Vai trò của phân họ NEDD4 của các dây chằng HECT E3 Ubiquitin trong sự phát triển thần kinh và thoái hóa thần kinh Phần 1

Trừu tượng:

Con đường ubiquitin điều chỉnh chức năng của nhiều protein và kiểm soát cân bằng nội môi protein tế bào. Trong những năm gần đây, nó đã thu hút được sự quan tâm lớn đối với các bệnh về phát triển thần kinh và thoái hóa thần kinh.

Với sự phát triển không ngừng của công nghệ sinh học, con người ngày càng quan tâm đến mối quan hệ giữa protein của tế bào và trí nhớ. Nghiên cứu cho thấy protein là phân tử sinh học cơ bản nhất trong tế bào và đóng vai trò quan trọng trong các mô và cơ quan khác nhau của cơ thể con người, đồng thời không thể bỏ qua tác động của nó đối với trí nhớ.

Protein tồn tại ở nhiều dạng khác nhau trong cơ thể con người, trong đó quan trọng nhất là protein thần kinh. Protein thần kinh là một loại protein tồn tại với số lượng lớn trong tế bào thần kinh và là thành phần quan trọng của hoạt động thần kinh. Nghiên cứu cho thấy có mối liên hệ chặt chẽ giữa protein thần kinh và trí nhớ. Sự tổng hợp và phân hủy các protein thần kinh là cơ sở cho trí nhớ. Chỉ khi tốc độ tổng hợp protein trong tế bào nhanh hơn tốc độ thoái hóa trong quá trình này thì những ký ức tốt đẹp mới được hình thành và duy trì. Vì vậy, việc duy trì sự ổn định của protein thần kinh là rất quan trọng đối với trí nhớ của con người.

Ngoài các protein thần kinh, các protein khác trong cơ thể có thể ảnh hưởng đến trí nhớ. Ví dụ, protein kinase phụ thuộc ATP (AMPK) trong con đường chuyển hóa năng lượng tế bào là chất điều hòa chính cho quá trình chuyển hóa năng lượng nội bào. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc thúc đẩy hoạt động của AMPK có thể làm tăng tốc độ tổng hợp protein trong mô não, từ đó cải thiện trí nhớ.

Đồng thời, tiêu thụ một số thực phẩm giàu protein chất lượng cao trong cơ thể con người cũng có thể thúc đẩy tốc độ tổng hợp protein trong tế bào, từ đó cải thiện trí nhớ. Ví dụ, cá, thịt, trứng và các thực phẩm giàu protein khác có thể cung cấp protein chất lượng cao cho cơ thể con người.

Tóm lại, có một mối liên hệ chặt chẽ giữa protein của tế bào và trí nhớ. Duy trì sự ổn định của protein thần kinh và thúc đẩy tốc độ tổng hợp protein trong tế bào là rất quan trọng để cải thiện trí nhớ của con người. Chúng ta nên chú ý đến chế độ ăn uống, ăn thực phẩm giàu protein chất lượng cao và tăng cường tập thể dục để tăng tốc độ trao đổi chất của tế bào, điều này sẽ giúp cải thiện mức độ trí nhớ của chúng ta. Có thể thấy, chúng ta cần cải thiện trí nhớ, và Cistanche Deserticola có thể cải thiện trí nhớ đáng kể vì Cistanche Deserticola là một dược liệu cổ truyền của Trung Quốc có nhiều tác dụng độc đáo, một trong số đó là cải thiện trí nhớ. Hiệu quả của Cistanche Deserticola đến từ nhiều thành phần hoạt chất có trong nó, bao gồm axit tannic, polysaccharides, flavonoid glycoside, v.v. Những thành phần này có thể tăng cường sức khỏe não bộ thông qua nhiều con đường khác nhau.

Bấm Biết Trí Nhớ Ngắn Hạn để cải thiện

Ở đây, chúng tôi đã trình bày đánh giá đầu tiên về vai trò của 9 protein thuộc phân họ HECT E3 ligase NEDD4 đối với sự phát triển và chức năng của các tế bào thần kinh trong hệ thần kinh trung ương (CNS).

Chúng tôi đã thảo luận về quy định của họ và sự liên quan trực tiếp hoặc gián tiếp của họ đến các bệnh phát triển thần kinh, chẳng hạn như thiểu năng trí tuệ và các bệnh thoái hóa thần kinh, chẳng hạn như bệnh Alzheimer, bệnh Parkinson hoặc Bệnh xơ cứng teo cơ một bên.

Các nghiên cứu sâu hơn về vai trò của các protein này, sự điều hòa và mục tiêu của chúng trong tế bào thần kinh chắc chắn sẽ góp phần hiểu rõ hơn về chức năng và rối loạn chức năng tế bào thần kinh, đồng thời cũng sẽ cung cấp thông tin thú vị cho sự phát triển của phương pháp trị liệu nhắm vào chúng.

Từ khóa: ubiquitin; dây chằng; phát triển; thoái hóa thần kinh; thiểu năng trí tuệ; ALS.

1. Giới thiệu

Sự phát triển và chức năng của hệ thần kinh trung ương (CNS) là những quá trình phức tạp đòi hỏi các cơ chế năng động bao gồm các giai đoạn tăng sinh, di cư, biệt hóa, trưởng thành và độ dẻo của khớp thần kinh.

Các quá trình này được điều chỉnh một cách tinh vi nhờ sự tham gia của nhiều protein với các vị trí và vai trò khác nhau trong tế bào [1] Việc kiểm soát nồng độ của các protein này, được gọi là cân bằng nội môi protein tế bào (cân bằng protein), đạt được ở mức độ tổng hợp và thoái hóa của chúng.

Kiểm soát chức năng của các protein này cũng rất quan trọng cho sự phát triển và hoạt động chính xác của CNS. Một phần quan trọng của việc kiểm soát này được thực hiện bằng các sửa đổi động sau dịch mã. Các hệ thống giống ubiquitin (Ub)/Ub bao gồm một trong số chúng [2].

Các thành viên mã hóa gen của hai hệ thống này có liên quan trực tiếp đến các rối loạn phát triển thần kinh bao gồm thiểu năng trí tuệ hội chứng và không hội chứng (RNF12, CUL4B) và các bệnh thoái hóa thần kinh, chẳng hạn như bệnh Parkinson (PARK2) hoặc Bệnh xơ cứng teo cơ một bên (CCNF) [3–5].

Các hệ thống giống Ub/Ub bao gồm các con đường nội bào bao gồm 3 loại enzyme E1, E2 và E3 (họ RING hoặc HECT) được mã hóa bởi hơn 700 gen trong bộ gen người. Những con đường này hoạt động bằng cách thêm một hoặc nhiều protein ubiquitin nhỏ (76 aa) hoặc protein giống ubiquitin (ví dụ: SUMO, MOdifier Ubiquitin nhỏ) vào protein mục tiêu. Tùy thuộc vào sự biến đổi sau dịch mã, protein được gắn thẻ sẽ được gửi đến quá trình phân hủy proteasome hoặc sẽ có chức năng được điều chỉnh hoặc sửa đổi [6].

Các hệ thống giống Ub/Ub đã được nghiên cứu rộng rãi trong những năm gần đây, nhưng vẫn còn tồn tại nhiều câu hỏi liên quan đến sự điều hòa và chức năng của chúng, loại protein mà chúng nhắm tới và vai trò của chúng trong sinh lý bệnh của các bệnh ở người.

Phân họ HECT E3 lớn nhất là phân họ 4 (NEDD4) tiền thân tế bào thần kinh được điều hòa phát triển. Mục tiêu của tổng quan này là thảo luận về vai trò sinh lý của hệ thần kinh trung ương thuộc phân họ NEDD4 này và ý nghĩa của nó đối với các bệnh thoái hóa thần kinh và phát triển thần kinh.

2. Tổng quan về hệ thống Ubiquitin

Ubiquitination là một cơ chế quan trọng trong quá trình thoái hóa protein qua trung gian proteasome. Nó bao gồm việc thêm ubiquitin (Ub) vào protein mục tiêu. Ubiquitin là một protein gồm 76 axit amin với 7 dư lượng lysine được sử dụng để liên kết protein mục tiêu hoặc Ub khác (để đa lượng hóa) [7].

Protein Ubiquitin có thể liên kết với protein mục tiêu dưới dạng ubiquitinmonomer (monoubiquitination) hoặc dưới dạng polyme ubiquitin (polyubiquitination). Protein cũng có thể được đa phổ hóa, bao gồm một số đơn phổ biến của protein mục tiêu. Ví dụ: sự đơn hóa và liên kết với một chuỗi ubiquitin được liên kết bởi lysine-63, là các tín hiệu điều hòa chức năng đối với protein được phổ biến hóa.

Việc liên kết với chuỗi ubiquitin liên kết với lysine-48-là tín hiệu cho thấy sự phân hủy của protein được ubiquitin hóa bởi proteasome. Các protein được khử phổ biến cũng có thể được khử phổ biến bởi khoảng một trăm enzyme khử phổ biến [8]. Sự đa dạng của các tác nhân của hệ thống ubiquitin và những sửa đổi mà nó tạo ra trên protein liên quan đến hệ thống này trong nhiều quá trình tế bào, chẳng hạn như cân bằng nội môi protein, nhập bào, buôn bán nội bào, căng thẳng tế bào và quá trình tự thực [9–13].

Năm phần trăm gen trong bộ gen của con người mã hóa các protein của hệ thống ubiquitin, một con số rất ấn tượng. Sự phổ biến của protein đạt được nhờ hệ thống phối hợp gồm ba loại enzyme: enzyme kích hoạt ubiquitin (E1), enzyme liên hợp (E2) và ligase (E3).

Enzym E1 duy nhất kích hoạt ubiquitin để chuyển [14]. Các enzyme E2, trong đó có 38 loại, chuyển trực tiếp ubiquitin đến các protein mục tiêu với sự trợ giúp của loại enzyme thứ ba, các dây chằng E3, chứa miền Gen mới thú vị (RING) [15].

Họ dây chằng E3 này bao gồm hơn 600 thành viên. Các họ khác của E3 là E3 có miền U-Box, E3 có miền RING-between-RING (RBR) và theE3 có miền tương đồng với miền đầu cuối C EA6P (HECT) [8]. Một số enzyme E2 chuyểnubiquitin sang enzyme HECT-E3, sau đó chuyển nó sang protein mục tiêu (Hình 1). E3ligase có số miền HECT là 28 ở người. Kích thước của chúng thay đổi từ 80 đến 500 kDa.

Đặc điểm chung của các enzyme này là sự hiện diện của miền HECT xúc tác, đầu C được bảo toàn của 350 gốc axit amin [16]. Dây chằng HECT E3 được phân thành ba họ nhỏ: NEDD4, HERC và HECT khác.

Hình 1. Sơ đồ biểu diễn quá trình phổ biến hóa bằng các dây chằng E3 chứa miền HECT. Ubiquitin được kích hoạt bởi enzyme E1 và sau đó được chuyển sang enzyme E2 và enzyme HECT E3.

Enzim E3 chuyển ubiquitin đến protein mục tiêu, dẫn đến quá trình đơn hóa hoặc đa phổ hóa của nó. ligase E3 chứa 3 miền, miền C2 ở đầu N, miền giàu WW và miền đầu cuối C được tổ chức thành hai thùy (thùy N và thùy C).

3. Phân họ dây chằng NEDD4 E3

3.1. Cấu trúc và sự đa dạng

Phân họ NEDD4 được tìm thấy ở khắp sinh vật nhân chuẩn. Nó bao gồm chín dây chằng E3NEDD4-1, NEDD4-2,ITCH, WWP1, WWP2, SMURF1, SMURF2, NEDL1 và có chung cấu trúc được đặc trưng bởi sự hiện diện của 3 miền được bảo tồn khác nhau trong quá trình tiến hóa của động vật có vú: một Miền C2 ở đầu N, 2 đến 4 tryptophan. miền tryptophan (WW) và miền HECT (Hình 1).

Miền C2 có thể liên kết với phospholipid theo cách phụ thuộc vào canxi. Kết quả là, protein con. đào tạo miền C2 có thể làm trung gian cho việc nhắm mục tiêu nội bào của màng sinh chất, nội nhũ và cơ thể đa túi [17].

Nó được mô tả lần đầu tiên trong protein kinase C (PKC) và bao gồm 8 chuỗi beta có thể phối hợp hai hoặc ba ion canxi. Các miền WW, chứa trung bình 40 axit amin với hai dư lượng tryptophan bất biến có liên quan đến tương tác protein/protein. Tương tác được thực hiện với các họa tiết giàu proline (PY hoặc PPxY) hiện diện trên protein mục tiêu. 

Tính đặc hiệu liên kết của miền WW xuất phát từ việc gấp chuỗi t của các phần dư có trong các vòng kết nối chúng. Miền HECT đầu C là miền xúc tác E3 với sự có mặt của cysteine ​​xúc tác. Nó có kích thước khoảng 350 axit amin được tổ chức thành hai thùy, thùy N và thùy C.

Thùy N liên kết với phức hợp enzyme-ubiquitin E2, cho phép chuyển protein ubiquitin từ E2 sang thùy C thông qua chất trung gian thioester với cysteine ​​xúc tác. Sau khi ubiquitin được chuyển đến thùy C, nó có thể được chuyển đến protein mục tiêu (Hình 1). 3 miền này được bảo tồn khác nhau trong quá trình tiến hóa của động vật có vú (Hình 2).

3.2. Chức năng và quy định

9 thành viên của phân họ NEDD4 liên kết một số lượng protein mục tiêu quan trọng và có liên quan đến một loạt các quá trình tế bào.

Các protein Tế bào tiền thân thần kinh. được biểu hiện Protein điều hòa giảm phát triển số 4 số 1 (NEDD4-1) và số 2 (NEDD4-2) là những thành viên đầu tiên được phát hiện trong phân họ này và hiện là những thành viên được nghiên cứu nhiều nhất.

NEDD4-1 được biểu hiện ở khắp nơi và liên quan đến nhiều chức năng tế bào của con người liên quan đến nhiều protein mục tiêu. Trong số các protein mục tiêu này có PTEN, Akt, Beclin1 hoặc FGFRl, ngụ ý sự tham gia của NEDD4-1 vào quá trình tăng sinh, biệt hóa, di cư và xâm lấn tế bào, cũng như phản ứng apoptosis, autophagy và phản ứng phá hủy DNA. Thành viên tài trợ của phân họ được cho là có liên quan đến nhiều bệnh khác nhau, từ ung thư đến bệnh thoái hóa thần kinh [18].

NEDD4-2 là một ligase E3 cho nhiều kênh ion, bao gồm các kênh natri, clorua và kali, chẳng hạn như kênh Na+ ENaC của biểu mô, có liên quan đến sự hấp thụ natri và chất lỏng ở phổi, thận và đại tràng [{ {3}}].

Nó điều chỉnh chức năng ENaC bằng cách liên kết với các họa tiết PY của nó để kiểm soát số lượng kênh ở bề mặt tế bào. Nó cũng tương tác với các protein liên quan đến con đường truyền tín hiệu Wnt, con đường truyền tín hiệu TGF và quá trình tự thực bào [24–26].

Việc điều chỉnh hoạt động NEDD{0}} có thể được thực hiện qua trung gian quá trình phosphoryl hóa [27–29]. Ví dụ, sự phosphoryl hóa của nó bởi RAC-alpha serine/threonine kinase protein 1 (AKT1) và huyết thanh và kinase 1 được điều hòa bởi glucocorticoid (SGK1) dẫn đến việc tuyển dụng protein theadaptor 14.3.3 gây cản trở ENaC [27]. Quá trình phosphoryl hóa NEDD{13}}cũng cản trở liên kết ORAI, ảnh hưởng đến việc truyền tín hiệu canxi [30].

Điều thú vị là miền C2 của NEDD4-1 và NEDD4-2 hoạt động như một miền tự động ức chế hoạt động dây chằng E3. Canxi, bằng cách liên kết với miền C2, sẽ giải phóng khả năng tự ức chế này. Protein Itchy E3 Ubiquitin Protein Ligase Homolog (ITCH) kiểm soát một loạt các cơ chế sinh học do có hơn 50 protein mục tiêu, bao gồm protein Jun và hai thành viên của họ p53, p63 và trang 73 [31–33].

ITCH đóng một vai trò trong việc điều chỉnh đường truyền tín hiệu TGF và tác động lên quá trình tạo khối u [34,35]. Nó liên quan đến các con đường truyền tín hiệu quan trọng khác, chẳng hạn như con đường truyền tín hiệu Hedgehog, Hippo, Wnt và Notch [36–39]. Nó tham gia vào các chức năng nội sinh và lysosomal cũng như phản ứng phá hủy DNA [31,40,41].

Có thể đạt được sự điều chỉnh hoạt động ICTH bằng cách liên kết với các protein, chẳng hạn như N4BP1 tương tác với miền WW2 của ITCH cản trở sự tương tác với protein mục tiêu của nó (p73a, JUN, p63).

Quá trình phosphoryl hóa ITCH bằng JNK1 sẽ kích hoạt protein. Miền WW chứa Protein 1 (WWP1) là một protein đa chức năng với nhiều mục tiêu, chẳng hạn như Smad2, Smad4, ErbB4/HER4, JunB và p53. Do đó, WWP1 có vai trò trong quá trình phiên mã, vận chuyển protein, thoái hóa protein, apoptosis và nảy chồi của virus, cùng nhiều vai trò khác. Nó có liên quan đến các bệnh ung thư, chẳng hạn như ung thư ruột kết và ung thư vú, các bệnh truyền nhiễm và bệnh thần kinh [42].

Nó liên kết với các protein mục tiêu chủ yếu bằng miền WW. Tuy nhiên, nó liên kết với p53 độc lập với miền WW của nó. Sự tương tác này điều chỉnh và ổn định tích cực p53 và do đó kích hoạt quá trình apoptosis [43]. WWP2 là một ligase E3 khác của phân họ này liên kết với các mục tiêu liên quan đến các con đường truyền tín hiệu khác nhau, chẳng hạn như PI3K/Akt hoặc con đường TGF-. Nó cũng liên kết và điều hòa ENaC [44] và phổ biến RNA polymerase II [45].

Do các chức năng đa dạng của nó, WWP2 có liên quan đến bệnh ung thư và sự điều biến hệ thống miễn dịch [46]. Yếu tố điều hòa phổ biến SMAD 1 và 2 (SMURF1 và SMURF2) lần đầu tiên được phát hiện dưới dạng dây chằng E3 có khả năng điều chỉnh tiêu cực các đường truyền tín hiệu TGF-/BMP [47,48]. Tuy nhiên, chúng cũng liên quan đến các cơ chế khác.

SMURF1 nhắm vào con đường Wnt phi núi và con đường MAPK [49]. Theo đó, SMURF1 tham gia vào quá trình điều hòa sự phát triển và hình thành tế bào, di chuyển tế bào, phân cực và quá trình tự thực.

Hoạt tính xúc tác của nó có thể được tăng cường bằng cách liên kết với casein kinase 2-protein tương tác 1 (CKIP1) bằng miền WW của nó [50]. SMURF1 cũng điều chỉnh hoạt động của p53, độc lập với hoạt động enzyme của nó, bằng cách liên kết với một ligase E3 khác, MDM2, hoạt động phổ biến của nó sẽ tăng lên.

MDM2 là một ligase RING-E3 sẽ nhắm mục tiêu làm giảm sự thoái biến của p53 bởi proteasome [51]. SMURF2 có liên quan đến các cơ chế tương tự. Vai trò kép của nó trong bệnh ung thư thường được thảo luận vì nó có thể hoạt động như một chất ức chế và kích hoạt khối u. Nó cũng liên quan đến sự ổn định của bộ gen bằng cách tác động lên chất nhiễm sắc và quá trình tự hủy [49].

For more information:1950477648nn@gmail.com