Vai trò của thụ thể Farnesoid X đối với sức khỏe và bệnh thận: Mục tiêu điều trị tiềm năng trong các bệnh về thận

Cácsự phổ biến của bệnh thậnngày càng gia tăng trên toàn thế giới dodân số giàvà đã dẫn đến tăng gánh nặng kinh tế xã hội cũng như tăng tỷ lệ mắc bệnh và tử vong. Sự hiểu biết sâu sắc về cơ chế điều chỉnh sinh lý củaquả thậnvàcơ chế bệnh sinh của các bệnh liên quancó thể giúp xác định các mục tiêu điều trị tiềm năng. Thụ thể farnesoid X (FXR, NR1H4) là thụ thể axit mật hạt nhân chính điều hòa phiên mã sự cân bằng nội môi axit mật cũng như chuyển hóa glucose và lipid trong nhiều mô. Vai trò của FXR trong các mô khác ngoài mô gan và ruột chưa được hiểu rõ. Trong các nghiên cứu trong thập kỷ qua, FXR đã được chứng minh là có tác dụngtác dụng bảo vệ chống lại bệnh thậnthông qua tác dụng chống viêm và chống xơ hóa của nó; nó cũng đóng vai trò trong chuyển hóa glucose và lipid ở thận. Trong bài đánh giá này, chúng tôi thảo luận về vai trò sinh lý của FXR ở thận và vai trò sinh lý bệnh của nó trong các bệnh thận khác nhau, bao gồmchấn thương thận cấp tínhVàbệnh thận mãn tính, bệnh thận do tiểu đường và xơ hóa thận. Do đó, các cơ chế điều hòa liên quan đến các thụ thể hạt nhân, chẳng hạn như FXR, trong sinh lý và sinh lý bệnh của thận vàsự phát triển của chất chủ vậnvà những kẻ phản diện đối vớiđiều chỉnh biểu thức FXRvà kích hoạt cần được làm sáng tỏ để xác định các mục tiêu điều trị để điều trị bệnh thận.

BẤM VÀO ĐÂY ĐỂ NHẬN THẢO DƯỢC CISTANCHE CHO ĐIỀU TRỊ CKD

GIỚI THIỆU

Cácquả thậnlà một trong những cơ quan quan trọng duy trì cân bằng nội môi của cơ thể bằng cách bài tiết chất thải, điều hòa cân bằng axit-bazơ và điện giải, đồng thời điều chỉnh áp suất, thành phần và thể tích máu. Ngoài ra,thậncó chức năng nội tiết; chúng sản xuất và kích hoạt một số hormone quan trọng cho quá trình chuyển hóa canxi và phốt pho.

Chấn thương thận cấp tính (AKI), đặc trưng bởi sự suy giảm nhanh chóng chức năng thận, dẫn đến tỷ lệ mắc bệnh, tử vong đáng kể và chi phí y tế cao; nó có thể tiến triển thành bệnh thận mãn tính (CKD) hoặc bệnh thận giai đoạn cuối (ESKD)1 . Mặc dù tỷ lệ mắc bệnh thận và chi phí y tế ngày càng tăng trên toàn thế giới, AKI và CKD không có phương pháp điều trị cụ thể, lọc máu và ghép thận là những phương pháp điều trị duy nhất hiện có cho ESKD. Do đó, các cơ chế sinh lý và bệnh lý cơ bản ở thận cần được làm sáng tỏ để phát triển các chiến lược điều trị mới và hiệu quả, đồng thời cần khám phá các thụ thể hạt nhân.

Đánh giá này tập trung vào vai trò chức năng của thụ thể farnesoid X (FXR, NR1H4) trong cân bằng nội môi ở thận và các bệnh về thận. FXR thuộc họ thụ thể hạt nhân, có 48 thành viên ở người và được kích hoạt bởi axit mật. Thụ thể này đóng vai trò chính trong việc duy trì nồng độ axit mật và cholesterol và được biểu hiện nhiều ở gan, ruột và thận2,3. Đánh giá này tóm tắt các nghiên cứu gần đây về vai trò của FXR dành riêng cho thận đối với sức khỏe và bệnh tật, đồng thời thảo luận về sự phát triển của các phương pháp điều trị tiềm năng.

Tổng quan về FXR

FXR ban đầu được mô tả là một thụ thể được kích hoạt bởi farnesol tương tác với thụ thể retinoid X (RXR) và sau đó được phát hiện là được kích hoạt bởi axit mật4,5. Con người và chuột có bốn dạng đồng phân FXR (FXR 1, FXR 2, FXR 3 và FXR 4), là kết quả của việc sử dụng các trình tự khởi đầu khác nhau và sự ghép nối thay thế giữa các exon 5 và 66,7. Tuy nhiên, chức năng tế bào và sinh lý của các đồng dạng FXR này vẫn chưa rõ ràng. Trình tự RNA của thận chuột được cắt vi mô và nhuộm miễn dịch huỳnh quang ở thận từ chuột hoang dã (WT) và chuột loại bỏ FXR (KO) đã chỉ ra rằng FXR chủ yếu được biểu hiện ở ống lượn gần, đặc biệt là ở đoạn ban đầu của ống lượn gần (PTS1) và các ống thẳng gần trong các tia tủy vỏ (PTS2). FXR cũng được biểu hiện ở các vùng thận khác, bao gồm các ống lượn xa, các chi xuống mỏng và ống góp8–10.

The endogenous ligands of FXR are conjugated and unconjugated bile acids; the ligand pocket is dependent on the bile acid type with the following ranking of potency: chenodeoxycholic acid (CDCA) > deoxycholic acid (DCA) > lithocholic acid (LCA) >>axit cholic (CA)4,5,11. Các chất chủ vận FXR tổng hợp, bao gồm các phối tử steroid và không steroid, để điều trị các bệnh về gan, chẳng hạn như viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH) và viêm đường mật nguyên phát (PBC), hiện đang được phát triển. FXR được kích hoạt bằng phối tử liên kết với các phần tử phản hồi FXR, chẳng hạn như các đoạn lặp đảo ngược (IR0 và 1), các đoạn lặp được định hướng (DR1, 2, 4 và 5) và các đoạn lặp được đảo ngược (ER2 và 8), dưới dạng monome hoặc dị vòng với RXR trong vùng khởi động hoặc intron của gen mục tiêu12–15. Mặc dù giải trình tự sâu sau khi kích thích miễn dịch nhiễm sắc thể (ChIP-seq) là một kỹ thuật mạnh mẽ để xác định vị trí gắn kết trên toàn bộ gen của các yếu tố phiên mã ở gan và ruột, nhưng kỹ thuật này vẫn chưa được thực hiện để nghiên cứu FXR ở thận. Hơn nữa, FXR đã được nghiên cứu phần lớn ở gan và ruột, đồng thời vai trò của nó đối với sinh lý và các bệnh về thận gần đây đã được theo đuổi.

Vai trò của FXR trong sinh lý và bệnh lý thận

Trong tổng quan này, chúng tôi tập trung vào vai trò của FXR trong sinh lý và sinh lý bệnh thận, bao gồm vai trò của nó trong việc điều chỉnh nồng độ nước tiểu, lượng nước và chuyển hóa lipid; chúng tôi cũng mô tả sự liên quan của nó đến các bệnh mạch máu, AKI, CKD và bệnh thận đái tháo đường (DN). Đánh giá này nhằm mục đích tóm tắt vai trò chức năng của FXR đặc hiệu cho thận và tác dụng bảo vệ của chất chủ vận FXR trong các bệnh thận khác nhau (Bảng 1).

Chức năng FXR trong nồng độ nước tiểu và điều hòa nước. Một trong những chức năng quan trọng của thận là điều chỉnh lượng nước tiểu và độ thẩm thấu. Lượng nước tiểu của chuột thiếu FXR cao hơn và độ thẩm thấu của chúng thấp hơn so với chuột WT. Ngược lại, kích hoạt FXR bằng phương pháp điều trị bằng chất chủ vận nội sinh (CDCA và CA) hoặc tổng hợp (GW4064) làm tăng biểu hiện của aquaporin 2 (AQP2) ở thận chuột và các tế bào ống thu thập tủy trong nuôi cấy sơ cấp (IMCD); nó cũng làm giảm lượng nước tiểu đồng thời tăng độ thẩm thấu nước tiểu8. AQP2 là một protein kênh aquaporin được biểu hiện trong các tế bào chính của ống góp thận. Nó kiểm soát nồng độ nước tiểu và biểu hiện của nó được điều chỉnh chặt chẽ bởi chất kích hoạt phiên mã arginine vasopressin (AVP) và hormone chống bài niệu. Tuy nhiên, trong các nghiên cứu về tín hiệu thụ thể kết hợp protein Takeda G 5 (TGR5)/FXR, việc kích hoạt FXR chỉ bằng CDCA hoặc axit obeticholic (OCA, INT-747 hoặc 6 -axit ethyl-chenodeoxycholic) không điều chỉnh tăng AQP2 trong mô hình chuột mắc bệnh đái tháo nhạt do thận do lithium gây ra; ngược lại, việc kích hoạt TGR5 bằng INT-777 (chất chủ vận TGR5) hoặc INT-767 (chất chủ vận kép FXR và TGR5) làm tăng biểu hiện AQP2 thông qua cAMP-protein kinase A (PKA) được kích hoạt TGR5- ) đường truyền tín hiệu16. TGR5 là thành viên của họ thụ thể kết hợp protein G với axit mật và tham gia vào quá trình cân bằng nội môi axit mật, chuyển hóa glucose và lipid cũng như phản ứng viêm17. Ngoài AVP, tình trạng tăng trương lực ở tủy thận rất quan trọng trong việc kiểm soát nồng độ nước tiểu. Các tế bào ống thu thập tủy (MCD) của chuột thiếu FXR trải qua quá trình apoptosis lớn dưới áp lực tăng trương lực và điều trị bằng chất chủ vận FXR (CDCA và GW4064) hoặc biểu hiện quá mức FXR trong dòng tế bào ống thu thập tủy bên trong chuột (mIMCD3) làm tăng biểu hiện và hoạt động yếu tố hạt nhân của tế bào T đã hoạt hóa 5 (TonEBP, còn được gọi là NFAT5), đây là yếu tố phiên mã quan trọng để kích hoạt thẩm thấu của các tế bào tủy thận dưới áp lực thẩm thấu18,19. Crystallin zeta (CRYZ), tham gia ổn định mRNA Na+/K+/2Cl- cotransporter ở thận, là gen mục tiêu trực tiếp của FXR. Sự biểu hiện của CRYZ được điều chỉnh bằng cách kích hoạt FXR trong MCD và sự biểu hiện quá mức của CRYZ làm giảm sự chết tế bào do tăng trương lực bằng cách tăng biểu hiện u lympho tế bào B 2 (BCL2). Những dữ liệu này chứng minh vai trò quan trọng của FXR trong việc điều chỉnh lượng nước tiểu và độ thẩm thấu bằng cách điều chỉnh sự biểu hiện của protein trong MCD của thận.

Một chức năng quan trọng khác của thận là điều hòa thể tích dịch và cân bằng nội môi huyết áp bằng cách tái hấp thu natri. Kênh natri biểu mô (ENaC) điều chỉnh vận chuyển natri và cân bằng natri trong ống góp và có chức năng như một thành phần chính điều hòa cân bằng nội môi huyết áp21. Mặc dù các nghiên cứu chưa khám phá sự điều chỉnh trực tiếp ENaC của FXR, nhưng các nghiên cứu đã khám phá sự kích hoạt và ức chế ENaC ở người và chuột bằng axit mật22,23. Ngoài ra, oxit nitric (NO) đóng vai trò quan trọng trong việc kiểm soát huyết áp và hoạt tính sinh học của NO bị suy giảm là yếu tố quyết định gây tăng huyết áp24. Axit mật hoặc chất chủ vận thụ thể axit mật làm giảm huyết áp bằng cách cải thiện phản ứng mạch máu thông qua việc điều chỉnh hoạt động sinh học NO. Trong các tế bào nội mô mạch máu, điều trị bằng CDCA và GW4064 sẽ điều chỉnh tăng mức độ biểu hiện mRNA và protein của tổng hợp oxit nitric nội mô (eNOS) và tăng sản xuất NO25. Ở chuột tăng huyết áp tự phát, điều trị CDCA làm giảm huyết áp tăng và kích thích eNOS so với điều trị bằng phương tiện26. Trong một nghiên cứu gần đây, chuột C57BL/6 bị tăng huyết áp do 20% fructose trong nước uống có 4% natri clorua (HFS) trong chế độ ăn trong 8 tuần đã bị tăng huyết áp; họ cũng đã giảm nồng độ NO ở thận và biểu hiện FXR. Sự biểu hiện quá mức FXR trong thận ở chuột được cho ăn HFS và phương pháp điều trị bằng chất chủ vận FXR trong tế bào mIMCD-K2 làm giảm huyết áp và thúc đẩy sản xuất NO bằng cách điều chỉnh sự biểu hiện của thuốc nổ 3 (DNM3), một protein liên kết với NOS tế bào thần kinh trong tủy thận27. Nhìn chung, các nghiên cứu đã được tiến hành về điều chế natri bằng axit mật và điều hòa huyết áp bằng chất chủ vận FXR; tuy nhiên, cần có những nghiên cứu sâu hơn để đánh giá cơ chế và tiềm năng điều trị của thụ thể FXR và axit mật.

Chức năng FXR trong chuyển hóa lipid. FXR được biết đến như một yếu tố điều hòa chính của cân bằng nội môi cholesterol và lipid, và một số nghiên cứu đã báo cáo mối tương quan giữa rối loạn chức năng thận và tích lũy lipid ở thận trong các mô hình bệnh khác nhau, bao gồm bệnh chuyển hóa (béo phì, hội chứng chuyển hóa và đái tháo đường), AKI và CKD28.

TRONGbệnh tiểu đườngVàbéo phì do ăn kiêngmô hình chuột, mức chất béo trung tính và cholesterol tăng lên so với mức ở nhóm đối chứng khỏe mạnh. Mức chất béo trung tính ở thận tăng lên này có liên quan đến sự gia tăng nồng độ protein liên kết với yếu tố điều hòa sterol 1c (SREBP-1c) và protein liên kết với yếu tố phản ứng carbohydrate (chREBP), hai yếu tố phiên mã làm tăng tổng hợp axit béo29. SREBP-1c là yếu tố quan trọng làm tăng tổng hợp axit béo và tích tụ lipid ở thận30,31. Trong hai mô hình này, việc điều trị bằng chất chủ vận FXR cho thấy tác dụng bảo vệ thận bằng cách điều hòa giảm các gen liên quan đến tổng hợp axit béo, bao gồm SREBP-1c, stearoyl-CoA desaturase-1 (SCD-1 ) và acetyl-CoA carboxylase (ACC), đồng thời bằng cách điều hòa tăng cường các gen liên quan đến quá trình oxy hóa axit béo và dị hóa lipid, bao gồm thụ thể kích hoạt tăng sinh peroxisome (PPAR), Carnitine palmitoyl transferase 1a (CPT1a), protein tách cặp{{18} } (UCP-2), chất đồng hoạt hóa thụ thể được kích hoạt bằng chất tăng sinh peroxisome-1 (PGC-1 ) và lipoprotein lipase (LPL)32,33.

Chức năng FXR trong các bệnh mạch máu. Khi chuột apolipoprotein E (ApoE) KO và chuột KO thụ thể lipoprotein mật độ thấp (LDLR) được điều trị bằng chất chủ vận FXR (OCA) hoặc chất chủ vận kép FXR/TGR5 (INT- 767), xơ vữa động mạch, hình thành mảng bám động mạch chủ và mức độ của các cytokine tuần hoàn, bao gồm IL-1b, IL-6, IL-8 và IL-12, giảm đi do bất hoạt NF-κB34,35. Để nghiên cứu vai trò của FXR và TGR5 bất hoạt in vivo, Miyazaki-Anzai et al. chuột LDLR KO được tạo ra thiếu biểu thức FXR và TGR5. Sự thiếu hụt FXR và TGR5 ở chuột LDLR KO ngăn chặn hoàn toàn tác dụng chống viêm và chống xơ vữa của INT-767 và gây ra chứng xơ vữa động mạch và viêm động mạch chủ nghiêm trọng36. Vì vậy, FXR đã được nghiên cứu như một mục tiêu điều trị nhằm giảm viêm mạch máu và ổn định mảng xơ vữa động mạch, và bệnh mạch máu là một trong những biến chứng của bệnh thận.

Trong các nghiên cứu khám phá mối tương quan giữa CKD và bệnh mạch máu, việc điều trị bằng chất chủ vận FXR (OCA) trên chuột ApoE KO bị CKD (5/6 thận bị cắt bỏ thận) và tế bào mạch máu bị vôi hóa ở bò (CVC) đã ngăn chặn quá trình vôi hóa do CKD gây ra bằng cách ức chế sự biểu hiện của các yếu tố phiên mã tạo xương (msh homeobox 2; MSX2 và osterix) thông qua việc kích hoạt c-Jun N-terminal kinase (JNK)37. Ngoài ra, vôi hóa mạch máu nghiêm trọng ở bệnh nhân CKD giai đoạn 3-4 có liên quan đến nồng độ axit mật huyết thanh cao ở những bệnh nhân này, đặc biệt là nồng độ DCA tự do của họ; Điều trị bằng chất chủ vận kép FXR/TGR5 (INT{10}}) ở chuột làm giảm nồng độ CA và axit mật có nguồn gốc từ CA, chẳng hạn như DCA35,38

Trong CKD, yếu tố phiên mã kích hoạt qua trung gian căng thẳng của mạng lưới nội chất (ER)-4 (ATF4), một yếu tố chính gây ra vôi hóa mạch máu, được biểu hiện và kích hoạt bởi DCA. Mô hình chuột CKD thiếu FXR có ứng suất ER cao hơn đáng kể do mức DCA cao hơn và tình trạng vôi hóa mạch máu nghiêm trọng hơn mức WT. Kích hoạt FXR bằng chất chủ vận (OCA và PX20606) ức chế quá trình phiên mã của các gen mã hóa enzyme như CYP8B1 và ​​CYP7A1 liên quan đến quá trình tổng hợp CA-DCA. Do đó, nồng độ DCA huyết thanh, stress ER và hoạt động ATF4 giảm, do đó làm giảm quá trình vôi hóa mạch máu39. Trong mô hình chuột CKD và tế bào cơ trơn động mạch chủ của con người (HASMC) được nuôi cấy trong môi trường tạo xương, kích hoạt FXR làm tăng biểu hiện của miR-135a-5p, ức chế thụ thể yếu tố tăng trưởng biến đổi- (TGF ) 1 (TGFBR1)/TGF{18}}đã kích hoạt con đường kinase 1 (TAK1) và làm giảm quá trình vôi hóa mạch máu40.

Bảng 1. Tóm tắt vai trò của FXR trong sinh lý và sinh lý bệnh của thận.

Vai trò của FXR trong chấn thương thận cấp tính. AKI hay còn gọi là suy thận cấp là tình trạng suy giảm chức năng thận đột ngột xảy ra trong vòng vài ngày. Nó có liên quan đến bệnh thận mạn vì nó có thể gây mất nephron không hồi phục và rút ngắn tuổi thọ của thận41. Tổn thương do thiếu máu cục bộ/tái tưới máu (I/R) và các con đường bệnh lý, chẳng hạn như giải phóng các loại oxy phản ứng (ROS), cytokine, các chất trung gian gây viêm và kích hoạt bạch cầu trung tính, đều có liên quan đến sinh bệnh học của AKI42.

Chất chủ vận FXR OCA đã được chứng minh là có tác dụng bảo vệ thận khỏi tổn thương I/R bằng cách giảm bớt căng thẳng oxy hóa liên quan, bao gồm phục hồi tình trạng giảm nồng độ glutathione nội bào (GSH) và tăng nồng độ ROS, thông qua việc điều hòa lại yếu tố hạt nhân hồng cầu. -2-yếu tố liên quan 2 (NRF2)- gen chống oxy hóa qua trung gian43. Ngoài ra, chất chủ vận FXR tự nhiên mới alisol B 23-acetate (ABA), được chiết xuất từ ​​Alismatis Rhizoma, làm giảm tình trạng viêm thận gia tăng, chết theo chương trình và hình thành ROS trong mô hình chuột AKI do I/R gây ra.

Lipopolysacarit (LPS) có liên quan đến cơ chế bệnh sinh của AKI do nhiễm trùng huyết và đã được chứng minh là gây ra phản ứng viêm và điều chỉnh tăng ROS. Ở chuột, chất chủ vận FXR OCA có tác dụng bảo vệ chống lại AKI do LPS gây ra bằng cách ngăn chặn sự chuyển vị trí hạt nhân của yếu tố hạt nhân kappa B (các tiểu đơn vị NF-κB, p65 và p50), phục hồi sự suy giảm glutathione và tăng NADPH oxyase45. Cơ chế chính xác ở thận chưa được biết, nhưng trong một nghiên cứu về sửa đổi hậu dịch mã (PTM) của FXR trong gan, FXR đã ảnh hưởng đến hoạt động của NF-κB. Trong điều kiện sinh lý, FXR được kích hoạt bằng chất chủ vận được sửa đổi bởi SUMO2 ở K277 và SUMO{10}}FXR là chất ức chế chuyển gen có chọn lọc của các gen gây viêm bằng cách tăng tương tác của nó với NF-κB46.

Autophagy là một quá trình cân bằng nội môi tế bào, qua đó các bào quan bị hư hỏng và các thành phần rối loạn chức năng được loại bỏ và protein tế bào được tái chế thông qua con đường thoái hóa lysosomal. Nó có liên quan đến một số bệnh và xảy ra theo phản ứng với các căng thẳng bên trong và bên ngoài tế bào. Trong mô hình AKI, vai trò của autophagy đã được nghiên cứu trong tình trạng viêm, apoptosis và tổn thương ty thể xảy ra trong AKI, xơ hóa kẽ thận và CKD47 tiến triển.

Cho ăn và nhịn ăn điều chỉnh quá trình phiên mã của bệnh tự thực ở gan bằng protein liên kết yếu tố phản ứng FXR-cAMP (CREB) và FXR-PPAR 48,49. Ở thận, các gen autophagy có thể được điều chỉnh không chỉ bởi các chất chủ vận FXR (GW4064 và OCA) mà còn cả việc cho ăn và nhịn ăn in vivo. Ngoài ra, các gen liên quan đến autophagy và apoptosis cũng như nồng độ ROS tăng lên trong mô hình chuột bị tổn thương I/R và các tế bào HK-2 do thiếu oxy đã giảm khi kích hoạt FXR. Autophagy cần được kiểm soát chặt chẽ để bảo vệ chống lại sự tiến triển của AKI thành CKD. Mức độ ROS và các protein liên quan đến autophagy đã được khôi phục về mức kiểm soát ở chuột WT lần lượt là 7 và 28 ngày sau I / R, không giống như trong mô hình chuột thiếu FXR. Do đó, FXR đóng một vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh bệnh tự kỷ ở thận trong quá trình AKI tiến triển thành CKD50.

Cisplatin là thuốc điều trị được sử dụng rộng rãi nhất để điều trị ung thư cơ quan rắn; tuy nhiên, nó gây độc cho thận như một tác dụng phụ. Mặc dù cơ chế của AKI do cisplatin gây ra vẫn chưa rõ ràng, nhưng nó có thể liên quan đến những thay đổi trong tín hiệu tế bào, chu kỳ tế bào và các bệnh lý chết tế bào liên quan51.

Điều trị bằng chất chủ vận FXR (OCA) ngăn chặn sự gia tăng tín hiệu tiền viêm (TNF- và IL-1 ) và mức độ phân tử bám dính bề mặt tế bào (MCP-1 và ICAM-1) trong cisplatin- tạo ra mô hình chuột AKI bằng cách kích hoạt quá trình phiên mã của một đối tác dị vòng nhỏ (SHP; NR0B2), được gọi là gen mục tiêu FXR. Ngoài ra, OCA làm giảm quá trình chết theo chương trình do cisplatin gây ra và teo ống thận bằng cách ức chế con đường MAPK52. Trong một nghiên cứu so sánh về AKI do cisplatin gây ra ở chuột WT và FXR KO, nồng độ creatinine huyết thanh, nitơ urê máu và tổn thương ống thận ở nhóm FXR KO-cisplatin cao hơn đáng kể so với nhóm WT-cisplatin; hơn nữa, sự thiếu hụt FXR làm trầm trọng thêm AKI do cisplatin gây ra, có thể bằng cách ức chế quá trình tự thực bào và thúc đẩy quá trình apoptosis53.

Bằng cách lai giữa chuột Kap-Cre (Cre recombinase dưới sự kiểm soát của chất kích thích protein do androgen điều hòa ở thận) với chuột FXRflflox/flox, Xu et al. chuột Kap-Cre FXRflflox/flox được tạo ra, có FXR được loại bỏ đặc biệt ở ống lượn gần của thận (PT)10. Những động vật này cho thấy tầm quan trọng của việc nội địa hóa FXR trong AKI do cisplatin gây ra. Các tế bào PT được cung cấp năng lượng cao chủ yếu thông qua quá trình oxy hóa axit béo (FAO). Trình tự RNA của các tế bào biểu mô ống lượn gần nguyên phát của chuột (PTEC) biểu hiện quá mức FXR đã tiết lộ rằng sự biểu hiện của các gen liên quan đến tín hiệu FAO và thụ thể kích hoạt thụ thể kích hoạt peroxisome proliferator- (PPAR) được điều chỉnh lại. Việc kích hoạt và biểu hiện quá mức FXR đặc biệt trong PT làm giảm sự tích tụ lipid trong AKI do cisplatin gây ra bằng cách cải thiện FAO bằng cách kích hoạt phiên mã PPAR và Carnitine palmitoyltransferase (CPT1), một enzyme giới hạn tốc độ trong FAO10.

Cisplatin có thể làm tăng sự tích tụ lipid, stress oxy hóa, peroxid hóa lipid và nồng độ axit béo tự do, có liên quan đến bệnh ferroptosis. Ferroptosis là một loại chương trình chết tế bào không theo chương trình qua trung gian bởi quá trình peroxid hóa lipid phụ thuộc sắt54. Glutathione peroxidase 4 (GPX4, chất điều hòa trung tâm của bệnh ferroptosis) và FXR đã giảm trong mô hình chuột AKI do cisplatin gây ra so với mức độ ở nhóm đối chứng khỏe mạnh. Ngoài ra, chuột FXR KO cho thấy nồng độ malondialdehyd (MDA, một dấu hiệu của quá trình peroxid hóa lipid) và sắt tăng lên, đồng thời giảm tỷ lệ GSH/GSH disulfifide (GSH/GSSG) so với chuột WT. Đáng chú ý, việc điều trị bằng chất chủ vận FXR ở chuột AKI do cisplatin gây ra đã làm giảm tổn thương thận và phản ứng sắt từ, trong khi tình trạng thiếu FXR làm trầm trọng thêm các đặc điểm bệnh lý này của AKI. Các xét nghiệm giải trình tự RNA và ChIP đã tiết lộ rằng FXR điều chỉnh quá trình phiên mã của các gen liên quan đến bệnh sắt, bao gồm cả yếu tố gây apoptosis liên quan đến ty thể 2 (Aifm2, còn được gọi là FSP1), thông qua con đường FXR hoặc FXR-MAFG55.

Việc sử dụng doxorubicin như một chất chống ung thư đi kèm với các tác dụng phụ gây độc cho tim, gây độc cho gan và gây độc cho thận, và FXR có tác dụng bảo vệ thận trên mô hình AKI do doxorubicin gây ra. Kích hoạt FXR bởi dioscin, một saponin tự nhiên từ nhiều loại thảo mộc, làm giảm độc tính trên thận do doxorubicin gây ra, bao gồm cả stress oxy hóa và viêm, bằng cách điều chỉnh tăng protein kinase được kích hoạt AMP (AMPK ) và NRF2/heme oxyase-1 (HMOX{{5 }}) con đường56.

Vai trò của FXR trong bệnh thận mãn tính. Xơ hóa thận, được điều hòa bởi nguyên bào sợi và nguyên bào sợi cơ, là một biến cố lớn dẫn đến bệnh thận mạn tiến triển trên đường dẫn đến suy thận giai đoạn cuối và là yếu tố chính quyết định suy thận57. Viêm và xơ hóa là hai dấu hiệu bệnh lý của CKD có liên quan đến cytokine TGF 58,59. TGF được kích hoạt bắt đầu quá trình oligome hóa thụ thể TGF và quá trình phosphoryl hóa các Smad liên quan đến thụ thể (R-Sma và Smad chống lại bệnh liệt nửa đầu, như Smad2 và Smad3). Sau đó, nó tạo thành phức hợp R-Smad/common Smad (Co-Smad, Smad4) và di chuyển vào nhân để điều hòa quá trình phiên mã của các gen mục tiêu, bao gồm -smooth actin cơ ( - SMA), collagens và Smad759 ức chế. Trong mô hình chuột mắc bệnh CKD thông qua tắc nghẽn niệu quản một bên, kích hoạt FXR làm giảm tình trạng xơ hóa thận bằng cách ức chế biểu hiện SMAD3 nhưng không làm thay đổi mức độ mRNA của SMAD2 và SMAD460. Ngoài ra, kích hoạt FXR làm giảm tình trạng xơ hóa thận bằng cách ức chế tín hiệu protein liên kết Yes 1 (YAP), điều này điều chỉnh hoạt hóa nguyên bào sợi và tổng hợp ma trận ngoại bào61–63. Sự kích hoạt YAP do TGF gây ra làm tăng tốc độ xơ hóa thận bằng cách kích hoạt sự biểu hiện của gen mục tiêu của nó thông qua quá trình phosphoryl hóa YAP và chuyển vị hạt nhân. Kích hoạt FXR bằng chất chủ vận (GW4064 và WAY-362450) làm giảm tình trạng xơ hóa thận bằng cách ức chế quá trình phosphoryl hóa của Src kinase (một họ tyrosine kinase không thụ thể) và kích hoạt YAP qua trung gian Src trong tế bào biểu mô PT và tế bào nguyên bào sợi kẽ62. EDP-305, một chất chủ vận FXR mới, cũng có thể làm giảm tình trạng xơ hóa thận bằng cách ức chế quá trình phosphoryl hóa và chuyển vị YAP63. Trong tương lai, tác dụng chống xơ hóa của FXR ở thận cần được nghiên cứu chi tiết.

Vai trò của FXR trong bệnh thận đái tháo đường. Các nghiên cứu về gan đã chỉ ra rằng hoạt hóa FXR điều chỉnh quá trình chuyển hóa glucose thông qua sự ức chế phiên mã của các gen liên quan đến quá trình tạo glucose và glycolysis, bao gồm cả thụ thể kích hoạt peroxisome proliferator kích hoạt tor-coactivator 1 (PGC-1 ), phosphoenolpyruvate kinase (PEPCK), glucose-6-phosphatase (G6Pase) và fructose-1,6- bisphosphatase 1 (FBP1)64,65.

DN là một biến chứng của bệnh đái tháo đường đặc trưng bởi protein niệu và mất dần chức năng thận. Cơ chế bệnh sinh của DN rất phức tạp và được thúc đẩy bởi sự chuyển hóa glucose bị suy yếu trong bệnh tiểu đường, gây ra các khiếm khuyết chuyển hóa khác, bao gồm sự kích hoạt bệnh lý của các yếu tố tăng trưởng, hình thành các sản phẩm cuối glycation ở mức độ cao, tăng đường huyết, rối loạn chức năng huyết động, stress oxy hóa, tiền viêm điều hòa tăng cytokine và thay đổi chuyển hóa lipid30,66.

Tầm quan trọng của chuyển hóa lipid trong cơ chế bệnh sinh của bệnh thận liên quan đến đái tháo đường đã được nghiên cứu. Mức độ biểu hiện của SREBP-1 và enzyme tổng hợp axit béo (FAS) tăng lên trên mô hình chuột mắc bệnh đái tháo đường do streptozotocin gây ra và các tế bào ống vỏ ở chuột được điều trị bằng glucose cao, dẫn đến tăng tích lũy chất béo trung tính30. Ở chuột Akita và OVE26, là mô hình chuột di truyền mắc bệnh đái tháo đường týp 1, mức độ biểu hiện của FXR, SHP, PPAR và PPARδ ở thận giảm so với WT; ngược lại, mức độ chất béo trung tính và cholesterol cũng như sự biểu hiện của SREBP-1c và ChREBP, những chất làm tăng tổng hợp axit béo, đều tăng29.

Ở gan, tầm quan trọng của FXR với vai trò là chất điều hòa âm tính của SREBP{0}}c và ChREBP cũng như chất điều chỉnh tích cực hoạt động PPAR đã được nghiên cứu; FXR cũng đã được khám phá về vai trò của nó trong việc giảm mức chất béo trung tính và cholesterol–70.

Chất chủ vận FXR (GW4064 và CA) ngăn chặn sự biểu hiện gia tăng của SREBP-1 ở thận của chuột do chế độ ăn nhiều chất béo (HFD), một mô hình gây béo phì do chế độ ăn kiêng và kháng insulin. Ngoài ra, việc điều trị chuột db/db bằng GW4064 hoặc CA làm giảm biểu hiện của SREBP-1 và các yếu tố tăng trưởng lợi nhuận, bao gồm TGF, yếu tố tăng trưởng mô liên kết (CTGF) và chất ức chế hoạt hóa plasminogen-1 ( PAI-1)32. Visfatin (còn gọi là yếu tố tăng cường tiền tế bào B) là một adipocytokine được tiết ra bởi các tế bào mỡ nội tạng và có liên quan đến sinh bệnh học của DN. Điều trị bằng chất chủ vận FXR (GW4064) làm giảm tín hiệu TGF /SMAD và phản ứng viêm bằng cách ức chế tăng biểu hiện visfatin trong các tế bào trung mô của con người do glucose cao gây ra71.

Để xác định vai trò then chốt của FXR tại DN, Wang XX et al. nghiên cứu so sánh C57BL/6 FXR KO kháng bệnh thận do streptozotocin gây ra và chuột DBA/2 J nhạy cảm với bệnh thận72. Trong mô hình DN, sự thiếu hụt FXR làm tăng tốc độ tổn thương thận và việc sử dụng chất chủ vận FXR làm giảm tổn thương bằng cách giảm protein niệu, xơ cứng cầu thận và xơ hóa ống kẽ thận và bằng cách điều chỉnh chuyển hóa lipid, đặc biệt bằng cách giảm biểu hiện SREBPs72. Ngoài ra, cùng một nhóm đã thực hiện giải trình tự RNA ở chuột DBA/2 J bị tăng đường huyết do streptozotocin sau khi những con chuột này được điều trị bằng chất chủ vận FXR OCA, chất chủ vận TGR5 INT-777 hoặc chất chủ vận kép INT-767. Do đó, họ phát hiện ra rằng OCA điều chỉnh quá trình tạo lipit và INT{13}} điều chỉnh các gen liên quan đến sinh học ty thể; INT-767 hiển thị sự kết hợp của các hiệu ứng này. INT-767 ngăn chặn DN thông qua nhiều con đường, bao gồm cả việc kích thích tín hiệu ERR AMPK-SIRT1-PGC1 -SIRT{20}}ERR, điều chỉnh sự biểu hiện của các gen liên quan đến FAO của ty thể và ức chế sự kích hoạt chuyển hóa cholesterol. Ngoài ra, trong mô hình chuột béo phì do chế độ ăn kiêng, chất chủ vận kép FXR/TGR5 ngăn chặn bệnh thận do chế độ ăn kiêng bằng cách thay đổi thành phần của axit mật trong thận, giảm sự tích tụ của chúng và giảm mức chất béo trung tính và ceramide trong thận. Tuy nhiên, tác dụng chủ vận kép này không thể bù đắp cho sự vắng mặt của FXR bằng TGR5 nguyên vẹn khi không có FXR73

Bằng cách sử dụng phương pháp UPLC‒MS/MS, một nghiên cứu đoàn hệ về mối tương quan giữa thành phần axit mật và nguy cơ mắc bệnh tiểu đường đã phát hiện ra rằng axit mật nguyên phát không liên hợp có liên quan đến việc giảm nguy cơ mắc bệnh tiểu đường; ngược lại, axit mật nguyên phát liên hợp có liên quan đến việc tăng nguy cơ mắc bệnh tiểu đường74. Một nghiên cứu khác về tác động của thành phần axit mật ở DN đã báo cáo rằng hạt QiDiTangShen, một loại thuốc thảo dược truyền thống của Trung Quốc để điều trị bệnh thận do tiểu đường, làm thay đổi thành phần của axit mật và hệ vi sinh vật đường ruột; chúng cũng làm giảm bài tiết albumin trong nước tiểu và làm giảm tổn thương thận bệnh lý ở chuột db/db. Tuy nhiên, các hạt QiDiTangShen không liên quan trực tiếp đến biểu hiện FXR75.

Một nghiên cứu về tầm quan trọng của tín hiệu ER không thích ứng trong cơ chế bệnh sinh của DN đã đánh giá hiệu quả điều trị của axit tauroursodeoxycholic chaperone hóa học (TUDCA) đối với DN. TUDCA kích hoạt FXR và gây ra sự biểu hiện của các gen phụ thuộc FXR, bao gồm cả chất ức chế tín hiệu cytokine 3 (SOCS3) và dimethylarginine dimethylaminohydrolase 1 (DDAH1), từ đó cải thiện tổn thương cầu thận và ống kẽ thận trong mô hình chuột DN. Do đó, tác dụng kết hợp của TUDCA và ức chế hệ thống renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) phải được nghiên cứu lâm sàng để điều trị bệnh nhân mắc DN76. Tuy nhiên, trong nghiên cứu này, việc kích hoạt FXR bởi TUDCA không cho thấy sự thay đổi trong biểu hiện của Shp, một gen mục tiêu FXR đã biết; các nghiên cứu trước đây cũng tiết lộ rằng điều trị TUDCA không ảnh hưởng đến biểu hiện Shp và Bsep ở tế bào gan nguyên phát của chuột77,78. Theo các phân tích metagenomic và chuyển hóa dữ liệu từ bệnh nhân tiểu đường tuýp 2 được điều trị bằng metformin, nồng độ axit mật glycoursodeoxuycholic acid (GUDCA) và TUDCA trong ruột tăng lên. Trong các thí nghiệm liên quan đến chuột FXR KO đặc hiệu ở ruột, GUDCA và TUDCA là chất đối kháng nội sinh của FXR79 ở ruột. Các nghiên cứu sâu hơn nên được thực hiện về vai trò của TUDCA như một chất chủ vận hoặc chất đối kháng FXR và mối tương quan giữa sự điều hòa cấu hình axit mật, hoạt động FXR và bệnh thận.

Đái tháo đường sau ghép là một biến chứng chuyển hóa thường gặp sau ghép tạng đặc, chủ yếu là do việc sử dụng phổ biến các thuốc ức chế miễn dịch thông thường, như thuốc ức chế calcineurin, đặc biệt là tacrolimus (FK506). Chứng rối loạn đường huyết do Tacrolimus gây ra ức chế sự biểu hiện FXR và sự hấp thu glucose, đồng thời gây ra quá trình tạo mới glucose; ngược lại, sự biểu hiện quá mức của GW4064 hoặc FXR sẽ ngăn chặn quá trình tạo glucose và thúc đẩy sự hấp thu glucose bằng cách điều chỉnh sự biểu hiện của PEPCK và GLUT2 trong tế bào HK-2 và thận ở chuột80. Tuy nhiên, cần tiến hành các nghiên cứu sâu hơn về vai trò và cơ chế của FXR trong việc điều hòa chuyển hóa glucose ở thận.

Dịch vụ hỗ trợ:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Điện thoại:+86 15292862950

Cửa hàng:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop