Hiệu quả và cơ chế bồi bổ thận, lách Phương pháp phòng ngừa và điều trị suy tủy do hóa trị bổ trợ ung thư đại trực tràng gây ra Ⅱ

Bình luận văn học

I. Tiến bộ nghiên cứu của Đông y và Tây y về ức chế tủy xương do hóa trị

Dữ liệu mới nhất do IARC công bố cho thấy số ca mắc mới và tử vong do khối u ác tính trên thế giới tiếp tục gia tăng [1.2], trong khi tỷ lệ mắc và tử vong do ung thư ở nước tôi cũng tăng dần qua từng năm [3-6 ]. Gánh nặng ung thư toàn cầu đang gia tăng từng ngày.

Hóa trị, nền tảng của điều trị khối u, bắt đầu từ những năm 1940. Trong những thập kỷ tiếp theo, một số lượng lớn các loại thuốc hóa trị đã được giới thiệu. Thông qua sàng lọc liên tục trong các thí nghiệm trên động vật và thực hành lâm sàng, các phác đồ và liều lượng thuốc hóa trị tương đối hoàn thiện hiện nay đã dần được hình thành và sử dụng rộng rãi trong điều trị khối u. Hóa trị giúp cải thiện DFS và/hoặc Os của bệnh nhân. Ngay cả trong thời đạiliệu pháp nhắm mục tiêuvà liệu pháp miễn dịch, hóa trị vẫn là trụ cột củađiều trị khối u.

Cơ chế hoạt động của hầu hết các loại thuốc hóa trị nằm ở chỗ chúng trực tiếp phá hủy các phân tử DNA hoặc can thiệp vào quá trình tổng hợp DNA và RNA [7]. Do đó, thuốc hóa trị có tác dụng tiêu diệt không đặc hiệu đối với nhiều loại tế bào tăng sinh và phân chia nhanh chóng trong cơ thể, chẳng hạn như tế bào gốc tạo máu/tế bào tiền thân trong tủy xương. Tổn thương tế bào gốc tạo máu tủy xương (HSC) có thể dẫn đến các biểu hiện lâm sàng như giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu và thiếu máu ở máu ngoại vi, có thể làm tăng nguy cơ nhiễm trùng và chảy máu ở bệnh nhân. Đồng thời, tình trạng ức chế tủy xương nặng thường dẫn đếngiảm thuốc hóa trị, hóa trị bị trì hoãn hoặc thậm chí chấm dứt điều trị, điều này cuối cùng ảnh hưởng đến hiệu quả của hóa trị và tiên lượng lâu dài [8]. Vì vậy, ức chế tủy xương do hóa trị liệu là vấn đề quan trọng không thể bỏ qua trong điều trị khối u.

THẢO DƯỢC MỚI CISTANCHE CHO ĐIỀU TRỊ KHỐI U

1. Tạo máu tủy xương và ức chế tủy xương

1.1 Tế bào gốc tạo máu và vi môi trường tạo máu

Mặc dù sự xuất hiện của các tế bào tạo máu liên quan đến nhiều vị trí như túi noãn hoàng, gan thai nhi và động mạch chủ-tuyến sinh dục trong quá trình phát triển phôi, cơ quan tạo máu chính ở người trưởng thành là tủy xương [9,10]. Tủy xương bao gồm các tế bào tạo máu và vi môi trường tạo máu. Trong số đó, các tế bào tạo máu bao gồm HSC, tế bào tiền thân tạo máu (HPC) và tiền thân của các dòng dõi khác nhau.

HSC có khả năng tự đổi mới và khác biệt hóa đa chiều. Trong điều kiện sinh lý, hầu hết HSC đều ở trạng thái tương đối không hoạt động và không đi vào chu kỳ tế bào; một số lượng nhỏ HSC trải qua quá trình nguyên phân không đối xứng để tạo ra tế bào gốc tạo máu có khả năng tự đổi mới giống như chính chúng và một tế bào tiền thân đa năng biệt hóa (MPP), sau đó biệt hóa thành các tế bào tiền thân của các dòng khác nhau. Trong điều kiện bệnh lý, các gen liên quan như Msi2[¹2], Lis1¹3], Satb1[14] và các bộ điều chỉnh phân cực tế bào như Ap2a215] có thể tác động lên HSC để duy trì cân bằng nội môi của hệ thống tạo máu bằng cách điều chỉnh tỷ lệ phân chia đối xứng và phân chia không đối xứng . Môi trường vi mô tạo máu tủy xương (HM), còn được gọi là hốc tế bào gốc tạo máu, là một môi trường đặc biệt hỗ trợ và điều chỉnh quá trình tự đổi mới, tăng sinh, biệt hóa và trưởng thành của tế bào gốc tạo máu và tế bào tiền thân [16] và là môi trường trong tế bào tạo máu nào tồn tại được. Theo cách phân chia giải phẫu, tủy xương có hai hốc khác nhau: hốc nội mạc và hốc quanh mạch máu. Cái trước chủ yếu chứa HSC không hoạt động, trong khi cái trước chủ yếu chứa HSC chức năng17]. Về mặt mô học, HM có thể được chia thành bốn vùng: vùng nội mạc, vùng dưới màng xương, vùng trung tâm và vùng quanh mạch máu [18]. Thành phần của HM tương đối phức tạp, chủ yếu bao gồm tế bào gốc trung mô (BMSC), tế bào gốc mô đệm, tế bào nội mô, nguyên bào sợi, tế bào mỡ, nguyên bào xương và nguyên bào xương [19]. Các cytokine và các yếu tố tăng trưởng khác nhau được tiết ra bởi các tế bào gốc tạo máu và các tế bào không tạo máu cùng tham gia vào việc điều hòa môi trường vi mô tạo máu trong quá trình hoạt động, biệt hóa và tăng sinh của tế bào gốc tạo máu [20].

1.2 Ức chế tủy xương do hóa trị

Ức chế tủy xương có thể được chia thành hai loại: ức chế tủy cấp tính và ức chế tủy lâu dài. Suy tủy cấp tính thường xảy ra trong một thời gian ngắn sau khi hóa trị. Các yếu tố tăng trưởng tạo máu (HGF), chẳng hạn như yếu tố kích thích bạch cầu hạt (G-CSF) và yếu tố kích thích bạch cầu hạt/đại thực bào (GM-CSF), có thể được sử dụng trên lâm sàng để thúc đẩy sự phục hồi chức năng tạo máu của tủy xương [8]. Ức chế tủy lâu dài, còn được gọi là ức chế tủy tiềm ẩn, có thể phát triển do ức chế tủy cấp tính hoặc do hóa trị liệu lặp đi lặp lại. Nguyên nhân chủ yếu là do hóa trị làm tổn hại đến khả năng tự đổi mới của HSC, dẫn đến giảm dự trữ HSC [21,22]. Khi xảy ra tình trạng ức chế tủy tiềm ẩn, bệnh nhân rất dễ bị bỏ qua vì số lượng tế bào máu ngoại vi có thể không giảm, sau đó phát triển thành rối loạn tạo máu lâu dài[22]. Không giống như ức chế tủy xương cấp tính, khi xảy ra ức chế tủy xương lâu dài, việc áp dụng HGF có thể làm tổn hại thêm đến khả năng tự đổi mới của HSC [23,24]. Các cơ chế có thể làm giảm khả năng tự đổi mới và dự trữ của HSC do hóa trị liệu bao gồm các khía cạnh sau:

① Sự chết tế bào và apoptosis do hóa trị liệu dẫn đến giảm số lượng HSC, ② Lão hóa HSC do hóa trị liệu dẫn đến thay đổi khả năng sao chép của HSC, ③ Hóa trị làm tổn thương vi môi trường tạo máu, dẫn đến giảm khả năng tự đổi mới khả năng của HSC [22,25,26]

1.2.1 Apoptosis HSC do hóa trị liệu

Thuốc hóa trị gây ra apoptosis HSC, đây là một trong những cơ chế quan trọng của việc ức chế tủy xương do hóa trị. Xu Zhengyang và cộng sự. [27] nhận thấy rằng tỷ lệ apoptosis của tế bào tủy xương chuột tăng lên vào ngày thứ 4 sau khi lập mô hình 5-Fu (khi sự ức chế tủy xương ở mức thấp nhất). Zhao Juhua [28] phát hiện ra rằng số lượng tế bào có nhân của tủy xương ở chuột được mô hình hóa bằng xạ trị và hóa trị đã giảm đáng kể, chỉ số tăng sinh tế bào của các tế bào có nhân tủy xương giảm và tỷ lệ apoptosis tăng lên đáng kể; Hóa trị kết hợp cytosine arabinoside (Ara-C) và cyclophosphamide (CTX) đã dẫn đến sự tăng sinh tạm thời và quá trình chết theo chương trình của các tế bào gốc tạo máu trong tủy xương của chuột mô hình bệnh bạch cầu [29]. Tuy nhiên, trong thí nghiệm ức chế tủy xương do busulfan gây ra ở chuột, không thấy sự gia tăng tỷ lệ apoptosis của tế bào đơn nhân tủy xương chuột [30]. Điều này cho thấy rằng các loại thuốc hóa trị liệu có thể ảnh hưởng đến HSC thông qua các con đường phụ thuộc vào apoptosis và các con đường khác ngoài apoptosis. Các loại thuốc hóa trị khác nhau có thể làm hỏng chức năng tạo máu của tủy xương thông qua các con đường khác nhau.

1.2.2 Thuốc hóa trị gây lão hóa HSC

Sau khi nuôi cấy tế bào tủy xương chuột trong môi trường chứa busulfan trong 5 tuần, một số lượng lớn tế bào tủy xương vẫn sống sót, nhưng những tế bào sống sót không thể hình thành các đơn vị hình thành đại thực bào bạch cầu hạt. Đồng thời, sự biểu hiện của -galactosidase và p16 liên quan đến lão hóa trên bề mặt các tế bào này tăng lên. -galactosidase và p16 là các dấu hiệu lão hóa [31], cho thấy cơ chế chính của việc ức chế tủy xương do busulfan gây ra ở chuột là gây ra sự lão hóa sớm của HSC [32]. Các nghiên cứu sâu hơn [33 phát hiện ra rằng sự lão hóa tế bào do busulfan gây ra có liên quan đến đường truyền tín hiệu Erk và p38. Ngoài ra, việc tiêu thụ telomere [34,35], stress oxy hóa [36,37], tổn thương DNA [38,39], điều hòa biểu sinh [40], v.v. do thuốc hóa trị gây ra đều có thể dẫn đến sự lão hóa của HSC.

1.2.3 Thuốc hóa trị gây tổn thương HM

Tác dụng của thuốc hóa trị đối với HM bao gồm tác dụng lên các thành phần tế bào không tạo máu và tác dụng lên các cytokine, chemokine và các phân tử bám dính.

BMSC là thành phần quan trọng của vi môi trường tạo máu và có thể biệt hóa thành các tế bào ngoại vi, nguyên bào sợi cơ, tế bào mô đệm tủy xương, tế bào xương, nguyên bào xương, tế bào mỡ và tế bào nội mô trong tủy xương. Trong số đó, sự biệt hóa tế bào mỡ-tế bào xương của tế bào trung mô tủy xương đóng một vai trò quan trọng trong cân bằng nội môi tạo máu [41,42]: Trong trường hợp bình thường, các nguyên bào xương có lợi cho quá trình tạo máu và tế bào mỡ ức chế quá trình tạo máu ở tủy xương; khi cơ thể già đi hoặc nhận được sự kích thích như hóa trị, sự biệt hóa tế bào mỡ-nguyên bào xương bị mất cân bằng, dẫn đến sự biệt hóa tế bào mỡ chiếm ưu thế, gây ra sự phục hồi chức năng tạo máu của tủy xương sau hóa trị [43]. Do đó, hiện nay người ta tin rằng tế bào mỡ là một trong những yếu tố điều hòa tiêu cực của quá trình tạo máu [44]. Tuy nhiên, một số nghiên cứu đã phát hiện ra rằng sau xạ trị hoặc hóa trị 5-Fu, có một số lượng nhỏ tế bào mỡ tiết ra yếu tố tế bào gốc (SCF) trong tủy xương[45,46]. Số lượng nguyên bào xương trong tủy xương của chuột được hóa trị liệu CTX đã giảm đáng kể. Sử dụng hormone tuyến cận giáp (PTH) hoặc RANKL (chất kích hoạt thụ thể của phối tử kappa-B) có thể thúc đẩy quá trình tạo máu ở tủy xương147; và các nguyên bào xương quá mức cũng có thể ức chế quá trình tạo máu [48,49]. Điều này cho thấy tác động của tế bào mỡ và nguyên bào xương lên quá trình tạo máu có thể có cơ chế phức tạp hơn.

Ngoài ra, các cytokine, chemokine và các phân tử bám dính khác nhau do HSC và BMSC tiết ra vào môi trường vi mô tạo máu cũng đóng một vai trò quan trọng trong việc điều hòa tạo máu. Hóa trị có thể ảnh hưởng đến các yếu tố này: 5-Hóa trị liệu Fu dẫn đến giảm đáng kể các yếu tố kích thích tạo máu, chẳng hạn như yếu tố có nguồn gốc từ tế bào mô đệm (SDF), SCF và GM-CSF [50]; trong huyết thanh của chuột được điều trị bằng hóa trị liệu CTX, G-CSF và GM-CSF giảm, trong khi yếu tố hoại tử khối u- (TNF- ) và interferon- (IFN-y) tăng [511, interleukin-6 (IL{{ 12}}) tăng và interleukin-1 (IL-1 ) giảm [52]; phân tử kết dính tế bào nội mô-tiểu cầu-1 (PECAM-1) và yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) trong vi môi trường tủy xương của chuột được điều trị bằng mô hình kết hợp acetylphenylhydrazine (APH) và CTX làm tăng độ bám dính tế bào nội mô-tiểu cầu phân tử-1 (PECAM-1) và yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) trong vi môi trường tủy xương. Ngoài ra, mức độ của các cytokine, chẳng hạn như VEGF, trong HSC và BMSC đã giảm [53]. Điều này cho thấy rằng các cytokine khác nhau do HSC và BMSC tiết ra vào môi trường vi mô tạo máu có thể liên quan chặt chẽ đến quá trình tạo máu của tủy xương.