Điều trị bệnh thận: Nitric Oxide (NO) tự động điều chỉnh chức năng thận như thế nào?

Để biết thêm thông tin: ali.ma@wecistanche.com

Phần Ⅰ: Tín hiệu oxit nitric trong điều hòa thận và sức khỏe cơ tim

Mattias Carlström

Tỷ lệ rối loạn tim mạch, bao gồm tăng huyết áp, và các rối loạn chuyển hóa như đái tháo đường týp 2 (ĐTĐ típ 2), đang gia tăng trên toàn thế giới. Những rối loạn này được kết hợp chặt chẽ với sự phát triển và tiến triển củabệnh thận, làm tăng đáng kể tỷ lệ mắc bệnh và tử vong của bệnh nhân. Kết quả là gánh nặng kinh tế xã hội là rất lớn và cần phải hiểu thêm về các cơ chế sinh lý bệnh cơ bản để cho phép phát triển các chiến lược dinh dưỡng và dược lý phòng ngừa và điều trị mới. Cácquả thận, kiểu hình tim mạch và trao đổi chất (nghĩa là,bệnh thận, bệnh tim mạch và bệnh đái tháo đường típ 2) có liên quan với nhau, cho thấy rằng bộ ba rối loạn này có chung cơ chế bệnh lý tiềm ẩn. Nguyên nhân chính xác của những rối loạn này, sự tương tác giữa các hệ cơ quan và (các) cơ chế sinh lý bệnh phức tạp làm nền tảng cho sự khởi phát, duy trì và tiến triển của bệnh rất phức tạp và chưa được hiểu đầy đủ.

Bấm để xem bột Cistanche lợi ích cho sức khỏe và Cistanche cho bệnh thận

Các cơ chế tiềm năng có thể đóng góp vào sự phát triển củabệnh thận, bệnh tim mạch và bệnh đái tháo đường típ 2 bao gồm tăng đường huyết, thay đổi chuyển hóa lipid, viêm mức độ thấp, hoạt động quá mức của hệ thống renin-angiotensin-aldosterone (RAAS), tăng hoạt động thần kinh giao cảm và thay đổi hệ vi sinh vật 3-6. Ngoài ra, một số nghiên cứu đã gợi ý sự đóng góp đáng kể của việc tăng cường tạo ra các loại oxy phản ứng có nguồn gốc từ NADPH oxidase và từ ty thể (ROS) và stress oxy hóa cùng với việc giảmoxit nitric(KHÔNG) hoạt tính sinh học và rối loạn chức năng nội mô 7-1. KHÔNG (oxit nitric) là một phân tử tín hiệu diatomic tồn tại trong thời gian ngắn gây ra nhiều tác động lênquả thận, chức năng tim mạch và trao đổi chất, bao gồm cả việc điều chỉnhthậntự điều hòa, vận chuyển chất lỏng và chất điện giải trong ống thận, trương lực mạch, huyết áp, kết tập tiểu cầu, kích hoạt tế bào miễn dịch, cân bằng nội môi insulin-glucose và chức năng của ty thể. Quan điểm cổ điển cho rằngoxit nitrichệ thống tổng hợp (NOS) là nguồn chính của NO nội sinh (oxit nitric)sự hình thành. Tuy nhiên, tồn tại một con đường thay thế theo đó các sản phẩm oxy hóa được cho là trơ của NO (oxit nitric)nghĩa là nitrat và nitrit vô cơ, trải qua quá trình khử nối tiếp để tạo thành NO và các loại nitơ oxit có hoạt tính sinh học liên quan chặt chẽ khác -1.

Vai trò quan trọng của KHÔNG (oxit nitric)trong quy định củaquả thận, các chức năng tim mạch và trao đổi chất trong sức khỏe và bệnh tật đã dẫn đến mối quan tâm đáng kể trong việc xác định các phương pháp điều chỉnh trị liệu NO (oxit nitric)hoạt tính sinh học. Trong bài Đánh giá này, tôi thảo luận về các vai trò sinh lý của KHÔNG (oxit nitric), các tác động trực tiếp và gián tiếp mà phân tử này ảnh hưởng đếnquả thậnhàm số, và mối liên quan của nó với các biến chứng chuyển hóa tim. Tôi cũng nêu bật các cách tiếp cận mới để khôi phục KHÔNG (oxit nitric)cân bằng nội môi khi thiếu NOS với trọng tâm là nitrat-nitrit-NO thay thế (oxit nitric)con đường, có thể được tăng cường thông qua chế độ ăn uống, đặc biệt là bằng cách ăn các loại rau lá xanh.

Điều chỉnh và cải thiện chức năng thận: nitric oxide (NO) và cistanche

NO cổ điển (oxit nitric)hệ thống tổng hợp

KHÔNG (oxit nitric)được tạo ra nội sinh bởi nhiều tế bào khắp cơ thể thông qua ba hệ thống NOS khác nhau (FIG.1) 1-1. NOS thần kinh (nNOS; còn được gọi là NOS1) và NOS nội mô (eNOS; còn được gọi là NOS3) được biểu hiện một cách cấu thành, trong khi NOS cảm ứng (iNOS; còn được gọi là NOS2) chủ yếu liên quan đến các tình trạng viêm. 6,17.L-Arginine, phân tử oxy, NADPH và tetrahydrobiopterin (BH) là các chất nền hoặc đồng yếu tố quan trọng như nhau dẫn đến việc tạo ra NO (oxit nitric)và L-citrulline18,19. Trong nội mô, NO có nguồn gốc từ eNOS (oxit nitric)có vai trò trung tâm trong việc điều hòa lưu lượng máu và duy trì tính toàn vẹn của nội mô. Hoạt động của eNOS và nNOS được điều chỉnh bởi canxi nội bào, hoạt hóa calmodulin. Đến lượt nó, calmodulin liên kết và làm tăng hoạt tính của enzym NOS. Quá trình này dẫn đến KHÔNG (oxit nitric)- kích hoạt trung gian guanylate cyclase hòa tan (sGC) và tăng hình thành GMP chu kỳ (cGMP), kích hoạt các kinase protein phụ thuộc cGMP. Con đường tín hiệu NO-sGC-cGMP này làm trung gian cho nhiều tác động của NO (oxit nitric)hoạt tính sinh học trên tim mạch, B và các chức năng trao đổi chất20. Tuy nhiên, các loại oxit nitơ hoạt tính sinh học khác được hình thành bởi các phản ứng của NO (oxit nitric)có thể tạo ra các con đường tín hiệu-ling sinh lý quan trọng khác, bao gồm các sửa đổi sau dịch mã của protein, độc lập với tín hiệu cGMP 21-23 (Hình 1). Các loại oxit nitơ hoạt tính sinh học này bao gồm nitrosyl-heme di động (heme-NO (oxit nitric)) 2, phức dinitrosyliron²5, S-nitrosothiols,nitrogen điôxít（NO） 7, dinitrogen trioxide, nitrosopersulfides8, nitroxyl và peroxynitrite3. Quá trình oxy hóa NO (oxit nitric)để tạo thành các anion ổn định hơn nitrit và nitrat cũng cung cấp NO ở xa hơn (oxit nitric)-như hoạt tính sinh học.

NOS cũng được điều chế thông qua các biến đổi phức tạp sau dịch mã, bao gồm acyl hóa, nitrosyl hóa, phosphoryl hóa, acetyl hóa, glycosyl hóa và glutathionyl hóa tại các vị trí khác nhau, cũng như thông qua các tương tác protein-protein và điều chỉnh nội địa hóa dưới tế bào, có thể làm tăng hoặc giảm hoạt tính enzym của chúng { {2}}. Những thay đổi cấp tính trong hoạt động của nNOS và eNOS trong hệ mạch vàquả thậnchủ yếu được điều biến thông qua cơ chế sau dịch mã, trong khi những thay đổi mãn tính trong quá trình tổng hợp NOS được điều chỉnh bởi phiên mã và dịch mã eNOS hoặc nNOS đã thay đổi183435. Kích hoạt iNOS có liên quan đến các quá trình viêm và dẫn đến mức NO cao hơn đáng kể (oxit nitric)so với những thứ được tạo ra bằng cách kích hoạt cấu thành các đồng dạng NOS khác. Sự gia tăng cấp tính kết quả trong NO (oxit nitric)có tác dụng kháng khuẩn có lợi chống lại vi khuẩn, vi rút và nấm. Tuy nhiên, cảm ứng iNOS cũng có liên quan đến tình trạng viêm mãn tính mức độ thấp ở tim mạch, chuyển hóa vàquả thận rối loạn*.

Các hệ thống NOS cấu thành thường được cho là nguồn chính của NO nội sinh (oxit nitric)sản xuất và truyền tín hiệu trong điều kiện bình thường, khỏe mạnh, nhưng thường bị rối loạn chức năng trong các tình trạng bệnh lý bao gồm rối loạn tim mạch vàmãn tính quả thậndịch bệnh(CKD) 7,8. Rối loạn chức năng này có liên quan đến giảm NO (oxit nitric)hoạt tính sinh học. Các cơ chế góp phần giảm NO (oxit nitric)sự hình thành và tín hiệu bị tổn thương là đa yếu tố và bao gồm giảm biểu hiện NOS, tính sẵn có cơ chất hạn chế, tách NOS, mức độ cao của các chất ức chế NOS nội sinh như dimethylarginine không đối xứng và tín hiệu bị tổn thương trong trạng thái căng thẳng oxy hóa do ROS quét trực tiếp hoặc oxy hóa nhóm heme tính bằng sGC （Fe² thành Fe cộng), làm cho nó không nhạy cảm với sự kích hoạt bởi NO9,9.

Hình 1|Con đường NoS và các tác động tiềm ẩn của No đối với các chức năng tim mạch, thận và chuyển hóa.

Oxit nitric(NO) được hình thành nội sinh bởi ba dạng đồng dạng nitric oxide synthase (NOS) khác nhau: NOS tế bào thần kinh (nNOS), cảm ứng (iNOS) và NOS nội mô (eNOS). Hoạt động của các enzym này phụ thuộc vào oxy và cần l-arginine và một số đồng yếu tố (calmodulin, nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH), tetrahydrobiopterin (BH4), flavin adenine dinucleotide (FAD) và flavin mononucleotide (FMN)). KHÔNG (oxit nitric)liên kết với vị trí heme bị khử (Fe2 cộng) của guanylyl cyclase hòa tan (sGC), hoạt hóa enzyme này, dẫn đến sự hình thành GMP chu trình truyền tin thứ hai (cGMP) từ GTP. KHÔNG (oxit nitric)là một phân tử tồn tại trong thời gian ngắn bị oxy hóa trong máu và các mô để tạo thành nitrit (NO3−), nitrat (NO2−) và các loại nitơ hoạt tính sinh học khác. KHÔNG (oxit nitric)hoạt tính sinh học có liên quan đến nhiều tác dụng thuận lợi trong tim mạch,thậnvà hệ thống trao đổi chất, chủ yếu thông qua cơ chế phụ thuộc cGMP, mặc dù cơ chế không phụ thuộc cGMP cũng đã được báo cáo. Các cơ chế này là đa yếu tố và liên quan đến việc điều chỉnh chức năng protein và tế bào miễn dịch, giảm tín hiệu angiotensin II (Ang II), stress oxy hóa, và hoạt động thần kinh giao cảm, và điều chỉnh chức năng của ty thể. GFR, mức lọc cầu thận.

Biểu hiện ở thận của đồng dạng NOS

Biểu hiện của cả ba NOSisoforms và sGC đã được báo cáo trongquả thận, mặc dù một số khác biệt tồn tại về mức độ biểu hiện dọc theo nephron khi so sánh dữ liệu từ các nghiên cứu trên người và động vật. Hơn nữa, các biến thể mối nối của nNOS và iNOS40,41 có thể ảnh hưởng đến hoạt động và chức năng của chúng. Trong điểm vàng, các biến thể mối nối (đồng dạng a, và y) đã được báo cáo là có tác động đáng kể đến chức năng của nNOS, do đó điều chỉnh sự tiết renin và cơ chế tự điều hòa.

Biểu hiện của nNOS trong macula densa và eNOS trongquả thậnmạch máu đã được ghi nhận một cách nhất quán; một số nhưng không phải tất cả các nghiên cứu cũng đã báo cáo biểu hiện eNOS trong tế bào biểu mô hình ống. Ở người bình thường, khỏe mạnhquả thậncác mẫu mô, protein nNOS và biểu hiện mRNA được phát hiện ở hầu hết các đoạn của nephron, bao gồm điểm vàng, ống lượn gần, chi tăng dần (TAL) của quai Henle, ống lượn xa và ống góp. eNOS chỉ được biểu hiện trong nội mô và iNOS không được phát hiện trong bất kỳ phân đoạn nào được thử nghiệm. Biểu hiện của NOS, đã được xác nhận bằng các nghiên cứu hoạt động của enzym, thường được tìm thấy ở vỏ não cao hơn ở tủy. Dữ liệu từ Bản đồ Protein của con người hỗ trợ những phát hiện này, chỉ ra rằng nNOS được biểu hiện ở các ống vỏ não nhưng không phải ở cầu thận và eNOS được biểu hiện ở cầu thận nhưng không được biểu hiện trong ống thận. Hơn nữa, iNOS được biểu hiện ở mức độ thấp trong ống nhưng không ở cầu thận. Biểu hiện iNOS cấu thành có hay không có vai trò chức năng đối với sức khỏequả thậncòn gây tranh cãi, nhưng một số bằng chứng đáng kể cho thấy sự biểu hiện và hoạt động của iNOS tăng lên trong các tình trạng bệnh lý liên quan đến viêm, chẳng hạn như chấn thương tái tưới máu do thiếu máu cục bộ (IRI) 4, tắc nghẽn niệu quản 4, nội độc tố hoặc nhiễm trùng huyết do lipopolysaccharide gây ra và CKD47,48

Nitrat-nitrit-NO (oxit nitric)con đường

Phản ứng oxy hóa khử với các gốc và kim loại chuyển tiếp khác, chẳng hạn như trong protein heme, nhanh chóng chuyển hóa NO (oxit nitric)(t ~ 0. 05-1 s) để tạo thành các loại oxit nitơ khác ổn định hơn, bao gồm nitrit và nitrat051. Vì các anion này chủ yếu được bài tiết bởithận, tổng số bài tiết qua nước tiểu của họ (gọi là NOx) trong khoảng thời gian 24- h thường được sử dụng để ước tính hoạt động NOS toàn cơ thể. Tuy nhiên, nitrat và nitrit tuần hoàn cũng có thể được chuyển đổi trở lại thành NO hoạt tính sinh học (oxit nitric)các loài thông qua quá trình khử nối tiếp nội sinh, tức là nitrat-nitrit-NO (oxit nitric)đường dẫn 1-13 (HÌNH 2).

Hơn nữa, chế độ ăn uống góp phần đáng kể vào cơ thể chứa nitrat và nitrit -5. Nitrat ăn vào đi vào hệ tuần hoàn sẽ được các tuyến nước bọt tích cực tiếp nhận và sau đó được cô đặc và bài tiết qua nước bọt (quá trình này được gọi là quá trình lưu thông nitrat qua đường ruột) 45. Tích lũy bằng chứng cho thấy vi khuẩn kết hợp trong khoang miệng có vai trò quan trọng trong bước đầu tiên của quá trình khử nitrat thành nitrit34. (oxit nitric)và các loại nitơ khác có đặc tính nitro hóa và nitrat hóa7. Tuy nhiên, hầu hết nitrat / nitrit nuốt vào được tái hấp thu nhanh chóng và hiệu quả trong hệ tiêu hóa và đi vào tuần hoàn, nơi một số hệ thống không enzym (deoxyhemoglobin, oxymyoglobin) và enzym (xanthine oxidoreductase (XOR), phức hợp ty thể và tế bào gan) tiếp tục khử nitrit thành NO (oxit nitric) 859. Nitrat và nitrit có thể phát tín hiệu không chỉ qua con đường NO-sGC-cGMP cổ điển mà còn thông qua cơ chế hoạt động nitrat và nitơ (yl) được trung gian thông qua các loại nitơ hoạt tính sinh học khác độc lập với tín hiệu sGC-cGMP (Hình 3) . Các loại nitơ hoạt tính sinh học này có thể ảnh hưởng đến các chức năng khác nhau của tế bào thông qua việc biến đổi protein, lipid, nucleoside, kim loại và luân chuyển quá cảnh / transnitrosyl hóa.

Ngược lại với NO phụ thuộc NOS (oxit nitric)thế hệ nitrat-nitrit-NO (oxit nitric)Con đường không phụ thuộc vào oxy và tăng cường trong điều kiện căng thẳng oxy thấp (nghĩa là, thiếu oxy và thiếu máu cục bộ) và pH- thấp. Hiệu ứng này có thể được giải thích bằng cách khử nitrit không dùng enzym hiệu quả hơn bằng cách proton hóa trong các điều kiện có tính axit hơn3. Trong điều kiện thiếu oxy, hoạt động tăng cường của các enzym như XOR và sự hình thành deoxyhemoglobin cũng góp phần làm tăng hoạt tính sinh học của NO (oxit nitric)bằng cách tạo điều kiện cho quá trình khử nitrit, và có thể là nitrat, thành NO (oxit nitric) 34. Tuy nhiên, tín hiệu của các loài hoạt tính sinh học có nguồn gốc nitrat và nitrit cũng xảy ra trong quá trình nomoxia ở người, bằng chứng là giảm huyết áp và giãn mạch sau khi điều trị bằng nitrat và nitrit, tương ứng (sẽ thảo luận thêm bên dưới).

Hình 2|Sự tạo ra NO hoạt tính sinh học (oxit nitric)ở động vật có vú. Oxit nitric(NO) được xem là hình thành thông qua con đường tổng hợp NO (NOS) nhưng cũng có thể được tạo ra thông qua một cơ chế khác về cơ bản, con đường nitrat (NO3 -) - nitrit (NO2 -) - NO. Trong điều kiện độ căng oxy và pH bình thường, NO và các loại nitơ hoạt tính sinh học khác bị oxy hóa để tạo thành nitrit và nitrat vô cơ trong máu và các mô. NO3− và NO2− tuần hoàn có thể được khử trở lại NO và các dạng nitơ hoạt tính sinh học khác thông qua các hệ thống không enzym và enzym. Con đường tạo NO thay thế này có tầm quan trọng đặc biệt trong thời gian căng thẳng oxy thấp (tức là thiếu máu cục bộ và thiếu oxy) và các điều kiện có tính axit. Ngoài NO3− có nguồn gốc từ NOS, được hình thành sau quá trình oxy hóa NO, nitrat vô cơ trong chế độ ăn uống là một chất đóng góp chính cho lượng anion này trong cơ thể. Đặc biệt, các loại rau lá xanh và củ dền có chứa hàm lượng nitrat vô cơ cao. Vi khuẩn miệng chung rất quan trọng đối với việc khử NO3− thành NO2−, trong khi quá trình chuyển đổi NO2− thành NO xảy ra trong môi trường axit của dạ dày và tuần hoàn là kết quả của các hệ thống không enzym và enzym (ví dụ, deoxyhemoglobin (deoxy -Hb), deoxymyoglobin (deoxy-Mb), xanthine oxidoreductase (XOR) và phức hợp ty thể). eNOS, NOS biểu mô; iNOS, NOD cảm ứng; nNOS, NOS tế bào thần kinh.

Hình 3|tín hiệu không phụ thuộc cgMp thông qua các loài nitơ hoạt tính sinh học. Cácoxit nitrichệ thống tổng hợp (NOS) và quá trình khử nitrat (NO3 -) và nitrit (NO2 - dẫn đến sự hình thành oxit nitric (NO •) và các loại nitơ hoạt tính sinh học khác. Những loài này có thể trải qua phản ứng nitrat hóa hoặc nitros hóa / nitrosyl hóa độc lập với GMP tuần hoàn (cGMP) truyền tín hiệu và sửa đổi các protein, lipid, nucleoside và kim loại cũng như tạo ra quá trình chuyển ngữ, có thể thay đổi biểu hiện gen, tín hiệu thụ thể, hoạt động của enzym và chức năng của ty thể, đồng thời tạo ra các hiệu ứng chống oxy hóa, chống viêm, chống xơ hóa và co mạch. DNIC, dinitrosyliron complexe ; eNOS, NOS biểu mô; heme-NO, nitrosyl-heme; iNOS, NOS cảm ứng; N2O3, dinitrogen trioxide; nNOS, NOS tế bào thần kinh; NO2 •, nitơ đioxit; ONOO−, peroxynitrit; SNO, S-nitrosothiols.

Vai trò của KHÔNG (oxit nitric)trong quá trình tự điều tiết của thận

Thậncác cơ chế tự điều hòa hoạt động cùng nhau để duy trì lưu lượng máu tương đối ổn định và tốc độ lọc cầu thận (GFR) mặc dù có sự khác biệt vềthậnáp lực tưới máu trên một phạm vi rộng (80-180 mmHg). Những cơ chế này là rất quan trọng để ngăn ngừa barotrauma5.

Phản hồi myogenicresponse và tubuloglomerular Tự động điều hòa phần lớn được thực hiện qua trung gian của phản ứng myogenic, phản hồi tubuloglomerular có nguồn gốc từ điểm vàng (TGF) và tương tác của chúng5. Cả hai cơ chế phục hồi trương lực tiền cầu thận-muộn chủ yếu thông qua sự thay đổi đường kính tiểu động mạch hướng tâm, là vị trí tác động. Hơn nữa, giai điệu và sự co bóp của các tiểu động mạch hướng tâm được điều chỉnh bởi nồng độ và sự tương tác của một số chất hoạt động mạch nội sinh, bao gồm NO (oxit nitric), angiotensin II (Ang II) và adenosine, trong bộ máy cầu thận, cũng như bởi hoạt động của hệ thần kinh giao cảm -7.

Các cơ chế góp phần vào phản ứng của myogenic và TGF và các tương tác phức tạp của chúng đối với sức khỏe, tăng huyết áp,bệnh thậnvà bệnh tiểu đường, liên quan đến những thay đổi về NO (oxit nitric)và báo hiệu ROS. TGF nguyên sinh cũng như sự tương tác của chúng là phản ứng mod và NO có nguồn gốc từ Tiulatedby NOS (oxit nitric). Tác dụng của các chất ức chế NOS không chọn lọc và chọn lọc trênthậntự điều hòa, qua trung gian của các phản ứng của myogenic và TGF, đã được đánh giá trong các mô hình thử nghiệm khác nhau. Trong chuộtthậnin vivo, sự gia tăng ban đầu trongthậnsức cản mạch máu trong 5 giây đầu tiên sau khi tăng áp lực tưới máu, tương ứng với đáp ứng myogenic, đã bị phóng đại lên rất nhiều trong bối cảnh ức chế NOS không chọn lọc48. Tuy nhiên, không có tác dụng lớn nào của việc ức chế NOS được quan sát thấy trong giai đoạn sau (5-25 s) sau khi tăng áp lực tưới máu, tương ứng với đáp ứng TGF. Một nghiên cứu khác trên chuột in vivo đã chứng minh rằng sự ức chế NOS làm giảm độ dẫn của mạch máu và làm tăng phản ứng của myogenic, được chứng minh bằng sự giảm đột ngột hơn về mức độ tiếp nhận mạch máu (trong vùng tương ứng với đáp ứng myogenic) và sự hồi quy nhanh hơn của sự thừa nhận về tần số. Hơn nữa, sự ức chế chọn lọc nNOS ở điểm vàng không gây ra sự co mạch đáng kể nhưng lại làm tăng phản ứng sinh cơ, cho thấy có sự tương tác giữa hai phản ứng tự điều hòa. Trong bệnh thận ứ nước ở chuộtquả thậncác chế phẩm thiếu TGE chức năng, ức chế NOS không ảnh hưởng đến những thay đổi do áp suất gây ra đối với đường kính tiểu động mạch hướng tâm (tức là phản ứng nguyên sinh). Các thí nghiệm ex vivo sử dụng các tiểu động mạch đơn lẻ được phân lập và tưới máu, cho thấy không có sự khác biệt về đáp ứng của các tiểu động mạch sau khi tăng áp lực tưới máu (tức là phản ứng nguyên sinh) giữa các mạch từ chuột loại trực tiếp eNOS và đối chứng kiểu hoang dã *. Một nghiên cứu khác sử dụng các chế phẩm nephron tủy thận được tưới máu trong ống nghiệm cho thấy rằng sự ức chế nNOS làm tăng phản ứng tự điều hòa của tiểu động mạch đối với tăng áp lực tưới máu7.

Những phát hiện này chỉ ra rõ ràng vai trò quan trọng của NO có nguồn gốc từ NOS (oxit nitric)Trongthậntự điều chế. Sự đóng góp của eNOS so với nNOS trong việc điều chỉnh các phản ứng của myogenic đang được tranh luận do các phát hiện khác nhau tùy thuộc vào bối cảnh thử nghiệm. Tuy nhiên, dữ liệu có sẵn hỗ trợ vai trò chủ yếu của NO có nguồn gốc từ nNOS macula densa (oxit nitric)trong việc làm giảm tốc độ và sức mạnh của phản ứng myogenic5. Các sự kiện di động chính xác mà KHÔNG (oxit nitric)làm giảm sự co lại của tế bào cơ trơn mạch máu hướng tâm trong các phản ứng của myogenic vẫn chưa được hiểu đầy đủ5. NO, cGMP hoặc protein đích của nó kinase G (PKG; còn được gọi là PRKG1) và adenosine monophosphate vòng hoặc protein kinase A có thể làm giảm tín hiệu hoặc độ nhạy Ca2², và do đó làm giảm âm sắc động mạch73, thông qua nhiều cơ chế, ví dụ, bằng cách ức chế hoạt động bằng điện áp kênh canxi hoặc kênh cation điện thế thụ thể nhất thời, bằng cách kích hoạt kênh kali hoạt hóa canxi dẫn điện lớn, bằng cách ức chế hoạt động của ADP-ribosyl cyclase và do đó dẫn đến giảm huy động Ca2 * qua trung gian thụ thể ryanodine hoặc do tương tác qua trung gian NO và / hoặc loại bỏ ROS.

Cơ chế TGF phần lớn được kích hoạt bằng cách tăng tải natri-clorua ở ống thận tại điểm vàng, làm tăng hoạt động của chất vận chuyển Na'-Kt -2 Cl-cotransporter ở đỉnh (NKCC2; còn được gọi là SLC12A1) và đến lượt là các chất vận chuyển khác ở ống , dẫn đến tạo và / hoặc chuyển hóa ATP và hình thành adenosine. Kết quả là sự kích hoạt các thụ thể adenosine A, (REFS3,74) và / hoặc purinergic P, (REF7) trên các tế bào cơ trơn mạch máu lân cận kích thích sự co và truyền tín hiệu phụ thuộc canxi của tiểu động mạch hướng tâm76 (Hình 4). Các bằng chứng hiện có cho thấy rằng nNOS phần lớn được biểu hiện trong các tế bào điểm vàng và có vai trò chức năng trong việc điều hòa TGF và ít nhất là trong việc điều chỉnh ngắn hạn cân bằng nội môi thể tích. Các nghiên cứu vi điểm, in vivo ban đầu trên chuột cho thấy ức chế dược lý cục bộ của NOSin tại điểm vàng có liên quan đến giảm áp lực mao mạch cầu thận, cho thấy phản ứng TGF nhạy cảm và phóng đại. Sự giảm áp lực mao mạch cầu thận này sau khi ức chế NOS đã được loại bỏ bằng cách sử dụng đồng thời furosemide chẹn NKCC2 ở ống thận. Các nghiên cứu tiếp theo sử dụng các phương pháp tiếp cận khác nhau (ví dụ, chế phẩm JGA truyền kép vivo ex vivo và chuột loại nNOS chuyển gen 0) đã cung cấp thêm bằng chứng rằng nNOS làm giảm phản ứng TGF. Chức năng nNOS bị tổn thương trong hoàng điểm có liên quan đến tăng huyết áp,quả thậndịch bệnhvà bệnh tiểu đường. Mặc dù nNOS được thể hiện trong con ngườiquả thận3, vai trò chức năng của nó trongthậntự điều chỉnh về sức khỏe và bệnh tật vẫn còn là một lĩnh vực chưa được khám phá nhiều.

Nhìn chung, ý nghĩa sinh lý của các tương tác giữa các cơ chế mạch máu và ống làm trung gian cho quá trình tự điều hòa trongquả thậnvẫn khó nắm bắt. Những tương tác này bị ảnh hưởng bởi sự cân bằng của các chất điều biến tích cực và tiêu cực của trương lực vận mạch của các tiểu động mạch hướng tâm, có thể được tạo ra bởi các tế bào hoàng điểm và các tế bào hình ống. KHÔNG (oxit nitric)ảnh hưởngthậnđáp ứng myogenic và TGF cũng như các tương tác của chúng, nhưng nguồn chính của NO (oxit nitric)thế hệ vẫn còn đang tranh luận.

Lưu lượng máu tuỷ và áp lực natri niệuquả thậntủy được tưới máu từ các tiểu động mạch vỏ và hệ thống mao mạch trực tràng của các nephron ở cạnh tủy. Đo lưu lượng máu tủy phức tạp hơn nhiều so với đo lưu lượng máu vỏ, điều này có thể giải thích phần nào các kết quả khác nhau về hiệu quả của quá trình tự điều hòa tủy trong các nghiên cứu và loài khác nhau. Các ống trực tràng đi xuống được bao quanh bởi các pericyte co bóp có thể tạo ra phản ứng sinh cơ8. Các phản ứng tự điều hòa khác nhau đã được mô tả trong ống tủy bên ngoài của con người đi xuống trực tràng vasa có đường kính khác nhau. Trong các phân đoạn có đường kính lớn, các cơn co thắt được quan sát thấy phản ứng với sự gia tăng áp suất sáng, trong khi NO (oxit nitric)sự thay đổi đáng kể đã được quan sát thấy ở những người có đường kính nhỏ. Nghiên cứu tương tự cho thấy sự co thắt phụ thuộc vào nồng độ của trực tràng vasa giảm dần để đáp ứng với Ang II. Sự ức chế NOS cũng đã được chứng minh là gây ra sự co thắt của một con chuột bị cô lập đi xuống trực tràng vasa; sự co mạch này có thể được đảo ngược bởi một NO (oxit nitric)người hiến tặng hoặc bằng cách ức chế dược lý đối với stress oxy hóa bằng cách sử dụng chất ức chế NOX hoặc mimetic superoxide dismutase87.

Các tác nhân nội tiết bao gồm KHÔNG (oxit nitric), prostaglandin, và ATP đã được đề xuất để điều chỉnh các phản ứng tự điều hòa và bài tiết natri áp lực của tủy. Trong các chế phẩm nephron tủy sống ở chuột, sự ức chế macula densa nNOS dẫn đến sự gia tăng đáng kể trong sự co thắt của các tiểu động mạch hướng tâm để đáp ứng với việc tăng áp lực tưới máu 1,889. Ngược lại, kích thích NO (oxit nitric)sản xuất trong các chế phẩm nephron này làm giảm sự co lại do áp suất của động mạch hướng tâm vỏ não và các tiểu động mạch hướng tâm bằng cách giảm các phản ứng tự điều hòa.

Hai giả thuyết chính tồn tại liên quan đến sự tương tác giữathậntự động điều hòa và bài niệu natri áp suất để tăngthậnáp lực tưới máu với khả năng tự điều chỉnh tuyệt vời của lưu lượng máu vỏ não khi có hoặc không có sự tự điều chỉnh hiệu quả của lưu lượng máu tuỷ. Sự khác biệt chính giữa các giả thuyết này liên quan đến (các) yếu tố trung gian và tầm quan trọng tương đối của một thay đổi chính trongthậncor-tical KHÔNG (oxit nitric)thế hệ so với thay đổi chính trong lưu lượng máu tủy. Nói chung, độ dốc của phản ứng lợi tiểu natri tăng lênthậnáp lực tưới máu giảm do ức chế NOS. Hơn nữa, tăng hoạt động RAAS, hoạt động thần kinh giao cảm và hình thành quá mức ROS, đặc biệt là ởquả thậntủy, có thể ức chế bài niệu natri áp lực.

Bất thường KHÔNG (oxit nitric)cân bằng nội môi cùng với sự gia tăng Ang I và ROS và bất thườngthậntự điều hòa (hoặc tăng hoạt động góp phần làm tăng căng thẳng hoặc giảm hoạt động ở trạng thái mãn tính) đã được chứng minh trong các mô hình thực nghiệm về tăng huyết áp (ví dụ, chuột tăng huyết áp tự phát, chủng chuột tăng huyết áp Milan, chuột nhạy cảm với muối Dahl, tăng huyết áp mạch máu Goldblatt, Tăng huyết áp do Ang II, tăng huyết áp do muối DOCA, chuột Na Uy nâu), CKD (ví dụ, giảmthậnmô hình hàng loạt) và bệnh đái tháo đường típ 2 (ví dụ, chuột mắc bệnh tiểu đường Zucker béo phì và chế độ ăn nhiều chất béo mãn tính). Cùng với nhau, các nghiên cứu này cho thấy rằngthậntự điều hòa (đặc biệt là TGF) có thể góp phần vào sự phát triển của tăng huyết áp, trong khi giảmthậntự điều tiết có thể dẫn đến cả bệnh thận do tăng huyết áp và bệnh tiểu đường.

Hình 4|ảnh hưởng của Không (oxit nitric)trên chất vận chuyển natri trong nephron.

Oxit nitric(NO) thường được coi là ức chế tái hấp thu natri ở ống thận dọc theo nephron. Tuy nhiên, các kết quả khác nhau đã thu được trong các điều kiện cấp tính và mãn tính, trong các môi trường thí nghiệm khác nhau (in vivo so với ex vivo hoặc in vitro) và ở các loài khác nhau. Hơn nữa, ảnh hưởng của KHÔNG (oxit nitric)về việc xử lý natri (Na plus) trong ống thận dường như phụ thuộc vào hoạt động của nội tiết tố, đặc biệt là thông qua tương tác với hệ thống renin-angiotensin-aldosterone. Trong ống lượn gần, tế bào thần kinh NO (oxit nitric)tổng hợp (nNOS) và NO được tạo thành từ NOS (eNOS) nội mô đã được báo cáo để ức chế bơm natri-kali cơ bản (Na plus / K plus -ATPase) và chất trao đổi natri / hydro đỉnh 3 (NHE3), cũng như để điều chỉnh hoạt động của chất đồng chuyển Na cộng / HCO3− bên bazơ. Trong chi tăng dần dày (TAL) của quai Henle, NO có nguồn gốc từ eNOS (oxit nitric)ức chế NHE3 và cũng có thể ức chế chất chuyển hóa đỉnh Na cộng -K cộng -2 Cl− (NKCC2). NO có nguồn gốc từ eNOS cũng ức chế NKCC2 trong tế bào điểm vàng. Sự kích hoạt nNOS trong điểm vàng có thể ức chế tín hiệu nội tiết qua trung gian adenosine triphosphate (ATP) và adenosine (ADO), tạo thành một phần của cơ chế phản hồi tubuloglomerular sau khi kích hoạt các thụ thể purinergic P2 và / hoặc adenosine A1 nằm trên tế bào cơ trơn mạch máu ở tiểu động mạch hướng tâm. Biểu hiện nNOS đã được chứng minh trong ống lượn xa nhưng các tác động tiềm ẩn của NO (oxit nitric)về các chất vận chuyển cụ thể trong phân đoạn này của nephron (ví dụ, chất đồng chuyển Na plus / Cl−) hiện chưa rõ ràng. Cuối cùng, trong các tế bào ống góp, NO có nguồn gốc từ nNOS (oxit nitric)có thể ức chế kênh natri biểu mô (ENaC).

BẤM VÀO ĐÂY ĐỂ THAM GIA Ⅱ