Vai trò của sự biến đổi histone trong cơ chế bệnh sinh của bệnh thận đái tháo đường Ⅱ

7. Acetyl hóa histone và apoptosis trong DKD

Việc phong tỏa tín hiệu HDAC4 đã làm tăng nồng độ H3K9Ac trong miR-29một chất kích thích đầu gần và miR-29một sự phiên mã trong các tế bào podocytes được điều trị tăng đường huyết và làm giảm quá trình chết theo chương trình do tăng đường huyết gây ra [34]. Trong một nghiên cứu khác, quá trình acetyl hóa histone H4 trong chất kích thích protein điều hòa glucose (GRP78) đã tăng lên ở nhóm DKD, so với nhóm đối chứng; valproate đã đảo ngược quá trình apoptosis bằng cách tăng quá trình acetyl hóa histone H4 trong chất kích thích GRP78 và giảm quá trình acetyl hóa histone H4 trong chất kích thích protein tương đồng C/EBP (CHOP), hai chất xúc tiến mã hóa protein liên quan đến stress ER [81]. 

8. Acetyl hóa histone và các biểu hiện khác của bệnh DKD

Biểu hiện Txnip do tăng đường huyết gây ra có liên quan đến sự làm giàu H3K9ac ở vùng khởi động của gen trongthận của bệnh nhân tiểu đườngchuột [82]. Các xét nghiệm ChIP cho thấy mức độ H3K18Ac và H2BK5Ac tăng lên trong vùng thúc đẩy metallicocene endpeptidase (Mme) màng trong thận của chuột mắc bệnh tiểu đường nhưng việc làm giàu H2AK5Ac vẫn không thay đổi trên chất kích thích Mme ở thận [83]. Sự biểu hiện của ULK1 ở chuột mắc bệnh tiểu đường đã giảm so với biểu hiện ở chuột không mắc bệnh tiểu đường, trong khi xét nghiệm ChIP cũng cho thấy mức độ H3K27Ac giảm trên trình tự khởi động ULK1 ở chuột mắc bệnh tiểu đường [84].

BẤM VÀO ĐÂY ĐỂ NHẬN CITANCHE CHO ĐIỀU TRỊ CKD

9. Methyl hóa Histone và DKD (Bảng 4)

Quá trình methyl hóa histone diễn ra ở arginine, lysine và histidine ở đuôi histone [85]. Các sửa đổi methyl hóa histone thúc đẩy hoặc kìm hãm quá trình phiên mã gen [86]. Quá trình methyl hóa lysine được xúc tác bởi methyltransferase (KMT) và bị đảo ngược bởi demethylase (KDM) [87–89]. Các enzyme chứa miền SET là một loại KMT [87].

Biểu hiện KDM6A đã tăng lên và mức H3K27me2/3 đã giảm trongthận của chuột mắc bệnh tiểu đường[90] và trong các tế bào có chân được điều trị tăng đường huyết và tế bào ống thận [91,92]. Ngoài ra, trongmô thậntừbệnh nhân DKD, có sự giảm tế bào nang, tế bào cầu thận và tế bào hình ống H3K27me3 [93]. Mức H3K4me1 và H3K4me3 tăng cao và mức H3K27me3 giảm đã được phát hiện trongthận của bệnh nhân tiểu đườngđộng vật so với nhóm đối chứng không mắc bệnh tiểu đường [94].

Bảng 4. Ảnh hưởng của quá trình methyl hóa histone lên cơ chế bệnh sinh của bệnh thận đái tháo đường.

10. Methyl hóa histone và viêm thận ở bệnh DKD

Sự kích thích của axit palmitic (PA) làm giảm sự làm giàu H3K27me3 trên các chất xúc tiến của IL1b và IL6, trong khi sự biểu hiện quá mức của KDM6A làm giảm thêm nồng độ H3K27me3 trên các chất xúc tiến của chúng trong tế bào trung mô thận [90]. Ngược lại, trong điều trị PA, việc phân hủy KDM6A đã làm tăng mức độ làm giàu H3K27me3 trên các trình tự khởi đầu của IL1b và IL6 [90]. Các nghiên cứu in vitro ở các tế bào ống thận bị tăng đường huyết cho thấy rằng sự tiết IL6 và MCP{18}} tăng lên và tình trạng viêm kích thích sự biểu hiện của KMT1A xúc tác H3K9me3 để ức chế quá trình phiên mã của các gen gây viêm [99]. Trong một nghiên cứu khác, sự biểu hiện quá mức của protein 8 (SETD8) chứa miền SET đã làm giảm biểu hiện IL-1 và IL{29}} do tăng đường huyết gây ra bằng cách làm giảm biểu hiện MARK4 do tăng đường huyết gây ra và làm bất hoạt hồng cầu NLRP3, trong khi H4K20me1, một loại hạ lưu mục tiêu của SETD8, đã được làm phong phú ở vùng quảng bá MARK4 trong HUVEC [100]. Hơn nữa, các thử nghiệm ChIP đã chứng minh rằng mức H4K20me1 đã tăng lên ở vùng khởi động của yếu tố phiên mã trình tự đặc hiệu chuyển đổi E26-1 (ESE-1), trong HUVEC bị tăng đường huyết [101]. Đặt 7-làm giàu H3K4m1 trên chất kích thích gen NF-kB p65 đã dẫn đến sự điều hòa lại ICAM-1, MCP-1, iNOS và cyclooxygenase-2 (COX{{56} }) trong bạch cầu đơn nhân máu ngoại vi [102]. Những người khác báo cáo rằng việc tuyển dụng SET7/9 và mức H3K4me1 tại các chất kích thích MCP{63}} ở chuột mắc bệnh tiểu đường cao hơn rõ rệt so với động vật không mắc bệnh tiểu đường; căng thẳng ER dẫn đến việc làm giàu H3K4me1 tại chất kích thích MCP-1 trong thận của chuột db/db mắc bệnh tiểu đường thông qua cảm ứng ưu tiên của SET7/9 [30]. Cuối cùng, chứng phì đại thận ở bệnh tiểu đường có liên quan đến sự điều hòa lên của các gen tiền xơ hóa và tiền viêm cũng như làm giảm mức độ H3K27me3 và KMT6A trong các chất kích thích gen này [103].

11. Methyl hóa histone và xơ hóa thận ở bệnh DKD

Mức H4K20me1, mục tiêu hạ nguồn của KMT5A, đã giảm trong các HUVEC được điều trị tăng đường huyết và mức H4K20me1 đã được làm giàu trong vùng quảng bá của enolase 1 (ENO1), điều chỉnh mức ENO1 và do đó tạo ra EndMT [104]. Mặt khác, sự biểu hiện của E-cadherin đã giảm và quá trình methyl hóa chất xúc tiến của nó được điều chỉnh tăng lên khi tăng biểu hiện KDM6A, nhưng không có mối quan hệ nào với mức H3K27me2/3 trong chất xúc tiến E-cadherin [92]. Tăng đường huyết làm giảm nồng độ KMT1A và histone H3K9me3 trong các chất kích thích gen FN và p21 [105]. Mặt khác, sự biểu hiện tăng cường của KMT1A đã làm tăng nồng độ H3K9me3 trong các chất kích thích FN và p21 và bảo vệ chống lại chứng phì đại tế bào do tăng đường huyết [105]. Tăng đường huyết làm tăng nồng độ KMT6A, dẫn đến làm giàu H3K27me3 tại chất kích thích deptor dẫn đến giảm biểu hiện deptor, dẫn đến kích hoạt mTORC1 và mTORC2, kiểm soát chứng phì đại tế bào trung mô và biểu hiện FN và PAI-1 [96] . Theo những phát hiện này, KMT6A đã ức chế sự tăng sinh tế bào trung mô và biểu hiện protein liên quan đến xơ hóa trong các tế bào trung mô được điều trị tăng đường huyết bằng cách điều hòa giảm lượng lông và chất tăng cường biểu hiện phân chia 1 (HES1); xét nghiệm ChiP cho thấy mức độ KMT6A và H3K27me3 đã tăng lên trong chất kích thích HES1 và việc làm giàu được tăng cường do biểu hiện quá mức KMT6A [97]. Hơn nữa, việc hạ gục EZH2 đã làm giảm đáng kể nồng độ H3K27me3 và điều hòa giảm mức độ alpha-actin cơ trơn ( -SMA), collagen I và FN trong các tế bào nguyên bào sợi kẽ thận của chuột, trong khi sự im lặng của KMT6A đã ức chế TGF 1- biểu hiện kích thích của -SMA, collagen I và FN [28]. Trong mô hình động vật mắc bệnh đái tháo đường týp 1, nồng độ H3K27m3 đã giảm ở MCP-1, vimentin và các gen Fsp1 đánh dấu chứng xơ hóa, trong khi nồng độ H3K4m2 lại tăng lên [106]. Gần đây hơn, đã có báo cáo rằng histone H3 K79 methyltransferase Dot1l có tác dụng chống xơ hóa bằng cách ức chế Edn1, chất mã hóa endthelin-1 [95]. Hơn nữa, Dot1l tương tác với HDAC2 để điều chỉnh quá trình phiên mã Edn1 [95]. Đáng chú ý, HDAC2 cũng được chứng minh là có tác dụng bảo vệ chống lại tổn thương do thiếu máu cục bộ/tái tưới máu thận bằng cách ức chế phiên mã Edn1 [98].

12. Sự methyl hóa histone và stress oxy hóa ở bệnh DKD

Ở thận của chuột mắc bệnh tiểu đường, biểu hiện Txnip do tăng đường huyết có liên quan đến sự kích thích kích hoạt các dấu histone H3K4me3 và H3K4me1, cũng như làm giảm dấu histone ức chế H3K27me3 ở vùng khởi động của gen [95]. Trong một nghiên cứu khác, KMT6A đã điều hòa giảm biểu hiện TxnIP thông qua việc làm giàu H3K27me3 trong vùng khởi động của cặp yếu tố phiên mã hộp 6 (Pax6), trong khi sự suy giảm của KMT6A dẫn đến sự gia tăng nồng độ các loại oxy phản ứng (ROS) do tăng đường huyết gây ra và chết tế bào [98]. Ngoài ra, sự suy giảm hoặc ức chế KMT6A làm suy giảm sự gia tăng ROS trong các tế bào biểu mô ống thận ở người được điều trị tăng đường huyết, trong khi sự sụp đổ của KMT6A làm suy giảm biểu hiện giảm của chất điều hòa thông tin thầm lặng 1 (SIRT1) bằng cách điều trị tăng đường huyết [107]. Việc khôi phục biểu hiện SIRT1 phù hợp với việc loại bỏ H3K27me3 khỏi chất kích thích SIRT1 và ức chế nồng độ ROS nội bào [107].

13. Methyl hóa histone và phì đại cầu thận và trung mô ở bệnh DKD

TGF- 1 đã kích thích sự biểu hiện của gen p21 trong tế bào trung mô chuột, trong khi mức H3K9me2/3 và H3K4me1/2/3 ở chất kích thích gen p21 có tương quan với sự biểu hiện gen p21 [32]. Tương tự, mức H3K9me2 giảm trong chất kích thích gen p21 ở cầu thận của chuột mắc bệnh tiểu đường loại 1 có mối tương quan nghịch với sự điều hòa gen p21 [108]. Mức H3K4me3 tăng lên trong phosphoprotein 1 (Spp1) được tiết ra, gen loãng xương, chất kích thích có liên quan đến biểu hiện tăng cường gen Spp1 trong các tế bào trung mô của con người được điều trị tăng đường huyết, trong khi mức độ dấu histone có liên quan đến sự gia tăng biểu hiện Spp1 trong nghiên cứu trên động vật [94 ]. Sự suy giảm tế bào nang H3K27me3 có liên quan đến tổn thương cầu thận trong khi H3K27me3 kiểm soát tín hiệu Notch và sự biệt hóa tế bào nang [93].

14. Sự methyl hóa histone và các biểu hiện khác của bệnh DKD

SIRT-6 tạo ra tín hiệu protein kinase hoạt hóa (AMPK), thông qua H3K9 và H3K56, đã góp phần gây ra rối loạn chức năng ty thể do tăng đường huyết và quá trình chết theo chương trình trong các tế bào có chân [109]. Trong một nghiên cứu khác, các thử nghiệm ChIP đã chứng minh sự phong phú của nồng độ H3K4me1 ở gen MAP4K3 và sự điều hòa lên của MAP4K3 ở chuột mắc bệnh tiểu đường [110]. Việc hạ gục MAP4K3 làm giảm quá trình apoptosis do HYPERGLYCEMIA gây ra trong khi quá trình điều hòa giảm MAP4K3 chống lại sự biểu hiện của các dấu hiệu apoptosis [110]. Sự phổ biến hóa của Histone H2AK119 và H2BK120 quy định các dấu nhiễm sắc H3K4Me2 và H3K9Me2 bằng cách sửa đổi biểu hiện của HMT tương ứng, SET7/9 và KMT1A [111]. Sự biểu hiện tăng lên của SET7/9 và giảm biểu hiện của KMT1A có thể liên quan đến việc tăng cường làm giàu H3K4Me2 và giảm mức H3K9Me2 ở chất kích thích gen Collagen Type I Alpha 1 Chain (Col1a1) và tăng biểu hiện gen Col1a1 ở thận mắc bệnh tiểu đường [111].

15. Kết luận

Sự biến đổi histone dường như đóng một vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh DKD. Thật vậy, quá trình acetyl hóa và methyl hóa histone có liên quan đến sự lan truyền của tình trạng viêm, stress oxy hóa và xơ hóa ở thận. Mặc dù (các) cơ chế chính xác mà qua đó cảnh quan biểu sinh bị suy yếu góp phần gây ra DKD vẫn chưa rõ ràng, nhưng có vẻ như cảnh quan biểu sinh bị thay đổi đóng một vai trò quan trọng [112–114]. Vẫn còn phải xác định liệu việc nhắm mục tiêu vào con đường này có thể ngăn chặn sự phát triển hoặc trì hoãn sự tiến triển của DKD hay không. Đáng chú ý, DKD đã được xác định rõ ràng có liên quan đến việc tăng nguy cơ mắc bệnh CVD [115]. Trong bối cảnh này, các đột biến soma, đặc biệt là ở DNA methyltransferase 3 alpha và TET methylcytosine dioxygenase 2, cũng liên quan đến cơ chế bệnh sinh của cả xơ vữa động mạch và DKD, một phần do tác dụng gây viêm [116,117].

Người giới thiệu

1. Hợp tác điều trị bệnh thận mãn tính GBD. Gánh nặng toàn cầu, khu vực và quốc gia về bệnh thận mãn tính, 1990–2017: Phân tích có hệ thống cho Nghiên cứu gánh nặng bệnh tật toàn cầu năm 2017.Lancet2020, 395, 709–733. [Tham khảo chéo] [PubMed] 

2. Reutens, AT Dịch tễ học bệnh thận đái tháo đường.Med. Phòng khám. N. am.2013, 97, 1–18. [Tham khảo chéo] [PubMed] 

3. Sasson, AN; Cherney, DZ Tăng lọc thận liên quan đến bệnh đái tháo đường và béo phì ở người.Thế giới J. Bệnh tiểu đường2012, 3, 1–6. [Tham khảo chéo] [PubMed]

4. Astor, BC; Matsushita, K.; Gansevoort, RT; van der Velde, M.; Woodward, M.; Levey, AS; Jong, PE; Coresh, J.; Hiệp hội tiên lượng bệnh thận mãn tính. Mức lọc cầu thận ước tính thấp hơn và albumin niệu cao hơn có liên quan đến tỷ lệ tử vong và bệnh thận giai đoạn cuối. Một phân tích tổng hợp hợp tác về đoàn hệ dân số mắc bệnh thận.Thận Int.2011, 79, 1331–1340. [Tham khảo chéo] 

5. Gansevoort, RT; Correa-Rotter, R.; Hemmelgarn, BR; Jafar, TH; Heerspink, HJ; Mann, JF; Matsushita, K.; Wen, CP Bệnh thận mãn tính và nguy cơ tim mạch: Dịch tễ học, cơ chế và cách phòng ngừa.Lancet2013, 382, 339–352. [Tham khảo chéo] [PubMed] 

6. Trương, L.; Lữ, Q.; Chang, C. Biểu sinh trong sức khỏe và bệnh tật.Khuyến cáo. Exp. Med. Biol.2020, 1253, 3–55. [Tham khảo chéo] 7. Trương, H.; Pollin, TI Biến đổi biểu sinh và sinh bệnh học ở bệnh tiểu đường.Curr. Diab. Trả lời.2018, 18, 121. [Tham khảo chéo] [PubMed] 8. Reddy, MA; Trương, E.; Natarajan, R. Cơ chế biểu sinh trong các biến chứng của bệnh tiểu đường và trí nhớ trao đổi chất.bệnh tiểu đường2015, 58, 443–455. [Tham khảo chéo] [PubMed] 

9. Tervaert, TW; Mooyaart, AL; Amann, K.; Cohen, AH; Nấu, HT; Drachenberg, CB; Ferrario, F.; Sương mù, AB; Haas, M.; de Heer, E.; et al. Phân loại bệnh lý của bệnh thận đái tháo đường.Mứt. Sóc. Nephrol.2010, 21, 556–563. [Tham khảo chéo] [PubMed] 

10. Người hâm mộ, YP; Weiss, RH Sự suy giảm ngoại sinh của p21(Waf1/Cip1) làm giảm sự phì đại tế bào trung mô do tăng đường huyết và IGF-1.Mứt. Sóc. Nephrol.2004, 15, 575–584. [Tham khảo chéo]

Dịch vụ hỗ trợ:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Điện thoại:+86 15292862950

Cửa hàng:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop