Phát triển liệu pháp điều trị chứng teo cơ cột sống: Quan điểm về chứng loạn dưỡng cơ và rối loạn thoái hóa thần kinh Phần 9

SOD1

Gen mã hóa Cu/Zn superoxide effutase (SOD1) là đột biến đầu tiên được xác định gây ra fALS [62,254].

Superoxide dismutase (SOD) là một enzyme chống oxy hóa quan trọng có vai trò duy trì sự cân bằng oxy hóa khử trong tế bào. Nghiên cứu cho thấy có mối quan hệ chặt chẽ giữa SOD và trí nhớ.

Trước hết, SOD có thể loại bỏ các gốc tự do trong cơ thể, giảm tổn thương oxy hóa trên màng tế bào và bảo vệ cấu trúc và chức năng của tế bào thần kinh. Điều này giúp cải thiện hiệu suất trí nhớ, đặc biệt là ở người lớn tuổi. Một nghiên cứu cho thấy mức độ SOD ở người cao tuổi có liên quan chặt chẽ đến khả năng nhận thức của họ, mức độ biểu hiện SOD cao hơn liên quan đến khả năng nhận thức tốt hơn.

Thứ hai, SOD cũng có thể thúc đẩy việc tạo ra tế bào thần kinh và cải thiện độ dẻo của não. Điều này rất quan trọng để duy trì và nâng cao trí nhớ. Một nghiên cứu cho thấy SOD có thể kích thích sự tăng sinh của tế bào gốc thần kinh ở vùng đồi thị của não và cải thiện hiệu suất trí nhớ.

Ngoài ra, SOD còn có thể làm giảm phản ứng viêm và ức chế sự chết của tế bào thần kinh. Điều này còn có tác dụng tích cực trong việc ngăn ngừa suy giảm nhận thức và bệnh tật.

Tóm lại, có một mối quan hệ chặt chẽ giữa SOD và bộ nhớ. Trong cuộc sống hàng ngày, chúng ta có thể bảo vệ tế bào não và cải thiện hiệu suất trí nhớ bằng cách tăng lượng SOD hấp thụ, chẳng hạn như ăn nhiều thực phẩm giàu SOD như quả việt quất, bông cải xanh, v.v. Đồng thời, duy trì lối sống lành mạnh, chẳng hạn như điều độ. tập thể dục, làm việc và nghỉ ngơi thường xuyên cũng có lợi cho việc thúc đẩy sản sinh và duy trì SOD. Có thể thấy, chúng ta cần cải thiện trí nhớ, và Cistanche Deserticola có thể cải thiện trí nhớ đáng kể vì Cistanche Deserticola là một dược liệu cổ truyền của Trung Quốc có nhiều tác dụng độc đáo, một trong số đó là cải thiện trí nhớ. Hiệu quả của Cistanche Deserticola đến từ nhiều hoạt chất chứa trong đó, bao gồm axit tannic, polysaccharides, flavonoid glycoside, v.v. Những thành phần này có thể tăng cường sức khỏe não bộ thông qua nhiều con đường khác nhau.

Bấm biết 10 cách cải thiện trí nhớ

Phần lớn các đột biến SOD1 (18,9%) tương ứng với fALS, trong khi 1,2% trùng với các trường hợp sALS [334], cả hai đều biểu hiện kiểu di truyền trội [6–8]. Hầu hết các đột biến SOD1 gây ra ALS không cho thấy bất kỳ mối tương quan nào giữa hoạt động của enzyme SOD1 và mức độ nghiêm trọng của bệnh ALS [48, 221, 269].

Sự mất chức năng của Sod1 ở chuột loại bỏ gen Sod1 không gây ra các khiếm khuyết về kéo dài sợi trục vận động [142] hoặc thoái hóa thần kinh vận động [244]. Ngoài ra, sự hiện diện hay vắng mặt của chuột nội sinh Sod1 không ảnh hưởng đến khả năng sống sót của chuột biểu hiện gen chuyển SOD1G85R ở người [36].

Điều này cho thấy GOF độc hại mặc dù SOD1-LOF có thể không bị loại trừ hoàn toàn. Trong một nghiên cứu lâm sàng giai đoạn 1/2/3 kiểm soát giả dược đã hoàn thành gần đây, SOD1 đã được ASO Tofersen/BIIB067 nhắm mục tiêu (NCT02623699 từ ngày 8 tháng 12 năm 2015 đến ngày 24 tháng 3 năm 2021) để làm im lặng đột biến cũng như alen kiểu hoang dã [201, 202 ].Đây là nghiên cứu 3-phần (A, B, C) nhằm kiểm tra tính hiệu quả, độ an toàn và khả năng dung nạp của BIIB067.

Việc sử dụng BIIB067 đã dẫn đến việc ức chế SOD1 khoảng 36% trong CSF, có vẻ an toàn đối với bệnh nhân SOD1-ALS[201]. Vẫn còn chưa rõ liệu điều này có đủ để ngăn chặn lâu dài các tác động độc hại của SOD1 đột biến hay không, mặc dù việc sử dụng có vẻ an toàn.

Chỉ có một số tác dụng phụ liên quan đến chọc dò tủy sống được báo cáo [201]. Hai phần đầu tiên (giai đoạn 1/2) chủ yếu không được thiết kế để đánh giá chức năng vận động. Tuy nhiên, họ tiết lộ rằng phương pháp điều trị này có thể làm chậm sự tiến triển của bệnh và mang lại kết quả tốt hơn trong các bài kiểm tra năng lực sống và động lực học cầm tay [201]. Những tác động này đã được theo đuổi trong giai đoạn 3 bắt đầu vào tháng 5 năm 2019 để đánh giá hiệu quả lâm sàng.

Tất cả các loại đột biến SOD1 và mức độ nghiêm trọng của bệnh nhân ALS có triệu chứng đều được đưa vào. Để khám phá tác dụng điều trị của BIIB067 ở những bệnh nhân ALS tiền triệu chứng, một nghiên cứu giai đoạn 3 có đối chứng giả dược (hiện đang trong tình trạng tuyển dụng) lại được bắt đầu vào ngày 17 tháng 5 năm 2021 (NCT04856982). Mục tiêu chính là đánh giá hiệu quả của BII067 ở những bệnh nhân ALS-SOD1 tiền triệu chứng có mức độ sợi thần kinh tăng cao.

Các mục tiêu phụ bao gồm đánh giá độ an toàn, dược lực học và dấu ấn sinh học đáp ứng điều trị. Ngày hoàn thành nghiên cứu ước tính là nửa cuối năm 2027.

C9ORF72

Ít nhất là ở Châu Âu và Hoa Kỳ, nguyên nhân di truyền phổ biến nhất của cả ALS và Chứng mất trí nhớ vùng trán (FTD) là do sự mở rộng lặp lại hexanucleotide GGGGCC (G4C2) trong khung đọc mở 72 (C9ORF72) được định vị trên nhiễm sắc thể số 9.

Đột biến này chiếm khoảng 34% trường hợp fALS và gần 25% trường hợp FTD gia đình (C9ALS/FTD) ở dân số Châu Âu [302, 334]. Lên đến 25 lần lặp lại G4C2 được tìm thấy ở những người khỏe mạnh, trong khi bệnh nhân C9ALS/FTD có hàng trăm đến hàng nghìn lần lặp lại [60, 245, 253].

Phần mở rộng nằm trong intron1 cũng chứa vùng quảng bá của bản phiên mã thứ hai cho C9ORF72 [161, 204, 205]. Do đó, mức độ biểu hiện giảm của phiên mã thứ hai tương ứng dẫn đến mức protein C9ORF72 giảm ở những bệnh nhân như vậy.

Tuy nhiên, vùng mở rộng phức tạp này cũng được dịch thông qua một dạng sinh tổng hợp protein không chính tắc (dịch mã không AUG [RAN] liên quan đến lặp lại) [15, 212, 335]. Dựa trên các quan sát về RNA-foci hoặc RNA sai lệch cũng như việc sản xuất các protein lặp lại dipeptide đồng nhất độc hại (DPR) thông qua dịch mã RAN [94,163, 205, 212, 286, 290, 315], một cơ chế GOF dường như đã diễn ra.

Các antisense RNA-foci được biết là có khả năng cô lập các protein gắn với RNA (RBP), dẫn đến LOF của RBPsin trong các tế bào thần kinh tương ứng [163, 168, 189]. Sự suy giảm C9orf72 ở các tế bào thần kinh vận động bị cô lập ở chuột dẫn đến sự thay đổi trong sự phát triển của sợi trục và sự biệt hóa trước khớp thần kinh [278].

Kiểu hình này cũng được quan sát thấy trong các tế bào thần kinh vận động có nguồn gốc từ tế bào gốc đa năng cảm ứng (iPSC) của bệnh nhân C9ORF72 ALS và giống với một số thay đổi được quan sát thấy trong các mô hình nuôi cấy tế bào của SMA. Dựa trên những phát hiện này, một phương pháp trị liệu kết hợp với việc làm im lặng các RNA chứa lặp lại G4C2- và tăng đồng thời biểu hiện C9ORF72 bằng liệu pháp gen đã được đề xuất cho bệnh nhân C9ORF72 [101].

ASOBIIB078 nhắm vào chuỗi cảm giác của bản phiên mã C9ORF72 có chứa lặp lại hexanucleotide G4C2 đã được kiểm tra về độ an toàn và khả năng dung nạp trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 với bệnh nhân C9ORF72 ALS trưởng thành (NCT03626012).

Nghiên cứu này vẫn đang được tiến hành với thời gian hoàn thành dự kiến ​​là vào cuối năm 2021. Tiếp theo thử nghiệm đã bắt đầu là nghiên cứu mở rộng giai đoạn 1 (NCT04288856) để đánh giá tính an toàn, khả năng dung nạp, dược động học và ảnh hưởng lâu dài đối với sự tiến triển của bệnh khi áp dụng BIIB078 đối với các bệnh nhân C9ORF72 đã được điều trị trước đó . Nghiên cứu vẫn đang tiếp tục đăng ký và ước tính sẽ hoàn thành vào giữa năm 2023.

FUS

Đột biến ở FUS/TLS (Fused in Sarcoma/Translocatedin Liposarcoma) là nguyên nhân di truyền gây ra các dạng hiếm gặp của offALS và FTD [35, 162, 303, 304]. Đột biến FUS hiện diện ở 4% bệnh nhân fALS và dưới 1% bệnh nhân ALS [61, 334] có kiểu thừa kế trội trên nhiễm sắc thể thường.

Protein FUS gắn với DNA-/RNA được biểu hiện ở khắp mọi nơi chủ yếu định vị ở nhân trong các điều kiện sinh lý [333]. FUS tham gia vào quá trình sửa chữa DNA [313] nhưng cũng hoạt động như một protein liên kết RNA trong một số khía cạnh của quá trình chuyển hóa RNA bao gồm điều hòa phiên mã [188, 288], nối nối thay thế [121, 135, 164, 252], vận chuyển mRNA [96], mRNA tính ổn định [145, 297, 327] và quá trình sinh học microRNA [105, 213].

GOF và LOF độc hại do sự kết tụ FUS và sự định vị sai tế bào chất đóng một vai trò trong sinh bệnh học FUS-ALS/FTD [150]. Một phương pháp trị liệu dựa trên ASO đã được bắt đầu đối với ALS do đột biến FUS không đặc hiệu (P525L) có liên quan đến dạng ALS xâm lấn khi khởi phát ở tuổi vị thành niên. Một nhóm bệnh nhân FUS-ALS như vậy đã nhận được Jacifusen, một ASO được cá nhân hóa [13].

Một bệnh nhân FUS-ALS đã phát triển các vấn đề về hô hấp đã nhận được phương pháp điều trị ASO được cá nhân hóa này và qua đời một năm sau đó [14]. Các kết quả sơ bộ từ trường hợp này cho thấy rằng các tác động bất lợi cũng có thể xuất hiện bằng cách đánh sập Bản phiên mã FU kiểu hoang dã. FUS tương tác như một protein gắn RNA với các bản phiên mã từ khoảng 5500 gen [164].

Do đó, việc loại bỏ FUS thông qua phương pháp ASO có thể cản trở quá trình luân chuyển RNA có intron dài, nhiều trong số đó đặc biệt mã hóa cho protein khớp thần kinh [164]. Sự điều hòa giảm của các bản phiên mã như vậy và các protein tương ứng trong các tế bào thần kinh nguyên phát gây ra những thay đổi về hình thái như tế bào hình nón phát triển mở rộng [225], các tế bào thần kinh ngắn hơn [134, 225], các gai đuôi gai bất thường [95, 327] và sự dẫn truyền thần kinh bị thay đổi [297].
In vivo, sự phân hủy FUS trong tế bào thần kinh vùng đồi thị ở chuột gây ra sự tích lũy phospho-tau tăng lên cũng như giảm sự hình thành tế bào thần kinh và do đó có kiểu hình giống FTD [134, 297]. Những dữ liệu này cuối cùng đòi hỏi những nỗ lực nâng cao trong việc khám phá các phương pháp trị liệu nhắm mục tiêu cụ thể đến biểu hiện FUS.

Jacifusen dự kiến ​​​​sẽ được trao cho tám bệnh nhân bổ sung có đột biến FUS (Figueiredo, M. (2020) - Liệu pháp thử nghiệm của Quỹ cộng tác cho RareFUS-ALS, truy cập ngày 3.28.20. https://alsnewstoday.com/2020/03/16/jacifusen -hợp tác-quỹ-thử nghiệm trị liệu-cho-bệnh nhân-hiếm gặp/). Các thử nghiệm bổ sung được lên kế hoạch với ION{17}}CS1 cũng nhắm đến đột biến FUS này.

Việc tuyển dụng cho thử nghiệm này sẽ bắt đầu vào tháng 6 năm 2021 và cho đến nay vẫn chưa có dữ liệu lâm sàng. Các liệu pháp gen liên quan cho SOD1-, C9ORF72- và FUSALS được mô tả trong Hình 4.

Biến đổi gen trong ALS

Ataxin-2 là protein được mã hóa bởi gen ATXN2. Sự mở rộng của đường polyglutamine trong gen ATXN2 ở người dẫn đến mất điều hòa tủy sống tiểu não loại 2 (SCA2) [131,238, 262]. SCA2 được đặc trưng bởi sự thoái hóa tế bào thần kinh ở tiểu não và lớp dưới gây ra chứng mất điều hòa, bệnh Parkinson và chứng mất trí nhớ. Hơn mười năm trước, người ta phát hiện ra rằng việc mở rộng lặp lại CAG này có liên quan đến nguy cơ mắc ALS cao hơn [76].

Kể từ năm 2017, người ta đã biết rằng mức Ataxin-2 giảm thông qua các phương pháp ASO sẽ kéo dài tuổi thọ và giảm thiểu các khiếm khuyết về chức năng và hành vi trong mô hình chuột TDP-43-ALS[21].

Vào tháng 9 năm 2020, việc tuyển dụng cho một nghiên cứu về bệnh nhân ALS có hoặc không có sự mở rộng CAG trong gen ATXN2 đã được bắt đầu để đánh giá tính an toàn, khả năng dung nạp và dược động học của Ataxin-2 ASO có tên là BIIB105. Ngày hoàn thành nghiên cứu ước tính là vào tháng 2 năm 2023. nghiên cứu được liệt kê tạihttps://clinicaltrials.gov.

For more information:1950477648nn@gmail.com