Phát triển liệu pháp điều trị bệnh teo cơ cột sống: Quan điểm về bệnh teo cơ và rối loạn thoái hóa thần kinh Phần 5

Ở một số bệnh nhân, não úng thủy đã được báo cáo là tác dụng phụ có thể xảy ra [10, 83, 100, 199, 232, 287].

Não úng thủy đề cập đến sự tích tụ chất lỏng trong não do tắc nghẽn tuần hoàn hoặc hấp thu dịch não tủy. Có nhiều nguyên nhân gây ra bệnh não úng thủy, bao gồm dị tật bẩm sinh, nhiễm trùng, chấn thương, khối u và các yếu tố khác. Mặc dù bệnh não úng thủy có thể gây ra những ảnh hưởng nhất định đến cơ thể con người nhưng vẫn có thể thuyên giảm nếu được điều trị thích hợp.

Đồng thời, nhiều người lo lắng về tác động tiêu cực mà bệnh não úng thủy có thể gây ra đối với trí nhớ. Tuy nhiên, nói chung, bệnh não úng thủy không trực tiếp gây tổn hại đến trí nhớ của chúng ta. Điều này là do trí nhớ của con người chủ yếu được điều khiển bởi các tế bào thần kinh và mạch thần kinh trong não. Não úng thủy thường chỉ gây chèn ép dịch tủy sống xung quanh não và không có tác động trực tiếp đến các tế bào thần kinh và mạch điện trong não.

Tuy nhiên, nếu não úng thủy không được điều trị kịp thời hoặc nếu tình trạng bệnh nặng có thể gây tổn thương chức năng não không thể phục hồi. Lúc này, các triệu chứng như đau đầu, mờ mắt, yếu cơ sẽ xuất hiện, ảnh hưởng đến cuộc sống và công việc của chúng ta. Vì vậy, khi xuất hiện các triệu chứng như đau đầu, chóng mặt, buồn nôn,… bạn nên nhanh chóng đến cơ sở y tế để được khám và điều trị.

Tóm lại, não úng thủy không ảnh hưởng trực tiếp đến trí nhớ. Tuy nhiên, nếu não úng thủy không được điều trị, nó có thể gây ra nhiều vấn đề về thể chất và gây tổn thương vĩnh viễn cho chức năng não. Vì vậy, chúng ta nên có thái độ tích cực trong việc điều trị bệnh não úng thủy, tìm kiếm sự trợ giúp y tế kịp thời và không trì hoãn tình trạng bệnh. Chỉ bằng cách này, chúng ta mới có thể bảo vệ cơ thể và bộ não của mình, duy trì sức khỏe thể chất và tinh thần tốt, duy trì điều kiện sống và làm việc tốt. Có thể thấy rằng chúng ta cần cải thiện trí nhớ và Cistanche Deserticola có thể cải thiện đáng kể trí nhớ, bởi vì Cistanche Deserticola cũng có thể điều chỉnh sự cân bằng của các chất dẫn truyền thần kinh, chẳng hạn như tăng mức độ acetylcholine và các yếu tố tăng trưởng. Những chất này rất quan trọng cho trí nhớ và học tập. Ngoài ra, Cistanche Deserticola cũng có thể cải thiện lưu lượng máu và thúc đẩy quá trình cung cấp oxy, điều này có thể đảm bảo não nhận đủ chất dinh dưỡng và năng lượng, từ đó cải thiện sức sống và sức bền của não.

Bấm vào biết cách cải thiện trí nhớ của bạn

Các tác dụng phụ thường xảy ra nhất bao gồm nhiễm trùng đường hô hấp dưới và táo bón ở trẻ sơ sinh mắc SMA trong khi đau đầu, nôn mửa và đau lưng cũng được quan sát thấy ở những bệnh nhân mắc SMA khởi phát muộn hơn (tóm tắt tronghttps://www.drugs.com/sfx/nusinersen-side-efects.html).

Ở những bệnh nhân SMA bị vẹo cột sống nặng hoặc những bệnh nhân đã được phẫu thuật nối cột sống, việc ứng dụng Nusinersen vào trong tủy sống là một thách thức. Nó thường yêu cầu sử dụng hướng dẫn chụp cắt lớp vi tính, video chụp động mạch, siêu âm hoặc các kỹ thuật quản lý thay thế như ống thông dưới da [199, 283, 314].

Tuy nhiên, những thiết bị mới như vậy cho chính quyền Nusinersen cho đến nay vẫn chưa được các cơ quan quản lý có liên quan phê duyệt. Không rõ lý do, một số bệnh nhân đáp ứng với ASO tốt hơn những bệnh nhân khác [54].

Một vấn đề có vấn đề với Nusinersen/Spinraza™ là thiếu tính khả dụng toàn thân và khả năng thiếu hiệu quả để chống lại các tác động bất lợi lâu dài của mức SMN thấp ở các mô ngoại biên. Nusinersen chỉ phục hồi biểu hiện SMN trong hệ thần kinh trung ương. Dữ liệu tiền lâm sàng chỉ ra rằng việc phục hồi mức protein SMN cũng có thể quan trọng đối với các mô ngoại biên như gan, thận, cơ và tim [112, 127].

Công cụ sửa đổi mối nối và phân tử nhỏ Risdiplam/Evrysdi™Một lựa chọn khác để khôi phục mức protein SMN thông qua việc tăng cường đưa exon 7 vào bản phiên mã SMN2 là thông qua các phân tử nhỏ. Các phân tử nhỏ như vậy tỏ ra có lợi, đặc biệt là khi chúng có thể vượt qua BBB.

Khi được sử dụng một cách có hệ thống, chúng có thể tác động lên quá trình xử lý bản phiên mã gen SMN2 ở các cơ quan ngoại vi. Các phân tử nhỏ như vậy cũng đã được chứng minh là có khả năng điều chỉnh sự ghép nối SMN2. Chúng có sẵn về mặt sinh học sau khi uống và được phân phối một cách có hệ thống, do đó không chỉ nhắm vào hệ thần kinh trung ương mà còn cả hệ thần kinh ngoại biên cũng như các cơ quan và mô không phải thần kinh [217, 242, 243].

Một nhược điểm tiềm ẩn của các chất điều chỉnh mối nối nhỏ so với các thuốc dựa trên ASO là xu hướng tác dụng ngoài mục tiêu cao hơn [28]. Để bỏ qua các hiệu ứng không đặc hiệu như vậy, việc sàng lọc thông lượng cao cho các bộ sửa đổi ghép nối SMN2 đã được thực hiện để nhận được các ứng cử viên tối ưu như RO073406/RG7916 (Risdiplam) [217, 237, 242]. Risdiplam làm tăng mức protein SMN không chỉ trong hệ thần kinh trung ương mà còn ở các mô ngoại biên trong mô hình SMA của hai con chuột [237].

Hiệu ứng này đạt được bằng cách ổn định song công của U1:5 ở số 5 của SMN2 exon 7[39, 227, 276]. Tuy nhiên, Risdiplam vẫn tạo ra các hiệu ứng mục tiêu trong việc ghép các exon của một số bản phiên mã khác, chẳng hạn như các bản phiên mã cho STRN3, FOXM1, APLP2,MADD và SLC25A17 [242, 276]. Sử dụng ở mức 1 mg/kg trọng lượng cơ thể sẽ tạo ra sự tăng cường mạnh mẽ về mức SMN trong não và cơ tứ đầu trong mô hình chuột SMA.

Nó chống lại bệnh lý NMJ và giảm mất tế bào thần kinh vận động [242, 243, 276]. Mức Risdiplam cao hơn (10 mg/kg trọng lượng cơ thể) cải thiện tuổi thọ ở các mô hình SMAmouse lên ngang bằng với những con cùng lứa khỏe mạnh [217].

Ở cấp độ lâm sàng, việc đánh giá độ an toàn, khả năng dung nạp và hiệu quả của thuốc này đã được thử nghiệm ở bệnh nhân SMA trong thử nghiệm FIREFISH (bệnh nhân SMA loại 1, NCT02913482) và thử nghiệm SUNFISH (bệnh nhân SMA loại 2 và 3, NCT02908685) [223] . Thử nghiệm FIREFISH được thiết kế cho bệnh SMA khởi phát ở trẻ sơ sinh dưới dạng nghiên cứu nhãn mở không ngẫu nhiên gồm hai phần, trong đó 41 bệnh nhân (1–7 tháng) được ghi danh và nghiên cứu trong một năm.

Tất cả các bệnh nhân đều có sự mất đi đồng hợp tử của gen SMN1 và hai bản sao của SMN2. 29% bệnh nhân có thể ngồi độc lập trong ít nhất 5 giây sau 12 tháng điều trị, đạt được các mốc vận động liên quan và 42% có thể sống mà không cần thở máy vĩnh viễn [55].

Điều trị bằng Risdiplam làm tăng nồng độ protein SMN trong máu [19]. SUNFISH là một thử nghiệm gồm hai phần với những bệnh nhân mắc bệnh SMA khởi phát muộn (2 đến 25 tuổi), ngẫu nhiên và kiểm soát giả dược.

Phần đầu tiên với 51 người tham gia là nghiên cứu xác định liều lượng và khả năng dung nạp an toàn trong khi phần 2 với 180 bệnh nhân SMA tập trung vào hiệu quả và độ an toàn [223]. Các kỹ năng vận động của bệnh nhân được điều trị bằng Risdiplam vượt trội đáng kể so với những bệnh nhân không được điều trị sau 24 tháng điều trị.

Không có tác dụng phụ nào liên quan đến điều trị dẫn đến việc phải ngừng hoặc ngừng điều trị trong24-thời gian thử nghiệm tháng được báo cáo (Cuộc họp của Tiến sĩ Elizabeth Kichula CureSMA 2021; SUNFISH Phần 2:SMA khởi phát muộn).

Nghiên cứu JEWELFISH (NCT030321725) được thiết kế như một nghiên cứu nhãn mở, đa trung tâm tiếp theo, chủ yếu đánh giá tính an toàn và khả năng dung nạp của Risdiplam đường uống một lần mỗi ngày ở bệnh nhân SMA từ 6 tháng đến 60 tuổi trước đây đã đăng ký vào các nghiên cứu khác bao gồm cả những nghiên cứu có RG7800 (NCT02240355), Nusinersen, Olesoxime và Onasemnogene abeparvovoec [239].

CácQuần thể JEWELFISH không đồng nhất với nhiều loại suy giảm vận động ở mức cơ bản. 174 bệnh nhân SMA loại 2 và 3 với 3 hoặc 4 bản sao SMN2 đã được ghi danh, bao gồm cả những người không ngồi nhưng cũng có những người đi bộ, một số người trong số họ bị vẹo cột sống và bán trật khớp háng hoặc trật khớp.

Không có tác dụng phụ nghiêm trọng nào liên quan đến thuốc được báo cáo.

Không có phát hiện nhãn khoa nào do phơi nhiễm Risdiplam được báo cáo [270] như trong các nghiên cứu tiền lâm sàng với khỉ cynomolgus. Độc tính võng mạc đã được quan sát thấy ở những con khỉ này, bao gồm thoái hóa tế bào cảm quang và thoái hóa điểm vàng vi nang (MMD) ở võng mạc trung tâm sau 5–6 tháng điều trị hàng ngày [242]. Vào ngày 7 tháng 8 năm 2020, FDA đã phê duyệt Risdiplam (Evrysdi™) theo quy trình đánh giá ưu tiên bệnh nhi hiếm gặp và chỉ định nhanh chóng [223, 276].

Dữ liệu về SUNFISH, FIREFISH và JEWELFISH cho thấy Risdiplam có hồ sơ an toàn thuận lợi. Đối với hồ sơ an toàn này, thử nghiệm RAINBOWFISH (NCT03779334) tập trung vào các bệnh nhân SMA tiền triệu chứng đã được bắt đầu nhưng việc tuyển chọn bệnh nhân vẫn đang tiếp tục.

Đây là một nghiên cứu nhãn mở đa trung tâm nhằm phân tích hiệu quả, độ an toàn và dược động học/tác dụng của Risdiplam ở trẻ từ sơ sinh đến 6 tuần tuổi. Risdiplam được dùng bằng đường uống mỗi ngày một lần trong 2 năm, sau đó là giai đoạn mở rộng nhãn mở (OLE) ít nhất 3 năm.

Việc theo dõi ít ​​nhất 5 năm đối với mỗi người tham gia đã đăng ký sẽ hoàn tất nghiên cứu RAINBOWFISH. Nhìn chung, các tác dụng phụ thường gặp nhất bao gồm sốt, tiêu chảy và phát ban. Đặc biệt ở trẻ sơ sinh bị SMA, nhiễm trùng đường hô hấp, viêm phổi, viêm tiểu phế quản, hạ huyết áp, táo bón và nôn mửa đã được quan sát thấy (được liệt kê tronghttps://www.drugs.com/sfx/risdiplam-side-efects.html).

Một phân tử nhỏ khác có tên Branaplam vẫn đang được nghiên cứu. Branaplam (trước đây gọi là LMI070) là một dẫn xuất pyridazine tương tác với tiền mRNA SMN2 và tăng cường sự bao gồm exon 7 để tăng mức độ protein SMN chức năng [227, 279].

Giống như Risdiplam, Branaplam có thể được dùng bằng đường uống. Branaplam ban đầu dự kiến ​​​​sẽ được thử nghiệm ở trẻ sơ sinh mắc bệnh SMAtype 1 trong một nghiên cứu nhãn mở, giai đoạn 1/2 gồm hai phần (NCT02268552). Tuy nhiên, nghiên cứu này vẫn chưa được bắt đầu.

For more information:1950477648nn@gmail.com