Phát triển liệu pháp điều trị bệnh teo cơ cột sống: Quan điểm về bệnh teo cơ và rối loạn thoái hóa thần kinh Phần 1

trừu tượng

Bối cảnh: Những nỗ lực lớn đã được thực hiện trong thập kỷ qua để phát triển và cải thiện các liệu pháp điều trị teo cơ cột sống gần (SMA). Sự ra đời của Nusinersen/Spinraza™ dưới dạng liệu pháp oligonucleotide antisense, Onasemnogene abeparvovec/Zolgensma™ dưới dạng liệu pháp gen dựa trên AAV9-và Risdiplam/Evrysdi™ dưới dạng chất điều chỉnh phân tử nhỏ của quá trình ghép nối tiền mRNA đã đặt ra các tiêu chuẩn mới về can thiệp với sự thoái hóa thần kinh.

Teo cơ cột sống gần (SMA) là một rối loạn di truyền phổ biến ảnh hưởng đến hệ thần kinh của cơ thể, khiến cơ bắp của cơ thể dần bị teo và suy giảm. Những người mắc bệnh SMA thường phải đối mặt với nhiều thử thách về thể chất và cuộc sống, nhưng trí nhớ của họ cũng tốt như hầu hết mọi người.

Không có bằng chứng cho thấy SMA ảnh hưởng đến trí nhớ. Nhiều bệnh nhân mắc bệnh SMA có biểu hiện trí nhớ được cải thiện, có thể là do họ đã phải đối mặt với nhiều thử thách trong cuộc sống. Bệnh nhân mắc bệnh SMA cần ghi nhớ các thông tin như hồ sơ bệnh án, liều lượng thuốc và chống chỉ định để duy trì sức khỏe tốt và chất lượng cuộc sống. Họ cũng cần duy trì một tinh thần minh mẫn để đối phó với những thách thức trong cuộc sống hàng ngày, chẳng hạn như quản lý lịch trình và xử lý các vấn đề tài chính.

Mặc dù những người mắc bệnh SMA có thể cần được hỗ trợ và trợ giúp thêm để đối phó với những thách thức trong cuộc sống mà họ gặp phải, nhưng điều này không có nghĩa là khả năng nhận thức và trí nhớ của họ sẽ bị tổn hại. Khả năng tư duy, mức độ thông minh và khả năng học tập của họ giống như của người dân nói chung và họ có thể hoàn thành các nhiệm vụ và hoạt động khác nhau thông qua nỗ lực và sự hỗ trợ thích hợp.

Trong gia đình và cộng đồng của bệnh nhân SMA, chúng ta nên tập trung vào sự hỗ trợ và giúp đỡ mà họ cần để đối phó với những thách thức khác nhau. Đồng thời, chúng ta cũng nên nhìn nhận bệnh nhân SMA một cách tích cực, hiểu rõ tình trạng của họ và tôn trọng suy nghĩ, mong muốn của họ. Những người mắc bệnh SMA đều có trí óc và trí nhớ mạnh mẽ như nhau, đồng thời họ cũng cần được tôn trọng và đánh giá cao để thực hiện được ước mơ và mong muốn của mình. Có thể thấy rằng chúng ta cần cải thiện trí nhớ và Cistanche Deserticola có thể cải thiện đáng kể trí nhớ, bởi vì Cistanche Deserticola cũng có thể điều chỉnh sự cân bằng của các chất dẫn truyền thần kinh, chẳng hạn như tăng mức độ acetylcholine và các yếu tố tăng trưởng. Những chất này rất quan trọng cho trí nhớ và học tập. Ngoài ra, Cistanche Deserticola cũng có thể cải thiện lưu lượng máu và thúc đẩy quá trình cung cấp oxy, điều này có thể đảm bảo não nhận đủ chất dinh dưỡng và năng lượng, từ đó cải thiện sức sống và sức bền của não.

Bấm biết bổ sung để cải thiện trí nhớ

Nội dung chính: Các liệu pháp điều trị SMA được thiết kế để can thiệp vào cơ sở tế bào của bệnh bằng cách sửa đổi sự ghép nối tiền mRNA và tăng cường biểu hiện của protein Survival Motor Neuron (SMN), vốn chỉ được biểu hiện ở mức độ thấp trong chứng rối loạn này.

Các chiến lược tương ứng cũng có thể được áp dụng cho các cơ chế gây bệnh khác do mất chức năng hoặc tăng đột biến chức năng. Sự phát triển các liệu pháp điều trị SMA dựa trên việc sử dụng hệ thống nuôi cấy tế bào và mô hình chuột, cũng như các thử nghiệm lâm sàng cải tiến bao gồm các kết quả ban đầu được giới thiệu và tối ưu hóa trong các nghiên cứu tiền lâm sàng.

Điều này được tóm tắt trong phần đầu tiên của đánh giá này. Phần thứ hai thảo luận về những phát triển và quan điểm hiện tại về bệnh xơ cứng teo cơ một bên, loạn dưỡng cơ, bệnh Parkinson và bệnh Alzheimer, cũng như những trở ngại cần phải vượt qua để áp dụng các liệu pháp dựa trên RNA và liệu pháp gen cho những rối loạn này.

Kết luận: Các liệu pháp dựa trên RNA mang lại cơ hội phát triển liệu pháp điều trị các rối loạn thoái hóa thần kinh phức tạp như bệnh xơ cứng teo cơ một bên, loạn dưỡng cơ, bệnh Parkinson và bệnh Alzheimer.

Những kinh nghiệm được thực hiện với các loại thuốc mới điều trị SMA này cũng như những kinh nghiệm về liệu pháp gen AAV có thể giúp mở rộng phạm vi của các phương pháp tiếp cận hiện tại nhằm can thiệp vào các cơ chế sinh lý bệnh trong quá trình thoái hóa thần kinh.

Từ khóa: Bệnh thần kinh vận động, Bệnh thoái hóa thần kinh, Bệnh cơ, Teo cơ cột sống, Xơ cứng teo cơ một bên, Loạn dưỡng cơ, Bệnh Alzheimer, Bệnh Parkinson, Thử nghiệm lâm sàng, Liệu pháp gen.

Lý lịch

Teo cơ cột sống (SMA) là dạng phổ biến nhất của rối loạn thần kinh cơ gây chết người ở trẻ em có di truyền lặn nhiễm sắc thể thường. Nguyên nhân là do đột biến mất chức năng đồng hợp tử (LOF) của gen SurvivalMotor Neuron 1 (SMN1) [170] trên nhiễm sắc thể người 5 (5q13.2).

Vì vậy, các phương pháp trị liệu cho đến nay đều tập trung vào việc phục hồi biểu hiện SMN. Cấu trúc đặc hiệu trên nhiễm sắc thể số 5 của con người với gen SMN thứ hai (SMN2) chịu trách nhiệm sản xuất tế bào ở mức độ thấp protein SMN không đủ để duy trì cấu trúc và chức năng của tế bào thần kinh vận động. SMN2 khác với SMN1 bởi một quá trình chuyển đổi từ C sang T ở exon 7 , dẫn đến việc bỏ qua exon 7 tăng lên [180,206].

Do đó, các phương pháp ngăn chặn sự ghép nối thay thế của exon này và liệu pháp gen dựa trên AAV{0}}để tăng cường biểu hiện protein SMN trong tế bào thần kinh vận động đã dẫn đến thành công trong việc điều trị sự thoái hóa của tế bào thần kinh vận động trong bệnh này. Phục hồi biểu hiện protein cũng là mục tiêu trọng tâm của liệu pháp sự phát triển của bệnh loạn dưỡng cơ loại Duchenne-và Becker [52, 72, 155].

Do đó, các liệu pháp dựa trên oligonucleotide cũng như các liệu pháp gen hiện đang được thử nghiệm trong các rối loạn này. Kinh nghiệm với các liệu pháp như vậy đang tiến triển nhanh chóng và điều này cũng có tác động đến sự phát triển liệu pháp đối với các rối loạn thoái hóa thần kinh khác như bệnh xơ cứng teo cơ một bên (ALS).

Các liệu pháp oligonucleotide không chỉ mang lại cơ hội tăng biểu hiện của các protein như SMN mà còn ngăn chặn sự biểu hiện của các protein đột biến có chức năng bệnh lý trong các rối loạn thoái hóa thần kinh khác.

Điều này mang đến nhiều cơ hội kỹ thuật hơn để can thiệp vào các cơ chế thoái hóa thần kinh khác. Đánh giá của chúng tôi tóm tắt sự phát triển của antisense oligonucleotide (ASO) và liệu pháp gen điều trị SMA, dựa trên tìm kiếm tài liệu qua PubMed.gov và dữ liệu được công bố từ https://clinicaltrials.gov.

Phần thứ hai đề cập đến các cơ hội và thách thức liên quan đến việc phát triển hơn nữa các phương pháp tiếp cận này để điều trị các rối loạn thoái hóa thần kinh khác và chứng loạn dưỡng cơ.

Teo cơ cột sống (SMA): cơ chế gây bệnh và xác định mục tiêu điều trị

Trình bày bệnh và phân loại bệnh teo cơ cột sống (SMA)

Dạng teo cơ cột sống gần nghiêm trọng, còn được gọi là bệnh Werdnig-Hofmann [122, 123, 316], là chứng rối loạn thần kinh cơ gây chết người đơn gen phổ biến nhất ở trẻ em.

Một dạng teo cơ cột sống gần nhẹ hơn cũng tồn tại mà ban đầu được coi là một bệnh thần kinh riêng biệt [160]. Tuy nhiên, sau khi xác định được khiếm khuyết gen tiềm ẩn[170], người ta thấy rõ rằng cả hai căn bệnh đều do việc xóa bỏ đồng hợp tử gen Survival Motor Neuron 1 (SMN1) trên nhiễm sắc thể người 5q13.2.

Tất cả các dạng 5q-SMA (loại 1–4) đều có tỷ lệ mắc là 1/6000–10.000 trên toàn thế giới [77, 229, 231, 305].

SMA tuân theo sự di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường. Rối loạn chức năng và mất tế bào thần kinh vận động cột sống là đặc điểm bệnh lý nổi bật nhất gây ra tình trạng yếu và teo cơ, đặc biệt là ở các nhóm cơ ở đầu gần và suy hô hấp. Tùy thuộc vào sự khởi phát và mức độ nghiêm trọng của bệnh, SMA được phân thành 4 loại, từ loại nặng nhất là loại 1 đến loại trung bình 2 và nhẹ hơn. loại 3 và 4 (khởi phát ở người lớn) [69, 70, 78, 230].

Phân loại này chủ yếu tập trung vào các mốc vận động đạt được với nhược điểm là thường xuyên bị chồng chéo giữa các loại khác nhau. Do đó, một phân loại bổ sung cũng đã được đưa ra để bao gồm những thay đổi động học trong kiểu hình lâm sàng sau khi điều trị. Sự phân loại mới này phân biệt những người không trông nom (loại 1–2), những người trông trẻ (loại 2–3) và những người đi bộ (loại 3–4)[197], được tóm tắt trong Bảng 1.

di truyền SMA

Hai gen nơron vận động sinh tồn: SMN1 và SMN2

Con người mang hai gen SMN (SMN1 và SMN2) trong vùng nhân đôi trên nhiễm sắc thể 5q. Mất đồng hợp tử hoặc đột biến SMN1 gây ra SMA, trong khi mất SMN2 thường không liên quan đến bệnh. Trong quá trình tiến hóa, sự nhân đôi của gen SMN xảy ra ở giai đoạn của các loài linh trưởng không phải con người [251]. Ở chuột thí nghiệm và các loài gặm nhấm khác, gen Smn không được nhân đôi [263, 264].

SMN1 và SMN2 chỉ khác nhau ở một số nucleotide. Đặc biệt quan trọng là quá trình chuyển đổi C sang T inexon 7 của SMN2 trung tâm gây ra sự ghép nối thay thế của exon 7. Hầu hết các bản phiên mã từ gen SMN2 đều thiếu các miền mã hóa exon 7-, dẫn đến chỉ tạo ra protein SMN có chiều dài đầy đủ 5–10% trong so sánh với protein SMN có độ dài đầy đủ 100% từ bản phiên mã SMN1 (Hình 1).

Vì vậy, SMN2 chỉ có thể bù đắp một phần tổn thất SMN1 [180, 206, 207]. Hầu hết bệnh nhân SMA đều mang 2–3SMN2 bản sao. Điều này cho phép tế bào sản xuất khoảng 10–30% protein SMN có chiều dài đầy đủ so với các đối chứng khỏe mạnh có bản sao gen SMN1 nguyên vẹn. Do đó, số lượng bản sao SMN2 là yếu tố biến đổi di truyền quan trọng nhất về mức độ nghiêm trọng của bệnh SMA [85, 319].

Phần lớn các bệnh nhân SMA bị ảnh hưởng nghiêm trọng đều có sự mất đi đồng hợp tử của SMN1 trong khi hầu hết các bệnh nhân SMA loại 2 và 3 đều cho thấy sự vắng mặt đồng hợp tử của SMN1 do sự chuyển đổi gen SMN1 thành SMN2 [37, 318].

Chuyển đổi gen là nguyên nhân phổ biến gây ra các biến đổi số lượng bản sao gen SMN2, làm tăng số lượng bản sao gen SMN2 từ 2 lên 3 hoặc 4 [40]. Bốn bản sao của SMN2 thường tạo ra đủ protein SMN chức năng cho kiểu hình bệnh nhẹ hơn [85, 185] ở bệnh nhân SMA loại 3. Ở khoảng 5% bệnh nhân SMA, đột biến điểm được phát hiện trong gen SMN1 chủ yếu ở exon 6 và 7 [320].

Những trường hợp như vậy được gọi là "dị hợp tử phức hợp" - với sự mất/chuyển đổi ở một alen và đột biến điểm ở alen kia.

Ngoài 5q-SMA, còn tồn tại các dạng teo cơ cột sống khác có thể được phân loại thành các loại sau dựa trên kiểu hình bệnh và di truyền: teo cơ tủy sống xa nhiễm sắc thể thường và di truyền gen trội (DSMA); teo cơ cột sống gần trên nhiễm sắc thể thường trội; teo cơ tủy sống và hành tủy không có nhiễm sắc thể thường lặn; SMA lặn liên kết với X.

Biến đổi gen trong SMA

Một phân tích biểu hiện khác biệt trên toàn bộ phiên mã của tổng số RNA từ các tế bào nguyên bào lympho, bắt nguồn từ các anh chị em bị thiếu SMN{1}} có kiểu hình bệnh trái ngược, đã cho thấy mối liên quan đáng kể giữa mức độ nghiêm trọng của bệnh và biểu hiện Plastin 3 (PLS3) [224].

Ánh xạ PLS3 tới Xq23 [282]. Gen này nằm trên nhiễm sắc thể X và xuất hiện dưới dạng gen điều chỉnh giới tính cụ thể của SMA. Plastin được bảo tồn về mặt tiến hóa và hoạt động như bộ điều biến của khung tế bào Actin.

Tus đóng một vai trò quan trọng trong việc di chuyển tế bào, bám dính và xuất bào và nhập bào [321]. Các chất biến đổi gen bổ sung trong SMA bao gồm Neurocalcin delta (NCALD) và EF-handProtein 1 giống Calcineurin (CHP1).

Cả hai protein đều hoạt động như chất cảm biến Ca2+-và protein liên kết Ca2+- [124, 143, 246].

Tất cả ba bộ điều chỉnh bảo vệ SMA đều không hoạt động trong quá trình tập hợp các snRNP nối. Vì chúng tham gia vào việc điều chỉnh các quá trình tế bào khác nhau, bao gồm cả việc giải cứu tình trạng nội bào bị suy yếu ở các tế bào và mô hình động vật thiếu Smn [64, 124, 143, 246], những chất điều chỉnh SMA này trở thành mục tiêu điều trị tiềm năng.

For more information:1950477648nn@gmail.com