp thần kinh bị kích thích trong hệ thần kinh trung ương và các thụ thể của nó biểu hiện ở màng sau khớp thần kinh có liên quan đến LTP và LTD và tham gia vào việc điều hòa các hoạt động học tập và trí nhớ. Sự điều hòa bất thường của các thụ thể glutamatergic dường như góp phần vào sự suy giảm độ dẻo của khớp thần kinh do bệnh tiểu đường gây ra.120,122,125,133,134 Ngoài ra, tín hiệu insulin rất quan trọng đối với độ dẻo của khớp thần kinh. Chuột dị hợp tử IR -subunit135 và sự phá vỡ hoàn toàn IRS2 ở chuột136 đã làm suy yếu LTP của quá trình truyền qua khớp thần kinh ở vùng hải mã. Histone deacetylase (HDAC2), một thành viên của họ HDAC, có tương quan với các thành phần truyền tín hiệu insulin trong tế bào thần kinh glutamatergic sau synap của đồi hải mã ở chuột trưởng thành, và tính hiếu động thái quá của hệ thống HDAC (bao gồm HDAC2) có thể dẫn đến ức chế hệ thống truyền tín hiệu insulin và hậu quả là sự gián đoạn tính dẻo của khớp thần kinh ở bệnh tiểu đường loại 2.137
GLP-1 RA có tác dụng nhất định trong việc cải thiện độ dẻo của khớp thần kinh. Exendin-4 ức chế sự giảm LTP trong não của chuột được cho ăn chế độ ăn nhiều chất béo138 và làm tăng đáng kể mức độ phosphoryl hóa của CREB và mức độ biểu hiện của BDNF. Hơn nữa, exendin-4 đã làm tăng mức protein màng của tiểu đơn vị GlamR1 của thụ thể AMPA và PSD95.139 Liraglutide cũng giải cứu được những tác động có hại của chế độ ăn nhiều chất béo đối với LTP dẫn truyền thần kinh ở vùng đồi thị140 và tăng cường số lượng các khớp thần kinh ở vùng đồi thị và vỏ não ở Chuột mô hình AD.141
Tác động của GLP-1 RA lên độ dẻo của khớp thần kinh một phần là do GLP-1R. Trong mô hình chuột loại trừ GLP-1R, LTP ở vùng CA1 của vùng hải mã bị suy giảm nghiêm trọng.142 Ngoài ra, GLP-1 RA điều hòa tăng cường thụ thể tyrosine kinase loại 2 và các gen mTOR ở vùng hải mã của chuột được cho ăn nhiều chất béo, tham gia vào việc điều chỉnh độ dẻo của khớp thần kinh và LTP.143 Bằng cách điều chỉnh phản ứng canxi với glutamate và khử cực màng,144 và các thụ thể AMPA,139.145 GLP-1 RA có thể đóng vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh độ dẻo của tế bào thần kinh.
GLP-1 RA trong AD và PD liên quan đến bệnh tiểu đường
AD là một bệnh ND tiến triển âm thầm có đặc điểm lâm sàng là suy giảm trí nhớ, mất ngôn ngữ, mất ngôn ngữ, suy giảm chức năng điều hành, thay đổi tính cách và hành vi cũng như các biểu hiện sa sút trí tuệ toàn diện khác. PD là một bệnh thoái hóa phổ biến khác, và bệnh lý chính là sự thoái hóa và chết của các tế bào thần kinh dopaminergic (DA) ở vùng chất đen của não giữa, dẫn đến hàm lượng DA trong thể vân giảm đáng kể. Cả AD và PD đều là ND liên quan đến bệnh tiểu đường; tuy nhiên, phương pháp điều trị 2 căn bệnh này hiện nay vẫn tập trung vào việc cải thiện triệu chứng. Cần phải hiểu rõ hơn về cơ chế của chúng để có được loại thuốc tốt hơn về cơ chế bệnh sinh của chúng.
Bệnh tiểu đường và bệnh Alzheimer
Bệnh tiểu đường có liên quan chặt chẽ với bệnh AD và một phân tích tổng hợp cho thấy bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường có tỷ lệ mắc bệnh AD cao hơn đáng kể so với những người không mắc bệnh tiểu đường (nguy cơ tương đối [RR], 1,53; KTC 95%, 1,42–1,63),146 cho thấy rằng bệnh tiểu đường có thể thúc đẩy sự phát triển của AD. Insulin tác động lên enzyme cắt protein tiền thân amyloid 1 và -secretase để điều chỉnh nồng độ A và phân hủy A dư thừa bằng cách điều chỉnh enzyme phân hủy insulin.147 Kích hoạt con đường truyền tín hiệu insulin PI3k/Akt dẫn đến sự phosphoryl hóa Ser9 của GSK3 và dẫn đến hoạt động kinase bị suy yếu của nó đến sự phosphoryl hóa tau.148 Do đó, IR thúc đẩy bệnh lý của AD bằng cách giảm độ thanh thải amyloid và tăng các rối loạn sợi thần kinh tăng phospho tau,149 cả hai đều liên quan đến suy giảm nhận thức.150,151
Người ta chấp nhận rộng rãi rằng những thay đổi trong ty thể có liên quan đến sự phát triển của AD. Các biểu hiện của rối loạn chức năng ty thể trong AD chủ yếu bao gồm tăng stress oxy hóa và sản xuất ROS,152.153 tổn thương DNA ty thể,154 tổn thương hô hấp ty thể và 155 bất thường về canxi. , cuối cùng dẫn đến sự tích tụ của ty thể bị rối loạn chức năng và sự phân mảnh của ty thể. Tổn thương ty thể có thể không chỉ là cơ chế bệnh lý phổ biến của bệnh tiểu đường và AD mà còn là điểm chính của nhiễu xuyên âm giữa chúng. Hai dấu hiệu liên quan đến AD, sản xuất A và phosphoryl hóa tau do IR gây ra, có thể là cơ chế ngược dòng của tổn thương ty thể liên quan đến AD.159–161 Ngoài ra, tổn thương ty thể có thể là một yếu tố góp phần vào sự tiến triển của bệnh tiểu đường thành AD, khi tiếp xúc với A Tăng tính dễ bị tổn thương của ty thể não ở chuột mắc bệnh tiểu đường.162
ER, căng thẳng đóng một vai trò phức tạp trong việc kiểm soát sự tồn tại của tế bào thần kinh, dòng amyloid, sự thoái hóa thần kinh và chức năng khớp thần kinh trong AD.163 Trong ống nghiệm, con đường căng thẳng ER/JNK/IRS1 nêu trên có liên quan đến A 1-42 do oligome gây ra tăng phospho tau, điều này có thể chỉ ra rằng IR thúc đẩy vai trò của stress ER trong AD.164 de la Monte và cộng sự cho rằng vào AD, một mạng lưới tín hiệu Mal hình tam giác được khởi tạo bởi khả năng kháng insulin/IGF của não được truyền qua ceramide và stress ER rối loạn cân bằng nội môi, từ đó thúc đẩy IR.165
Các nghiên cứu đã chứng minh rằng tình trạng viêm góp phần vào cơ chế bệnh sinh của AD. Trong AD, A gây tổn thương microglia tạo ra các cytokine và chemokine gây viêm, đồng thời ảnh hưởng đến các tế bào thường trú trong hệ thần kinh trung ương xung quanh (tế bào hình sao, tế bào ít nhánh và tế bào thần kinh), có thể làm nặng thêm bệnh lý tau và cuối cùng dẫn đến thoái hóa thần kinh và mất tế bào thần kinh.166 Viêm cũng có thể là mối liên hệ tiềm ẩn giữa bệnh tiểu đường và AD. Takeda và cộng sự đã lai chuột biến đổi gen Alzheimer (APP23) với hai loại chuột mắc bệnh tiểu đường (chuột ob/ob và chuột NSY) và nhận thấy sự gia tăng đáng kể IL-6 trong não của chuột lai được nuôi bằng chế độ ăn nhiều chất béo. 167 Ngoài ra, người ta đã chứng minh rằng cho chuột mô hình AD (AD chuyển gen ba lần [3xTgAD]) ăn một chế độ ăn nhiều chất béo có thể làm tăng kích hoạt microglia.168 Những nghiên cứu này cho thấy rằng bệnh đái tháo đường và chế độ ăn nhiều chất béo có thể làm trầm trọng thêm tình trạng viêm AD .
Sự hình thành thần kinh bị khiếm khuyết trong mô hình AD, được đặc trưng bởi sự giảm tăng sinh và biệt hóa, giảm sự trưởng thành của tế bào thần kinh và giảm khả năng sống sót trước các quá trình có thể ảnh hưởng thứ yếu đến sự hình thành thần kinh, chẳng hạn như mất tế bào thần kinh, lắng đọng amyloid và viêm.169 Tăng đường huyết mãn tính làm giảm sự phức tạp và sự biệt hóa của các tế bào thần kinh sơ sinh 3xTg-AD và khả năng tạo điều kiện thuận lợi cho khớp thần kinh bị suy giảm, kèm theo khiếm khuyết trí nhớ phụ thuộc vào vùng đồi thị,109 cho thấy rằng bệnh tiểu đường thúc đẩy những thay đổi trong quá trình hình thành thần kinh AD mà cuối cùng làm trầm trọng thêm tình trạng suy giảm nhận thức.
Bệnh tiểu đường và bệnh Parkinson
Một đánh giá có hệ thống và phân tích tổng hợp cho thấy bệnh tiểu đường là yếu tố nguy cơ gây bệnh PD (RR=1.37, 95% CI, 1,21–1,55; P < 0.0001).170 Bệnh tiểu đường có thể làm trầm trọng thêm tình trạng bệnh sự tiến triển của PD, bao gồm suy giảm nhận thức và các triệu chứng vận động trục.171 IR vẫn là mối liên hệ chính giữa bệnh tiểu đường và PD và có thể làm suy giảm chức năng dopamine thể đen,172 làm trầm trọng thêm tình trạng suy giảm DA trong thể đen,173 và tăng cường suy giảm nhận thức174 và các bất thường về hành vi.175
Rối loạn chức năng ty thể là một khiếm khuyết trong giai đoạn đầu của bệnh PD và chủ yếu bao gồm sự suy giảm chuỗi vận chuyển điện tử của ty thể, những thay đổi về hình thái và động lực của ty thể, đột biến DNA ty thể và các bất thường trong cân bằng nội môi canxi,176 có liên quan chặt chẽ với kiểu hình PD. Tổn thương ty thể cũng có thể là lý do khiến IR liên quan đến bệnh tiểu đường thúc đẩy sự phát triển của PD. Trong ống nghiệm, trong các tế bào thần kinh DA biệt hóa của con người, IR có liên quan đến việc tăng nồng độ -synuclein và ROS, cũng như quá trình khử cực ty thể, có thể được điều hòa bởi kinase giống polo-2.177 In vivo, yếu tố liên quan đến động lực học của ty thể Parkin đã giảm đáng kể ở chất đen ở chuột được cho ăn chế độ ăn nhiều chất béo và chuột mắc bệnh tiểu đường, dẫn đến sự tích tụ chất nền tương tác với Parkin và giảm PGC-1 .41 Ngoài ra, mức đường huyết cao có thể điều chỉnh Parkin/ Quá trình tự thực của ty thể qua trung gian PINK1-trong các tế bào DA thông qua protein tương tác thioredoxin.178 Tất cả các cơ chế trên cho thấy các yếu tố trao đổi chất liên quan đến bệnh tiểu đường có thể thúc đẩy PD bằng cách điều chỉnh ty thể.
Tất cả các nhánh của UPR trong stress ER đều có khả năng liên quan đến nguyên nhân bệnh PD.179 Hiện tại, có rất ít nghiên cứu về việc liệu bệnh tiểu đường và IR có làm trầm trọng thêm stress ER trong PD hay không. Tuy nhiên, do tính phổ biến của các con đường liên quan đến căng thẳng ER và nhiễu xuyên âm IR được đề cập ở trên, IR liên quan đến bệnh tiểu đường có thể liên quan đến việc tạo ra căng thẳng ER ở PD.
Tương tự như AD, tình trạng viêm thần kinh có liên quan đến sự thoái hóa của các tế bào thần kinh DA, chủ yếu được điều hòa bởi các tế bào thần kinh đệm được kích hoạt và các tế bào miễn dịch xung quanh. Phản ứng tế bào này cuối cùng có thể dẫn đến cái chết của tế bào DA, dẫn đến bệnh tiến triển.180 Một nghiên cứu sử dụng 1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6- tetrahydropyridine (MPTP) để bắt chước tổn thương thần kinh giống PD cho thấy tình trạng viêm thần kinh trầm trọng hơn ở não giữa của chuột mắc bệnh tiểu đường loại 2, chúng dễ bị nhiễm độc thần kinh do MPTP gây ra.181 Điều này có thể cho thấy rằng bệnh tiểu đường làm trầm trọng thêm tình trạng thoái hóa tế bào thần kinh DA trong quá trình tiến triển của bệnh. PD, có thể được điều hòa bởi tình trạng viêm thần kinh.
Sự hình thành thần kinh ở người trưởng thành bị ảnh hưởng nghiêm trọng ở PD, và mặc dù cơ chế và tác động chính xác của những thay đổi này chưa được hiểu đầy đủ, nhưng có thể có sự tương tác mạnh mẽ giữa chúng và bệnh lý liên quan đến PD.182 Mặc dù không rõ liệu có sự xuyên âm giữa bệnh tiểu đường hay không và PD trong quá trình hình thành thần kinh, những thay đổi sinh lý bệnh tương tự có thể cho thấy mối liên quan chặt chẽ giữa hai bệnh.
GLP-1 RA Hiệu ứng hiển thị
Một số cơ chế tương tự hoặc chồng chéo chắc chắn tồn tại giữa bệnh tiểu đường và AD hoặc PD, chẳng hạn như rối loạn chức năng ty thể, stress oxy hóa và viêm, có thể củng cố mối tương quan giữa chúng. Hơn nữa, các cơ chế này có thể là cơ sở cho việc sử dụng thuốc trị tiểu đường GLP-1 RA để điều trị AD và PD. Trong một số mô hình AD và PD, một số lượng đáng kể các nghiên cứu đã làm rõ vai trò của GLP-1 RA trong các quá trình tế bào này. Tuy nhiên, GLP-1 RA cũng có một số tác dụng đặc trưng đối với bệnh trong AD và PD, chẳng hạn như giảm nồng độ A, tăng phospho tau trong AD và giảm bệnh lý synuclein cũng như mất tế bào thần kinh DA trong PD, cho thấy rằng GLP{{4} } RA có chức năng bảo vệ thần kinh mạnh mẽ (Bảng 1 và 2).
Cơ chế của GLP-1 RA trên A vẫn chưa rõ ràng. Một khả năng là protein tiền chất amyloid (APP) liên kết với GLP-1 dưới dạng thụ thể kết hợp G-protein, dẫn đến giảm tổng hợp APP.183 GLP-1 RA làm giảm quá trình phosphoryl hóa tau không chỉ trong mô hình AD mà còn ở bệnh tiểu đường.32,33,184,185 Tuy nhiên, cơ chế mà GLP-1 RA làm giảm quá trình tăng phospho tau có thể phức tạp. Đã có báo cáo rằng GLP-1 RA làm giảm quá trình phosphoryl hóa tau thông qua Akt và GSK-3, một con đường liên quan đến truyền tín hiệu insulin, điều này cũng xác nhận rằng tình trạng kháng insulin là chìa khóa cho quá trình phosphoryl hóa tau.186–188 Nó có cũng đã được báo cáo rằng tác dụng của liraglutide trong việc làm giảm quá trình tăng phospho của tau bằng cách tăng cường quá trình O-glycosyl hóa protein tế bào thần kinh, cải thiện đường truyền tín hiệu JNK và ERK.189,190 Ngoài ra, đường dẫn tín hiệu PGC{18}} của ty thể cũng là cơ chế của GLP-1 RA để bảo vệ tế bào thần kinh khỏi quá trình tăng phospho tau, cho thấy rối loạn điều hòa ty thể có nhiễu xuyên âm với bệnh lý tau.46 Cơ chế phổ biến của GLP-1 RA làm giảm tình trạng sản xuất quá mức A và tăng phospho tau có thể là sự phục hồi protein Hoạt động của phosphatase 2A và sự ức chế - và secretase.191 Cơ chế của GLP-1 RA để cải thiện sự thoái hóa dopaminergic và sự kết tụ -synuclein bệnh lý trong mô hình PD có thể liên quan đến việc ức chế con đường PI3K/Akt/mTOR192 và tăng cường AMPK/PGC -1đường dẫn tín hiệu.193
Mặc dù đã đạt được một số kết quả trên mô hình động vật nhưng các nghiên cứu lâm sàng về GLP-1 RA vẫn còn hạn chế. Đánh giá này tóm tắt một số dữ liệu lâm sàng về GLP-1 RA (Bảng 3), với một số kết quả thú vị. Nhưng một số nghiên cứu không tìm thấy hiệu quả do chấm dứt sớm194 hoặc một số nghiên cứu có thể không tìm thấy tác dụng của thuốc do thời gian theo dõi ngắn hoặc ngưỡng thống kê thấp.195 Một số đánh giá hệ thống hoặc phân tích tổng hợp đã cố gắng tóm tắt toàn diện dữ liệu lâm sàng của GLP -1 RA trong điều trị AD hoặc PD, nhưng kết quả vẫn chưa có kết luận rõ ràng,196–200 có thể do một số nghiên cứu lâm sàng vẫn đang được tiến hành và cần được chú ý liên tục.201,202 Do những hạn chế của nghiên cứu lâm sàng, việc đánh giá thuốc cần phải dựa vào một số phương pháp kiểm tra mới, chẳng hạn như chẩn đoán hình ảnh.203 Có lý do để tin rằng với sự cải tiến liên tục của công nghệ, việc đánh giá hiệu quả của thuốc sẽ dễ dàng và đa dạng hơn.
Phần kết luận
Trong những năm gần đây, các hướng dẫn lâm sàng đã bắt đầu nhấn mạnh tầm quan trọng của bệnh ND liên quan đến bệnh tiểu đường và nguy cơ suy giảm nhận thức của chúng, bất chấp những lo ngại rộng rãi. Bệnh tiểu đường và các bệnh ND liên quan có chung các cơ chế, chẳng hạn như IR trung tâm, stress oxy hóa và viêm, là nguyên nhân gây ra nhiễu xuyên âm, điều này cũng đã truyền cảm hứng cho việc điều tra các thuốc hạ đường huyết, đặc biệt là GLP-1 RA, như các phương pháp điều trị tiềm năng cho bệnh tiểu đường và các bệnh liên quan ND.
Đánh giá này mô tả chi tiết các tác dụng có lợi của GLP-1 RA đối với các cơ chế bệnh lý trung tâm của bệnh tiểu đường và các bệnh thoái hóa liên quan. Tuy nhiên, vai trò của GLP-1 RA trong cơ thể rất phức tạp. Đầu tiên, GLP-1 RA đã được chứng minh là có tác dụng hạ đường huyết mạnh mẽ và không thể loại trừ ảnh hưởng của đường huyết lên các cơ chế này. Thứ hai, IR tồn tại trong não của bệnh nhân đái tháo đường, AD, PD và cũng là yếu tố ảnh hưởng đến các cơ chế này. Do đó, không rõ liệu GLP-1 RA có trực tiếp cải thiện chức năng ty thể, giảm căng thẳng ER và giảm viêm thần kinh hay gián tiếp cải thiện các cơ chế này bằng cách hạ đường huyết và cải thiện IR. Cần có những nghiên cứu sâu hơn để xác nhận tác dụng bảo vệ trung tâm của GLP-1 RA và các thử nghiệm lâm sàng tiếp theo cần được tích cực tiến hành.
Các từ viết tắt
A, protein amyloid; AD, bệnh Alzheimer; AGE, sản phẩm cuối cùng của glycation; Akt, protein kinase B; AMPA, amino-3-hydroxy-5-metyl-4-isoxazolepro-pionicaxit; AMP, adenosine 5'-monophosphate; AMPK, protein kinase được kích hoạt AMP; Arc, khung tế bào điều hòa hoạt động; ATF6, kích hoạt yếu tố phiên mã 6; APP, protein tiền chất amyloid; BDNF, yếu tố dinh dưỡng thần kinh có nguồn gốc từ não; BiP, protein globulin miễn dịch liên kết; Protein tương đồng CHOP, C/EBP; CNS, hệ thần kinh trung ương; cAMP, adenosine monophosphate tuần hoàn; COX, cyclooxygenase; CREB, protein liên kết với yếu tố phản ứng cAMP; DA, dopaminergic; Drp1, protein liên quan đến thuốc nổ 1; ER, mạng lưới nội chất; ERK-Yap, protein liên quan đến kinase-Có được điều hòa tín hiệu ngoại bào; GADD34, gen ngừng tăng trưởng và gây tổn hại DNA 34; GLP-1, peptide giống glucagon 1; chất chủ vận thụ thể GLP-1 RA, GLP-1; thụ thể GLP-1R, GLP-1; GRP78, 78-kDa protein điều hòa glucose; GSK-3 , glycogen tổng hợp kinase 3 ; HDAC, histone deacetylase; HSP, protein sốc nhiệt; IGF, yếu tố tăng trưởng giống insulin; IKK, chất ức chế kappa B kinase; IR, kháng insulin; IRE-1, enzyme cần inositol 1; IRS, chất nền thụ thể insulin; JNK, c-Jun N-terminal kinase; LPS, lipopolysacarit; LTD, trầm cảm lâu dài; LTP, tăng cường lâu dài; MAPK, kinase được kích hoạt bằng mitogen; Mash1, tương đồng achaete–scute của động vật có vú 1; MPTP, 1-metyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine; mTOR, mục tiêu của động vật có vú là rapamycin; ND, bệnh thoái hóa thần kinh; NLRP3, Họ NLR tái tổ hợp, miền pyrin chứa protein 3; NMDA, N-metyl-D-aspartat; NSC, tế bào gốc thần kinh; NF-κB, yếu tố phiên mã hạt nhân-κB; PD, bệnh Parkinson; PERK, ER kinase giống PKR; PGC1a, thụ thể c kích hoạt tăng sinh peroxisome 1a; PI3K, phosphoinositit-3 kinase; p-JNK, phospho-Jun N-terminal kinase; PKA, protein kinase A; PSD95, protein mật độ sau synap-95; PKR, protein kinase R; ROS, loại oxy phản ứng; RR, rủi ro tương đối; SIRT1, protein deacetylase phụ thuộc NAD sirtuin 1; UPR, phản ứng protein mở ra; 3xTgAD, AD chuyển gen ba lần.
Sự nhìn nhận
Công trình này được hỗ trợ bởi khoản trợ cấp từ Quỹ khoa học tự nhiên quốc gia Trung Quốc (81970687, 81670732 thuộc về Guixia Wang; 81900726 thuộc về Xue Zhao); khoản tài trợ từ Trung tâm Nghiên cứu Kỹ thuật Chẩn đoán và Điều trị Chính xác Cá nhân của Dự án Sở Khoa học và Công nghệ tỉnh Cát Lâm (20170623005TC); khoản tài trợ từ Dự án Đổi mới của Ủy ban Cải cách và Phát triển (2017C019); khoản tài trợ từ Sở Khoa học và Công nghệ tỉnh Cát Lâm (20190901006JC thuộc Guixia Wang; 20210101439JC thuộc Xue Zhao); khoản tài trợ từ Quỹ nghiên cứu của Bệnh viện số 1 thuộc Đại học Cát Lâm (2021-zl-01 thuộc về Xue Zhao) và khoản tài trợ từ Dự án Nhân tài Y tế và Sức khỏe Cát Lâm (JLSWSRCZX2021-081 thuộc về Xue Zhao ).
Tiết lộ
Các tác giả báo cáo không có xung đột lợi ích trong công việc này.
Người giới thiệu
Chatterjee S, Khunti K, Davies MJ. Bệnh tiểu đường loại 2. Lancet (London, Anh). 2017;389(10085):2239–2251. doi:10.1016/S0140-6736(17)30058-2
2. Srikanth V, Sinclair AJ, Hill-Briggs F, Moran C, Bessels GJ. Bệnh tiểu đường loại 2 và rối loạn chức năng nhận thức - hướng tới quản lý hiệu quả cả hai bệnh đi kèm. Lancet Bệnh tiểu đường Endocrinol. 2020;8(6):535–545. doi:10.1016/S2213-8587(20)30118-2
3. Biessels GJ, Whitmer RA. Rối loạn chức năng nhận thức ở bệnh tiểu đường: cách thực hiện các hướng dẫn mới. Bệnh tiểu đường. 2020;63(1):3–9. doi:10.1007/ s00125-019-04977-9 \
4. Holst JJ. Sinh lý học của peptide giống glucagon 1. Physiol Rev. 2007;87(4):1409–1439. doi:10.1152/physrev.00034.2006
5. Meier JJ. Thuốc chủ vận thụ thể GLP-1 để điều trị bệnh đái tháo đường týp 2 cho từng cá nhân. Nat Rev Nội tiết. 2012;8(12):728–742. doi:10.1038/nrendo.2012.140 \
6. Beiroa D, Imbernon M, Gallego R, và cộng sự. Chất chủ vận GLP-1 kích thích sinh nhiệt mô mỡ màu nâu và chuyển sang màu nâu thông qua AMPK vùng dưới đồi. Bệnh tiểu đường. 2014;63(10):3346–3358. doi:10.2337/db14-0302
7. Cork SC, Richards JE, Holt MK, Gribble FM, Reimann F, Trapp S. Phân phối và mô tả đặc tính của các tế bào biểu hiện thụ thể peptide giống Glucagon-1 trong não chuột. Mol Metab. 2015;4(10):718–731. doi:10.1016/j.molmet.2015.07.008
8. Salameh TS, Rhea EM, Talbot K, Banks WA. Dược động học hấp thu vào não của chất chủ vận thụ thể incretin cho thấy có triển vọng là phương pháp điều trị bệnh Alzheimer và Parkinson. Dược phẩm sinh học. 2020;180:114187. doi:10.1016/j.bcp.2020.114187
9. Kastin AJ, Akerstrom V. Sự xâm nhập của exendin-4 vào não diễn ra nhanh chóng nhưng có thể bị hạn chế ở liều lượng cao. Int J Obes Relat Metab Disord. 2003;27 (3):313–318. doi:10.1038/sj.ijo.0802206
10. Hunter K, Hölscher C. Thuốc được phát triển để điều trị bệnh tiểu đường, liraglutide và lixisenatide, vượt qua hàng rào máu não và tăng cường sự hình thành thần kinh. BMC thần kinh học. 2012;13:33. doi:10.1186/1471-2202-13-33
