Miễn dịch được đào tạo trong bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch

TRỪU TƯỢNG:

Xơ vữa động mạch được đặc trưng bởi tình trạng viêm không ngừng trong thành động mạch, trong đó các tế bào đơn nhân và đại thực bào đóng vai trò quan trọng. Trong vài năm qua, người ta đã báo cáo rằng các tế bào từ hệ thống miễn dịch bẩm sinh có thể phát triển kiểu hình tiền viêm kéo dài sau khi kích thích ngắn không chỉ với các sản phẩm vi sinh vật mà còn với các kích thích nội sinh xơ vữa.

Sự tăng hoạt động liên tục của hệ thống miễn dịch bẩm sinh này được gọi là khả năng miễn dịch được đào tạo và có thể góp phần vào sinh lý bệnh của chứng xơ vữa động mạch. Khả năng miễn dịch được đào tạo được thực hiện qua trung gian thông qua tái lập trình biểu sinh và trao đổi chất và xảy ra ở cả tế bào miễn dịch bẩm sinh trưởng thành cũng như tế bào tiền thân tủy xương của chúng. Ngoài tế bào đơn nhân, các tế bào miễn dịch và không miễn dịch bẩm sinh khác tham gia vào các giai đoạn khác nhau của chứng xơ vữa động mạch có thể phát triển các đặc điểm trí nhớ tương đương. Cơ chế này cung cấp các mục tiêu dược lý mới thú vị có thể được sử dụng để ngăn ngừa hoặc điều trị các bệnh tim mạch.

Hệ thống miễn dịch bẩm sinh bao gồm một loạt các tế bào và các cơ chế liên quan có thể chống lại sự lây nhiễm từ bên ngoài theo cách không đặc hiệu. Các tế bào của hệ thống miễn dịch bẩm sinh nhận biết và hành động trên mầm bệnh một cách không đặc hiệu. Không giống như hệ thống miễn dịch thu được, hệ thống miễn dịch bẩm sinh không cung cấp khả năng miễn dịch bảo vệ lâu dài mà có mặt ở tất cả các loài động vật và thực vật như một cơ chế bảo vệ nhanh chóng chống lại nhiễm trùng.

Ngoài hệ thống miễn dịch bẩm sinh của cơ thể con người, chúng ta cũng cần nâng cao khả năng miễn dịch thông qua cuộc sống hàng ngày như chế độ ăn uống và tập thể dục lành mạnh. Đồng thời, Cistanche cũng có thể cải thiện khả năng miễn dịch. Một trong những thành phần chính của Cistanche là Cistanche, có tác dụng chống oxy hóa và chống viêm, có thể làm giảm sự phát sinh của các gốc tự do, loại bỏ các gốc tự do và bảo vệ tế bào khỏi bị hư hại từ môi trường bên ngoài. Đồng thời, cistanche cũng có thể thúc đẩy sự sinh sôi nảy nở và hoạt động của các tế bào miễn dịch, nâng cao khả năng miễn dịch của con người.

Click vào sản phẩm bổ sung cistanche Deserticola

TÓM TẮT HÌNH ẢNH:

Một bản tóm tắt đồ họa có sẵn cho bài viết này.

Từ khóa:

xơ vữa động mạch ◼ bệnh tim mạch ◼ viêm ◼ miễn dịch bẩm sinh ◼ bạch cầu đơn nhân.

Xơ vữa động mạch là nguyên nhân chính của bệnh tim mạch (CVD). Trong quá trình xơ vữa động mạch, bạch cầu đơn nhân đóng một vai trò quan trọng trong việc hình thành, (khử) ổn định và vỡ mảng xơ vữa động mạch.1 Bất chấp những gì đã được mô tả trong lịch sử, các tế bào của hệ thống miễn dịch bẩm sinh có thể phát triển một kiểu hình giống như trí nhớ miễn dịch được gọi là đã được đào tạo. miễn dịch.

Điều này được đặc trưng bởi một kiểu hình tiền viêm kéo dài với phản ứng cytokine mạnh hơn đối với các kích thích tiếp theo.2 Sự hoạt động quá mức dai dẳng của hệ thống miễn dịch bẩm sinh này có thể góp phần gây ra tình trạng viêm thành mạch không ngừng, đặc trưng của chứng xơ vữa động mạch.1

Trong tổng quan này, chúng tôi sẽ thảo luận về các yếu tố kích hoạt và cơ chế miễn dịch được đào tạo khác nhau trong bối cảnh xơ vữa động mạch in vitro và in vivo và những thay đổi chức năng của các tế bào được đào tạo (miễn dịch và không miễn dịch) có thể ảnh hưởng đến sinh lý bệnh của xơ vữa động mạch như thế nào.

GIỚI THIỆU SƠ LƯỢC VỀ TRÍ NHỚ MIỄN DỊCH Bẩm sinh

Trong thập kỷ qua, bằng chứng chỉ ra rằng các tế bào miễn dịch bẩm sinh, chẳng hạn như bạch cầu đơn nhân, đại thực bào và tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK) có thể phát triển các đặc điểm của trí nhớ miễn dịch sau khi tiếp xúc ngắn với vi sinh vật. Trí nhớ miễn dịch bẩm sinh này, được gọi là khả năng miễn dịch được huấn luyện, được đặc trưng bởi phản ứng của cytokine tăng cường đối với thách thức thứ cấp thông qua việc tái lập trình chức năng của các tế bào.2 Sự tiếp xúc ngắn của bạch cầu đơn nhân với mầm bệnh, chẳng hạn như Bacille Calmette-Guérin, Candida albicans hoặc thành phần thành tế bào của nó -glucan có thể thay đổi chức năng tế bào thông qua tái lập trình biểu sinh và trao đổi chất, do đó kích thích tăng sản xuất các cytokine và chemokine tiền viêm để đáp ứng với sự xúc phạm thứ cấp, có thể khác với sự xúc phạm ban đầu.3–5 Mô hình miễn dịch được huấn luyện trong ống nghiệm cổ điển bao gồm sự tiếp xúc của các tế bào đơn nhân bị cô lập trong 24 giờ với các kích thích khác nhau có thể tạo ra quá trình huấn luyện, sau đó là giai đoạn rửa trôi và nghỉ ngơi trong ngày 6-trong đó các tế bào đơn nhân biệt hóa thành đại thực bào. Sau đó, các đại thực bào có nguồn gốc từ bạch cầu đơn nhân được kích hoạt lại trong 24 giờ nữa với các chất chủ vận TLR (thụ thể giống như Toll), chủ yếu là lipopolysacarit. et al trong loạt bài này.

Từ góc độ tiến hóa, chức năng miễn dịch được đào tạo như một phản ứng bảo vệ của vật chủ chống lại nhiễm trùng tái phát, nhưng nó cũng có thể dẫn đến trạng thái không thích nghi.7 Tác động bất lợi này có thể xuất hiện trong các tình huống mà các tế bào miễn dịch góp phần vào sinh lý bệnh của các rối loạn viêm mãn tính như như xơ vữa động mạch. Đầu tiên, khả năng miễn dịch được đào tạo có thể là một trong những cơ chế góp phần vào mối liên hệ dịch tễ học đã biết giữa gánh nặng truyền nhiễm và CVD do xơ vữa động mạch.8 Thứ hai, ngoài các sản phẩm vi sinh vật, khả năng miễn dịch được đào tạo cũng có thể được tạo ra bởi các kích thích gây xơ vữa nội sinh, được nêu rõ dưới đây.

CÁC KÍCH THÍCH TUYỆT VỜI NỘI SINH CÓ THỂ TẠO RA KHẢ NĂNG MIỄN DỊCH ĐƯỢC ĐÀO TẠO TRONG VITRO VÀ IN VIVO

Các kích thích nội sinh phi vi khuẩn có thể tạo ra khả năng miễn dịch được đào tạo bao gồm lipoprotein và hormone tuyến thượng thận trong số các yếu tố khác, được biết là góp phần vào sự phát triển của CVD xơ vữa động mạch (ASCVD). Trong phần này, chúng ta sẽ thảo luận về một số tác nhân kích thích nội sinh gây xơ vữa kích hoạt khả năng miễn dịch đã được huấn luyện ở bạch cầu đơn nhân và đại thực bào in vitro và các tình huống lâm sàng in vivo liên quan của chúng.

lipoprotein

Lipoprotein là cấu trúc sinh hóa cho phép lipid kỵ nước được vận chuyển trong máu và có liên quan đến sự phát triển của CVD.9 oxLDL (lipoprotein tỷ trọng thấp bị oxy hóa) là một lipoprotein biến đổi và là một trong những phân tử gây xơ vữa quan trọng trong các mảng kích hoạt hệ miễn dịch. các tế bào, bằng cách liên kết với các thụ thể gắn trên màng và kích hoạt sự hình thành tế bào bọt sau khi được đại thực bào hấp thu.10 Các đại thực bào có nguồn gốc từ bạch cầu đơn nhân tiếp xúc nhanh với nồng độ thấp của oxLDL trong ống nghiệm và được mô phỏng lại bằng các chất chủ vận TLR có liên quan 6 ngày sau đó, chẳng hạn như Pam3CSK4 và lipopolysacarit để TLR 2 và 4, tương ứng, tạo ra nhiều cytokine và chemokine gây xơ vữa hơn, chẳng hạn như TNF (yếu tố hoại tử khối u), IL (interleukin) 6, MCP1 (protein hóa học đơn bào 1) và nhiều metallicoproteinase ma trận hơn so với các biện pháp kiểm soát không được huấn luyện.

Hơn nữa, sự hình thành tế bào bọt được tăng cường 6 ngày sau khi tiếp xúc lần đầu với oxLDL, do sự biểu hiện quá mức của SR-A (thụ thể xác thối-A) và CD36 và sự điều hòa giảm của các chất vận chuyển dòng chảy cholesterol ABCA1 (chất vận chuyển băng cassette gắn ATP A1) và ABCG1 ( Bộ vận chuyển băng cassette gắn ATP G1).11 Về cơ chế, quá trình huấn luyện do oxLDL gây ra phụ thuộc vào kích hoạt TLR2 và 4,11 và tín hiệu interleukin-1, vì nó bị ngăn chặn bằng cách ủ đồng thời với chất đối kháng thụ thể IL-1 .12

Tương tự như quá trình huấn luyện do Bacille Calmette-Guérin và -glucan gây ra, các đại thực bào được huấn luyện bởi oxLDL này cho thấy quá trình trao đổi chất và tái tạo biểu sinh sâu sắc.

Quá trình đường phân và phosphoryl hóa oxy hóa được điều chỉnh tăng trong các tế bào do oxLDL gây ra, và điều này phụ thuộc vào con đường truyền tín hiệu mTOR/HIF1 (mục tiêu động vật có vú của rapamycin/yếu tố gây thiếu oxy 1- ).13 Ức chế dược lý của con đường mTOR và truyền tín hiệu các phân tử liên quan, cũng như ức chế quá trình đường phân với 2-deoxyglucose, ngăn chặn sự gia tăng quá trình đường phân và kiểu hình tiền viêm trong đại thực bào.14

Bằng chứng nữa về vai trò thiết yếu của quá trình đường phân trong quá trình đào tạo do ox-LDL gây ra bắt nguồn từ quan sát rằng trong một nhóm lớn các đối tượng khỏe mạnh, sự biến đổi di truyền trong các enzyme đường phân quan trọng có liên quan đến việc tạo ra sản xuất cytokine theo một giao thức đào tạo ex vivo được phân lập. bạch cầu đơn nhân.13. Các đại thực bào được huấn luyện bởi oxLDL cũng được đặc trưng bởi quá trình tái lập trình biểu sinh: có sự phong phú của hoạt hóa sửa đổi histone H3K4me3 (trimethylation lysine 4 tại histone 3), trên các yếu tố thúc đẩy mã hóa gen cho các cytokine và chemokine tiền viêm và tiền sản sinh như IL6, TNF , SR-A và CD36.11 Việc ngăn chặn dược lý các methyltransferase histone đã ngăn cản hoàn toàn quá trình đào tạo của ox-LDL, cho thấy rằng những thay đổi biểu sinh dưới khả năng miễn dịch được đào tạo bởi oxLDL.11

Bệnh nhân tăng cholesterol máu gia đình có nồng độ LDLc (cholesterol lipoprotein mật độ thấp) tăng cao có nguy cơ mắc ASCVD cao hơn. Các bạch cầu đơn nhân của chúng có một kiểu hình được huấn luyện về mặt sản xuất cytokine tăng cao, các dấu hiệu kích hoạt bạch cầu đơn nhân tăng cao và điều chỉnh lại quá trình kích hoạt miễn dịch, chuyển hóa và viêm nhiễm so với các đối chứng khỏe mạnh.15 Điều này có liên quan đến sự phong phú H3K4me3 và sự hiện diện thấp hơn của H3K9me3 trong cơ thể vùng quảng bá của TNF. 15

Ngược lại với các nghiên cứu trước đây, trong đó khả năng miễn dịch đã được huấn luyện đã được ngăn chặn thành công trong ống nghiệm bằng cách sử dụng statin,16 người ta đã xác định rằng việc điều trị bằng statin trong ba tháng không phục hồi khả năng miễn dịch đã được huấn luyện in vivo ở bệnh nhân tăng cholesterol máu có tính chất gia đình.15 Phân tích ex vivo về bạch cầu đơn nhân từ bệnh nhân tăng cholesterol máu có tính chất gia đình cho thấy rằng, mặc dù giảm mức cholesterol sau 3 tháng điều trị bằng statin, nhưng kiểu hình tiền viêm trong tế bào đơn nhân vẫn tồn tại, cho thấy rằng statin có thể ngăn chặn việc tập luyện, nhưng không hoàn nguyên được.15

Một loại lipoprotein khác có thể tạo ra khả năng miễn dịch được huấn luyện là Lp(a) (lipoprotein[a]), chất mang tuần hoàn chính của phospholipid bị oxy hóa, đóng vai trò quan trọng trong quá trình hình thành xơ vữa.17 Tế bào đơn nhân từ người cho khỏe mạnh được ủ trong ống nghiệm trong 24 giờ với Lp(a ) được phân lập từ những bệnh nhân có nồng độ Lp(a) tăng cao cho thấy sự gia tăng sản xuất cytokine tiền viêm sau thử thách phối tử TLR 6 ngày sau đó so với nhóm chứng không được huấn luyện. Quá trình đào tạo đại thực bào có nguồn gốc từ bạch cầu đơn nhân này bị suy giảm bởi các kháng thể phospholipid chống oxy hóa, cho thấy quá trình này được trung gian bởi phospholipid bị oxy hóa.18 Các tế bào đơn nhân được phân lập từ những bệnh nhân có mức Lp(a) tăng cao cho thấy khả năng di chuyển xuyên nội mô tăng lên.

In vivo, những bệnh nhân có nồng độ Lp(a) lưu thông tăng cao có sự gia tăng liên kết của bạch cầu với thành động mạch và tăng tình trạng viêm động mạch. Sau khi kích thích ex vivo với Pam3Cys và lipopolysacarit, bạch cầu đơn nhân thể hiện khả năng tăng cường sản xuất các cytokine tiền viêm, chẳng hạn như IL6 và TNF. 18 Trong một nghiên cứu gần đây, người ta đã xác định rằng việc giảm mạnh nồng độ Lp(a) có thể đảo ngược quá trình kích hoạt tiền viêm của bạch cầu đơn nhân ở bệnh nhân mắc bệnh CVD, cho thấy rằng ít nhất một phần của tác dụng tiền viêm này có thể đảo ngược được.19

Một nghiên cứu gần đây trên chuột đã điều tra trí nhớ miễn dịch bẩm sinh do tăng cholesterol máu bằng cách cho chuột Ldlr-/− dễ bị xơ vữa động mạch vào chế độ ăn kiểu phương Tây. Người ta đã chứng minh rằng chế độ ăn kiêng kiểu phương Tây kéo dài 4-tuần–gây ra sự tái lập trình tiền viêm dài hạn của các tế bào miễn dịch bẩm sinh đang lưu thông và các tế bào tiền thân myeloid của chúng trong tủy xương vẫn tồn tại sau khi chuyển sang chế độ ăn kiêng bình thường cho người khác 4 tuần.

Các tế bào gốc và tế bào tiền thân tạo máu được đào tạo này được đặc trưng bởi sự tăng sinh gia tăng và khuynh hướng hướng tới bệnh suy tủy và phản ứng viêm tăng cao sau đó đối với các thử thách tiếp theo. NLRP3 (NLR family chứa miền pyrin 3) kích hoạt.12 Phát hiện rằng khả năng miễn dịch được đào tạo xảy ra ở cấp độ của các tổ tiên myeloid giải thích quan sát ở người in vivo rằng khả năng miễn dịch được đào tạo (trong trường hợp này là do tiêm vắc-xin Bacille Calmette-Guérin) tồn tại ít nhất một vài tháng mặc dù thời gian bán hủy ngắn của bạch cầu đơn nhân lưu hành.3,20 Để đọc thêm về khả năng miễn dịch được đào tạo trong tủy xương, người đọc được tham khảo một bài viết trong tương lai của Chavakis et al trong loạt bài này.

Nội tiết tố thượng thận

Căng thẳng cấp tính, ví dụ, trong bối cảnh nhồi máu cơ tim, hoặc căng thẳng tâm lý xã hội mãn tính có liên quan đến việc tăng nguy cơ mắc bệnh ASCVD và trong các mô hình động vật với sự gia tăng tạm thời của xơ vữa động mạch.21 Nhồi máu cơ tim cấp tính được biết là làm tăng tốc độ xơ vữa động mạch và làm tăng nguy cơ ASCVD trong tương lai bằng cách kích hoạt hệ thống thần kinh giao cảm và sau đó giải phóng tủy xương của các tế bào miễn dịch gây viêm.22

Để hiểu mối liên hệ giữa catecholamine, viêm và CVD, gần đây người ta đã đề xuất rằng catecholamine tạo ra khả năng miễn dịch đã được đào tạo.23 Thật vậy, các đại thực bào có nguồn gốc từ bạch cầu đơn nhân tiếp xúc với nồng độ epinephrine/norepinephrine phù hợp cho thấy mức độ TNF và IL6 tăng lên sau quá trình tái cấu trúc lipopolysacarit trong 6 ngày sau đó. Tương tự như oxLDL, kiểu hình miễn dịch được đào tạo này có liên quan đến việc tăng khả năng đường phân và quá trình phosphoryl hóa oxy hóa. Các nghiên cứu ức chế dược lý cho thấy rằng thụ thể -adrenergic 1 và 2 và con đường cAMP-protein kinase A rất cần thiết cho quá trình luyện tập do catecholamine gây ra.23

Kiểu hình bạch cầu đơn nhân tiền viêm này cũng được quan sát thấy ở những bệnh nhân bị u tế bào ưa crôm, một khối u thần kinh nội tiết hiếm gặp ở tuyến thượng thận gây ra sự sản xuất quá mức catecholamine, những người tiếp xúc hàng ngày với các đợt giải phóng catecholamine thoáng qua.24 Những bệnh nhân này có dấu hiệu viêm toàn thân và tăng ex vivo hơn phản ứng của cytokine trong các tế bào đơn nhân được kích thích. Thật thú vị, việc sản xuất TNF tăng lên không giảm đáng kể một tháng sau khi phẫu thuật cắt bỏ khối u. Phân tích biểu sinh cho thấy H3K4me3 được làm giàu trong các vùng khởi động của các gen tiền viêm, mặc dù điều này không đạt được ý nghĩa do số lượng bệnh nhân thấp.23

Aldosterone là một hormone tuyến thượng thận khác có liên quan đến CVD. Tăng sản xuất aldosteron tự trị của tuyến thượng thận, còn được gọi là chứng cường aldosteron nguyên phát, là nguyên nhân phổ biến gây tăng huyết áp, có liên quan đến nguy cơ mắc ASCVD cao hơn. aldosterone sử dụng mô hình miễn dịch được đào tạo cổ điển. Thật vậy, việc sản xuất các cytokine tiền viêm của họ dựa trên quá trình tái cấu trúc lipopolysacarit và Pam3Cys bởi các đại thực bào có nguồn gốc từ bạch cầu đơn nhân 6 ngày sau đó đã được tăng cường, được điều hòa thông qua MR (thụ thể khoáng chất).

Về mặt cơ học, aldosterone không gây ra bất kỳ thay đổi nào trong quá trình đường phân và phosphoryl hóa oxy hóa như đã thấy trong quá trình đào tạo oxLDL, nhưng nó đã ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa nội bào bằng cách tạo ra sự tổng hợp axit béo. các cytokine tiền viêm, chẳng hạn như TNF và IL6, chỉ ra rằng aldosterone gây ra quá trình đào tạo các đại thực bào có nguồn gốc từ bạch cầu đơn nhân trong ống nghiệm. Tuy nhiên, ở những bệnh nhân cường aldosteron nguyên phát, bạch cầu đơn nhân lưu hành không được đặc trưng bởi khả năng sản xuất cytokine tăng cường.

Chỉ sau khi biệt hóa ex vivo thành đại thực bào trong huyết thanh tự thân, đại thực bào của bệnh nhân cường aldosteron nguyên phát mới biểu hiện TNF cao hơn.27 Điều quan trọng là bệnh nhân cường aldosteron nguyên phát dường như bị viêm thành động mạch, được đánh giá bằng sự hấp thu fluorodeoxyglucose được đánh dấu phóng xạ.27 Những phát hiện này cho thấy rằng aldosterone khác với các cơ chế miễn dịch được đào tạo đã được thiết lập tốt gây ra bởi các kích thích khác và nên tiến hành nghiên cứu thêm để điều tra cơ chế nào gây viêm thành mạch và tăng nguy cơ CVD ở những bệnh nhân này.

Miễn dịch được đào tạo ở bệnh nhân mắc bệnh CVD

Ngoài những bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ xơ vữa động mạch, các đặc điểm miễn dịch được đào tạo cũng đã được báo cáo ở những bệnh nhân mắc ASCVD đã được thiết lập. Các bạch cầu đơn nhân mới được phân lập từ những bệnh nhân mắc bệnh động mạch vành có triệu chứng cho thấy khả năng sản xuất cytokine được tăng cường so với các biện pháp kiểm soát lành mạnh vẫn tồn tại sau khi biệt hóa ex vivo thành đại thực bào trong 5 ngày. Trạng thái viêm tích cực này dẫn đến việc tạo ra các loại oxy phản ứng trong ty thể được điều hòa bởi enzyme glycolytic PKM2 (pyruvate kinase M2) thúc đẩy sản xuất IL6 và IL1 thông qua STAT3 (bộ chuyển đổi tín hiệu và bộ kích hoạt phiên mã 3).28

Trong một nghiên cứu độc lập, khả năng sản xuất cytokine được tăng cường của bạch cầu đơn nhân lưu hành có liên quan đến các đặc tính trao đổi chất và biểu sinh của khả năng miễn dịch đã được đào tạo: sự điều chỉnh tăng của các enzyme đường phân quan trọng và tái tạo biểu sinh trong các dấu hiệu histone của các gen tiền viêm quan trọng liên quan đến chứng xơ vữa động mạch.29

Kiểu hình viêm này gần đây đã được chứng minh là có thể đảo ngược nhờ can thiệp lối sống trong một nghiên cứu nhỏ về nguyên tắc bằng chứng ở những bệnh nhân có nguy cơ mắc bệnh CVD. Trong một nhóm bệnh nhân béo phì có hoặc không có tăng huyết áp, can thiệp để giảm hành vi tĩnh tại trong 16 tuần cho thấy kết quả khả quan. Sự can thiệp này dẫn đến giảm đáng kể khả năng sản xuất cytokine của các tế bào đơn nhân bị cô lập khi kích thích TLR ex vivo. Điều này xảy ra cùng với việc giảm tốc độ glycolysis và phosphoryl hóa oxy hóa cho thấy có liên quan đến khả năng miễn dịch được đào tạo. Tuy nhiên, nghiên cứu này không khám phá cấp độ biểu sinh; do đó, vẫn còn phải xác định liệu lối sống có thực sự nhắm đến khả năng miễn dịch được đào tạo hay không.30 Nhìn chung, giảm hành vi tĩnh tại có thể là một cách tiếp cận quan trọng để ngăn ngừa hoặc giảm viêm trong xơ vữa động mạch.

Ngoài ra, một nghiên cứu gần đây cho thấy khả năng miễn dịch được đào tạo cũng có thể góp phần gây ra bệnh mạch máu não nhỏ. Đây là nguyên nhân mạch máu quan trọng nhất gây suy giảm nhận thức và sa sút trí tuệ, được đặc trưng bởi xơ cứng động mạch và chia sẻ các yếu tố nguy cơ quan trọng với chứng xơ vữa động mạch. Trong một nhóm bệnh nhân mắc bệnh mạch máu não nhỏ, việc sản xuất cytokine sau khi kích thích ex vivo của các bạch cầu đơn nhân bị cô lập có liên quan đến tốc độ tiến triển của bệnh trên hình ảnh MRI.31 Phân tích sâu hơn về những thay đổi biểu sinh tiềm ẩn có thể xảy ra.

KHẢ NĂNG MIỄN DỊCH ĐƯỢC ĐÀO TẠO NGOÀI TẾ BÀO TẾ BÀO

Bằng chứng gần đây chỉ ra rằng khả năng miễn dịch được đào tạo không chỉ xảy ra ở bạch cầu đơn nhân mà còn ở các tế bào miễn dịch và không miễn dịch bẩm sinh khác đóng vai trò chính trong chứng xơ vữa động mạch, bao gồm NK, tế bào nội mô và tế bào cơ trơn mạch máu (SMC).

Các tế bào NK là các tế bào hạt miễn dịch bẩm sinh cung cấp cho vật chủ khả năng bảo vệ chống ung thư và kháng vi-rút.32 Có nhiều tài liệu về sự hiện diện của các tế bào NK trong mảng xơ vữa động mạch. Các chemokine, chẳng hạn như MCP1 và fractalkine (CX3CL1 [chemokine (CX3-C motif) ligand 1]), có thể tuyển dụng các tế bào NK vào thành động mạch và sự kích hoạt liên tục dẫn đến việc sản xuất các cytokine tiền ung thư như IFN (interferon) .

Điều thú vị là, sự xâm nhập của các tế bào NK ở các mảng xơ vữa có triệu chứng cao hơn ở các mảng không có triệu chứng.33 Trong thành động mạch có sự hiện diện của ox-LDL, các tế bào NK tương tác với các tế bào đuôi gai dẫn đến tăng cường kích hoạt các tế bào NK và sự trưởng thành của các tế bào đuôi gai, sau đó thúc đẩy khả năng gây viêm của cả quần thể tế bào và làm trầm trọng thêm tổn thương xơ vữa động mạch.34 Điều thú vị là, tương tự như các tế bào miễn dịch bẩm sinh khác, tế bào NK có khả năng phát triển trí nhớ miễn dịch. Việc tiêm vắc-xin Bacille Calmette-Guérin cho những người tình nguyện khỏe mạnh đã làm tăng sản xuất các cytokine tiền viêm trong tế bào NK khi tái kích thích vi khuẩn không liên quan thông qua tái lập trình biểu sinh 3 tháng sau khi tiêm vắc-xin.35

Tương tự như vậy, việc nhiễm cytomegalovirus gây ra trí nhớ tế bào NK, không phụ thuộc vào trí nhớ miễn dịch của tế bào T và B.36,37 Cho rằng oxLDL có vai trò trong việc kích hoạt tế bào NK và chứng viêm, nên suy đoán về tác động của khả năng miễn dịch được đào tạo trong NK là rất hấp dẫn. tế bào và vai trò của chúng trong quá trình hình thành xơ vữa. Có thể các kích thích (không) lây nhiễm hoặc nội sinh cũng có thể tạo ra khả năng miễn dịch được đào tạo trong các tế bào NK góp phần gây viêm mảng bám nhưng cần phải điều tra thêm.

Các tế bào không miễn dịch cũng đã được chứng minh là biểu hiện các kiểu hình trí nhớ,38 và rất có thể cơ chế này cũng có thể góp phần vào quá trình hình thành xơ vữa. các tế bào nội mô và vSMC, cả hai đều góp phần hình thành mảng bám, đã được thừa nhận là có các đặc tính miễn dịch với khả năng tiết ra các cytokine, nhận dạng các mẫu phân tử và trình diện các kháng nguyên.

Trong nuôi cấy tế bào nội mô, một thời gian ngắn tiếp xúc với glucose cao gây ra kiểu hình tiền viêm kéo dài với sự gia tăng sản xuất cytokine. Bộ nhớ tăng đường huyết này được trung gian bởi các sửa đổi biểu sinh được viết bởi methyltransferase Set7,39 điều chỉnh sự biểu hiện của các protein gây xơ vữa chính như MCP1.40 Để đọc thêm về vai trò tiềm năng của glucose trong khả năng miễn dịch được đào tạo, chúng tôi tham khảo bài viết trong tương lai của Choudhury et al trong Loạt bài này. Gần đây hơn, Lp(a) và cụ thể là các phospholipid bị oxy hóa của nó cũng được chứng minh là có khả năng tái lập trình các tế bào nội mô thành một kiểu hình tiền viêm và tiền ung thư hơn thông qua quá trình điều hòa lại quá trình đường phân, tương tự như quá trình huấn luyện các tế bào đơn nhân.41

Trong vSMC, một loạt các thụ thể bao gồm LOX-1 (thụ thể lipoprotein tỷ trọng thấp bị oxy hóa giống như lectin) và TLR, có tầm quan trọng trong việc bắt đầu và tiến triển của chứng xơ vữa động mạch.42 Sự biểu hiện quá mức của các gen này, đôi khi được thúc đẩy bởi sửa đổi biểu sinh H3K9me3, dẫn đến việc kích hoạt các con đường và tín hiệu tiền viêm không chỉ ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa tế bào mà còn gây ra việc sản xuất các cytokine và chemokine liên quan đến chứng xơ vữa động mạch.43

Một kiểu hình tương tự đã được quan sát thấy sau khi kích thích ngắn vSMC với oxLDL, cho thấy tiềm năng đào tạo của các tế bào không miễn dịch mạch máu.44 Ngoài ra, các tế bào không miễn dịch khác như nguyên bào sợi, có thể trải qua quá trình tái lập trình biểu sinh và tăng phản ứng viêm khi tái kích thích trong bệnh viêm khớp, củng cố lý thuyết của trí nhớ miễn dịch trong các tế bào không miễn dịch.45,46 Mặc dù vai trò của các tế bào nội mô và vSMC trong chứng xơ vữa động mạch đã được thiết lập rộng rãi, các nghiên cứu gần đây cho thấy rằng khả năng miễn dịch được đào tạo có thể góp phần vào các tác động chức năng lâu dài, được kích hoạt bởi các kích thích gây xơ vữa.

ỨNG DỤNG LÂM SÀNG VÀ CÂU HỎI CÒN CÒN

Mặc dù trong vài năm gần đây, các liệu pháp chống viêm, chẳng hạn như canakinumab47 và colchicine,48 đã được chứng minh là làm giảm CVD, nhưng vẫn có những tác dụng phụ quan trọng và nguy cơ tồn dư lớn. Do đó, các liệu pháp mới là rất cần thiết và khả năng miễn dịch được đào tạo có thể cung cấp các mục tiêu dược lý mới thú vị có thể được sử dụng trong vấn đề này.

Các cơ chế trung tâm điều chỉnh tình trạng viêm nhiễm trong khả năng miễn dịch được đào tạo là tái lập trình trao đổi chất và biểu sinh của các tế bào myeloid, được mô tả chi tiết bởi Lutgens và cộng sự trong loạt bài này và các bài đánh giá trước đó.2 Về mặt lý thuyết, các quá trình này có thể tuân theo điều chế dược lý, như đã được mô tả chi tiết bởi Mulder et al.49 Các enzyme biểu sinh cụ thể điều chỉnh khả năng miễn dịch được đào tạo là KDM5 (lysine demethyltransferase 5) và Set7 (miền SET chứa 7, histone lysine methyltransferase).

Đặc biệt trong khả năng miễn dịch được huấn luyện, sự tích lũy fumarate có thể tạo ra sự tái lập trình biểu sinh bằng cách ức chế các demethylase KDM5 histone.50 Hơn nữa, methyltransferase Set7 được phát hiện có vai trò quan trọng trong khả năng miễn dịch được huấn luyện do -glucan, điều chỉnh các thay đổi qua trung gian H3K4me1- trong quá trình phosphoryl hóa oxy hóa. Set7 cũng điều chỉnh sự biểu hiện gen trước đây liên quan đến việc tạo ra tủy xương của các tế bào gốc tủy xương.51 Ngoài quá trình methyl hóa histone và acetyl hóa histone (chủ yếu là H3K27ac [acetyl hóa 3 lysine 27]), các cơ chế biểu sinh khác có liên quan đến khả năng miễn dịch đã được huấn luyện, bao gồm cả quá trình methyl hóa DNA và các RNA không mã hóa dài, được mô tả chi tiết ở nơi khác.2,4.

Ngoài việc tu sửa biểu sinh, sự thích nghi trao đổi chất xảy ra trong quá trình đào tạo cung cấp các mục tiêu điều trị tiềm năng. Các con đường trao đổi chất quan trọng đã được xác định là con đường glycolysis, glutaminolysis và con đường mevalonate.2 Trong các tế bào đơn nhân của con người được phân lập ức chế enzyme glycolytic cảm ứng PFKFB3 (6-phosphofructo-2-kinase/fructose2,{{5 }}bisphosphatase 3) với 3PO phân tử nhỏ (3-[3-pyridinyl]-1-[4-pyridinyl]-2-một-1-thích hợp ) ngăn chặn khả năng miễn dịch được huấn luyện do oxLDL gây ra trong ống nghiệm.13 Điều thú vị là 3PO chỉ ức chế một phần quá trình đường phân và gần đây đã có báo cáo rằng việc sử dụng 3PO có hệ thống đối với những con chuột dễ bị xơ vữa động mạch thực sự làm giảm đáng kể sự phát triển tổn thương xơ vữa động mạch, mặc dù trọng tâm của bài báo này là chuyển hóa glycolytic tế bào nội mô.52 Statin có thể ngăn chặn khả năng miễn dịch được đào tạo do -glucan và oxLDL gây ra trong ống nghiệm.16 Tuy nhiên, điều quan trọng là phải nhận ra rằng statin không thể phục hồi kiểu hình miễn dịch được đào tạo ở những bệnh nhân bị tăng cholesterol máu, ở những người có dấu hiệu biểu sinh đã được viết sẵn.15

Hạn chế quan trọng nhất của việc can thiệp dược lý vào các quá trình biểu sinh và trao đổi chất là các quá trình này xảy ra trong mọi tế bào đơn lẻ trong cơ thể con người với các chức năng đa dạng. Do đó, điều quan trọng là phải kết hợp các loại thuốc nhắm mục tiêu cụ thể các enzyme liên quan đến khả năng miễn dịch đã được đào tạo với các phương pháp phân phối cho phép nhắm mục tiêu cụ thể vào các loại tế bào. Các hạt nano đã được sử dụng trong điều trị các bệnh viêm nhiễm do chúng có khả năng nhắm mục tiêu vào các tế bào cụ thể.49

Ví dụ, trong các mô hình xơ vữa động mạch ở chuột, các hạt nano rHDL (lipoprotein mật độ cao tái tạo) được nạp statin có thể ngăn chặn sự hình thành mảng bám bằng cách nhắm mục tiêu cụ thể vào các đại thực bào mảng bám. các cytokine trong đại thực bào tổn thương ở chuột thiếu Ldlr.54 Với tính linh hoạt của các hạt nano, có thể phát triển các liệu pháp miễn dịch đa dạng có thể cung cấp tính đặc hiệu và chỉ nhắm mục tiêu vào các vùng và loại tế bào quan tâm.

KẾT LUẬN

Bằng chứng chỉ ra rằng tình trạng viêm cấp thấp là một phần của cơ chế bệnh sinh của chứng xơ vữa động mạch và phần lớn được điều hòa bởi hệ thống miễn dịch. Trong đánh giá này, chúng tôi đã nhấn mạnh các cơ chế có thể liên kết khả năng miễn dịch đã được đào tạo với sự phát triển và tiến triển của ASCVD dựa trên dữ liệu lâm sàng và trong ống nghiệm hiện tại (Hình). Hiểu rõ hơn về hậu quả phân tử và hệ thống của khả năng miễn dịch được đào tạo và tác dụng của nó đối với chứng xơ vữa động mạch sẽ cho phép phát triển các phương pháp điều trị nhắm mục tiêu mới để ngăn ngừa và điều chỉnh ASCVD.

THÔNG TIN BÀI VIẾT

Nhận ngày 17 tháng 6 năm 2020; được chấp nhận vào ngày 19 tháng 10 năm 2020.

chi nhánh

Khoa Nội và Trung tâm Khoa học Đời sống Phân tử Radboud, Trung tâm Y tế Đại học Radboud, Nijmegen, Hà Lan (DF-G., SB, MGN, NPR). Khoa Miễn dịch và Trao đổi chất, Viện Khoa học Đời sống & Y tế, Đại học Bonn, Đức (MGN).

Sự nhìn nhận

Hình được tạo bằng BioRender.com.

Nguồn kinh phí

Công việc này được hỗ trợ bởi một khoản tài trợ IN-CONTROL CVON (Nghiên cứu tim mạch Hà Lan) (CVON2012-03 và CVON2018-27) và chương trình đổi mới và nghiên cứu Horizon 2020 của Liên minh Châu Âu REPROGRAM theo thỏa thuận tài trợ số 667837 cho NP Riksen và MG Netea. MG Netea được hỗ trợ bởi khoản tài trợ nâng cao của Hội đồng nghiên cứu châu Âu (ERC) (ERC 833247) và khoản tài trợ Spinoza của Tổ chức nghiên cứu khoa học Hà Lan (NWO SPI 94- 212). NP Riksen là đơn vị nhận tài trợ từ ERA-CVD (Mạng lưới khu vực nghiên cứu châu Âu về các bệnh tim mạch) Cuộc gọi chung xuyên quốc gia 2018, được hỗ trợ bởi Quỹ Tim mạch Hà Lan (JTC2018, dự án MEMORY); 2018T093). S. Bekkering được hỗ trợ bởi Dutch Heart Foundation (Dekker Grant 2018-T028).

tiết lộ

MG Netea là người sáng lập khoa học của Trained Therapeutix Discovery, TTxD.

NGƯỜI GIỚI THIỆU

1. Moore KJ, Sheedy FJ, Fisher EA. Đại thực bào trong xơ vữa động mạch: một sự cân bằng năng động. Miễn dịch Nat Rev. 2013;13:709–721. doi: 10.1038/nri3520

2. Netea MG, Domínguez-Andrés J, Barreiro LB, Chavakis T, Divangahi M, Fuchs E, Joosten LAB, van der Meer JWM, Mhlanga MM, Mulder WJM, et al. Xác định khả năng miễn dịch được đào tạo và vai trò của nó đối với sức khỏe và bệnh tật. Miễn dịch Nat Rev. 2020;20:375–388. doi: 10.1038/s41577-020-0285-6

3. Kleinnijenhuis J, Quintin J, Preijers F, Joosten LA, Ifrim DC, Saeed S, Jacobs C, van Loenhout J, de Jong D, Stunnenberg HG, et al. Bacille Calmette-Guerin tạo ra sự bảo vệ không đặc hiệu phụ thuộc vào NOD2-khỏi tái nhiễm thông qua quá trình tái lập trình biểu sinh của tế bào đơn nhân. Proc Natl Acad Sci Hoa Kỳ. 2012;109:17537–17542. doi: 10.1073/pnas.1202870109

4. Saeed S, Quintin J, Kerstens HH, Rao NA, Aghajanirefah A, Matarese F, Cheng SC, Ratter J, Berentsen K, van der Ent MA, et al. Lập trình biểu sinh của sự khác biệt giữa bạch cầu đơn nhân và đại thực bào và khả năng miễn dịch bẩm sinh được đào tạo. Khoa học. 2014;345:1251086. doi: 10.1126/khoa hoc.1251086

5. Cheng SC, Quintin J, Cramer RA, Shepardson KM, Saeed S, Kumar V, Giamarellos-Bourboulis EJ, Martens JH, Rao NA, Aghajanirefah A, et al. quá trình đường phân hiếu khí qua trung gian mTOR- và HIF-1 -làm cơ sở trao đổi chất cho khả năng miễn dịch đã được huấn luyện. Khoa học. 2014;345:1250684. doi: 10.1126/khoa hoc.1250684

6. Quintin J, Saeed S, Martens JHA, Giamarellos-Bourboulis EJ, Ifrim DC, Logie C, Jacobs L, Jansen T, Kullberg BJ, Wijmenga C, et al. Nhiễm trùng Candida albicans giúp bảo vệ chống tái nhiễm thông qua tái lập trình chức năng của bạch cầu đơn nhân. Vi khuẩn chủ tế bào. 2012;12:223–232. doi 10.1016/j.chom.2012.06.006

7. Netea MG, Joosten LA, Latz E, Mills KHG, Natoli G, Stunnenberg HG, O'Neill LAJ, Xavier RJ. Miễn dịch được đào tạo: một chương trình ghi nhớ miễn dịch bẩm sinh về sức khỏe và bệnh tật. Khoa học. 2016;352:aaf1098.

8. Leentjens J, Bekkering S, Joosten LAB, Netea MG, Burgner DP, Riksen NP. Miễn dịch bẩm sinh được đào tạo như một cơ chế mới liên kết nhiễm trùng và sự phát triển của chứng xơ vữa động mạch. Thông tư Res. 2018;122:664–669. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.117.312465

9. Burnett JR. Lipid, lipoprotein, xơ vữa động mạch và bệnh tim mạch. Clin Biochem Rev. 2004;25:2.

10. Moore KJ, Tabas I. Đại thực bào trong cơ chế bệnh sinh của chứng xơ vữa động mạch. Tế bào. 2011;145:341–355. doi 10.1016/j.cell.2011.04.005

11. Bekkering S, Quintin J, Joosten LA, van der Meer JW, Netea MG, Riksen NP. Lipoprotein mật độ thấp bị oxy hóa gây ra sự sản xuất cytokine tiền viêm dài hạn và hình thành tế bào bọt thông qua quá trình tái lập trình biểu sinh của bạch cầu đơn nhân. Xơ cứng động mạch Vasc Biol. 2014;34:1731–1738. doi: 10.1161/ATVBAHA.114.303887

12. Christ A, Günther P, Lauterbach MAR, Duewell P, Biswas D, Pelka K, Scholz CJ, Oosting M, Haendler K, Baßler K, et al. Chế độ ăn uống phương Tây kích hoạt quá trình tái lập trình miễn dịch bẩm sinh phụ thuộc NLRP3-. Tế bào. 2018;172:162– 175.e14. doi 10.1016/j.cell.2017.12.013

13. Keating ST, Groh L, Thiem K, Bekkering S, Li Y, Matzaraki V, van der Heijden CDCC, van Puffelen JH, Lachmandas E, Jansen T, et al. Tái tạo chuyển hóa glucose xác định khả năng miễn dịch được đào tạo gây ra bởi lipoprotein mật độ thấp bị oxy hóa. J Mol Med (Berl). 2020;98:819–831. doi: 10.1007/s00109-020-01915-w

14. Sohrabi Y, Lagache SMM, Schnack L, Godfrey R, Kahles F, Bruemmer D, Waltenberger J, Findeisen HM. Căng thẳng oxy hóa phụ thuộc mTOR điều chỉnh khả năng miễn dịch bẩm sinh được đào tạo do oxLDL gây ra trong tế bào đơn nhân của con người. Miễn dịch phía trước. 2018;9:3155. doi: 10.3389/fimmu.2018.03155.

15. Bekkering S, Stiekema LCA, Bernelot Moens S, Verweij SL, Novakovic B, Prange K, Versloot M, Roeters van Lennep JE, Stunnenberg H, de Winther M, et al. Điều trị bằng statin không phục hồi khả năng miễn dịch đã được đào tạo ở bệnh nhân tăng cholesterol máu gia đình. Metab tế bào. 2019;30:1–2. doi 10.1016/j. xi măng.2019.05.014

16. Bekkering S, Arts RJW, Novakovic B, Kourtzelis I, van der Heijden CDCC, Li Y, Popa CD, Ter Horst R, van Tuijl J, Netea-Maier RT, et al. Cảm ứng trao đổi chất của khả năng miễn dịch được đào tạo thông qua con đường mevalonate. Tế bào. 2018;172:135–146.e9. doi 10.1016/j.cell.2017.11.025

17. Boffa MB, Koschinsky ML. Phospholipid bị oxy hóa như một lý thuyết thống nhất cho lipoprotein (a) và bệnh tim mạch. Nat Rev Cardiol. 2019;16:305– 318. doi: 10.1038/s41569-018-0153-2

18. van der Valk FM, Bekkering S, Kroon J, Yeang C, Van den Bossche J, van Buul JD, Ravandi A, Nederveen AJ, Verberne HJ, Scipione C, et al. Phospholipid bị oxy hóa trên lipoprotein (a) gây viêm thành động mạch và phản ứng đơn nhân gây viêm ở người. Vòng tuần hoàn. 2016;134:611– 624. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.020838

19. Stiekema LCA, Prange KHM, Hoogeveen RM, Verweij SL, Kroon J, Schnitzler JG, Dzobo KE, Cupido AJ, Tsimikas S, Stroes ESG, et al. Giảm lipoprotein(a) mạnh sau khi điều trị bằng apolipoprotein(a) antisense làm giảm sự kích hoạt tiền viêm của bạch cầu đơn nhân lưu thông ở bệnh nhân tăng lipoprotein(a). Eur Heart J. 2020;41:2262–2271. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa171

20. Cirovic B, de Bree LCJ, Groh L, Blok BA, Chan J, van der Velden WJFM, Bremmers MEJ, van Crevel R, Händler K, Picelli S, et al. Tiêm phòng BCG ở người tạo ra khả năng miễn dịch được đào tạo thông qua khoang tiền thân tạo máu. Vi khuẩn chủ tế bào. 2020;28:322–334.e5. doi 10.1016/j.chom.2020.05.014

21. Song H, Fang F, Arnberg FK, Mataix-Cols D, Fernández de la Cruz L, Almqvist C, Fall K, Lichtenstein P, Thorgeirsson G, Valdimarsdóttir UA. Các rối loạn liên quan đến căng thẳng và nguy cơ mắc bệnh tim mạch: nghiên cứu đoàn hệ có kiểm soát dựa trên dân số, anh chị em ruột. BMJ. 2019;365:l1255. doi 10.1136/bmj.l1255

22. Dutta P, Courties G, Wei Y, Leuschner F, Gorbatov R, Robbins CS, Iwamoto Y, Thompson B, Carlson AL, Heidt T, et al. Nhồi máu cơ tim đẩy nhanh quá trình xơ vữa động mạch. Thiên nhiên. 2012;487:325–329. doi: 10.1038/nature11260

23. van der Heijden CDCC, Groh L, Keating ST, Kaffa C, Noz MP, Kersten S, van Herwaarden AE, Hoischen A, Joosten LAB, Timmers HJLM, et al. Catecholamine tạo ra khả năng miễn dịch được đào tạo trong bạch cầu đơn nhân trong ống nghiệm và trong cơ thể. Thông tư Res. 2020;127:269–283. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.119.315800

24. Gói K, Tella SH. Pheochromocytoma và Paraganglioma. Trong: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al, eds. nội văn. Nam Dartmouth, MA: MDText. com, Inc; 2000. Cập nhật lần cuối 04/01/2018.

25. Monticone S, D'Ascenzo F, Moretti C, Williams TA, Veglio F, Gaita F, Mulatero P. Các biến cố tim mạch và tổn thương cơ quan đích trong chứng tăng aldosteron nguyên phát so với tăng huyết áp cần thiết: tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp. Lancet bệnh tiểu đường Endocrinol. 2018;6:41–50. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30319-4

26. van der Heijden CDCC, Keating ST, Groh L, Joosten LAB, Netea MG, Riksen NP. Aldosterone gây ra khả năng miễn dịch được đào tạo: vai trò tổng hợp axit béo. Tim mạch Res. 2020;116:317–328. doi: 10.1093/cvr/cvz137

27. van der Heijden C, Smeets EMM, Aarntzen E, et al. Viêm thành động mạch và tăng hoạt động tạo máu ở bệnh nhân cường aldosteron nguyên phát. J lâm sàng Endocrinol Metab. 2020;105:e1967–e1980.

28. Shirai T, Nazarewicz RR, Wallis BB, Yanes RE, Watanabe R, Hilhorst M, Tian L, Harrison DG, Giacomini JC, Assimes TL, et al. Enzyme glycolytic PKM2 kết nối rối loạn chức năng chuyển hóa và viêm trong bệnh động mạch vành. J Exp Med. 2016;213:337–354. doi: 10.1084/jem.20150900

29. Bekkering S, van den Munckhof I, Nielen T, Lamfers E, Dinarello C, Rutten J, de Graaf J, Joosten LA, Netea MG, Gomes ME, et al. Kích hoạt tế bào miễn dịch bẩm sinh và tái tạo biểu sinh trong chứng xơ vữa động mạch có triệu chứng và không có triệu chứng ở người in vivo. Xơ vữa động mạch. 2016;254:228–236. doi 10.1016/j.atherosclerosis.2016.10.019 30. Noz MP, Hartman YAW, Hopman MTE, Willems PHGM, Tack CJ, Joosten LAB, Netea MG, Thijssen DHJ, Riksen NP. Can thiệp hoạt động thể chất trong 16 tuần ở những đối tượng có nguy cơ chuyển hóa tim tăng sẽ chuyển chức năng miễn dịch bẩm sinh sang trạng thái ít tiền viêm hơn. J Am Heart PGS. 2019;8:e013764. doi: 10.1161/JAHA.119.013764

31. Noz MP, Ter Telgte A, Wiegertjes K, Joosten LAB, Netea MG, de Leeuw FE, Riksen NP. Các đặc điểm miễn dịch được đào tạo có liên quan đến bệnh mạch máu não tiến triển Đột quỵ. 2018;49:2910– 2917. doi: 10.1161/STROKEAHA.118.023192

32. Abel AM, Yang C, Thakar MS, Malarkannan S. Tế bào giết người tự nhiên: phát triển, trưởng thành và sử dụng lâm sàng. Miễn dịch phía trước. 2018;9:1869. doi: 10.3389/fimmu.2018.01869

33. Bonaccorsi I, Spinelli D, Cantoni C, Barillà C, Pipitò N, De Pasquale C, Oliveri D, Cavaliere R, Carrega P, Benedetto F, et al. Các mảng xơ vữa động mạch cảnh có triệu chứng có liên quan đến sự gia tăng xâm nhập của các tế bào giết người tự nhiên (NK) và nồng độ cao hơn trong huyết thanh của các phối tử thụ thể kích hoạt NK. Miễn dịch phía trước. 2019;10:1503. doi: 10.3389/fimmu.2019.01503

34. Bonaccorsi I, De Pasquale C, Campana S, Barberi C, Cavaliere R, Benedetto F, Ferlazzo G. Các tế bào giết người tự nhiên trong mạng lưới miễn dịch bẩm sinh của chứng xơ vữa động mạch. Thuốc miễn dịch. 2015;168:51–57. doi: 10.1016/j.imlet.2015.09.006

35. Kleinnijenhuis J, Quintin J, Preijers F, Joosten LA, Jacobs C, Xavier RJ, van der Meer JW, van Crevel R, Netea MG. Khả năng miễn dịch được đào tạo do BCG gây ra trong các tế bào NK: Vai trò bảo vệ không đặc hiệu đối với nhiễm trùng. Miễn dịch lâm sàng. 2014;155:213–219. doi: 10.1016/j.clim.2014.10.005

36. Schlums H, Cichocki F, Tesi B, Theorell J, Beziat V, Holmes TD, Han H, Chiang SC, Foley B, Mattsson K, et al. Nhiễm Cytomegalovirus thúc đẩy sự đa dạng hóa biểu sinh thích ứng của các tế bào NK với chức năng truyền tín hiệu và hiệu ứng bị thay đổi. miễn dịch. 2015;42:443–456. doi 10.1016/j. miễn dịch.2015.02.008

37. Sun JC, Madera S, Bezman NA, Beilke JN, Kaplan MH, Lanier LL. Tín hiệu cytokine tiền viêm là cần thiết để tạo ra bộ nhớ tế bào sát thủ tự nhiên. J Exp Med. 2012;209:947–954. doi: 10.1084/jem.20111760

38. Hamada A, Torre C, Drancourt M, Ghigo E. Khả năng miễn dịch được đào tạo bởi các tế bào không miễn dịch. Vi khuẩn phía trước. 2018;9:3225. doi: 10.3389/fmicb. 2018.03225

39. Okabe J, Orlowski C, Balcerczyk A, Tikellis C, Thomas MC, Cooper ME, El-Osta A. Phân biệt sự thay đổi đường huyết do Set7 trong các tế bào nội mô mạch máu. Thông tư Res. 2012;110:1067–1076. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.112.266171

40. Siebel AL, Fernandez AZ, El-Osta A. Những thay đổi biểu sinh liên quan đến trí nhớ đường huyết. Biochem Pharmacol. 2010;80:1853–1859. doi: 10.1016/j.bcp. 2010.06.005

41. Schnitzler JG, Hoogeveen RM, Ali L, Prange KHM, Waissi F, van Weeghel M, Bachmann JC, Versloot M, Borrelli MJ, Yeang C, et al. Lipoprotein(a) gây xơ vữa làm tăng quá trình đường phân ở mạch máu, do đó tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình viêm và thoát mạch bạch cầu. Thông tư Res. 2020;126:1346–1359. doi: 10.1161/ CIRCRESAHA.119.316206

42. Lim S, Park S. Vai trò của tế bào cơ trơn mạch máu trong quá trình viêm xơ vữa động mạch. Đại diện BMB 2014;47:1–7. doi: 10.5483/bmbrep.2014.47.1.285

43. Harman JL, Dobnikar L, Chappell J, Stokell BG, Dalby A, Foote K, Finigan A, Freire-Pritchett P, Taylor AL, Worssam MD, et al. Điều hòa biểu sinh của các tế bào cơ trơn mạch máu bằng quá trình dimethyl hóa histone H3 lysine 9 làm suy yếu cảm ứng gen mục tiêu bằng tín hiệu viêm. Xơ cứng động mạch Vasc Biol. 2019;39:2289–2302. doi: 10.1161/ATVBAHA.119.312765

44. Schnack L, Sohrabi Y, Lagache SMM, Kahles F, Bruemmer D, Waltenberger J, Findeisen HM. Các cơ chế miễn dịch bẩm sinh được đào tạo trong các tế bào cơ trơn mạch vành của con người được mồi oxLDL. Miễn dịch phía trước. 2019;10:13. doi: 10.3389/fimmu.2019.00013

45. Huber LC, Brock M, Hemmatazad H, Giger OT, Moritz F, Trenkmann M, Distler JH, Gay RE, Kolling C, Moch H, et al. Hoạt động của histone deacetylase/acetylase trong toàn bộ mô hoạt dịch có nguồn gốc từ bệnh nhân viêm khớp dạng thấp và viêm xương khớp. Viêm khớp Rheum. 2007;56:1087–1093. doi 10.1002/art.22512

46. ​​Kawabata T, Nishida K, Takasugi K, Ogawa H, Sada K, Kadota Y, Inagaki J, Hirohata S, Ninomiya Y, Makino H. Tăng hoạt động và biểu hiện của histone deacetylase 1 về yếu tố hoại tử khối u-alpha trong mô hoạt dịch của viêm khớp dạng thấp. Viêm khớp Res Ther. 2010;12:R133. doi: 10.1186/ar3071

47. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, MacFadyen JG, Chang WH, Ballantyne C, Fonseca F, Nicolau J, Koenig W, Anker SD, et al; Nhóm thử nghiệm CANTOS. Liệu pháp chống viêm bằng canakinumab cho bệnh xơ vữa động mạch. N Engl J Med. 2017;377:1119–1131. doi: 10.1056/NEJMoa1707914

48. Tardif JC, Kouz S, Waters DD, Bertrand OF, Diaz R, Maggioni AP, Pinto FJ, Ibrahim R, Gamra H, Kiwan GS, et al. Hiệu quả và an toàn của colchicine liều thấp sau nhồi máu cơ tim. N Engl J Med. 2019;381:2497–2505. doi: 10.1056/NEJMoa1912388

49. Mulder WJM, Ochando J, Joosten LAB, Fayad ZA, Netea MG. Nhắm mục tiêu trị liệu của khả năng miễn dịch được đào tạo. Nat Rev Thuốc Discov. 2019;18:553–566. doi: 10.1038/s41573-019-0025-4

50. Arts RJ, Novakovic B, Ter Horst R, Carvalho A, Bekkering S, Lachmandas E, Rodrigues F, Silvestre R, Cheng SC, Wang SY, et al. Glutaminolysis và tích lũy fumarate tích hợp các chương trình chuyển hóa miễn dịch và biểu sinh trong khả năng miễn dịch được đào tạo. Metab tế bào. 2016;24:807–819. doi 10.1016/j. xi măng.2016.10.008

51. Keating ST, Groh L, van der Heijden CDCC, Rodriguez H, Dos Santos JC, Fanucchi S, Okabe J, Kaipananickal H, van Puffelen JH, Helder L, et al. Set7 lysine methyltransferase điều chỉnh độ dẻo trong quá trình phosphoryl hóa oxy hóa cần thiết cho khả năng miễn dịch được huấn luyện do -glucan gây ra. Đại diện tế bào 2020;31:107548. doi: 10.1016/j.celrep.2020.107548

52. Perrotta P, Van der Veken B, Van Der Veken P, Pintelon I, Roosens L, Adriaenssens E, Timmerman V, Guns PJ, De Meyer GRY, Martinet W. Ức chế một phần quá trình đường phân làm giảm sự hình thành xơ vữa độc lập với quá trình tân mạch trong mảng bám ở chuột. Xơ cứng động mạch Vasc Biol. 2020;40:1168– 1181. doi: 10.1161/ATVBAHA.119.313692

53. Duivenvoorden R, Tang J, Cormode DP, Mieszawska AJ, Izquierdo-Garcia D, Ozcan C, Otten MJ, Zaidi N, Lobatto ME, van Rijs SM, et al. Một hạt nano lipoprotein mật độ cao được tái tạo được nạp statin ức chế viêm mảng xơ vữa động mạch. xã Nat. 2014;5:3065. doi: 10.1038/ ncomms4065

54. Flores AM, Hosseini-Nassab N, Jarr KU, Ye J, Zhu X, Wirka R, Koh AL, Tsantilas P, Wang Y, Nanda V, et al. Các hạt nano pro-efferocytosis được các đại thực bào tổn thương hấp thụ đặc biệt và ngăn ngừa xơ vữa động mạch. Công nghệ nano Nat. 2020;15:154–161. doi: 10.1038/s41565-019-0619-3

For more information:1950477648nn@gmail.com