Bằng chứng tịnh tiến về độ dẻo của não do Lithi và bảo vệ thần kinh trong điều trị rối loạn tâm thần kinh

Liên hệ: Audrey Hu Whatsapp / hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

Stefano Puglisi-Allegra1 ✉, Stefano Ruggieri1 và Francesco Fornai

Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy hiệu quả của lithium (Lit) trong điều trị tâm thần kinh, chỉ ra các cơ chế chồng chéo xảy ra trong các quần thể tế bào thần kinh riêng biệt. Trên thực tế, cùng một con đường tùy thuộc vào hệ mạch hoạt động có thể rơi vào các lĩnh vực tâm thần và / hoặc thần kinh, Lirestores cả dẫn truyền thần kinh và cấu trúc não đều tiết lộ rằng rối loạn tâm thần và thần kinh có chung cơ chế phân tử và hình thái rối loạn chức năng, có thể liên quan đến các mạch não riêng biệt, Tại đây một cái nhìn tổng quan được cung cấp liên quan đến liệu pháp /bảo vệ thần kinhtác dụng của Lit trong các rối loạn tâm thần kinh khác nhau để làm nổi bật các cơ chế phân tử phổ biến mà qua đó Li tạo ra các tác dụng ổn định tâm trạng của nó và ở mức độ nào những tác dụng này trùng lặp với tính dẻo trong các mạch não riêng biệt. Tác dụng ổn định tâm trạng rõ ràng là rõ ràng trong rối loạn lưỡng cực điển hình (BD), đặc trưng bởi một giai đoạn hưng cảm hoặc hưng cảm theo chu kỳ, sau đó là các giai đoạn trầm cảm, trong khi hiệu quả của nó yếu hơn trong mô hình ngược lại. Ở đây chúng tôi tập trung vào sự thích ứng thần kinh có thể làm cơ sở cho sự phát triển và mổ xẻ tâm thần do kích thích tâm thần, thông qua quá trình nhạy cảm, những đặc điểm được chia sẻ trong BD và các rối loạn tâm thần khác, bao gồm cả tâm thần phân liệt. Nhiều chức năng của Li được đánh dấu ở đây để chứng minh dược lý đặc biệt của nó, có thể giúp làm sáng tỏ cơ chế hoạt động của nó. Đây có thể là hướng dẫn cho chiến lược dùng nhiều loại thuốc. Chúng tôi đề xuất rằng sự bắt đầu nhạy cảm ở một loại phụ BD cụ thể có thể dự đoán hiệu quả điều trị của Li. Mô hình này có thể giúp suy ra trong BD các cơ chế phân tử nào có liên quan đến hiệu quả điều trị của Lit.

Cistanche có tác dụng bảo vệ thần kinh rất tốt

GIỚI THIỆU

Lithium (Li plus) vẫn là tác nhân dược lý "tiêu chuẩn vàng" để điều trị và ngăn ngừa tái phát ở cả rối loạn lưỡng cực loại I và loại II (BDs). Nó cũng có hiệu quả trong việc ngăn chặn hành vi tự sát trong giai đoạn trầm cảm nặng. Mặc dù hiệu quả mạnh mẽ của nó, trong những năm qua, Li plus ngày càng ít được sử dụng do độc tính và nhu cầu theo dõi nồng độ trong huyết thanh để duy trì nghiêm ngặt liều điều trị an toàn [1-5]. Tuy nhiên, các phương pháp thay thế để sử dụng liều Li cộng với điều trị thấp nhưng hiệu quả đã được phát triển [6]. Bên cạnh khả năng điều trị và ngăn ngừa các triệu chứng của rối loạn tâm thần, Li plus còn sản xuấtbảo vệ thần kinhảnh hưởng đến một loạt các quần thể tế bào thần kinh có liên quan đến cả hành vi và mạch liên quan đến vận động.

Trên thực tế, ngày càng có nhiều bằng chứng đang được tranh luận, cho thấy Li cộng với khả năngthoái hóa thần kinhrối loạn, chỉ ra các cơ chế nội bào phổ biến, xảy ra trong các quần thể tế bào thần kinh riêng biệt. Đây là trường hợp của bệnh Alzheimer (AD), bệnh xơ cứng teo cơ một bên / sa sút trí tuệ phía trước (ALS / FTD), và bệnh Parkinson (PD) [4, 7].

Kiến thức về các cơ chế này có thể làm sáng tỏ cơ chế bệnh sinh và bệnh lý thần kinh của các rối loạn tâm thần và thần kinh khác nhau. Các cơ chế phân tử hoạt động của Li plus liên quan đến các mục tiêu dược lý cổ điển, chẳng hạn như thụ thể bề mặt tế bào hoặc điều biến chất dẫn truyền thần kinh, hệ thống truyền tin thứ hai, dòng enzym và các yếu tố phiên mã [1, 8].

Ở đây cung cấp một cái nhìn tổng quan liên quan đến liệu pháp c /bảo vệ thần kinhtác dụng của Li plus trong các rối loạn tâm thần kinh khác nhau để làm nổi bật các cơ chế phân tử chung mà qua đó Li plus tạo ra các tác dụng ổn định tâm trạng của nó và mức độ này trùng lặp vớibảo vệ thần kinhtrong các mạch não khác nhau. Trên thực tế, những thay đổi tế bào tương tự tùy thuộc vào mạch diễn ra có thể thuộc lĩnh vực tâm thần và / hoặc thần kinh.

KHÁI QUÁT CHUNG VỀ CÁC CƠ CHẾ RẤT NHIỀU CỦA LI plus

Một số tác động của Li plus có liên quan đến sự cạnh tranh thuận nghịch vật lý - hóa học với ion magie (Mg2 plus) trong các miền protein xúc tác cụ thể liên quan đến quá trình phosphoryl hóa cơ chất. Bằng chứng cho thấy khả năng ức chế các enzym phụ thuộc Mg2 plus của Li plus bằng cách dịch chuyển Mg2 plus khỏi các vị trí liên kết của nó, do đó làm giảm độ ổn định và hoạt tính của enzym [9]. Do đó, tác dụng dược lý của Li cộng phần lớn phụ thuộc vào tỷ lệ tương hỗ Li cộng / Mg2 cộng [10]. Những cơ chế hoạt động này bổ sung vào dược tính đa diện của Li plus [11], cũng như nhiều mục tiêu của nó.

Sự cạnh tranh liên kết giữa Li plus và Mg2 plus tại các vị trí enzym cơ chất điều chỉnh hoạt động của một số enzym trong các con đường nội bào liên quan đến các hiệu ứng sinh hóa, có liên quan đến cả bệnh tâm thần kinh vàthoái hóa thần kinhđơn đặt hàng. Chúng bao gồm inositol monophosphatase (IMPase), Akt / -arrestin -2 và glycogen synthase kinase -3 (GSK -3). Có

Hình 1 Bản vẽ chi tiết về cơ chế phân tử của liti trên các mục tiêu tế bào cụ thể. Lithi ức chế chu trình PI, chu trình này được kích hoạt sau khi kích thích các thụ thể dẫn truyền thần kinh ghép G (GPCR). PLC làm trung gian cho quá trình thủy phân phosphatidylinositol 4, 5- bisphosphate (PIP2) thành diacylglycerol của chất truyền tin thứ cấp (DAG) và inositol trisphosphate (IP3), lần lượt kích hoạt các con đường tín hiệu xuôi dòng, bao gồm protein kinase C (PKC) và IP3 thụ thể (IP3R) / ER căng thẳng / phản ứng protein mở ra (UPR). Cụ thể, lithium ức chế (a) sự tái hấp thu inositol (I), cũng như IMPase và IPPase (b), dẫn đến sự cạn kiệt tổng thể của IP3 (c). Bằng cách này, lithium ngăn ngừa sự suy giảm tự động và quá trình chết có liên quan đến stress ER liên quan đến IP3R, giải phóng Ca2 cộng với lượng lớn từ ER, UPR bất thường, cũng như sự tích tụ của các protein gấp / mở sai và các ty thể bị hư hỏng (d). Ví dụ: UPR bất thường bao gồm việc điều chỉnh TRAF / JNK và XBP1, điều này thúc đẩy các sự kiện apoptotic trong khi làm giảm khả năng autophagy. Đồng thời, thông qua việc ức chế PKC và GSK3 (e), lithium ức chế các tác dụng có hại có thể gây ra ở hạ lưu của các con đường này. Chúng bao gồm (f) căng thẳng oxy hóa do sự tích tụ của các loại oxy phản ứng (ROS) bị rò rỉ từ các ti thể bị tổn thương và sự điều hòa giảm của yếu tố nhân erythroid 2 (NFE2) liên quan đến yếu tố 2 (NRF2), bên cạnh tác dụng chống oxy hóa của nó, cũng liên quan đến mitophagy và mitochondrial-genesis; (g) suy giảm phiên mã của chất dinh dưỡng thần kinh,bảo vệ thần kinhvà các gen chống oxy hóa, chẳng hạn như BDNF, VEFG, Bcl -2 và NRF2, thay vào đó được phục hồi bởi lithium thông qua cả ức chế GSK3 và kích hoạt yếu tố phiên mã CREB được đặt ở phía dưới của GPCRs; (h) sản xuất các cytokine hỗ trợ kích hoạt cơ bản hoạt hóa STAT / interferon-gamma (INF) / yếu tố hạt nhân kappa-chất tăng cường chuỗi ánh sáng của con đường hoạt hóa tế bào B (NF-k); và (i) tích tụ tau hyperphosphoryl hóa, có liên quan đến sự thay đổi tế bào xương và suy giảm chức năng autophagy.

two closely related forms of GSK-3 are termed alpha (GSK-3α) and beta (GSK-3β), which are equivalently inhibited by Li+ [12]. Li+ inhibits GSK-3 by competing with Mg2+ for an essential binding site [13]. In addition to Mg2+ competition, Li+ inhibits GSK-3β activity by increasing its phosphorylation [14]. Li+ also decreases GSK-3β levels by inhibiting its transcription [15]. It is worth noting that, of all the kinases, GSK-3 influences the largest number of substrates [16]. Thus, Li+ has been estimated to act at several hundreds of GSK3-dependent substrates through the modulation of a number of GSK-3-dependent pathways. Since Li+ affects other Mg2+-dependent proteins, the occurrence of >3000 protein của con người đã được ước tính có thể bị ảnh hưởng bởi Li plus [17]. Khả năng hoạt động trên rất nhiều phân tử, mỗi phân tử có một chức năng liên quan, làm cho Li trở thành một tác nhân dược lý mạnh mẽ và là một công cụ có giá trị trong nghiên cứu lâm sàng và tiền lâm sàng.

Trong những thập kỷ qua, bằng chứng được cung cấp cho thấy Li plus ức chế một số phosphatase bằng cách hoạt động như một chất ức chế không cạnh tranh và không cạnh tranh. Mặc dù các cơ chế của sự ức chế phosphatase do Li cộng tạo ra vẫn chưa hoàn toàn được tiết lộ [18, 19], việc ức chế không cạnh tranh IMPase và inositol polyphosphat 1- phosphatase (IPPase) đã được phát hiện gần đây [19, 20]. Việc ức chế IMPase và IPPase làm giảm rõ rệt nồng độ inositol triphosphat (IP3), do đó điều chỉnh nhiều con đường nội bào được biết là có liên quan đến cả rối loạn tâm thần kinh và thoái hóa, chẳng hạn như autophagy [1].

Một số chất dẫn truyền thần kinh bao gồm dopamine (DA), norepinephrine và serotonin hoạt động thông qua các thụ thể kết hợp với protein G. Do đó, tác động của Li plus lên chu trình inositol có thể chuyển thành hoạt động của thụ thể bị thay đổi sau khi kích thích monoamine, do đó có thể làm giảm chất dẫn truyền thần kinh, do đó gây ra ổn định khớp thần kinh [10].

Đáng chú ý, Li plus cũng kích thích biểu hiện gen bao gồm yếu tố dinh dưỡng thần kinh có nguồn gốc từ não (BDNF) và nội mô mạch máu

yếu tố tăng trưởng (VEGF). Mức BDNF thấp trong giai đoạn trầm cảm và hưng cảm ở bệnh nhân lưỡng cực [21], đã được báo cáo là có thể đảo ngược khi điều trị bằng Li plus. Phù hợp với điều này, nồng độ Li plus và BDNF trong huyết tương có mối liên hệ với nhau [22]. Li plus cũng điều chỉnh trong quá trình bắt chước làm giảm phản ứng ủng hộ. Cụ thể, nó làm giảm sự tạo thành lipopolysaccharide trong tế bào thần kinh đệm [23] và giảm sản xuất interleukin -1 beta và yếu tố hoại tử khối u-alpha. Khả năng của Li plus để điều chỉnh trong quá trình tích tụ có liên quan đến tác dụng dược lý của nó vì các quá trình trong quá trình điều chế đóng một vai trò quan trọng cả trongthoái hóa thần kinhvà rối loạn tâm trạng [24, 25].

Li plus nhắm vào các sự kiện liên quan đến phản ứng protein (UPR) chưa mở ra, chẳng hạn như căng thẳng lưới nội chất (ER), độc tính kích thích và rối loạn chức năng tự động tại khớp thần kinh hoặc trong cơ thể tế bào. Điều này được cho là sẽ gây ra sự dẻo dai thần kinh, ảnh hưởng đến hành vi và hoạt động vận động, thông qua các cơ chế chồng chéo ở các vùng não khác nhau (Hình 1).

Kích hoạt UPR gây ra hiện tượng autophagy [26, 27], chống lại stress ER thông qua sự suy thoái của các tập hợp protein và các bào quan, bao gồm cả ty thể bị hư hỏng, màng nhân và ER. Hơn nữa, Li plus cứu được lỗi autophagy, thường được báo cáo trongthoái hóa thần kinhrối loạn, bao gồm PD, AD, tauopathies, ALS, và bệnh Huntington [7, 12, 25, 28–42]. Tương tự, autophagy thường được báo cáo là rối loạn kiểm soát trong một số chứng rối loạn tâm thần.

Autophagy là một hệ thống làm sạch tế bào nhân chuẩn được bảo tồn về mặt di truyền học, đóng một vai trò quan trọng trong việc cân bằng nội môi của tế bào [36]. Nó được phân biệt thành autophagy vĩ mô, micro-autophagy và autophagy qua trung gian chaperone, tất cả đều thúc đẩy sự suy thoái cơ chất phụ thuộc lysosome [37]. Autophagy có thể được gây ra bởi một số thác, trong đó thác do mục tiêu của rapamycin complex1 (mTORC1) kiểm soát đóng một vai trò liên quan. Phức hợp mTOR đại diện cho chất nền hạ lưu của con đường phosphoinositide -3 kinase / phosphatase và tensin homolog / Akt.

Kích hoạt 5 ′ protein kinase được kích hoạt AMP và ức chế GSK 3- [8, 41] là những con đường nổi tiếng khác kiểm soát quá trình bắt đầu autophagy.

Bên cạnh việc làm suy giảm các protein bị oxy hóa / gấp sai và các bào quan bị hư hỏng, autophagy điều chỉnh các chức năng chính của tế bào, từ sự phát triển của ống thần kinh và khớp thần kinh đến sự giải phóng chất dẫn truyền thần kinh và tính dẻo của khớp thần kinh, cũng như khả năng kết nối và miễn dịch của tế bào thần kinh [4, 43].

Mặc dù Li plus ức chế GSK -3, làm giảm autophagy thông qua kích hoạt mTOR, tác dụng phổ biến của Li plus bao gồm kích hoạt autophagy độc lập với mTOR vì Li plus ức chế mạnh IMPase [7, 44]. Cùng với điều này, sự suy giảm inositol có tác dụng ổn định tâm trạng [1, 42], trong khi ở bệnh lý tauopathies, Li plus có thể đóng vai trò bảo vệ kép bằng cách ức chế GSK -3 [45], tạo ra tự động thở mạnh không phụ thuộc vàobảo vệ thần kinhhiệu ứng và chống lại sự tích tụ tau thông qua kích hoạt autophagy ([46], Hình 1).

Kích hoạt autophagy được cho là sẽ làm sạch các ty thể bị hư hỏng (mitophagy), và bằng cách đồng thời gia tăng nguồn gốc ty thể, điều này làm tăng tốc độ chu chuyển của ty thể, giúp cải thiện chức năng của ty thể. Ti thể và ty thể do Li cộng gây ra xảy ra cả trong tế bào nội mô [47] và đặc biệt trong các loại tế bào thần kinh khác nhau [27, 34].

Một hiệu ứng như vậy, rõ ràng là rất quan trọng trongthoái hóa thần kinh, cũng áp dụng cho các rối loạn tâm trạng vì rối loạn chức năng ty thể được báo cáo ở bệnh nhân lưỡng cực [48, 49].

Do đó, ngay cả khi xem xét các tác dụng điều trị mạnh mẽ đối với các rối loạn tâm trạng, có khả năng autophagy chiếm một giai đoạn trung tâm trong hoạt động chống hưng cảm và chống trầm cảm của nó. Điều này không có gì đáng ngạc nhiên khi xem xét rằng một số loại thuốc gây hưng phấn tự động, được ghi trên nhãn với các chỉ định điều trị khác, có tác dụng ổn định tâm trạng (ví dụ, valproate, rapamycin, [46]). Tương tự, tác dụng cụ thể về rối loạn tâm trạng của nhiều loại thuốc hướng thần có thể một phần liên quan đến các hiệu ứng gây tự sướng [50–52].

LITHIUM TRONGKHÔNG ĐỔI MỚIVÀ PSYCHIATRIC

Lợi ích của cistanche tubolosa: bảo vệ tế bào thần kinh

RỐI LOẠN

Thoái hóa thần kinhrối loạn: AD và PD và ALS / FTD

Ngày càng có nhiều bằng chứng chỉ rabảo vệ thần kinhtác dụng của Li cộng. Những đối tượng bị BD được sử dụng Li plus lâu dài có ít nguy cơ phát triển chứng sa sút trí tuệ bao gồm AD [53, 54]. Một nghiên cứu phân tích tổng hợp [55] cho thấy rằng Li plus điều trị có thể làm giảm đáng kể sự suy giảm nhận thức so với giả dược, do đó chỉ ra rằng Li plus có thể có lợi trong việc thúc đẩy nhận thức

hiệu suất ở các đối tượng bị suy giảm nhận thức nhẹ (MCI) và AD.

Li plus có thể hoạt động ở nhiều bước trong các tầng sinh hóa liên quan đến sự khởi phát và tiến triển của AD (Hình 1). Ví dụ, sự ức chế GSK -3 có thể chống lại sự gia tăng hoạt động của enzym bệnh lý xảy ra ở những bệnh nhân bị ảnh hưởng bởi MCI và AD [56]. GSK -3 tham gia vào quá trình tạo amyloido và quá trình phosphoryl hóa tau, ở cấp độ tiền lâm sàng bị ức chế bởi sử dụng Li plus [57]. Một lần nữa, autophagy do Li plus gây ra có thể chống lại sự ức chế autophagy, điều này được mong đợi ở bệnh nhân AD do sự gia tăng tiến triển của hoạt động mTOR trong suốt quá trình bệnh [35, 58]. Hơn nữa, Li plus thúc đẩy sự tổng hợp và giải phóng các yếu tố dinh dưỡng thần kinh, đặc biệt là BDNF và VEGF có khả năng tăng cường khả năng bảo vệ tế bào thần kinh chống lại sự xúc phạm chất độc thần kinh, kích thích sự hình thành thần kinh hồi hải mã và tăng độ dẻo của khớp thần kinh [2]. Thật vậy, đa hình BDNF được báo cáo là làm giảm mức độ nhận thức liên quan đến A ở mức độ trung bình trong AD tiền lâm sàng [59], và BDNF làm giảm A trong não [60]. Tuy nhiên, thời gian bán hủy ngắn và không có khả năng vượt qua hàng rào máu não làm giảm tiềm năng điều trị của BDNF [61].

Hạn chế như vậy được khắc phục bởi các phân tử nhỏ như hợp chất giả BDNF có khả năng bảo vệ tế bào thần kinh sơ cấp khỏi độc tính do A gây ra và thúc đẩy quá trình hình thành khớp thần kinh [62]. Hơn nữa, Li plus có thể kích hoạt hiệu quả con đường phân tử làm tăng tổng hợp BDNF [10] Điều đáng chú ý là các mô hình động vật đóng một vai trò quan trọng trong nghiên cứu AD cũng thúc đẩy các nghiên cứu lâm sàng ở bệnh nhân để đánh giá Li plus ef trong bệnh lý A và tau tương phản [ 63].

ALS là một bệnh thần kinh vận động, thuộc nhóm rối loạn thần kinh ảnh hưởng có chọn lọc đến các tế bào thần kinh vận động điều khiển các cơ tự nguyện của cơ thể. ALS có thể được phân loại là gia đình hoặc lẻ tẻ, tùy thuộc vào việc có hay không tiền sử gia đình mắc bệnh. Mặc dù không có sự thống nhất về quan điểm gia đình, một số gen được coi là nguyên nhân gây bệnh.

Sự cải thiện các triệu chứng vận động của Li plus đã được báo cáo trong suốt hai thập kỷ qua. Do đó, trong một thử nghiệm lâm sàng, Li cộng với điều trị trong 15 tháng được chứng minh là an toàn và có liên quan đáng kể đến tốc độ tiến triển của bệnh và tử vong chậm hơn [28]. Bảo vệ thần kinh đáng kể kèm theo sự khởi phát bệnh chậm hơn và tăng tuổi thọ được thể hiện trong mô hình chuột G93A [28]. Cần chỉ ra rằng một số mô hình chuột di truyền ALS đã được phát triển [64]. Mặc dù có ích lợi rất lớn trong nghiên cứu tiền lâm sàng, chúng là một phần đại diện cho bệnh lý và khả năng tồn tại của lithi trong các mô hình này đáng được nghiên cứu thêm [65].

Liều Li plus hàng ngày, dẫn đến nồng độ trong huyết tương dao động từ {{0}}. 4 đến 0,8 mM, làm chậm sự tiến triển của bệnh ở một nhóm nhỏ bệnh nhân ALS [28]. Điều này đã được chứng thực thêm trong một nghiên cứu chuyên biệt trên bệnh nhân ALS mang biến thể UNC13A trong đó Li plus tăng gấp đôi thời gian sống sót [29], trong khi ở một quần thể ALS không đồng nhất, những tác dụng bảo vệ của Li plus còn đang tranh cãi. Do đó, rõ ràng là Li plus ảnh hưởng đến nhiều mục tiêu như thế nào, tất cả đều có khả năng góp phần cải thiện ALS, chẳng hạn như autophagy liên quan đến hoạt động ức chế Li cộng với hoạt động GSK - 3 và IP3 hoặc ức chế kích hoạt tế bào thần kinh đệm trong tủy sống [4].

Li plus gây ra hiện tượng autophagy để chống lại stress ER và UPR đã thay đổi và giải cứu sự thất bại autophagy xảy ra ở cả ALS / FTD và BD [7, 28, 34, 35, 49, 66–72]. Đáng chú ý, các dấu hiệu UPR (p-eIF2a, GRP78, GRP94, XBP1 và CHOP) đã được chứng minh để dự đoán Li cộng với khả năng đáp ứng ở bệnh nhân lưỡng cực [70].

Các rối loạn tâm thần phản ứng với Li plus, chẳng hạn như BD, trầm cảm và lo âu, thường có thể có trước ALS / FTD, và những bệnh nhân bị rối loạn tâm thần được điều trị Li plus thường xuyên sẽ giảm tỷ lệ mắc ALS và sa sút trí tuệ [73].

Bằng chứng này một lần nữa cho thấy rằngthoái hóa thần kinhcác bệnh và rối loạn ái lực có thể chia sẻ các cơ chế thần kinh chung, trong đó Li plus hoạt động như một liệu pháp điều trị, gợi ý mạnh mẽ rằng các cơ chế này rất quan trọng trong căn nguyên.

Li plus ef fi cacy trong PD đã được nghiên cứu kém và kết quả cho thấy rằng nó xứng đáng được thử nghiệm lâm sàng đáng kể để xác định khả năng bảo vệ thần kinh đầy hứa hẹn như được đề xuất bởi các mô hình thực nghiệm.

Ở chuột chuyển gen đột biến parkin, liều thấp Li plus ngăn ngừa suy giảm khả năng vận động cũng như thoái hóa thể vân dopaminergic, bệnh tiêu vân do parkin gây ra, và kích hoạt tế bào vi mô. Những kết quả này xác nhận thêm Li plus như một liệu pháp tiềm năng cho PD [74]. Thoạt nhìn, điều này nghe có vẻ kỳ lạ vì Li cộng với việc cản trở sự nhạy cảm do DA [75] tạo ra được cho là sẽ làm giảm khả năng phản ứng L-DOPA dài hạn, điều này thể hiện một phần quan trọng của hiệu ứng triệu chứng L-DOPA. Do đó, sự can thiệp không có triệu chứng của Li cộng với PD có thể che giấu tác dụng điều chỉnh bệnh do Li cộng với tác động lên các bước thoái hóa liên tục phụ thuộc vào autophagy [7, 69].

Alpha-synuclein, một chất nền chính của autophagy, tích tụ trong các thể Lewy, chủ yếu được tìm thấy trong các tế bào thần kinh dopaminergic đã được bố trí của tế bào thần kinh cơ thể (substantia nigra pars compacta) [76], cũng như trong các quần thể tế bào thần kinh ngoài nigral [77].

Hơn nữa, sự cắt bỏ di truyền của Atg7 đặc biệt trong tế bào thần kinh DA tái tạo đầy đủ bệnh lý PD, bao gồm cả sự hình thành các thể Lewy nhuộm alpha-synuclein. Bằng chứng chỉ ra vai trò quan trọng của autophagy trong các rối loạn liên quan đến DA [78] và Li plus như một liệu pháp tiềm năng cho PD đã được cung cấp [4].

Rối loạn tâm thần: BD, rối loạn trầm cảm nặng (MDD) và tâm thần phân liệt

Li plus liên tục được báo cáo là có hiệu quả trong việc giảm nguy cơ tự tử ở cả bệnh nhân đơn cực và lưỡng cực [83], có thể tác động lên GABA [67] để điều chỉnh sự hung hăng và bốc đồng [84 - 86] thông qua autophagy [87] .

Li plus không có hiệu quả trong bệnh tâm thần phân liệt, như tài liệu đã ghi lại trong những thập kỷ trước (xem [86] để đánh giá). Mặc dù Li plus được dùng đồng thời với thuốc chống loạn thần đặc biệt để giảm một số tác dụng phụ, điều này không có nghĩa là bất kỳ tác dụng phụ nào của Li plus để điều trị bệnh tâm thần phân liệt [88, 89]. Điều này nghe có vẻ bất ngờ vì tâm thần phân liệt và BD có chung một số đặc điểm về chức năng và triệu chứng. Thật vậy, sự khác biệt này trong phương pháp trị liệu liên quan đến những gì ban đầu được chỉ ra bởi Emil Kraepelin, người vào năm 1899 đã phân biệt "chứng mất trí nhớ praecox" (còn được gọi là tâm thần phân liệt) với "trầm cảm", "điên loạn hưng cảm" và rối loạn hưng cảm, ngày nay được đặt tên là BD. . Sự khác biệt như vậy hiện đang được duy trì mặc dù một số giả thuyết đang được đưa ra [90].

Chúng tôi không muốn đối phó với một vấn đề nosographic như vậy; chúng tôi muốn nhấn mạnh cách tác động khác biệt của Li plus trong những rối loạn này có thể dựa vào các cơ chế phân tử khác biệt hoạt động trong bệnh tâm thần phân liệt so với BDs, do các mục tiêu phân tử riêng biệt.

Đây là một điểm cốt yếu vì tâm thần phân liệt và BD có chung một số thay đổi hành vi và thay đổi chất dẫn truyền thần kinh (ví dụ: DA và glutamate). Hơn nữa, các mối tương quan di truyền và các gen chung giữa các rối loạn này đã được chỉ ra [91–93].

Những điểm tương đồng này cho thấy rằng những rối loạn này có một số bước trùng lặp trong cơ chế phân tử của chúng. Tuy nhiên, thực tế đơn giản là Li plus kém hoặc không hiệu quả trong bệnh tâm thần phân liệt thúc giục điều tra xem con đường phân tử Li cộng-phụ thuộc hoặc Li cộng-phụ thuộc nào tồn tại trong BDs so với bệnh tâm thần phân liệt, tương ứng [94, 95].

Tại sao Li plus lại có hiệu quả trong BD và sở hữu khả năng kém nếu có, trong bệnh tâm thần phân liệt? Chúng ta sẽ thảo luận về sự khác biệt như vậy bằng cách chỉ ra bản chất chu kỳ của BD trái ngược với một quá trình tiến triển của bệnh tâm thần phân liệt.

Điều quan trọng cần lưu ý là các con đường phân tử liên quan đến hiện tượng nhạy cảm là rất quan trọng trong bệnh tâm thần phân liệt, BD, cũng như trong các tác động gây tâm thần của các chất kích thích tâm thần bị lạm dụng. Trên thực tế, bản chất chu kỳ của BD có thể là yếu tố then chốt trong mô hình nhạy cảm cụ thể, phát triển trong một chứng rối loạn như vậy, tương phản với một quá trình tiến triển, ngược lại diễn ra trong bệnh tâm thần phân liệt.

Li plus có hiệu quả trong việc ức chế hoặc trì hoãn sự nhạy cảm do chất kích thích tâm thần gây ra [96] bằng cách hoạt động trên một số cơ chế chung cũng được chia sẻ bởi tâm thần phân liệt và BD.

Mặc dù cả hai rối loạn đều có chung cơ chế nhạy cảm, nhưng chỉ có BD nhạy cảm với Li plus, điều này vẫn đang tìm kiếm lời giải thích.

Chúng tôi gợi ý rằng một quá trình nhạy cảm tồn tại trong cả hai rối loạn mặc dù thời gian của quá trình nhạy cảm đó khác nhau, điều này giải thích các kết quả khác nhau của một thao tác dược lý tương tự.

Nhạy cảm là một quá trình mà qua đó việc tiếp xúc không liên tục với một kích thích nhất định, chẳng hạn như căng thẳng, chấn thương hoặc chất kích thích tâm lý, dẫn đến các phản ứng hành vi được nâng cao khi tiếp xúc sau đó [97–99].

Sự hiện diện của nhạy cảm hành vi ở bệnh nhân BD đã được đề xuất để giải thích sự tái phát và sự tiến triển của rối loạn chức năng hành vi [97, 100].

Tác dụng của chất kích thích tâm thần có liên quan đến việc nghiên cứu các cơ chế phân tử vận ​​hành trong quá trình nhạy cảm, diễn ra trong các rối loạn tâm thần và được chia sẻ bởi tâm thần phân liệt và BD. Trên thực tế, khi chất kích thích tâm thần bị lạm dụng mãn tính, các triệu chứng loạn thần hoặc hưng cảm có thể xảy ra, điều này càng làm chứng cho sự chồng chéo lẫn nhau giữa các cơ chế phân tử vận ​​hành trong những rối loạn này.

Do đó, ở đây chúng tôi tập trung vào tác động của các chất kích thích thần kinh đối với sự thích nghi thần kinh cơ bản của việc lạm dụng ma túy và phát triển tâm thần, để làm nổi bật, thông qua quá trình nhạy cảm, những đặc điểm có chung hay không giữa tâm thần phân liệt và BD.

Li plus, nhạy cảm liên quan đến dopamine và hệ thống làm sạch tế bào

Việc sử dụng lặp đi lặp lại Amphetamine (AMPH) gây ra sự nhạy cảm về hành vi cho thấy một mô hình tiền lâm sàng giống như hưng cảm thích hợp [101–103]. Giá trị tịnh tiến của sự nhạy cảm đối với căng thẳng tâm lý của chất kích thích tâm lý [97, 104–106] cũng được hỗ trợ bởi sự chồng chéo của các hiệu ứng thần kinh của chúng, đặc biệt là trên sự dẫn truyền dopaminergic. Điều này cũng có thể giải thích tại sao AMPH gây ra các triệu chứng hưng cảm ở cả người tình nguyện khỏe mạnh và đối tượng BD [107].

Cocaine mãn tính trong mô hình tiền lâm sàng tạo ra sự nhạy cảm về hành vi và làm giảm mức -catenin trong vỏ não trước trán, hạch hạnh nhân và thể vân lưng. Theo đó, mức độ hoạt động của GSK -3 trong các khu vực này được tăng lên [108]. Li plus điều trị giúp giải cứu mức -catenin và ngăn chặn sự nhạy cảm do cocaine gây ra [108]. Những kết quả này phù hợp với sự ức chế GSK -3 do Li cộng gây ra và sự gia tăng mức -catenin sau đây. Tuy nhiên, các kết quả tương phản cho thấy mức -catenin tăng lên trong các tích lũy nhân song song với biểu hiện nhạy cảm với cocaine, cả hai hiện tượng đều được giải cứu bằng cách sử dụng Li plus [109, 110], do đó tạo ra một kịch bản trong đó hiệu ứng Li plus có vẻ trái ngược nhau.

Sự tham gia có thể có của các chất dẫn truyền thần kinh đã được ủng hộ để giải thích những khác biệt này và vai trò của mạng lưới thần kinh, trong đó các vùng não tương hỗ có thể ảnh hưởng đến chúng một cách khác nhau [109].

Methamphetamine (METH), cũng như các chất kích thích tâm thần khác, thường tạo ra các chứng loạn thần với các triệu chứng tích cực tương tự như các triệu chứng của bệnh tâm thần phân liệt. Tác động như vậy khiến việc sử dụng / lạm dụng METH thường được coi là một mô hình thử nghiệm của bệnh tâm thần phân liệt. Tổng hợp và phóng thích DA cao trước synap là đặc biệt của bệnh tâm thần phân liệt [111–113]; tương tự như vậy, tác dụng kích thích tâm thần của METH phụ thuộc vào việc tăng tổng hợp DA và giải phóng DA lớn trong các vùng thể vân chi và lưng, cũng như kích thích bất thường các thụ thể DA sau synap (DAR), chủ yếu là phân loại D1 (D1Rs) [114, 115]. Mặt khác, bệnh nhân tâm thần phân liệt quá nhạy cảm và phản ứng quá mức với AMPHs [98, 111]. METH làm rối loạn điều hòa một số gen nhạy cảm đối với bệnh tâm thần phân liệt, chẳng hạn như DISC1, NRG1 / ErbB4 và CRMP2, được biết là có liên quan đến việc điều hòa giải phóng DA trước synap hoặc các dòng liên quan đến D1R sau synap. Đáng chú ý, tất cả chúng đều hội tụ vào tín hiệu mTOR, do đó kích thích bất thường của D1Rs kích hoạt mTOR đáng kể, ức chế bộ máy autophagy [116]. Điều này cho thấy rằng mTOR bị thay đổi và các đường dẫn tự động truy cập bị suy giảm đại diện cho một trung tâm chung giữa

rối loạn co giãn thần kinh do chất kích thích và tâm thần phân liệt. METH làm suy yếu hoạt động của hệ thống ubiquitin-proteasome (UPS),

mà phần lớn phụ thuộc vào DA [117–122]. Proteasome

Hình 2: Sự nhạy cảm liên quan đến Lithium, amphetamine và các hệ thống làm sạch tế bào. Lithium ức chế IMPase và IPPase, cũng như PKC và GSK3, được kích hoạt ở hạ lưu của GPCR dopamine. Điều này dẫn đến giảm sản xuất và phospho-tau / protein bị gấp nếp sai và việc giải cứu hệ thống thanh lọc tế bào, vốn bị suy giảm do tăng cường mTOR đặt ở hạ lưu của các thụ thể D1 DA và / hoặc bởi lượng phospho-tau bất thường. Đồng thời, lithium tách các protein kích hoạt GSK 3- - -ARR và PP2A khỏi phức hợp mà chúng tạo thành với GPCR / AKT trong khi nhắm mục tiêu chúng để phân hủy bởi hệ thống thanh lọc tế bào. Bằng cách này, lithium điều chỉnh sự mất cân bằng dopamine xảy ra sau khi uống / dùng thuốc kích thích tâm thần, và sự hoạt hóa bất thường của GPCR và các đường dẫn truyền tín hiệu xuôi dòng liên quan điều chỉnh sự phóng thích và thụ thể trước synap của DA và các DAR sau synap. Việc kích hoạt loại phụ thụ thể DAD2 (D2Rs) góp phần vào việc biểu hiện các thay đổi hành vi do METH phụ thuộc DA cũng thông qua phức hợp tín hiệu bao gồm -arrestin 2 (-arr2), AKT và protein phosphatase -2 A (PP2A) , mà Li plus là chất ức chế trực tiếp GSK -3 và cũng ức chế hoạt động của GSK -3 trong tế bào thông qua cơ chế gián tiếp liên quan đến kích hoạt Akt. Khả năng làm gián đoạn tín hiệu -arr 2- qua trung gian Akt / GSK - 3 của Li plus góp phần ngăn chặn các tác động hành vi của quá trình truyền DA nâng cao (Hình 2, [123–127]).

D2Rs kích hoạt một phức hợp tín hiệu bao gồm -arr2, Akt và PP2A, kích hoạt GSK -3 [123–126, 128, 129] và thúc đẩy các thay đổi hành vi phụ thuộc DA do METH gây ra. Li plus đối kháng với sự nhạy cảm hành vi liên quan đến DA thông qua ức chế GSK -3 (Hình 2, [123–127]). Tất cả các thành phần của phức hợp kích hoạt GSK3, bao gồm -arr2, AKT và PP2A, là chất nền của UPS, có sự ức chế, tương tự như METH và DA, kích hoạt GSK -3, trong khi, dựa trên cơ sở bằng chứng này, chúng tôi đề xuất rằng sự xuất hiện của nhạy cảm trong một kiểu phụ của BD có thể liên quan đến kết quả điều trị của Li plus trong cùng một kiểu hình BD. Điều này có thể cho phép suy ra cơ chế phân tử nào có liên quan đến tác dụng điều trị của lithium trong BD.

Li plus nổi tiếng là có hiệu quả cao trong BD1 so với giai đoạn giảm hưng phấn đặc trưng cho rối loạn loại 2 (BD2). Mặc dù tính hữu dụng của sự phân biệt như vậy giữa BD1 và BD2 không được chia sẻ một cách nhất trí [132], nhưng nó thể hiện một yếu tố quan trọng để hiểu tác dụng của Li plus, cùng với Li plus ef cùn đối với chứng trầm cảm BD so với hưng cảm.

Bằng chứng cho Li plus ef fi cacy trong BD1 chỉ ra rõ ràng rằng hành động của nó có liên quan mật thiết đến đặc điểm đặc biệt của rối loạn, đó là tính chu kỳ. Trên thực tế, có thể suy luận rằng trong giai đoạn mà cơn hưng cảm tăng dần ("hưng cảm tăng lên"), được thể hiện bằng kiểu hình hành vi, Li plus có một loại "af fi nity" [133] cao hơn đối với các sự kiện thần kinh thúc đẩy "hưng cảm nổi lên."

Các yếu tố liên quan đến điều này cần được tìm kiếm trong trạng thái "động" của các hệ thống mà ở đó một số máy móc phân tử sẽ "hoạt động" lên đến đỉnh điểm. Trên thực tế, hội chứng "tiến triển" theo hướng biểu hiện đầy đủ của giai đoạn hưng cảm (Hình 3). Các yếu tố phân tử của điều kiện "động" này là một ứng cử viên sáng giá để tiết lộ cơ chế nào cho phép lithium hoạt động hiệu quả nhất trong giai đoạn BD1 này.

Như đã báo cáo ở trên, sự nhạy cảm được thúc đẩy bởi các con đường phân tử liên kết với sự dẫn truyền DA, có vai trò quan trọng trong BD [134]. DA não trong giai đoạn "hưng cảm tăng" rất kịch tính và tạo ra sự nhạy cảm, như được chỉ ra rõ ràng bởi các bằng chứng về hành vi, thần kinh và dược lý ([134], để xem xét).

Quan trọng là, sự nhạy cảm tiến triển khác nhau ở các rối loạn khác nhau. Do đó, hiển nhiên cũng từ những thay đổi hành vi, ở BD1, đỉnh điểm của hưng cảm đạt được theo thứ tự thời gian của tuần. Sự nhạy cảm do chất kích thích tâm lý rơi vào một cửa sổ thời gian tương tự (thậm chí ngắn hơn). Trong bệnh tâm thần phân liệt, quá trình, còn được gọi là nhạy cảm nội sinh [135], phát triển trong một thời gian dài hơn.

cistanche phelypaes

Trong mỗi bệnh, có thể phân biệt hai giai đoạn trong quá trình tiến triển: một giai đoạn dẫn đến thay đổi hoạt động thần kinh lên đến "đỉnh", trong khi giai đoạn kia ổn định trạng thái ổn định của hoạt động modi sau khi hết đỉnh. Trên thực tế, trong BD, giai đoạn hưng cảm phục hồi theo hướng điều chỉnh dẫn đến giai đoạn tiếp theo (nôn nao hoặc trầm cảm). Cơ chế phân tử hầu như chồng chéo lên nhau trong ba tình trạng bệnh này; tuy nhiên, vì chúng xảy ra theo một quy trình thời gian khác nhau, chúng có khả năng tham gia vào các con đường phân tử đa dạng và cụ thể. Một tiến trình khác nhau như vậy có thể giải thích khả năng tiềm tàng của Li cộng dựa trên khoảng thời gian khi nó được sử dụng.

Ngoài ra, chúng ta hãy xem xét sơ lược rằng một khi giai đoạn hưng cảm kết thúc, một số con đường phân tử liên quan đến "hưng cảm tăng" cũng tham gia vào giai đoạn trầm cảm [126], có thể để đối trọng với các điều chỉnh nhạy cảm thông qua cơ chế ngược lại. Điều này có thể vượt quá sự điều chỉnh cần thiết, do đó tạo ra một kết quả "ngược lại" với hưng cảm. Có thể giả thuyết rằng hành động của Li plus trên những con đường này đối nghịch với tâm trạng trầm cảm; Tuy nhiên, chất nền sinh học mà Li cộng với liên kết không đủ dồi dào để cho phép liên kết ngẫu nhiên với Li cộng đủ trong một khoảng thời gian ngắn. Điều này sẽ không cho phép Li plus thể hiện đầy đủ hoạt tính dược lý của nó. Quan điểm này được hỗ trợ bởi bằng chứng tiền lâm sàng cho thấy rằng việc ngừng sử dụng AMPH sau một đợt điều trị lặp đi lặp lại gây ra các hành vi giống như trầm cảm [99, 136]. Tuy nhiên, Li plus có thể duy trì tâm trạng chán nản bằng cách cân bằng các cơ chế thần kinh bên dưới các hệ thống động lực, được điều chỉnh bởi sự truyền dẫn DA [106, 134, 137].

Sự phát triển này làm tôi nhớ đến một câu của một học giả đáng kính của BD, Athanasios Koukopoulos, "Mania là sự tái sinh và làm tàn tạ tro của nó" [138, 139]. Điều này dẫn đến việc xem xét một tác động quan trọng của hành động cộng Li, cụ thể là khả năng, một khi giai đoạn hưng cảm kết thúc (đã được điều chỉnh), để duy trì sự cân bằng chức năng dẫn đến "sự ổn định".

Điều quan trọng là phải xem xét rằng hiệu quả điều trị (mặc dù trong một tỷ lệ phần trăm đáng kể bệnh nhân) có liên quan trong BD1, trong nhiều trường hợp nhạy cảm với chất kích thích tâm thần, mặc dù nó thực tế không có trong trường hợp tâm thần phân liệt khi khả năng điều trị của nó là tối thiểu khi đi xe đạp nhanh và trong BD2.

Sự khác biệt chính về độ nhạy cảm giữa các rối loạn này dựa trên diễn biến thời gian và cường độ (mức độ nghiêm trọng) của hóa sinh bị thay đổi, độ nhạy với thuốc và hành vi rối loạn. Sự khác biệt rõ ràng nhất về thời gian xảy ra giữa BD1 và

tâm thần phân liệt cũng như giữa BD1 chu kỳ chậm và nhanh, trong khi sự khác biệt có liên quan nhất về cường độ triệu chứng của kiểu hình hưng cảm là giữa BD1 và BD2 hoặc trạng thái "hỗn hợp" [140].

Quan trọng là, sự gia tăng đáng kể sự truyền DA sau thử thách AMPH cấp tính đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân tâm thần phân liệt so với những người đối chứng khỏe mạnh. Những tác dụng này thể hiện rõ ở những bệnh nhân khởi phát bệnh và những bệnh nhân chưa từng tiếp xúc với thuốc an thần kinh trước đó hoặc ở những bệnh nhân trải qua đợt cấp của bệnh, nhưng không trong giai đoạn thuyên giảm [111]. Bằng chứng này chỉ ra rằng chứng tăng động DA có ở bệnh nhân tâm thần phân liệt khi bắt đầu có triệu chứng, trong các giai đoạn tái phát, và có thể cả trong thời kỳ tiền triệu.

Điều này cho thấy rằng Li plus ef cacy được đánh dấu trong BD1 là do kích hoạt DA lớn, nhạy cảm tiếp theo và các cơ chế phân tử được kích hoạt vượt quá nhiều so với các rối loạn khác. Các cơ chất phân tử được kích hoạt bởi quá tải DA có thể cung cấp Li cộng với một "móc nối" đặc quyền sẽ dẫn đến hành động điều tiết hiệu quả và do đó, liệu pháp hiệu quả.

THẢO LUẬN, HẠN CHẾ VÀ KẾT LUẬN

Trong bản thảo hiện tại, chúng tôi tập trung vào tác dụng điều trị của Li plus để làm nổi bật các cơ chế hoạt động phổ biến trong các rối loạn tâm thần kinh khác nhau. Những cơ chế này cung cấp thông tin có giá trị để giúp hiểu căn nguyên của các rối loạn mà chúng có liên quan và chỉ ra những phát triển điều trị có thể xảy ra. Li plus điều chỉnh một số con đường sinh hóa trong não liên quan đến sự dẻo dai và bảo vệ thần kinh.

Li cộngbảo vệ thần kinhhoạt động dựa trên sự điều chỉnh của một số con đường nội bào liên quan đến stress ER, chức năng ti thể, độc tính cộng với Ca2, UPR và tự động. Các tác động lên cơ chế autophagy vẫn là cơ chế phân tử quan trọng để giải thích các tác dụng bảo vệ của Li plus đối vớithoái hóa thần kinhbệnh tật, chỉ ra cách Li plus khai thác bộ máy phân tử tương tự để sửa đổi tiến trình của các rối loạn khác nhau thuộc các lĩnh vực khác nhau.

Máy móc phân tử như vậy có thể cóbảo vệ thần kinhvà hoạt động dưỡng thần kinh trên AD và các chứng sa sút trí tuệ thoái hóa khác. Trên thực tế, việc điều chỉnh hoạt động GSK -3, bị ức chế bởi Li plus,

xảy ra sau Công nguyên.

Sự thất bại của việc xử lý phụ thuộc vào autophagy đối với các protein bị gập lại sẽ cản trở việc thanh thải các chất nền này tích tụ trong tế bào. Do đó, một cơ chế bệnh sinh phổ biếnthoái hóa thần kinhrối loạn có liên quan đến sự ức chế autophagy do kích hoạt mTOR. Các cơ chế chung liên quan đến Li cộng với các tác dụng bảo vệ trongthoái hóa thần kinhBệnh ALS / FTD được thể hiện qua việc cải thiện đáng kể chức năng vận động bằng cách điều trị bằng Li plus trong suốt hai thập kỷ qua trong các nghiên cứu lâm sàng và tiền lâm sàng.

Li cộng với tài sản để điều chỉnh autophagy cung cấp các chiến lược trị liệu tiềm năng để điều trị các rối loạn tâm thần kinh và nhấn mạnh một liên kết xuyên suốt giữa autophagy,thoái hóa thần kinhrối loạn và ổn định tâm trạng (hoạt động chống hưng phấn). Đáng chú ý, các sự kiện phân tử trong sự tiến triển của chứng hưng cảm liên quan đến các cơ chế phục hồi thần kinh liên quan đến sự dẫn truyền thần kinh cũng như các cơ chế củathoái hóa thần kinh.

Nhạy cảm là một quá trình tế bào thần kinh quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của các rối loạn ái lực chính, thậm chí sự khác biệt nhỏ trong quá trình nhạy cảm giữa các rối loạn này có thể giúp xác định tại sao một số chúng lại nhạy cảm với Li plus, đó là trường hợp của BD1. Sự nhạy cảm bởi các chất kích thích tâm thần được thúc đẩy bởi các con đường phân tử liên quan đến sự truyền dẫn DA và chỉ ra một số cơ chế liên quan đến bệnh lý tâm thần, hầu hết cũng rất quan trọng trongthoái hóa thần kinhcác rối loạn.

Li plus, như người ta thường thừa nhận, có sức mạnh đa chức năng, theo nghĩa là nó tác động lên các con đường phân tử khác nhau. Trong trường hợp giai đoạn hưng cảm của BD1, nhiều con đường và các cơ chế khác nhau mà Li cộng tác động có thể tạo thành một phức hợp đa chức năng thúc đẩy hoạt động của nó (Hình 1).

Trong quá trình "hưng cảm tăng", sự nhạy cảm ở cấp độ nội bào thu nhận một số con đường phân tử phù hợp với cùng một số cơ chất liên kết Li cộng.

Lợi ích sức khỏe cistanche: chống bệnh Parkinson

Quá trình nhạy cảm phát triển thông qua sự rối loạn điều hòa các phân nhóm DAR khác nhau, chủ yếu là D1, D2 và D3, ở cấp độ trước synap và / hoặc sau synap [126], bao gồm cả sự tham gia của chất vận chuyển DA. Cần lưu ý rằng, mặc dù các trung mô và các đường thể vân bị ảnh hưởng rõ rệt, các cấu trúc vỏ não điều hòa các vùng dưới vỏ trong các hệ thống tích hợp có vai trò cơ bản. Do đó, do sự nhạy cảm, các hệ thống monoaminergic trong vỏ não trung gian trước trán trải qua quá trình thích ứng của thụ thể hoặc chuyển hóa không song song với các hệ thống diễn ra trong các khu vực dưới vỏ [105, 106, 132, 141–143]. Do đó, các con đường phân tử liên quan đến các thay đổi trong mạng có khả năng cung cấp các cơ chất hơn nữa cho Li cộng với ef cacy.

Đáng chú ý, một số hành động mâu thuẫn rõ ràng của Li cộng ở cấp độ phân tử và / hoặc hệ thống có thể chứng kiến ​​một hoạt động đồng thời trên các hệ thống hoặc hệ thống con khác nhau đó [14, 144].

Hiệu quả điều trị độc đáo của Li plus trong chứng hưng cảm cũng có thể dựa trên khả năng của ion hoạt động trên nhiều con đường phân tử và các yếu tố điều chỉnh sự dẫn truyền thần kinh [145], tính dẻo dai thần kinh và bảo vệ thần kinh. Có thể giả định rằng sự thay đổi chức năng trong "hưng cảm tăng" phát huy tác dụng của các sự kiện phân tử mà Li cộng với tham gia để chống lại sự di chuyển khỏi trạng thái ổn định (cân bằng nội môi). Đáng chú ý, Li plus đã được chứng minh là bị "thu hút" từ các tế bào thần kinh não của bệnh nhân BD chứ không phải từ các tế bào thần kinh của những người khỏe mạnh [133], chứng tỏ một "phần lớn" của ion đối với các chất nền phân tử thần kinh bị rối loạn chức năng. Điều này cũng có thể được điều chỉnh bởi các yếu tố di truyền rõ ràng có liên quan đến sự khác biệt của từng cá nhân trong khả năng điều trị. Trong rối loạn chu kỳ nhanh, các triệu chứng của hai trạng thái trong thời gian ngắn loại trừ tính chu kỳ đặc trưng cho sự tiến triển của BD1. Thật hấp dẫn để đưa ra giả thuyết rằng tỷ lệ Li plus thấp hơn trong những rối loạn này là do thiếu tính chu kỳ và thời gian kéo dài hơn và những thay đổi sinh hóa dữ dội hơn. Điều này hoàn toàn trái ngược với những gì xảy ra trong BD1, và nó được cho là để ngăn một chất nền đáng kể bị Li plus móc vào vì tác dụng điều trị hiệu quả của nó. Nhiều chức năng của Li plus chứng minh dược lý đặc biệt của nó, có thể giúp làm sáng tỏ cơ chế hoạt động của nó. Các hành động của Li plus có thể đóng vai trò là hướng dẫn cho chiến lược dùng nhiều loại thuốc và cải tiến sự phát triển của một phương pháp điều trị hiệu quả hơn.

Quan điểm của chúng tôi không có hạn chế. Chúng tôi đã coi các cơ chế phân tử phổ biến đối với một số rối loạn nêu bật vai trò của chúng trongthoái hóa thần kinhvà bảo vệ thần kinh, giải quyết máy móc autophagy như một cơ chế có liên quan để điều hòa thần kinh và rối loạn điều hòa ở cả haithoái hóa thần kinhvà rối loạn tâm thần. Một hạn chế tiềm ẩn bao gồm việc thiếu phân tích sâu về cách tất cả các cơ chế này dẫn đếnthoái hóa thần kinh, trong các quần thể tế bào thần kinh khác nhau trong các vùng não khác nhau. Trên thực tế, một sự thay đổi mô não rõ rệt xảy ra trong các rối loạn thoái hóa thần kinh cũng như trong bệnh tâm thần phân liệt và BD [146].

lợi ích của cistanche tubolosa: bảo vệ thần kinh

Một hạn chế khác, vốn đã được phân tích trong văn bản trước, là thiếu phân tích sâu rộng về các quần thể tế bào đa dạng bao gồm các tương tác khác nhau giữa các mạng lưới thần kinh cũng như tế bào thần kinh và tế bào thần kinh [147, 148] Chúng bao gồm một phân tích cụ thể về các tế bào thần kinh được lưu trữ trong các vùng não cụ thể là một phần của các mạng phức tạp mà các kết nối có thể thuận lợi hoặc làm suy yếuthoái hóa thần kinhCác quy trình [131] Việc thiếu các phân tích đa dạng như vậy có thể rất quan trọng khi đề cập đến quá trình nhạy cảm chiếm một giai đoạn trung tâm trong kịch bản được cung cấp ở đây. Trên thực tế, có mục đích và có thể theo hướng thiên lệch, chúng tôi tập trung vào sự rối loạn điều hòa đường truyền DA, dẫn đến việc nhấn mạnh các loại DAR khác nhau mà sự thay đổi có thể tạo ra các hiệu ứng khác nhau tùy thuộc vào việc chúng là tiền synap hay sau synap. Hơn nữa, các tế bào thần kinh dopaminergic nhận các kết nối từ một số tế bào thần kinh trong mạng lưới vỏ não-dưới vỏ DA tương hỗ, với các chất dẫn truyền thần kinh và chất điều hòa thần kinh khác nhau, do đó có thể điều chỉnh các quá trình thoái hóa thần kinh. Đây chỉ là những ví dụ cho thấy cách hiểu các quy trình được đề cập ở đây; cần có một quan điểm hệ thống rộng hơn ở con người và các mô hình tiền lâm sàng để đạt được các kết quả tịnh tiến có liên quan.

Thật vậy, các phương pháp phân tích hình ảnh và phân tử có thể tạo điều kiện thuận lợi cho việc khám phá các dấu ấn sinh học phân tử và hành vi thần kinh. Từ quan điểm này, Li plus đã chứng minh một công cụ phi thường để hiểu các cơ chế gây bệnh và phát triển các liệu pháp hiệu quả.

Trước nguy cơ xuất hiện quá nhiều "bảo thủ", chúng tôi khẳng định lại tính độc đáo của Li cộng với cả vai trò như một tác nhân điều trị và như một công cụ đặc biệt trong nghiên cứu khoa học thần kinh. Điều này có cơ sở ngay từ khả năng nuôi dưỡng, đồng thời dẫn truyền thần kinh và bảo vệ thần kinh. Những đặc tính này cũng tiết lộ rằng các rối loạn tâm thần và thần kinh có chung các cơ chế phân tử rối loạn chức năng có thể thuyên giảm như nhau liên quan đến các sự kiện chữa trị triệu chứng và điều chỉnh bệnh.