Phát triển liệu pháp điều trị chứng teo cơ cột sống: Quan điểm về chứng loạn dưỡng cơ và rối loạn thoái hóa thần kinh Phần 11

Chuyển gen micro-dystrophin (µDys) dựa trên AAV

Các liệu pháp điều trị nguyên nhân bệnh DMD lý tưởng nhất là khôi phục biểu hiện dystrophin trong cơ xương. Thật không may, gen dystrophin có chiều dài đầy đủ lại quá lớn để có thể đóng gói thành một hạt AAV chức năng.

Mối quan hệ giữa suy dinh dưỡng và trí nhớ đã thu hút nhiều sự chú ý. Cơ thể con người cần nhiều loại vitamin, khoáng chất và năng lượng để cơ thể khỏe mạnh và trí não hoạt động tốt. Suy dinh dưỡng có thể gây ra các vấn đề như chóng mặt, mệt mỏi, phản ứng chậm, không tập trung, ảnh hưởng đến việc học tập và sinh hoạt hàng ngày của con người.

Bộ não con người là một trong những cơ quan quan trọng nhất của cơ thể con người và cần một lượng lớn năng lượng và chất dinh dưỡng để hoạt động. Nếu cơ thể thiếu các vitamin và khoáng chất cần thiết có thể ảnh hưởng đến sự phát triển trí não, dẫn đến giảm trí thông minh, giảm trí nhớ. Đồng thời, tình trạng suy dinh dưỡng còn có thể cản trở hoạt động bình thường của hệ thần kinh và ảnh hưởng đến khả năng tư duy, tập trung.

Vì vậy, thói quen ăn uống tốt là vô cùng quan trọng đối với sức khỏe não bộ. Các nhà khoa học đã nghiên cứu nhiều dưỡng chất và thực phẩm tốt cho não như dầu cá, quả óc chó, đậu phộng, quả việt quất, trứng, cà chua và các loại rau củ có màu sẫm. Những thực phẩm này có thể làm tăng lưu thông máu trong não và cải thiện trí nhớ cũng như khả năng học tập.

Tóm lại, suy dinh dưỡng có thể gây ra những tác động tiêu cực đến cơ thể và não bộ, vì vậy chúng ta nên tập trung vào chế độ ăn uống để có đủ chất dinh dưỡng và năng lượng. Bằng cách duy trì lối sống lành mạnh, chúng ta có thể cải thiện trí nhớ, nâng cao khả năng nhận thức và phát huy hết tiềm năng của mình. Có thể thấy rằng chúng ta cần cải thiện trí nhớ, và Cistanche Deserticola có thể cải thiện đáng kể trí nhớ, vì Cistanche Deserticola cũng có thể điều chỉnh sự cân bằng của các chất dẫn truyền thần kinh, chẳng hạn như tăng mức độ acetylcholine và các yếu tố tăng trưởng. Những chất này rất quan trọng cho trí nhớ và học tập. Ngoài ra, Cistanche Deserticola cũng có thể cải thiện lưu lượng máu và thúc đẩy quá trình cung cấp oxy, điều này có thể đảm bảo não nhận đủ chất dinh dưỡng và năng lượng, từ đó cải thiện sức sống và sức bền của não.

Bấm vào biết thực phẩm bổ sung để tăng cường trí nhớ

Các chiến lược hiện tại cố gắng vượt qua nút thắt này bằng cách sử dụng các dạng dystrophin rút gọn có chức năng tồn dư đủ để làm giảm bệnh [56]. Các thử nghiệm lâm sàng độc lập với cây, sử dụng liệu pháp gen với các cấu trúc vi mô dystrophin như vậy hiện đang được tiến hành (tóm tắt trong [52].

Kết quả ban đầu từ một trong những thử nghiệm lâm sàng đang diễn ra với μDys cho thấy hơn 80% sợi cơ dương tính với micro-dystrophin với biểu hiện đáng kể của μDys trong sinh thiết sau điều trị (95,8% so với bình thường) (Sarepta Therapeutics công bố kết quả cập nhật tích cực từ Micro-Dystrophin Thử nghiệm điều trị bệnh nhân DMD https://investorrelations.sarepta.com/news-releases/news-release-details/sarepta-therapeutics-announces-23rd-internationalcongress-world), và được tóm tắt bởi [75, 306 ].
Ngoài ra, liệu pháp lâu dài với μDys còn có tác dụng có lợi trên mô hình chó [165]. MicroDys không chứa tất cả các thành phần chức năng của dystrophin có chiều dài đầy đủ rất quan trọng để tương tác với các protein khác nhằm truyền lực lên Actin co bóp.

Với mục đích này, các biến thể mới của μDys với các miền thanh trung tâm đã được sửa đổi, dự kiến ​​sẽ thể hiện hoạt động giải cứu tế bào cao hơn, đã được phát triển [240, 241] và hiện đang được thử nghiệm trong các thử nghiệm lâm sàng [178].

Một lựa chọn khác hiện đang được áp dụng là sử dụng utrophin thu nhỏ (μUtro), một phiên bản rút gọn được tối ưu hóa bằng codon của utrophin, khác với dystrophin ở một số tương tác protein-protein. Nó ngăn ngừa bệnh lý cơ và xuất hiện theo cách không gây miễn dịch trên mô hình chó lớn. Tuy nhiên, tác động tích cực lên kiểu hình bệnh vẫn chưa được xác nhận [280].

Sự biểu hiện quá mức của b1,4-N-acetylgalactosaminyltransferase (GALGT2) là khả năng thứ ba. GALGT2 kích thích sự điều hòa lên của các protein liên kết khung tế bào quan trọng có thể đóng vai trò là chất thay thế của dystrophin [43, 328].

Sau khi chứng minh tính an toàn trong các mô hình tiền lâm sàng, liệu pháp này hiện đang được thử nghiệm trong giai đoạn thử nghiệm I/IIa để đánh giá tính an toàn của nó ở người. (Thử nghiệm lâm sàng chuyển gen đối với người phân phốiAAVrh74.MCK. GALGT2 đối với chứng loạn dưỡng cơ Duchenne-NCT03333590. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03333590 48).

Chuyển gen AAV trong bệnh Parkinson (PD)

Bệnh Parkinson là một rối loạn thoái hóa lâu dài ảnh hưởng đến nhiều hệ thống thần kinh, đặc biệt là hệ thống vận động. Các triệu chứng phổ biến nhất bao gồm run, cứng khớp, cử động chậm kết hợp với khó khăn khi đi lại.

Khi bệnh tiến triển, các triệu chứng không vận động như thay đổi nhận thức và hành vi cũng trở nên rõ ràng. Các triệu chứng vận động là do sự thoái hóa của các tế bào thần kinh dopaminergic ở chất đen. Việc mất các tế bào thần kinh dopaminergic này dẫn đến sự kích thích quá mức của nhân dưới đồi (STN) dẫn đến tăng sự ức chế của đồi thị [203].

Vì vậy, bệnh nhân Parkinson bị khiếm khuyết trong việc bắt đầu vận động. Kích thích não sâu của nhân dưới đồi xuất hiện như một lựa chọn điều trị hấp dẫn vì Levodopa [80] và các phương pháp điều trị dược lý khác không thể ngăn chặn quá trình thoái hóa ở bệnh này. Do đó, chiến lược gen sử dụng vectơ AAV xuất hiện như một lựa chọn để điều trị bệnh PD, cũng như kết hợp với kích thích não sâu.

Hiện tại, có một số thử nghiệm liên quan đến PD và liệu pháp gen được liệt kê trên trang web Clinictrials.gov. Phương pháp tiếp cận toàn diện của liệu pháp gen đối với bệnh PD là bảo tồn việc sản xuất dopamine trong các tế bào thần kinh không bị ảnh hưởng, để duy trì chức năng hệ thống mạch của hạch nền.
Với mục đích này, việc phân phối trực tiếp vào nhu mô thông qua quản lý AAV2 được hướng dẫn bằng MRI mã hóa cDNA cho L-amino aciddecarboxylase thơm (VY-AADC01) đã được thiết lập [46].

Mười lăm đối tượng có biến động động cơ kháng thuốc và PD ở mức độ vừa phải đã nhận được VY-AADC01. Quản lý theo hướng dẫn của MRI đã đạt được mức độ bao phủ chính thức là 20–40% nhờ tăng hoạt động của enzyme được đánh giá bằng PET và cải thiện lâm sàng liên quan đến liều lượng.

Giảm đồng thời thuốc chống bệnh Parkinson dẫn đến giảm các triệu chứng rối loạn vận động [46]. Một chiến lược tương tự là phân phối AAV2-GAD (Glutamatdecarboxylase) được hướng dẫn bằng MRI vào STN để tăng sự ức chế GABA cục bộ và điều chỉnh tình trạng tăng động bệnh lý trong cấu trúc não này. Các thử nghiệm ở giai đoạn 1 và 2 đã được thực hiện với việc phân phối AAV2-GAD thông qua phân phối tăng cường đối lưu (CED) tới STN của bệnh nhân PD [146, 171].

Những bệnh nhân này cho thấy sự cải thiện về các triệu chứng vận động của họ, nhưng không đến mức có thể đạt được bằng cách kích thích não sâu của STN [171].

Phương pháp trị liệu gen trong bệnh Alzheimer (AD)

Việc tạo ra peptide amyloid- (A) bệnh lý được cho là sự kiện đầu tiên trong quá trình AD. Do một số thử nghiệm lâm sàng trước đây bao gồm các liệu pháp miễn dịch để giảm gánh nặng cho các mảng amyloid đã thất bại hoặc chỉ cho thấy tác dụng phụ [228], FDA hiện đã phê duyệt Aducanumab được bán trên thị trường dưới tên Aduhelm™ dưới dạng kháng thể hướng A.

Tác dụng của liệu pháp này dường như ít hơn mong đợi và điều này thu hút sự chú ý trở lại các liệu pháp gen tiềm năng gây cản trở rối loạn chức năng và thoái hóa khớp thần kinh.

Những thách thức kỹ thuật đối với phương pháp này cũng tương tự như trong PD. Phương pháp can thiệp tăng cường đối lưu được hướng dẫn bằng MRI không chỉ phù hợp với việc điều trị bệnh nhân PD. Tương tự như vậy, bệnh nhân AD có thể được hưởng lợi từ việc chuyển gen virus và phương pháp kỹ thuật này. Một số phát triển trị liệu tập trung vào protein tau [49, 329]. Tau bệnh lý trong não AD phổ biến ở trạng thái tăng phosphoryl hóa (tức là bị phosphoryl hóa ở nhiều vị trí trong protein tau). Sự biến đổi hậu dịch mã này tương ứng với sự tập hợp tau và sự hình thành rối loạn sợi thần kinh [133].

Việc chuyển gen qua trung gian AAV của tau kinase-p38 có hoạt tính cấu thành đã được chứng minh là làm giảm chứng sa sút trí tuệ liên quan đến tau trong các mô hình chuột mắc chứng sa sút trí tuệ tiền lâm sàng ngay cả khi có khiếm khuyết nhận thức tiến triển [136]. Chiến lược này vẫn chưa bước vào giai đoạn thử nghiệm lâm sàng đối với bệnh nhân AD. Tuy nhiên, điều này có thể trở nên khả thi vì việc chuyển gen BDNF của virus đã được đưa vào phòng khám.

Thử nghiệm này dựa trên các nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy rằng việc phân phối BDNF (thông qua biểu hiện chuyển gen hoặc truyền dịch) ở mô hình loài gặm nhấm làm đảo ngược tình trạng mất khớp thần kinh sau khi bệnh khởi phát tương ứng với khả năng học tập và nhận thức được cải thiện. BDNF cũng ngăn chặn tình trạng tử vong do tổn thương nội mô thần kinh ở mô hình linh trưởng. Ở những con khỉ già, BDNF đã cải thiện hiệu suất trong các nhiệm vụ phân biệt không gian thị giác tương ứng với kích thước tế bào thần kinh nội khứ trung bình tăng lên [216]. Dựa trên dữ liệu này, thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 đã bắt đầu vào tháng 2 năm 2021.

Thử nghiệm này đánh giá tác động của việc tiêm trực tiếp AAV2-BDNF vào não của bệnh nhân AD hoặc bệnh nhân Suy giảm nhận thức nhẹ (MCI) (Scott LaFee, Thử nghiệm lâm sàng đầu tiên trên con người để đánh giá liệu pháp gen cho bệnh Alzheimer, UC San Diego Trung tâm Tin tức ngày 18/02/2021).

Kết luận

SMA gần ở trẻ em là một bệnh đồng nhất về mặt di truyền do SMN1 bị mất hoặc bị đột biến và được điều biến bởi các bản sao SMN2 biến đổi. Đây là điều kiện lý tưởng để xác định các khiếm khuyết cơ bản của tế bào và phát triển các chiến lược điều trị bù đắp cho việc thiếu protein SMN, đây là chìa khóa cho sinh lý bệnh SMA. Nghiên cứu sâu rộng về tình trạng này cho phép giới thiệu các liệu pháp với oligonucleotide và các phân tử điều chỉnh sự ghép nối tiền mRNA.

Ngoài ra, liệu pháp gen dựa trên AAV đã bước vào giai đoạn lâm sàng để điều trị bệnh thoái hóa thần kinh. Vì hầu hết các trường hợp SMA được chẩn đoán sớm trong đời và việc điều trị thường bắt đầu ngay sau khi chẩn đoán, nên các phản ứng miễn dịch chống lại AAV ít gặp vấn đề hơn so với những bệnh nhân ở độ tuổi cao tiếp xúc với những loại virus như vậy trong suốt cuộc đời của họ.

Trải nghiệm lâm sàng với các ứng dụng này có thể giúp phát triển và tối ưu hóa các phương pháp tương tự ngoài SMA. Hiện nay, việc phát triển các chiến lược điều trị đang được tiến hành và hy vọng sẽ tạo ra sự khác biệt trong điều trị các rối loạn thoái hóa thần kinh khác như bệnh xơ cứng teo cơ một bên, bệnh Parkinson và bệnh Alzheimer cũng như bệnh loạn dưỡng cơ.

Các từ viết tắt

3,4-DAP: 3,4-Diaminopyridine; 4-AP: 4-Aminopyridine; AAV: Virus liên quan đến Adeno; QUẢNG CÁO: Bệnh Alzheimer; ALS: Bệnh xơ cứng teo cơ một bên; ASO:oligonucleotide antisense; ATXN2: Ataxin 2; ATP: Adenosine triphosphate; BBB:Hàng rào máu não; BDNF: Yếu tố dinh dưỡng thần kinh có nguồn gốc từ não; BMD: Chứng loạn dưỡng cơ Becker; bp: Cặp bazơ; CED: Phân phối tăng cường đối lưu; CHIP1: Protein tay EF giống Calcineurin 1; MỤC ĐÍCH CHOP: Bệnh viện nhi Philadelphia xét nghiệm rối loạn thần kinh cơ cho trẻ sơ sinh; CMAP: Tiềm năng hoạt động cơ bắp tổng hợp; CNTF: Yếu tố dinh dưỡng thần kinh thể mi; CSF: Phù não tủy; DMD: Loạn dưỡng cơ Duchenne; DPR: Protein lặp lại dipeptide đồng nhất; DSB: Đứt sợi đôi; DSMA: Teo cơ cột sống xa; E:Ngày phôi thai; EAP: Chương trình truy cập mở rộng; EMA: Cơ quan Dược phẩm Châu Âu; fALS: Bệnh xơ cứng teo cơ một bên có tính chất gia đình; FDA: Quản lý thực phẩm và dược phẩm; GABA: Axit gamma aminobutyric; GAD: Glutamate decarboxylase; GDNF: Yếu tố dinh dưỡng thần kinh có nguồn gốc từ tế bào thần kinh đệm; GOF: Đạt được chức năng; gRNA: hướng dẫn-RNA; HFMSE: Cân động cơ chức năng Hammersmith được mở rộng; hIGF-1:Phức tạp với rhIGFBP-3; HINE-2: Khám thần kinh trẻ sơ sinh Hammersmith-2; IGF1: Yếu tố tăng trưởng giống insulin 1; iPSC: Tế bào gốc đa năng cảm ứng; ISS: Bộ phận giảm thanh mối nối phức tạp; JNK: kinase đầu cuối C-Jun N; kb: Kilo căn cứ; LOF:Mất chức năng; LTFU: Theo dõi lâu dài; MCI: Suy giảm nhận thức nhẹ;MMD: Thoái hóa điểm vàng microcystoid; MRI: Chụp cộng hưởng từ; NCALD: Neurocalcin delta; NMJ: Ngã ba thần kinh cơ; OLE: Phần mở rộng nhãn mở; ORF: Khung đọc mở; P: Ngày sau sinh; PD: Bệnh Parkinson; PLS3: Plastin 3; PMO: Phosphorodiamidate morpholino oligome; Ran: Bản dịch không phải AUG được liên kết lặp lại; RBP: Protein liên kết RNA; RULM: Mô-đun chi trên đã được sửa đổi; sALS: Bệnh xơ cứng teo cơ một bên lẻ tẻ; scAAV: AAV tự bổ sung; SMA: Teo cơ cột sống; SMARD1: Teo cơ cột sống kèm suy hô hấp loại 1; SMN: Tế bào thần kinh vận động sinh tồn; SNP:Đa hình nucleotide đơn; snRNP: Hạt nhân ribonuclear nhỏ;SOD1: Superoxid dismutase 1; STN: Hạt nhân dưới đồi; TrkB: kinase liên quan đến Tropomyosin.

Sự nhìn nhận

Chúng tôi cảm ơn Tiến sĩ Michael Briese vì đã phản ánh sâu sắc về bản thảo.

Tác giả đóng góp

SJ và MS hình thành và viết bài đánh giá. LH đã góp phần hình thành ý tưởng tổng quan và tạo ra các số liệu. LH đã sử dụng nghệ thuật y học Servier để minh họa (https://smart.servier.com). Tất cả các tác giả đều đọc và phê duyệt bản thảo cuối cùng.

Kinh phí

Công việc trong phòng thí nghiệm của tác giả được hỗ trợ bởi Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), Grants JA 1823/3-1, 2-1 cho SJ và SE 697/6-1, 4-2, { {6}} và 7-1 toMS, bởi sự trợ cấp từ Picoquant, BMBF thông qua Mạng CalsER và sự hỗ trợ từ Hermann và Lilly Schilling Stiftung im Stifterverband derDeutschen Wissenschaft và bởi Cure SMA (JAB1920) cho SJ.

Sự sẵn có của dữ liệu và tài liệu

Không áp dụng được.

Tuyên bố

Phê duyệt đạo đức và đồng ý tham gia

Không áp dụng được.

Đồng ý xuất bản

Không áp dụng được.

Lợi ích cạnh tranh

Các tác giả tuyên bố không có lợi ích cạnh tranh.

Người giới thiệu

1. Aartsma-Rus, A., Straub, V., Hemmings, R., Haas, M., Schlosser-Weber, G.,Stoyanova-Beninska, V., Mercuri, E., Muntoni, F., Sepodes, B., Vroom, E., &Balabanov, P. (2017). Phát triển các liệu pháp bỏ qua exon cho chứng loạn dưỡng cơ Duchenne: Một đánh giá quan trọng và một quan điểm về các vấn đề nổi bật [Đánh giá]. Trị liệu bằng axit nucleic, 27(5), 251–259.https://doi.org/10.1089/nat.2017.0682

2. Ahn, AH, & Kunkel, LM (1993). Sự đa dạng về cấu trúc và chức năng của dystrophin. Di truyền học tự nhiên, 3(4), 283–291.https://doi.org/10.1038/ng0493-283

3. Al-Zaidy, SA, & Mendell, JR (2019). Từ thử nghiệm lâm sàng đến thực hành lâm sàng: Những cân nhắc thực tế về liệu pháp thay thế gen trong SMA Loại1. Thần kinh nhi khoa, 100, 3–11.https://doi.org/10.1016/j.pediatrneurol.2019.06.007

4. Alami, NH, Smith, RB, Carrasco, MA, Williams, LA, Winborn, CS,Han, SSW, Kiskinis, E., Winborn, B., Freibaum, BD, Kanagaraj, A., Clare,AJ, Badders , NM, Bilican, B., Chaum, E., Chandran, S., Shaw, CE,Eggan, KC, Maniatis, T., & Taylor, JP (2014). Sự vận chuyển sợi trục của các hạt TDP-43mRNA bị suy giảm do đột biến gây ra ALS [Hỗ trợ nghiên cứu, NIH, Hỗ trợ nghiên cứu bên ngoài, Chính phủ không thuộc Hoa Kỳ]. Tế bào thần kinh, 81(3),536–543.https://doi.org/10.1016/j.neuron.2013.12.018

5. Alrafah, A., Karyka, E., Coldicott, I., Iremonger, K., Lewis, KE, Ning, K.,& Azzouz, M. (2018). Plastin 3 thúc đẩy sự phát triển sợi trục của tế bào thần kinh vận động và kéo dài khả năng sống sót trong mô hình chuột bị teo cơ cột sống. Trị liệu phân tử-Phương pháp & Phát triển lâm sàng, 9, 81–89.https://doi.org/10.1016/j.omtm.2018.01.007

6. Andersen, PM, Forsgren, L., Binzer, M., Nilsson, P., Ala-Hurula, V., Keranen, ML, Bergmark, L., Saarinen, A., Haltia, T., Tarvainen, I ., Kinnunen, E., Udd, B., & Marklund, SL (1996). Bệnh xơ cứng teo cơ một bên nhiễm sắc thể thường khởi phát ở người trưởng thành có liên quan đến đồng hợp tử đối với đột biến Asp90Ala CuZn-superoxide dismutase. Một nghiên cứu lâm sàng và phả hệ trên 36 bệnh nhân [Hỗ trợ nghiên cứu, Chính phủ không thuộc Hoa Kỳ]. Não,119(Pt 4), 1153–1172.https://doi.org/10.1093/brain/119.4.1153

7. Andersen, PM, Nilsson, P., Ala Hurula, V., Keranen, ML, Tarvainen, I.,Haltia, T., Nilsson, L., Binzer, M., Forsgren, L., & Marklund, SL (1995). Bệnh xơ cứng teo cơ một bên liên quan đến đồng hợp tử về đột biến anAsp90Ala ở CuZn-superoxide effutase. Di truyền học tự nhiên, 10,61–66.

For more information:1950477648nn@gmail.com