CD8 xâm nhập khối u cộng với hiệu quả và sự cạn kiệt của tế bào T chống khối u: Những hiểu biết sâu sắc về phân tử Phần 1

trừu tượng

Khả năng miễn dịch của vật chủ có một vai trò thiết yếu trong quản lý lâm sàng bệnh ung thư. Do đó, sẽ thuận lợi khi chọn các liệu pháp có thể thúc đẩy quá trình chết tế bào khối u và đồng thời tăng cường khả năng miễn dịch của vật chủ. Môi trường vi mô khối u năng động (TME) xác định liệu một loại thuốc chống ung thư sẽ tạo ra các phản ứng miễn dịch thuận lợi hay làm mất uy tín từ các tế bào lympho xâm nhập khối u (TILs). CD8 cộng với các tế bào T là một trong những tế bào miễn dịch xâm nhập khối u chính cung cấp các phản ứng chống ung thư. Ở đây, chúng tôi xem xét ảnh hưởng của các yếu tố khác nhau trong TME đối với sự cạn kiệt và sống sót của tế bào T CD8 cộng với các chiến lược khả thi để khôi phục chức năng hiệu ứng tế bào T CD8 cộng với thông qua liệu pháp miễn dịch.

Mối quan hệ giữa cạn kiệt tế bào và miễn dịch là rất chặt chẽ.

Tế bào là đơn vị cơ bản tạo nên cơ thể chúng ta và trạng thái hoạt động của chúng rất quan trọng đối với sức khỏe của chúng ta. Tuy nhiên, các tế bào của chúng ta trở nên cạn kiệt theo thời gian. Sự suy giảm này có thể là do nhiều yếu tố như ô nhiễm môi trường, chế độ ăn uống không cân bằng và căng thẳng.

Khi các tế bào bị cạn kiệt, chúng trở nên yếu ớt và kiệt quệ, khiến khả năng miễn dịch của chúng ta suy giảm. Cơ thể chúng ta cần các tế bào để sản sinh ra các tế bào miễn dịch để chống lại virus và vi khuẩn xâm nhập cơ thể. Nếu các tế bào của chúng ta không hoạt động tối ưu, hệ thống miễn dịch của chúng ta sẽ ngày càng yếu đi và dễ bị nhiễm trùng. Điều này sẽ khiến chúng ta dễ mắc các bệnh khác nhau, ảnh hưởng đến cuộc sống và công việc.

Tuy nhiên, có những bước chúng ta có thể thực hiện để làm chậm quá trình cạn kiệt tế bào. Ví dụ như duy trì thói quen ăn uống điều độ, bổ sung đủ chất dinh dưỡng và nước; tập thể dục nhiều hơn để duy trì thể lực; giảm căng thẳng để duy trì trạng thái tinh thần khỏe mạnh.

Ngoài ra, chúng ta cũng có thể lựa chọn sử dụng một số thực phẩm chức năng tự nhiên để giúp các tế bào luôn sống. Ví dụ như dầu cá, vitamin D và vitamin E, v.v.

Nói một cách dễ hiểu, nếu chúng ta có thể thực hiện một số biện pháp hiệu quả để duy trì sức sống của tế bào, thì khả năng miễn dịch của chúng ta sẽ mạnh hơn và có khả năng chống lại sự xâm nhập của các loại vi rút và vi khuẩn tốt hơn, để duy trì sức khỏe và hạnh phúc của chúng ta. Có thể thấy rằng chúng ta cần nâng cao khả năng miễn dịch của mình. Cistanche có thể cải thiện đáng kể khả năng miễn dịch của chúng ta. Các polysacarit trong thịt có thể điều chỉnh phản ứng miễn dịch của hệ thống miễn dịch của con người, cải thiện khả năng căng thẳng của các tế bào miễn dịch và tăng cường khả năng miễn dịch của các tế bào miễn dịch. tác dụng diệt khuẩn.

Nhấp vào lợi ích cistanche tubulosa

Đoạn giới thiệu:

Các liệu pháp điều trị ung thư ảnh hưởng đến tính dẻo của môi trường vi mô khối u (TME) và thay đổi phản ứng chống ung thư qua trung gian tế bào T cộng với CD8. Do đó, sự hiểu biết về tính dẻo của TME và tác động của nó đối với hệ thống miễn dịch là rất quan trọng để thiết kế một liệu pháp điều trị ung thư thành công.

từ khóa

tế bào lympho thâm nhiễm khối u; CD8 cộng với tế bào T; môi trường vi mô khối u; liệu pháp miễn dịch; thuốc trị liễu.

Giới thiệu

Sự hiểu biết đúng đắn về khả năng miễn dịch của vật chủ và vai trò của nó đối với bệnh ung thư là rất quan trọng để điều trị ung thư thành công. Xem xét tầm quan trọng to lớn của hệ thống miễn dịch trong điều trị ung thư, một số loại thuốc điều hòa miễn dịch và các tác nhân trị liệu miễn dịch đã được sử dụng để điều trị các khối u ác tính khác nhau. Các ví dụ điển hình về tác nhân điều hòa miễn dịch là các cytokine, bao gồm interferon (IFN), interleukin-2 (IL-2), IL-11, yếu tố kích thích khuẩn lạc bạch cầu hạt-đại thực bào (GM-CSF) và hồng cầu [1]. Ví dụ cổ điển về thuốc điều hòa miễn dịch trong sử dụng lâm sàng là thalidomide, lenalidomide và pomalidomide [2].

Ba loại thuốc này kích thích giải phóng tế bào IL-2 [2]. Tương tự như các loại thuốc điều hòa miễn dịch, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã phê duyệt các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch có thể nhắm mục tiêu vào các phân tử đồng ức chế tế bào T, bao gồm cả kháng nguyên 4 liên kết với tế bào lympho T gây độc tế bào (CTLA-4), protein gây chết tế bào được lập trình (PD-1) và phối tử chết được lập trình 1 (PD-L1).

Những liệu pháp miễn dịch này đã chứng minh hiệu quả trong việc tăng cường tác dụng chống khối u qua trung gian tế bào T ở các khối u ác tính khác nhau, bao gồm khối u ác tính, ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) và các bệnh ung thư khác [3]. CTLA-4 và PD-1 điều chỉnh cả tế bào T ngoại vi và tế bào T thâm nhiễm khối u. Trong hệ thống miễn dịch ngoại vi, CTLA-4 điều chỉnh sự tăng sinh của tế bào T trong các hạch bạch huyết trong quá trình đáp ứng miễn dịch ban đầu. Tuy nhiên, PD-1 hoạt động trong giai đoạn sau của phản ứng miễn dịch và ức chế chức năng tế bào T [4]. CTLA-4 được thể hiện chủ yếu trên các tế bào T điều tiết (Tregs); tuy nhiên, trong các khối u, PD-1 chủ yếu được biểu hiện trên các tế bào T cạn kiệt [3]. Một số khối u biểu hiện PD-L1 và tương tác với các tế bào T biểu hiện PD-1; sự tương tác này thúc đẩy chức năng hiệu ứng tế bào T bị tổn hại [5].

Các tế bào khối u ủng hộ việc tạo ra một môi trường cục bộ nguyên sinh, còn được gọi là TME. TME bao gồm bạch huyết và mạch máu, ma trận ngoại bào (ECM), tế bào mô đệm (ví dụ: nguyên bào sợi), tế bào lympho, bạch cầu trung tính, tế bào giết người tự nhiên (NK), tế bào NK-T, đại thực bào liên quan đến khối u (TAM), RNA, protein được tiết ra và các bào quan nhỏ [6]. Dựa trên sự hiện diện của các tế bào miễn dịch, TME được phân loại là sa mạc bị viêm, không biết về miễn dịch hoặc sa mạc miễn dịch [7]. Dựa trên sự hiện diện và vắng mặt của thâm nhiễm tế bào T, TME bị viêm có thể được chia thành TME bị viêm tế bào T và TME không bị viêm tế bào T. TME bị viêm tế bào T chứa các tế bào T và các tập hợp con và chemokine của chúng [8].

Nó cũng chứa đại thực bào, tế bào B và tế bào plasma, trong khi TME không bị viêm tế bào T bao gồm chủ yếu là đại thực bào [9]. Ngược lại, TME không biết về miễn dịch thiếu các dấu hiệu kích hoạt trên các tế bào T. Sự thiếu hiểu biết về miễn dịch chỉ ra trạng thái trong đó các thành phần của hệ thống miễn dịch thích ứng không thể nhận biết hoặc phản ứng với mầm bệnh hoặc kháng nguyên khối u [10]. TME sa mạc miễn dịch là vùng bị bỏ qua miễn dịch trong khối u thiếu các tế bào T tác động chức năng [11].

Việc lập trình lại các cư dân TME trực tiếp hoặc gián tiếp ảnh hưởng đến các tế bào miễn dịch và mô đệm, do đó điều chỉnh sự phát triển và sống sót của các tế bào ung thư [12]. TME có thể được coi là một vùng chiến đấu trong đó các tế bào miễn dịch và không miễn dịch của vật chủ tương tác với các tế bào khối u và một số chất trung gian hòa tan, bao gồm cả IL, được giải phóng. Độ dẻo của tế bào khối u gây ra sự phân cực của TME theo hướng ức chế miễn dịch hoặc viêm. Bối cảnh ức chế miễn dịch của TME làm suy giảm khả năng miễn dịch chống khối u của vật chủ, dẫn đến sự tiến triển của khối u và sự phát triển của tế bào ung thư [13]. Tầm quan trọng của TME được minh họa trong u nguyên bào thần kinh, chủ yếu ảnh hưởng đến trẻ em.

Mặc dù gen gây ung thư MYCN bị đột biến ở nhiều bệnh nhân, liệu pháp nhắm mục tiêu MYCN không ảnh hưởng đến u nguyên bào thần kinh. Tuy nhiên, đột biến MYCN không chỉ chịu trách nhiệm cho các khối u ác tính của u nguyên bào thần kinh; TME cũng đóng góp đáng kể vào sự hình thành khối u nguyên bào thần kinh, và do đó, các chiến lược nhắm mục tiêu cả tế bào khối u và TME nên được xem xét [14,15]. Tương tự như MYCN, c-MYC là một proto-oncogene khác có vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh phản ứng miễn dịch trong TME [16]. c-MYC cản trở liệu pháp miễn dịch ung thư và do đó, chất ức chế Myc, MYCi361, và chất tương tự cải tiến của nó, MYCi975, có thể làm cho các khối u nhạy cảm với liệu pháp miễn dịch chống PD1 [17]. Trái ngược với c-MYC, việc mất chất tương đồng phosphatase và tensin (PTEN) trong khối u có liên quan đến TME ức chế miễn dịch [18]. Tương tự như mất PTEN, mất kinase gan B1 (LKB1), serine/threonine kinase, cũng đã được báo cáo để điều chỉnh TME và gây ra rối loạn điều hòa bài tiết cytokine và chemokine, bao gồm CCL2, và tăng tuyển dụng các đại thực bào nguyên sinh [19 ].

Phương pháp trị liệu miễn dịch để gây chết tế bào khối u bằng các tế bào T xâm nhập khối u, nhắm mục tiêu các kháng nguyên cụ thể biểu hiện trên các tế bào khối u, là một lĩnh vực mới nổi để điều trị các khối u ác tính khác nhau. Các nghiên cứu gần đây cho thấy rằng sự cạn kiệt và suy giảm chức năng của các tế bào T trong TME là những đặc điểm xác định của nhiều bệnh ung thư. Do đó, sự hiểu biết thấu đáo về các đặc tính nội tại của tế bào T, chẳng hạn như chức năng sống sót và tác động của chúng, sẽ là nền tảng để khôi phục phản ứng miễn dịch chống khối u [20]. Sự hiện diện của các tế bào miễn dịch, đặc biệt là tế bào T trong TME, quyết định xem khối u nóng (tế bào T bị viêm) hay lạnh (tế bào T không bị viêm) [8].

Các khối u nóng biểu hiện chemokine, dấu hiệu tế bào T và dấu hiệu IFN I điều chỉnh khả năng miễn dịch tổng thể của khối u [8]. Tầm quan trọng của TIL trong khả năng miễn dịch khối u được minh họa bằng khối u ác tính di căn, trong đó sự xâm nhập của tế bào T được coi là dấu ấn sinh học tiên lượng để đáp ứng với trị liệu. Tuy nhiên, phân tích số lượng tế bào CD8 cộng với tế bào T giữa các khối u cho thấy sự không đồng nhất đối với các di căn đồng bộ và siêu thời gian. Trong các khối u đồng bộ, CD8 cộng với mật độ tế bào T là tương đương nhau; tuy nhiên, trong các khối u siêu thời gian, CD8 cộng với mật độ tế bào T có thể thay đổi [21]. Những quan sát này cho thấy rằng sự không đồng nhất trong CD8 cộng với sự xâm nhập của tế bào T vào các khối u chi phối khả năng miễn dịch khác biệt.

Miễn dịch khối u là một quá trình gồm nhiều bước. Trong giai đoạn đầu, các tế bào khối u có (các) đột biến gây ung thư biểu hiện các kháng nguyên cụ thể giúp phân biệt tế bào ung thư với các tế bào khỏe mạnh và giúp các tế bào miễn dịch (tức là tế bào trình diện kháng nguyên; APC) nhận ra các kháng nguyên cụ thể của khối u. Các APC trình diện các kháng nguyên khối u cho các tế bào T trong các hạch bạch huyết và sự tương tác này giữa các APC và tế bào T dẫn đến việc kích hoạt và mồi tế bào T. Các tế bào T được kích hoạt di chuyển và xâm nhập vào khối u thông qua tuần hoàn. Các tế bào T xâm nhập vào khối u nhận ra (các) kháng nguyên cụ thể trên các tế bào ung thư và cuối cùng tiêu diệt chúng. Các tế bào khối u sắp chết tiếp tục giải phóng (các) kháng nguyên, đảm bảo chu kỳ miễn dịch khối u [22].

Một số yếu tố, bao gồm các cytokine, kinase và các chất chuyển hóa của tế bào, điều chỉnh sự sống sót và chức năng tác động của các tế bào T thâm nhiễm khối u. Trong bài đánh giá này, chúng tôi thảo luận về các yếu tố dẫn xuất TME khác nhau ảnh hưởng đến rối loạn chức năng tế bào T cộng với CD8 xâm nhập khối u và xem xét các chiến lược khác nhau có thể giúp khôi phục chức năng và khả năng sống sót của chúng để nâng cao hơn nữa hiệu quả của liệu pháp miễn dịch.

Sự xâm nhập của CD8 cộng với tế bào T trong khối u rắn

Crosstalk giữa hệ thống miễn dịch ngoại vi và TME là rất quan trọng đối với các phản ứng chống ung thư của CD8 cộng với các tế bào T. Do đó, sự hiểu biết đúng đắn về các tế bào T ngoại vi và xâm nhập khối u là rất quan trọng từ góc độ điều trị. Việc mồi, mở rộng và di cư của các tế bào T đặc hiệu với các kháng nguyên khối u xảy ra ở cơ quan bạch huyết ngoại vi tại chỗ, đặc biệt là ở các hạch bạch huyết dẫn lưu khối u (dLN). Các tế bào T thường trú dLN được kích hoạt bởi các kháng nguyên hòa tan của khối u, các mảnh khối u và các tế bào khối u apoptotic.

Các tế bào đuôi gai (DC) cũng có thể mang các peptide kháng nguyên khối u từ khối u đến dLN [23]. Trong giai đoạn cuối của bệnh ung thư, CD8 cộng với tế bào T trong cơ quan bạch huyết của chuột mang khối u và bệnh nhân mất chức năng phản ứng, cuối cùng làm giảm phản ứng chống khối u [24]. TIL là một trong những thành phần không thể thiếu và thiết yếu của TME. Các tế bào miễn dịch đơn nhân xâm nhập khối u tạo thành một phần đáng kể của TILs và đóng vai trò là một chỉ số dự đoán về hiệu quả của thuốc trong một số bệnh ung thư. TILs có vai trò thiết yếu trong việc tạo ra TME tiền ung thư hoặc tiền ung thư, ảnh hưởng đến sự tiến triển của khối u và kháng trị liệu [25]. Các tế bào lympho T là những thành phần quan trọng của TILs, trong đó CD4 plus , CD8 plus và Tregs thường được quan sát thấy trong các bệnh ung thư khác nhau. CD8 cộng với các tế bào T có một vai trò quan trọng trong các phản ứng miễn dịch chống khối u của vật chủ kết hợp với các tế bào T CD4 cộng với. Các tế bào CD8 cộng với T giải phóng granzyme B, perforin và IFN-, đồng thời hoạt động như các tế bào gây độc tế bào để cuối cùng tiêu diệt các tế bào ung thư. Phân tích bộ dữ liệu Bản đồ bộ gen ung thư (TCGA) bằng cách sử dụng Nền tảng Oncomine (Thermo Fisher, Ann Arbor, MI, USA) để tìm biểu hiện gen CD8 trong các khối u ác tính như khối u não, vú, đại trực tràng (CRC) và buồng trứng, cho thấy biểu hiện gen CD8 được điều hòa quá mức trong não, CRC và ung thư buồng trứng, nhưng không thay đổi trong ung thư vú (Hình 1a cách d).

Tuy nhiên, các phân tích về khối u ác tính và ung thư phổi sử dụng bộ dữ liệu TCGA cho thấy không có sự khác biệt lớn về số lượng bản sao CD8A giữa các mô bình thường và mô ác tính (Hình 1e, f). Bộ dữ liệu TCGA cho thấy sự không đồng nhất của biểu hiện gen CD8 trong các khối u ác tính khác nhau. Tế bào CD8 cộng với tế bào T cư trú khối u (TIL) chủ yếu là tế bào T bộ nhớ và do đó, được gọi là tế bào T bộ nhớ thường trú mô (TRM). Các tế bào TRM được đặc trưng bởi sự biểu hiện cao của các dấu hiệu bề mặt tích hợp CD103 và/hoặc CD49a, và dấu hiệu kích hoạt tế bào T, CD69 [26]. Các cơ chế kích hoạt, mở rộng và di chuyển tế bào T đặc hiệu với CD8 cộng với kháng nguyên vào khối u được trình bày trong Hình 2.
Ngoài các tế bào TRM T, còn có một số kiểu hình khác của CD8 cộng với các tế bào T trong TME. Đáng chú ý, kiểu hình tế bào CD8 cộng với tế bào T giống như thân cây được coi là quan trọng đối với các phản ứng chống ung thư [6]. Các tế bào T CD8 cộng với thân cây biệt hóa thành tế bào CD8 cộng với tế bào T gây độc tế bào và định vị trong hốc khối u, nơi có nhiều quần thể APC [6]. Tuy nhiên, có một số khối u ác tính trong đó APC trong các khối u là tối thiểu và tương ứng với sự giảm thâm nhiễm tế bào T cộng với CD8, dẫn đến sự thoát khỏi miễn dịch của các khối u. Trong trường hợp không có APC đầy đủ, việc kích hoạt CD8 cộng với các tế bào T bị tổn hại đáng kể.

Thật thú vị, các tế bào T CD8 cộng với xâm nhập khối u cũng có thể đóng vai trò kích hoạt người ngoài cuộc trong đó các tế bào T được kích hoạt cho một kháng nguyên cụ thể cũng có thể phản ứng chống lại (các) kháng nguyên không liên quan [27]. Ví dụ, trong CRC và ung thư phổi, tế bào T CD8 xâm nhập khối u cho thấy khả năng phản ứng với các kháng nguyên khối u cũng như các kháng nguyên không liên quan, chẳng hạn như vi rút Epstein–Barr (EBV), vi rút tế bào chất ở người (HCMV) hoặc vi rút cúm [28]. Sự hiện diện của các tế bào CD8 cộng với T bên ngoài trong một khối u có thể ngăn chặn sự trốn thoát miễn dịch của nó. Loại thứ hai là một hiện tượng lồi dẫn đến sự phát triển và sống sót của tế bào khối u, đồng thời không đáp ứng với các phản ứng chống ung thư được kích hoạt bởi các tế bào T CD8 cộng với. Sự giảm xâm nhập của CD8 cộng với các tế bào T cũng được điều chỉnh bởi các cơ chế ức chế miễn dịch, qua trung gian là indoleamine-2, 3-dioxygenase (IDO), PD-L1/B7-H1 và FoxP3 cộng với Tregs [29]. Xạ trị ung thư cũng ảnh hưởng đến sự xâm nhập khối u của CD8 cộng với tế bào T.

Xạ trị gây tổn thương mạch máu trong TME, cho phép xâm nhập TAM, tế bào ức chế có nguồn gốc từ tủy (MDSC) và Tregs cuối cùng làm suy giảm sự xâm nhập của tế bào CD8 cộng với tế bào T vào khối u, gây ức chế miễn dịch [30]. Các tế bào T CD8 cộng với thâm nhiễm khối u có ý nghĩa tiên lượng và dự báo quan trọng đối với các khối u ác tính ở vú [31]. Giá trị tiên đoán của TILs đặc biệt liên quan đến ung thư vú bộ ba âm tính (TNBC) và ung thư vú thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì 2 (HER2 plus ) ở người [32]. TNBC là ung thư vú chiếm ưu thế tế bào lympho, cho thấy các cụm thâm nhiễm tế bào lympho [33]. Thật thú vị, sự xâm nhập của tế bào T vào các khối u TNBC có liên quan đến sự sống sót chung [34]. Tuy nhiên, trong ung thư vú HER2 cộng, thâm nhiễm tế bào lympho không tương quan trực tiếp với tỷ lệ sống sót [35]. Tương tự như TNBC, TIL tăng và Treg giảm tương quan với khả năng sống sót được cải thiện ở bệnh nhân ung thư buồng trứng [36]. Không giống như TNBC, ung thư biểu mô tuyến tụy (PDAC) không có sự xâm nhập khối u xác định của CD8 cộng với tế bào T; tuy nhiên, PDAC TME tràn ngập các tế bào viêm. Trong PDAC, sự hiện diện của thâm nhiễm viêm trong TME làm tăng tốc độ phát triển và di căn của khối u, đồng thời ngăn chặn chức năng tác động của CD8 cộng với tế bào T gây độc tế bào [37]. \

Những ví dụ này gợi ý chung rằng các tế bào T CD8 cộng với xâm nhập khối u có vai trò thiết yếu trong hồi quy khối u và sự sống sót chung. Tuy nhiên, sự xâm nhập không đồng nhất của CD8 cộng với các tế bào T vào các khối u vẫn chưa rõ ràng ở các khối u khác nhau. Sự phân phối này có thể được điều chỉnh bởi một số yếu tố, bao gồm môi trường cytokine trong TME, trạng thái của protein kinase và sự thay đổi trạng thái trao đổi chất.

Cytokine và vai trò của chúng trong CD8 cộng với sự xâm nhập của tế bào T vào khối u

Cytokine là một nhóm các protein bài tiết nhỏ được tạo ra bởi nhiều loại tế bào, bao gồm cả tế bào miễn dịch và tế bào khối u. Cytokine là chất điều chỉnh quan trọng của tính dẻo TME và có vai trò quan trọng trong chức năng xâm nhập và tác động của tế bào T CD8 cộng với (Bảng 1). IL-2 điều chỉnh kích hoạt và tăng sinh tế bào CD8 cộng với tế bào T và gây ra phản ứng chống khối u qua trung gian tế bào CD8 cộng với tế bào T [38].

Nó cũng phối hợp với IL-12 và IFN- trong việc tăng cường chức năng gây độc tế bào của các tế bào T và CD8 thâm nhiễm khối u [39]. Ngược lại với các cytokine này, một số cytokine khác, bao gồm IL-10 và IL-35, ức chế chức năng chống khối u của các tế bào T CD8 cộng với khối u xâm nhập [40]. IL-10 là một cytokine ức chế miễn dịch ảnh hưởng đến việc tái kích hoạt khối u tế bào T và CD8 chủ yếu thông qua quá trình sản xuất IFN- tôi luyện [41]. IL-10 và IL-35 được giải phóng bởi Tregs và điều chỉnh tăng các protein đồng ức chế, chẳng hạn như biểu hiện PD-1, PD-L1 và CTLA-4 trên CD8 thâm nhiễm khối u cộng với tế bào T. Các phân tử đồng ức chế tế bào T thúc đẩy rối loạn chức năng trong quá trình kích hoạt, mở rộng, chức năng hiệu ứng và sự sống sót của tế bào T. Mạng lưới kết hợp của các protein đồng ức chế IL-10 và IL-35 ngăn chặn chức năng hiệu ứng và gây ra sự cạn kiệt trong các tế bào T cộng với CD8 xâm nhập khối u [40]. Ngoài việc giải phóng IL-10 và IL-35, Tregs còn tương tác với CD11c cộng với DC và làm giảm khả năng kích hoạt cũng như mở rộng CD8 cộng với tế bào T trong khối u. Các nghiên cứu gần đây cho thấy rằng sự cạn kiệt Tregs trong PDAC làm tăng sự xâm nhập của IFN- -sản xuất tế bào CD8 gây độc tế bào cộng với tế bào T vào khối u [42]. Một cytokine thiết yếu khác, biến đổi yếu tố tăng trưởng-beta (TGF- ), cũng được báo cáo là có vai trò trong sự phát triển/tồn tại của khối u và khả năng miễn dịch của vật chủ. TGF- gây ức chế miễn dịch ở vật chủ và giúp khối u thoát khỏi hệ thống miễn dịch [43]. Do đó, đã có báo cáo rằng sự suy giảm TGF thúc đẩy phản ứng chống ung thư qua trung gian tế bào T cộng với CD8 [43].

Tương tự như vậy, một nghiên cứu trên mô hình chuột của PDAC cho thấy rằng việc chuyển giao nuôi dưỡng tế bào CD8 cộng với tế bào T không nhạy cảm với TGF đã gây ra sự thoái triển của khối u [44]. IL-4 và IL-12 tương tự ảnh hưởng bất lợi đến chức năng bộ lọc tế bào T cộng với CD8 bằng cách ảnh hưởng đến sự mở rộng của CD8 cộng với Tress với Foxp3−IL-10 cộng với kiểu hình [45]. Yếu tố hoại tử khối u alpha (TNF-) được giải phóng bởi tế bào ung thư và mô đệm được báo cáo là gây ra quá trình chết theo chương trình trong các tế bào T CD8 xâm nhập khối u [46].

Bên cạnh các cytokine ức chế miễn dịch, trong TME, các cytokine chống viêm có mặt giúp khôi phục chức năng tế bào CD8 cộng với tế bào T gây độc tế bào. Cytokine đa hướng, IL-15, được tiết ra bởi nhiều loại tế bào miễn dịch và không miễn dịch khác nhau và có liên quan đến tình trạng viêm và miễn dịch phòng thủ [47]. IL-15 tạo ra NK, NK-T và CD8 cộng với tế bào T gây độc tế bào và được coi là một ứng cử viên tiềm năng cho liệu pháp miễn dịch ung thư [48]. Vai trò của IL-15 trong việc thúc đẩy phản ứng chống khối u đã được chứng minh trong bệnh ung thư buồng trứng. Kháng nguyên khối u buồng trứng được nạp vào DC người trưởng thành có cytokine, cùng với sự kết hợp của IL-15 và chất ức chế p38, gây ra phản ứng qua trung gian CD4 cộng với Th17-và CD8 cộng với độc tính tế bào T [49].

Các tế bào trợ giúp Th17 là một tập hợp con của CD4 cộng với các tế bào T giải phóng một cytokine tiền viêm, IL-17, cũng làm tăng khả năng miễn dịch chống khối u. Trong một mô hình ung thư buồng trứng, IL-17 trong TME gây ra phản ứng miễn dịch chống khối u [49]. IL-18, còn được gọi là IFN- -yếu tố cảm ứng (IGIF), là một cytokine chống khối u và thúc đẩy kích hoạt tế bào T [50]. Trong các mô hình khối u tổng hợp và nhân bản hóa, sự phong tỏa ectoenzyme CD39 đã tạo ra sự giải phóng IL-18 hoạt động và thúc đẩy sự mở rộng của tế bào T CD8 xâm nhập khối u cộng với tế bào T tác động [51]. Do đó, ngày càng có nhiều mối quan tâm trong việc xác định các cytokine trong TME để hiểu chức năng của chúng trong việc điều chỉnh các tế bào T CD8 cộng với khối u xâm nhập và có thể được sử dụng để thay đổi động lực TME để khôi phục hiệu quả chống ung thư của các tế bào T CD8 cộng với.

Các cytokine trọng lượng phân tử nhỏ, còn được gọi là chemokine, có vai trò điều tiết trong quá trình di chuyển của tế bào T. Di chuyển tế bào Effector T là một bước quan trọng cần thiết cho phản ứng chống khối u. Chemokines điều chỉnh sự xâm nhập của các tế bào T trong TME. Mối liên quan giữa sự xâm nhập của tế bào T và thụ thể chemokine CXCR3 và các phối tử CXCL9, CXCL10 và CXCL11 trong việc tuyển dụng CD8 cộng với tế bào T, tế bào Th1 và tế bào NK đã được báo cáo trong các khối u [52]. Các chemokine biểu hiện trong khối u ác tính bao gồm CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL19, CCL21, CXCL9, CXCL10, CXCL11 và CXCL13 và có liên quan đến sự xâm nhập của tế bào lympho [53]. Điều thú vị là, biểu hiện phiên mã CD8 được liên kết chặt chẽ với biểu hiện cao hơn của CCL2, CCL4, CCL5, CCL19, CCL21, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CXCL13 và XCL2 trong các tế bào lympho xâm nhập khối u ác tính [53].

Do vai trò quan trọng của các cytokine/chemokine trong việc điều chỉnh phản ứng chống ung thư của CD8 cộng với tế bào T, liệu pháp dựa trên cytokine đã được sử dụng trong các bệnh ung thư khác nhau. Một trong những liệu pháp điều trị ung thư dựa trên cytokine đầu tiên là liệu pháp dựa trên IL-2-. Điều trị IL-2 toàn thân đã được sử dụng để tạo ra phản ứng miễn dịch chống ung thư trong khối u ác tính di căn và ung thư thận; tuy nhiên, điều trị IL-2 (tức là aldesleukin) toàn thân có liên quan đến độc tính [54]. Tuy nhiên, IL-2-dẫn xuất IL-2 IL-2 liều thấp (tức là NKTR-214) cho thấy hiệu quả chống ung thư đầy hứa hẹn với độc tính chấp nhận được [54]. Những kết quả mới nổi này cho thấy một tương lai điều trị đầy hứa hẹn đối với liệu pháp điều trị ung thư dựa trên cytokine để cải thiện tác dụng chống ung thư qua trung gian tế bào T.

Liệu pháp miễn dịch để tăng cường tế bào CD8 cộng với tế bào T xâm nhập khối u

Nghiên cứu quan trọng đã tập trung vào việc tìm ra các phương pháp trị liệu miễn dịch để tăng cường và khôi phục các chức năng của tế bào CD8 cộng với tế bào T xâm nhập khối u để điều trị ung thư. CD8 cộng với rối loạn chức năng tế bào T tương đối phổ biến trong các khối u rắn và do đó, một số phương pháp đã được đề xuất để tăng sự xâm nhập của tế bào CD8 cộng với tế bào T và khôi phục các chức năng của nó. Một số phương pháp được thử nghiệm bao gồm việc sử dụng các kháng thể ức chế điểm kiểm tra (CPI) trong điều trị, các phân tử đồng kích thích tế bào T, kháng thể chủ vận, thụ thể kháng nguyên khảm (CAR)-T, tế bào T được tải nạp TCR và liệu pháp điều trị ung thư dựa trên TIL ( Hình 3).

Nhắm mục tiêu trục đồng ức chế tế bào T trong điều trị ung thư

Sự biểu hiện của các phân tử đồng ức chế tế bào T (PD1, PD-L1 và CTLA-4) được báo cáo là làm giảm khả năng kích hoạt, chức năng và sự sống sót của tế bào T. Điều quan trọng là, việc phong tỏa các phân tử đồng ức chế này sẽ lập trình lại các chức năng của tế bào T trong một số bệnh ung thư [55]. Tuy nhiên, sự phong tỏa như vậy đã cho thấy lợi ích hạn chế đối với một số loại ung thư huyết học và rắn.

Các phân tử đồng ức chế tế bào T, CTLA-4 và PD1, là những chất điều hòa quan trọng đối với khả năng dung nạp trung tâm và ngoại vi. Tiền thân của tế bào T bắt nguồn từ tủy xương và trải qua quá trình phát triển trong tuyến ức, nơi các tế bào T chưa trưởng thành sinh sôi nảy nở và tạo ra một loạt các TCR do sự tái tổ hợp của các đoạn gen TCR [56]. Các tế bào T có thể liên kết với các kháng nguyên tự thân sẽ bị xóa để ngăn chặn khả năng tự phản ứng thông qua một quá trình được gọi là 'dung nạp trung tâm'. Mặc dù điều này rất hữu ích để ngăn chặn phản ứng tự miễn dịch, nhưng nó không phù hợp với phản ứng chống ung thư [57]. CTLA-4 có liên quan đáng kể đến khả năng dung nạp trung tâm và trong quá trình phát triển tế bào T, CTLA-4 điều chỉnh các tế bào T điều tiết và hiệu ứng [58]. Một trong những cơ chế mà CTLA-4 điều chỉnh khả năng chịu đựng của tế bào T là tăng ngưỡng kích hoạt tế bào T. Đáp ứng miễn dịch tối thiểu do ngưỡng kích hoạt tăng lên của tế bào T chống lại (các) peptid tự thân là thuận lợi cho khả năng miễn dịch của vật chủ [58]. Tuy nhiên, chức năng của CTLA-4 rất quan trọng đối với cân bằng nội môi của tế bào T và do đó, sự biểu hiện tối ưu của CTLA-4 là rất quan trọng để có kết quả điều trị khả quan. Mất gen CTLA-4 gây ra sự tăng sinh tế bào T không kiểm soát được, dẫn đến các biến chứng về sức khỏe và thậm chí tử vong [59].

Một trục đồng ức chế tế bào T khác, PD1/PD-L1, cũng liên quan đến việc điều chỉnh khả năng chịu đựng trung tâm. Trục này điều chỉnh quá trình chuyển đổi của các tế bào tuyến ức từ pha âm tính kép (DN) của tuyến ức sang pha dương tính kép (CD4 cộng với CD8 cộng với ) của các tế bào T. Quá trình chuyển đổi này được thúc đẩy do mất PD-1, cho thấy rằng PD-1 có liên quan đến quy định của tiết mục tế bào T [60]. Các tế bào T ngây thơ được giải phóng từ tuyến ức đến các cơ quan ngoại vi, lách và bạch huyết tương tác với APC, trình diện (các) peptide kháng nguyên ngoại lai hoặc (các) kháng nguyên khối u. Đôi khi, các tế bào T ngây thơ phản ứng chống lại tự peptide vì một số TCR nhận ra protein tự thân [61]. Để ngăn chặn khả năng tự phản ứng của tế bào T như vậy, một số phân tử đồng ức chế ức chế hoạt hóa tế bào T, được gọi là dung nạp ngoại vi [62]. Các phân tử đồng ức chế này, bao gồm CTLA-4 và PD-1, điều chỉnh quá trình kích hoạt tế bào T trong các giai đoạn khác nhau. CTLA-4 và PD-1 lần lượt điều chỉnh các kiểu hình tế bào T cộng với CD4 và CD8 cộng với [59]. CTLA-4 điều chỉnh kích hoạt tế bào T ở giai đoạn đầu trong mô bạch huyết, trong khi PD-1 điều chỉnh kích hoạt tế bào T ở giai đoạn kích hoạt muộn trong mô ngoại vi [63].

Một trong những cơ chế dung nạp miễn dịch ngoại biên được báo cáo là thông qua sự tương tác giữa PD-L1 trên APC và PD-1 trên tế bào T làm suy giảm phản ứng miễn dịch của tế bào T chống lại (các) kháng nguyên của bản thân [64]. Các cơ chế dung nạp ngoại vi khác bao gồm cạn kiệt tế bào T và tăng dân số tế bào Treg [65]. Điều trị bằng kháng thể kháng CTLA-4 trong mô hình khối u cho thấy kích hoạt chức năng tế bào T tác động, thúc đẩy sự suy giảm Treg và tăng cường phản ứng miễn dịch chống khối u và hồi quy khối u [66,67]. Mặc dù CTLA-4 làm cạn kiệt Treg trong TME, anti-CTLA-4 không liên quan đến sự cạn kiệt Treg trong hệ thống ngoại vi. Sự cạn kiệt ngoại vi của Tregs cũng liên quan đến sự hiện diện của thụ thể Fc trong tế bào chủ. Do đó, hiệu quả của liệu pháp miễn dịch dựa trên kháng thể-4 kháng CTLA trong các khối u bị viêm có khả năng phụ thuộc vào sự gắn kết với thụ thể gamma Fc (Fc R) [68]. Xem xét vai trò điều tiết khác biệt của PD-1 và CTLA-4 trong dung nạp miễn dịch, sự phong tỏa kết hợp của chúng được đề xuất để mang lại phản ứng chống khối u đáng kể bằng cách tăng tỷ lệ tế bào miễn dịch: tế bào miễn dịch ức chế [69].

Việc phong tỏa trục đồng ức chế tế bào PD-1/PD-L1 đã được nhắm mục tiêu để tăng cường CD8 cộng với sự xâm nhập của tế bào T vào các khối u và khôi phục các phản ứng miễn dịch chống khối u [70]. PD-1 ảnh hưởng khác nhau đến CD8 cộng với chức năng của tế bào T trong các loại ung thư khác nhau [71–74]. Ví dụ, trong một số phân nhóm ung thư vú, bất kể biểu hiện PD-1 trên CD8 cộng với tế bào T, chức năng hiệu ứng không bị thay đổi [74]. Ngược lại, trong khối u ác tính, sự hiện diện của PD-1 trên CD8 cộng với các tế bào T làm giảm chức năng hiệu ứng của tế bào T [75,76]. Tương tự như vậy, việc phong tỏa một phân tử đồng ức chế tế bào T khác, CTLA-4, thúc đẩy hiệu quả quá trình thoái triển của khối u bằng cách khôi phục chức năng gây độc tế bào của CD8 cộng với tế bào T xâm nhập khối u trong nhiều bệnh ung thư [77,78]. Trong các mô hình động vật ung thư ruột kết CT26 và ID8-VEGF ung thư buồng trứng, PD-1 đã thể hiện vai trò điều chỉnh trong Foxp3 cộng với Treg và CD8 cộng với chức năng tế bào T, trong khi biểu hiện CTLA-4 tăng lên có liên quan đến rối loạn chức năng của các tế bào CD8 cộng với T effector. CD8 cộng với rối loạn chức năng tế bào T, đặc biệt là sự tăng sinh của chúng và đặc tính giải phóng các cytokine, bị cản trở nghiêm trọng trong PD-1 cộng với CTLA-4 cộng với CD8 cộng với tế bào T so với PD-1 cộng với CD8 cộng với hoặc CTLA4 cộng với CD8 cộng với các tế bào T.

Những kết quả này cho thấy rằng sự biểu hiện quá mức kết hợp của PD-1 và CTLA-4 trên CD8 cộng với tế bào T tác động bất lợi đến phản ứng miễn dịch chống ung thư qua trung gian tế bào CD8 cộng với tế bào T trong quá trình điều trị ung thư [78]. Các thành viên của hệ thống miễn dịch bẩm sinh, các tế bào DC và NK, và các thành viên của hệ thống miễn dịch thích ứng, các tế bào trợ giúp T (CD4 cộng với tập hợp tế bào T), tạo điều kiện thuận lợi cho việc tạo mồi của CD8 cộng với các tế bào T cho kháng nguyên khối u. PD-1 và CTLA-4 hạn chế CD8 cộng với tế bào T và do đó, làm tăng sự cạn kiệt của CD8 cộng với tế bào T xâm nhập khối u [79]. Ngoài ra, PD-1 và CTLA-4 có thể giao tiếp chéo với các protein khác để làm cho tế bào CD8 cộng với tế bào T hoạt động không bình thường. Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) và thụ thể semaphorin, neuropilin-1 (Nrp-1), được biểu hiện quá mức trên các tế bào T CD8 cộng với thâm nhiễm khối u và cùng với PD-1 hoặc CTLA{{ 22}}, ảnh hưởng xấu đến chức năng của tế bào T [80]. Trong bệnh ung thư phổi ở người, Nrp-1 hiện diện trên CD8 cộng với tế bào PD-1 cộng với (tức là Nrp1 cộng với PD-1 cộng với CD8 cộng với tế bào T) và tương tác với semaphorin 3A trên các tế bào khối u. Sự tương tác của Nrp-1 với semaphorin 3A dẫn đến sự suy giảm CD8 cùng với sự di chuyển của tế bào T và khả năng gây độc tế bào. Trong mô hình khối u ác tính B16F10, các tế bào CD8 cộng với T, thể hiện Nrp1 và PD-1 (nghĩa là Nrp1 cộng với PD-1 cộng với CD8 cộng với ) có trong khối u và thể hiện trạng thái cạn kiệt, bằng chứng là tăng cao biểu thức của LAG-3, Tim-3 và CTLA-4 [80].

Sự xâm nhập của CD8 cộng với tế bào T vào khối u cũng được điều chỉnh bởi tín hiệu WNT/-catenin. Trong các khối u ác tính di căn ở người, việc điều chỉnh lại tín hiệu WNT/-catenin nội tại có liên quan đến việc không có chữ ký gen của tế bào T [81]. Tương tự như vậy, trong mô hình khối u ác tính của chuột tự phát, tín hiệu WNT/-catenin nội tại của khối u tăng lên gây ra sự suy giảm tế bào T và đề kháng với liệu pháp chống PD-1 hoặc chống CTLA-4 [81].

Việc phong tỏa PD-1 đã cho thấy hiệu quả hạn chế trong phòng khám đối với một số loại ung thư. Do đó, hiểu biết đầy đủ về các cơ chế phân tử được trung gian bởi các chất ức chế điểm kiểm soát sẽ cho phép phát triển các chiến lược mới để khôi phục các chức năng của tế bào CD8 cộng với T. Do đó, các tác nhân dược lý khác đã được sử dụng để tăng hiệu quả của các chất ức chế điểm kiểm soát. Ví dụ, chỉ phong tỏa PD-1 trong ung thư ruột kết CT26, ung thư biểu mô tuyến vú TSA và mô hình chuột ung thư ruột kết MCA38 không cho thấy lợi ích điều trị đáng kể. Tuy nhiên, việc điều trị kết hợp PD-1 và tiêm chất chủ vận thụ thể 9 (TLR9) giống giao thoa kế cao, SD101, cho thấy phản ứng chống khối u có thể đo lường được bằng các tế bào T CD8 cộng với tế bào T trong khối u [82]. Trong mô hình chuột bị ung thư tuyến tụy, TGF- trong TME đã cản trở hiệu quả của việc điều trị kết hợp gemcitabine và thuốc kháng PD-1. Tuy nhiên, điều trị kết hợp này làm tăng tế bào CD8 cộng với tế bào T gây độc tế bào trong khối u và giảm gánh nặng khối u khi TGF- bị chặn [83]. Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã phê duyệt các kháng thể ức chế chống lại CTLA-4 (tức là Ipilimumab), PD1 (tức là nivolumab, pembrolizumab và cemiplimab) và PD-L1 (tức là atezolizumab, nivolumab và durvalumab). Bảng 2 cung cấp các ví dụ về các thử nghiệm lâm sàng đối với các khối u rắn, nhắm vào các protein đồng kích thích hoặc đồng ức chế tế bào T.

Sự cạn kiệt tế bào T là sự rối loạn chức năng hoặc sự đào thải vật lý của các tế bào T để đáp ứng với (các) kháng nguyên cụ thể trong các bệnh mãn tính, bao gồm nhiễm virus và ung thư [84]. Các tế bào T bị cạn kiệt sẽ mất khả năng tăng sinh và chức năng hiệu ứng, đồng thời khả năng thu hồi trí nhớ của chúng bị tổn hại [85]. Các tế bào T cạn kiệt được đặc trưng bởi sự gia tăng biểu hiện của các thụ thể đồng ức chế, bao gồm PD-1, CTLA-4, gen kích hoạt tế bào lympho-3 (LAG3; CD223), globulin miễn dịch tế bào T và miền mucin{ {8}} (TIM-3), CD39, CD96, CD160, chất thụ thể miễn dịch tế bào T có miền Ig và ITIM (TIGIT), 2B4 (CD244) và chất làm suy giảm tế bào lympho B và T (BTLA) [85].

Việc sử dụng điều trị các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch của PD-1 và các phân tử khác có thể hồi sinh các tế bào T đã cạn kiệt và mang lại lợi ích lâm sàng cho bệnh nhân mắc các khối u ác tính khác nhau (Bảng 3) [86–107]. Thật không may, kết quả của việc phong tỏa điểm kiểm tra dựa trên PD1-không hiệu quả đối với tất cả bệnh nhân và tình trạng cạn kiệt tế bào T không phải lúc nào cũng được đảo ngược ở những bệnh nhân có khối u ác tính tiến triển [108]. Gần đây, các TIL phản ứng với khối u đã được báo cáo có dấu hiệu đặc trưng là các tế bào bộ nhớ và tế bào cạn kiệt cùng với biểu hiện của PD-1 và yếu tố tế bào T 1 (Tcf1). PD1 cộng với TCf1 cộng với TILs có liên quan đến sự tăng sinh do liệu pháp miễn dịch gây ra [109]. Ở một số bệnh nhân bị ung thư, biểu hiện của PD-1 cao hơn trên các tế bào T CD8 được kích hoạt và hoạt động. Do đó, liệu pháp miễn dịch dựa trên kháng thể kháng PD1 không hiệu quả ở những bệnh nhân này để phục hồi các tế bào T đã cạn kiệt [110].

Đồng thời, một nghiên cứu trên các mô hình khối u chuột tổng hợp cho thấy rằng liệu pháp miễn dịch dựa trên phong tỏa PD1 không thể phục hồi các tế bào PD-1 rối loạn chức năng cộng với CD38 cộng với CD8 cộng với tế bào T [111]. Sự thất bại của liệu pháp miễn dịch dựa trên phong tỏa điểm kiểm tra để phục hồi các tế bào T đã cạn kiệt có thể liên quan đến các cơ chế kháng thuốc bên trong và bên ngoài. Cơ chế cạn kiệt tế bào T là khác nhau ở các bệnh ung thư khác nhau. Ví dụ, một nghiên cứu về các dòng tế bào khối u ác tính (B16F10), vú (E0771) và ung thư biểu mô phổi (LLC) cho thấy rằng mỗi khối u có một dấu hiệu cạn kiệt TIL đặc trưng và khác biệt [88].

Là một bước tiến trong lĩnh vực cạn kiệt và phục hồi tế bào T, một thử nghiệm thông lượng cao liên quan đến sinh lý học để xác định các bộ điều biến cạn kiệt tế bào T đã được báo cáo có thể được sử dụng để sàng lọc các phân tử nhỏ có thể đảo ngược tình trạng cạn kiệt tế bào T trong vi rút viêm màng não lymphocytic. mô hình (LCMV) [112]. Người ta tin rằng một cách tiếp cận hợp lý hóa bằng cách sử dụng kết hợp các chất ức chế phân tử nhỏ và điểm kiểm soát có thể được sử dụng để phục hồi các tế bào CD8 cộng với T đã cạn kiệt trong liệu pháp miễn dịch ung thư.

Nhắm mục tiêu trục đồng kích thích tế bào T trong điều trị ung thư

Ngoài các thử nghiệm lâm sàng với các chất kháng PD-1 và kháng CTLA-4, các thử nghiệm khác nhắm mục tiêu các protein đồng kích thích tế bào T đang được tiến hành (Bảng 2). Ví dụ về các phân tử đồng kích thích tế bào T có thể được nhắm mục tiêu để khôi phục các chức năng của tế bào T là 4-1BB, OX40, CD40, CD27, CD70, chất đồng kích thích tế bào T cảm ứng (ICOS) và chất kích thích glucocorticoid protein liên quan đến thụ thể yếu tố hoại tử khối u (GITR) [113–115]. Việc kích hoạt 4-1BB, một thành viên gia đình TNFR, làm tăng khả năng gây độc tế bào của CD8 cộng với tế bào T thông qua việc tạo ra IFN- [116]. Các thử nghiệm lâm sàng với kháng thể đơn dòng chủ vận (mAbs) utomilumab (PF-05082566) và sarilumab (BMS-663513) kích hoạt 4-1BB đang được tiến hành đối với nhiều bệnh ung thư [117]. Mặc dù các thử nghiệm lâm sàng đã cho thấy các phản ứng chống khối u mạnh mẽ, độc tính đáng kể cũng đã được quan sát thấy do Fc R tương tác với các mục tiêu không đặc hiệu.

Để giảm/khắc phục độc tính không thể chấp nhận được của 4-1mAbs chủ vận BB, kháng thể chủ vận BB 4-1nhắm mục tiêu khối u không chứa Fc đã được sử dụng để mang lại hiệu quả điều trị tốt hơn [118]. OX40 là một phân tử đồng kích thích tế bào T khác trên bề mặt tế bào T được kích hoạt. Sự tương tác giữa OX40 và phối tử của nó, OX40L, thúc đẩy sự mở rộng tế bào T và ức chế Treg để tăng phản ứng chống khối u [119]. Với vai trò trung tâm của OX40 trong việc điều chỉnh chức năng hiệu ứng tế bào CD8 cộng với tế bào T, một mAb chủ vận chống OX40 đang được thử nghiệm lâm sàng đối với bệnh ung thư. 4-1Các mAbs chủ vận BB và OX40 cũng đã được chứng minh là có thể khôi phục rối loạn chức năng tế bào T do chất ức chế MEK gây ra [120]. Một trục đồng kích thích tế bào T khác, CD40LCD40, cũng đã được báo cáo trong việc hỗ trợ cái chết của tế bào ung thư do chất ức chế MEK gây ra trong các mô hình động vật. Trong mô hình động vật ung thư tuyến tụy do KRas đột biến, sự kết hợp giữa chất ức chế MEK và chất chủ vận kháng CD40 mAb cho thấy phản ứng chống khối u mạnh mẽ [121]. Trục CD27-CD70 cũng rất quan trọng trong việc kích hoạt tế bào T và sự biểu hiện gia tăng của CD70 và CD27 được báo cáo ở cả ung thư huyết học và ung thư rắn [113,122].

Trong ung thư tuyến giáp dạng nhú, biểu hiện CD70 được phát hiện trên các tế bào khối u, trong khi biểu hiện của thụ thể CD70, CD27, chủ yếu là trên các tế bào lympho trong khối u [123]. GITR là một phân tử đồng kích thích khác tham gia kích hoạt tế bào T. Sự ức chế kết hợp của PD-1 và GITR đồng thời làm tăng sự xâm nhập của khối u tế bào T và phản ứng chống khối u bền vững của CD8 cộng với tế bào T [124]. ICOS là một phân tử đồng kích thích bổ sung có trong các tế bào T được kích hoạt và cũng đã được nhắm mục tiêu trong bệnh ung thư [125]. Thật thú vị, việc sử dụng kết hợp ICOS aptamer và ức chế -4 CTLA đã chứng minh phản ứng chống ung thư mạnh mẽ của các tế bào T gây độc tế bào [126]. Do tầm quan trọng của các phân tử đồng kích thích tế bào T trong liệu pháp miễn dịch ung thư, nghiên cứu về miễn dịch học hiện nay đã tập trung vào việc tìm ra phương pháp trị liệu mới để kích hoạt các con đường đồng kích thích tế bào T.

Một số nghiên cứu tiền lâm sàng và thử nghiệm lâm sàng đang được tiến hành để kiểm tra hiệu quả điều trị của các thụ thể miễn dịch đồng ức chế hoặc đồng kích thích. Tuy nhiên, FDA cho đến nay chỉ phê duyệt liệu pháp miễn dịch ung thư dựa trên kháng thể kháng PD1/PD-L1 và kháng CTLA-4 để sử dụng lâm sàng cho một số bệnh ác tính tiến triển. Hầu hết các tác nhân trị liệu miễn dịch nhắm mục tiêu vào các phân tử kích thích chi phí đều chưa được phê duyệt lâm sàng. Có thể có một số lý do khiến việc sử dụng kháng thể chủ vận bị trì hoãn tại các phòng khám, bao gồm định dạng kháng thể hóa trị hai truyền thống và các phân tử đồng kích thích trên Tregs [127].

Trong định dạng kháng thể hóa trị hai truyền thống, các thụ thể gamma Fc khác biệt (Fc R) là mối quan tâm chính. Fc R quy định việc kích hoạt kháng thể gây ra bởi các tế bào T tác động và phản ứng chống khối u [127]. Ví dụ, để đạt được hoạt tính kháng khối u của kháng thể chủ vận BB 4-1yêu cầu sự suy giảm Treg phụ thuộc Fc R và chủ vận BB 4-1độc lập với Fc R [128]. Một trong những lý do chính dẫn đến sự thất bại của các kháng thể chủ vận chống lại các phân tử đồng kích thích là Tregs biểu hiện một số phân tử đồng kích thích [128]. Có thể hình dung, các kháng thể chủ vận đồng kích thích có thể chứng minh một lựa chọn điều trị hiệu quả đối với bệnh ung thư; tuy nhiên, một sự hiểu biết cơ học chi tiết sẽ là cần thiết cho ứng dụng lâm sàng của họ.

Liệu pháp tế bào CAR-T trong ung thư

Việc chuyển giao nuôi dưỡng các tế bào T đã được thiết kế đã cho thấy lợi ích lâm sàng đối với một số bệnh nhân ung thư. Trong ung thư huyết học, việc chuyển các tế bào lympho gây độc tế bào nhắm vào các tế bào khối u đã thành công [129]. TCR có thể được thao tác để cải thiện khả năng sống sót và chức năng hiệu ứng của chúng. Do đó, các tế bào CAR-T mang tính đặc hiệu chống lại các kháng nguyên khối u đã được phát triển và cho kết quả đầy hứa hẹn trong các bệnh ung thư huyết học. Tuy nhiên, các tế bào CAR-T để điều trị ung thư rắn vẫn đang ở giai đoạn đầu và chưa có thành công cho đến nay. Lý do chính khiến họ thất bại trước các khối u rắn là môi trường ức chế miễn dịch trong TME ủng hộ sự phát triển của khối u bằng cách thúc đẩy CD8 cộng với rối loạn chức năng tế bào T. Các tế bào CAR-T trong TME được thúc đẩy để trở thành các phân tử bề mặt đồng ức chế tế bào T biểu hiện và không hoạt động [130,131]. Do đó, các nỗ lực cũng đang được thực hiện để cải thiện việc chuyển TILs có chủ đích nhắm vào các kháng nguyên mới trong các khối u ác tính khác nhau [132].

Các lý do khác dẫn đến sự thất bại của liệu pháp tế bào CAR-T trong khối u rắn được cho là bao gồm các thành phần giải mô (tức là mô sợi hoặc mô liên kết), ngăn tế bào CAR-T xâm nhập vào khối u. Đã có báo cáo rằng tình trạng hạ thân nhiệt nhẹ sẽ làm mất đi tính nguyên vẹn của cơ chế giải mô trong các khối u. Việc kết hợp tăng thân nhiệt nhẹ và liệu pháp tế bào CAR-T dẫn đến tăng thâm nhiễm tế bào T vào khối u ác tính ở người [133]. Tương tự như hạ thân nhiệt nhẹ, các cytokine và các tác nhân hóa trị liệu cũng đã được sử dụng để cải thiện sự thâm nhiễm tế bào CAR-T của các khối u khác nhau.

Ví dụ, điều trị kết hợp IL-12 với tác nhân hóa trị liệu doxorubicin đã tăng cường sự xâm nhập của CD8 cộng với tế bào T vào khối u, dẫn đến tác dụng chống ung thư mạnh mẽ [134]. Một cách tiếp cận khác để cải thiện hiệu quả của liệu pháp tế bào CAR-T trong điều trị ung thư có thể là sử dụng kết hợp các tế bào CAR-T cùng với việc phong tỏa các phân tử đồng ức chế tế bào T. Một số thử nghiệm lâm sàng cho việc áp dụng các tế bào CAR-T một mình hoặc kết hợp với CPI đang được tiến hành trong các khối u rắn. Bảng 4 cung cấp các ví dụ về các thử nghiệm lâm sàng của tế bào CAR-T chống lại các khối u rắn. Trong một số thử nghiệm lâm sàng CAR-T hiện tại, các tác dụng phụ đã được báo cáo do chuyển giao con nuôi. Do đó, các phương pháp mới để sử dụng liệu pháp miễn dịch dựa trên tế bào CAR-T với tác dụng phụ giảm thiểu sẽ rất cần thiết.

Liệu pháp điều trị ung thư bằng tế bào T tải nạp TCR

CAR-T cell therapy targets surface molecules of immune cells and cannot target intracellular peptide(s) presented by major histocompatibility complexes (MHCs). Therefore, to target intracellular peptides presented by MHCs, TCR-transduced T cells have been developed [135]. These cells are generated from patient T cells and are designed to encode the TCRαβ protein, which targets tumor or virus-infected cells [136]. The large-scale production of TCR-transduced cells is achieved using semiautomated devices and modular systems [136]. TCR-transduced T cells showed prolonged survival (i.e., >18 tháng) và kích hoạt ngay cả sau lần gặp thứ hai với (các) kháng nguyên [137].

Several tumor antigens have been used to generate TCR-transduced T cells, including trophoblast glycoprotein (TPBG) in renal cancer [138], placenta-specific 1 (PLAC1) in breast cancer [139], nucleophosmin 1 (NPM1) in acute myeloid leukemia (AML) [140], NY-ESO-1 in synovial cell sarcoma, in patients with melanoma and common epithelial tumors [141], and MAGE-A4 in esophageal cancer [142], and effectively demonstrated antitumor responses in preclinical studies. Diffuse intrinsic pontine glioma is a lethal cancer prevalent in children. In >70 phần trăm các trường hợp u thần kinh đệm cầu não nội tại lan tỏa, sự thay thế axit amin từ lysine (K) thành methionine (M) ở vị trí 27 của histone 3 biến thể 3 (H3.3) đã được báo cáo. Thật thú vị, các tế bào T tải nạp TCR chống lại các peptide tổng hợp có đột biến H3.3K27M đã được đề xuất để điều trị HLAA2 cộng với H3.3K27M cộng với các tế bào u thần kinh đệm [143]. Các thử nghiệm lâm sàng đang được tiến hành để xác nhận hiệu quả điều trị của liệu pháp điều trị ung thư dựa trên tế bào T được tải nạp TCR ở những bệnh nhân mắc các khối u ác tính khác nhau, bao gồm sarcoma tế bào hoạt dịch di căn, khối u ác tính và ung thư thực quản [141,142]. Được kết hợp với nhau, liệu pháp tế bào T được tải nạp TCR là một công cụ trị liệu mạnh mẽ với khả năng cải thiện các phản ứng chống ung thư qua trung gian tế bào T.

Điều trị ung thư bằng TILs

Liệu pháp miễn dịch ung thư dựa trên tế bào T tải nạp CAR và TCR rất hữu ích để nhắm mục tiêu các kháng nguyên bề mặt và nội bào; tuy nhiên, một sự chuyển giao nuôi dưỡng TILs đã được đề xuất có thể nhắm mục tiêu cụ thể vào các kháng nguyên khối u [144]. Trong liệu pháp điều trị ung thư phụ thuộc vào TIL, bước đầu tiên liên quan đến việc xác định các protein bị đột biến trong khối u. Protein bị đột biến sau đó được đưa vào các APC tự thân, chẳng hạn như DC. Các bước tiếp theo bao gồm đồng nuôi cấy các TIL tự thân với các APC được nạp kháng nguyên và lựa chọn các TIL dành riêng cho kháng nguyên. Sự mở rộng của chúng tuân theo việc lựa chọn các TIL dành riêng cho kháng nguyên. Các tế bào T mở rộng được sử dụng để truyền máu cho bệnh nhân hiến tặng [132]. Hiệu quả của liệu pháp miễn dịch dựa trên TIL đã được đánh giá cao trong các bệnh ung thư khác nhau, bao gồm khối u ác tính di căn và ung thư biểu mô liên quan đến vi rút u nhú ở người (HPV) di căn, ung thư buồng trứng và ung thư vú [145–148].

Một số thử nghiệm lâm sàng đang được tiến hành để xác định hiệu quả chống khối u của liệu pháp miễn dịch ung thư dựa trên TIL đơn thuần hoặc kết hợp với các chất chống ung thư khác ở những bệnh nhân mắc các khối u ác tính khác nhau, bao gồm ung thư biểu mô tế bào vảy ở đầu và cổ di căn (IDNCT03083873), ung thư biểu mô cổ tử cung (IDNCT03108495), ung thư buồng trứng , ung thư tuyến giáp không thể biệt hóa, sarcoma xương hoặc sarcoma xương và mô mềm khác (IDNCT03449108). Kết hợp lại với nhau, liệu pháp điều trị ung thư dựa trên TIL có khả năng điều trị giai đoạn tiến triển của nhiều khối u ác tính rắn không thể điều trị được.

Các bộ điều biến mới nổi của CD8 cộng với chức năng tế bào T

Vai trò của protein kinase trong CD8 cộng với sự xâm nhập tế bào T của khối u

Chức năng tác động của tế bào CD8 cộng với T được điều chỉnh bởi nhiều yếu tố khác nhau, chẳng hạn như thụ thể kháng nguyên, phân tử đồng kích thích, cytokine và protein kinase [149]. Thật thú vị, một số MAPK ngược dòng đã được báo cáo là bị đột biến hoặc điều chỉnh lại trong nhiều bệnh ung thư [77,150,151]. Tuy nhiên, các nỗ lực ức chế MAPK ngược dòng và xuôi dòng đã không thành công do kháng thuốc và tác động của chúng trong việc ức chế ngăn miễn dịch. Lý do chính dẫn đến sự thất bại của các chất ức chế MAPK là do thiếu hiểu biết về tác động của việc ức chế MAPK đối với chức năng và sự sống sót của tế bào T cộng với CD8. Một số ví dụ gợi ý rằng việc hiểu vai trò của protein kinase trong sinh học tế bào T sẽ giúp lập chiến lược tăng cường phản ứng chống ung thư, có lẽ với (các) tác nhân bổ sung. Ví dụ: kháng nguyên liên quan đến chức năng tế bào lympho-1 (LFA-1) làm trung gian kích hoạt tế bào T thông qua tín hiệu ERK1/2 khi tham gia TCR [152].

Hơn nữa, việc thắt phân tử kết dính giữa các tế bào-1 (ICAM-1) với LFA-1 làm tăng tín hiệu ERK1/2 để tăng cường kích hoạt tế bào T cộng với CD8 [152]. Jun N-terminal kinase (JNK), một MAPK, có một vai trò nghịch lý trong việc điều hòa CD4 cộng và CD8 cộng với tế bào T [153]. Một nghiên cứu in vivo sử dụng B16, một dòng tế bào u ác tính và EL-4, một dòng tế bào ung thư hạch, cho thấy rằng những con chuột bị loại của JNK1-dễ bị khối u phát triển, đặc biệt là do CD8 cộng với rối loạn chức năng tế bào T [ 153]. Các đột biến trong tiền gen sinh ung thư BRAF, một serine/threonine kinase, có vai trò thiết yếu trong quá trình phát sinh ung thư. Một nghiên cứu cho thấy rằng các tế bào khối u ác tính được điều trị ngắn hạn (3–7 ngày) bằng chất ức chế BRAF đã được nhận diện một cách hiệu quả bởi các tế bào T và CD8 tự thân (TIL). Tuy nhiên, các tế bào khối u ác tính được điều trị lâu dài (14–21 ngày) bằng chất ức chế BRAF được công nhận yếu bởi các tế bào CD8 cộng với tế bào T (TIL) tự trị. Những kết quả này cho thấy rằng sự ức chế BRAF điều chỉnh một cách khác biệt sự biểu hiện kháng nguyên khối u và làm trung gian cho sự kháng thuốc của khối u, có lẽ bằng cách giảm các tế bào CD8 cộng với chức năng [154]. Một nghiên cứu khác sử dụng chất ức chế BRAF và MEK (tương ứng là dabrafenib và trametinib) cho thấy tác động khác biệt đối với tế bào T CD8 cộng với [77]. Điều trị bằng Dabrafenib trong các tế bào T được kích hoạt ở người (trong ống nghiệm), gây ra sự phosphoryl hóa ERK (tức là kích hoạt) và không ức chế chức năng của tế bào T CD8 cộng với.

Tuy nhiên, điều trị bằng trametinib làm giảm quá trình phosphoryl hóa ERK, tăng sinh tế bào T và biểu hiện cytokine [77]. Tuy nhiên, việc kết hợp trametinib với các chất ức chế điểm kiểm soát đối với PD-1 hoặc CTLA-4 đã làm tăng sự xâm nhập của tế bào T và CD8 và thúc đẩy phản ứng chống khối u mạnh mẽ trong mô hình khối u CT26 [77]. Kích hoạt tế bào T cũng được báo cáo để tạo ra tín hiệu xuôi dòng qua trung gian protein TCR-ZAP-70 tyrosine kinase, điều chỉnh sự vận động, độ bám dính và sản xuất cytokine của tế bào T. Rasal1, một protein kích hoạt GTPase, liên kết với protein liên kết TCR-ZAP-70 và ức chế con đường Ras-ERK, kích hoạt tế bào T và phản ứng chống khối u [155]. Rasal1 được thể hiện trên các tế bào T được kích hoạt và sự sụp đổ của nó gây ra sự xâm nhập tế bào T cộng với CD8 trong khối u ác tính B16 và khối u lympho EL-4 [155]. Sau khi kích hoạt qua trung gian TCR, các tế bào T CD8 cộng với xâm nhập khối u cho thấy giảm biểu hiện của ERK và protein tyrosine kinase, ITK. Tuy nhiên, trong các tế bào T CD8 cộng với lách, không có sự thay đổi như vậy trong biểu hiện ERK và ITK kinase, cho thấy rằng các kinase ERK và ITK được điều hòa một cách khác biệt trong các tế bào T CD8 cộng với khối u xâm nhập và ngoại vi [156]. Sorafenib, một chất ức chế multikinase và là liệu pháp đầu tay cho ung thư biểu mô tế bào gan (HCC), có thể mang lại lợi ích hạn chế cho bệnh nhân mắc HCC. Thành công của điều trị sorafenib có liên quan đến trạng thái kích hoạt của ERK trong HCC [157].

Các phân tích mẫu HCC ở người và chuột được điều trị bằng sorafenib đã chứng minh hai kiểu hình không đồng nhất của ERK và PD hoạt động-1 trong cùng một khối u. Kiểu hình đầu tiên là pERKlowPD-1 plus , trong đó sự xâm nhập khối u của các tế bào T CD8 cộng với rất cao và các tế bào T CD8 cộng này có biểu hiện PD-1 cao hơn. Kiểu hình thứ hai, pERKhighPD-1−, có biểu hiện PD1 thấp. Điều thú vị là kiểu hình pERKlowPD-1 plus cho thấy tỷ lệ sống sót chung và không mắc bệnh giảm so với kiểu hình pERKhighPD-1−. Điều quan trọng là, kiểu hình pERKhighPD-1− có CD8 cộng với các tế bào T có biểu hiện PD-1 thấp, cho thấy rằng trạng thái của PD-1 trên các tế bào CD8 cộng với T xâm nhập khối u là yếu tố quyết định cho các phản ứng chống khối u [158]. MAP2K (hoặc MEK) là bộ điều chỉnh ngược dòng của MAPK. Sự ức chế mục tiêu ức chế khối u do MEK gây ra và tăng tuổi thọ cũng như sự xâm nhập của các tế bào T CD8 cộng với; tuy nhiên, sự ức chế MEK làm suy yếu tế bào T trong các hạch bạch huyết [151]. Trong mô hình khối u CT26 ở chuột BALB/c, liệu pháp kết hợp thuốc chống PD-L1 với chất ức chế MEK cho thấy hiệu quả chống khối u mạnh mẽ và bền vững, bao gồm cả sự thuyên giảm hoàn toàn khối u ở một số con chuột [151]. Một thành viên khác của gia đình MAP3K, Mixed Lineage Kinase-3 (MLK3), có một vai trò nghịch lý trong việc điều chỉnh sự chết của tế bào ung thư [159] và ức chế kích hoạt tế bào T và gây độc tế bào [160].

Sử dụng dòng tế bào ung thư vú ở chuột, mô hình xenograft 4T1 ở chuột Balb/c, sự ức chế MLK3 đã được chứng minh là gây ra sự xâm nhập khối u của tế bào CD8 cộng với tế bào T gây độc tế bào [160]. Ức chế MLK3 cũng làm tăng biểu hiện CD70 trên CD8 cộng với tế bào T, liên quan đến tăng quá trình chết theo chương trình của các tế bào này [161]. Thật thú vị, trong một mô hình TNBC in vivo, điều trị kết hợp với chất ức chế dược lý MLK3 và chất đối kháng CD70 đã thúc đẩy CD8 cộng với sự sống sót của tế bào T, sự xâm nhập của khối u và hiệu quả chống ung thư [161]. MAP4K4 cũng là bộ điều chỉnh ngược dòng của MAPK. Biểu thức được điều chỉnh tăng của MAP4K4 đã ức chế LFA-1 trong quá trình kích hoạt tế bào T, trong khi quá trình cắt bỏ MAP4K4 làm tăng biểu hiện LFA-1 trên các tế bào T CD8 cộng với. Biểu thức LFA-1 tăng lên trên các tế bào T có liên quan đến việc tăng tương tác của tế bào T với APC, làm tăng chức năng hiệu ứng tế bào T cộng với CD8 [162].

Thành viên họ thụ thể thụ thể tyrosine kinase (RTK), thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR), được biểu hiện quá mức trong các tế bào ung thư biểu mô. Một nghiên cứu được thực hiện để tìm hiểu cách thức các chất ức chế tyrosine kinase (TKIs) của EGFR ảnh hưởng đáng kể đến MHC-I trong các tế bào NSCLC cho thấy rằng việc ức chế EGFR trong NSCLC làm tăng biểu hiện gen và protein bề mặt của MHC-I. Các tế bào T nhận ra các kháng nguyên khối u được trình diện bởi phân tử MHC-I trên APC và đưa ra phản ứng chống khối u. Chất ức chế ERK-MEK, trametinib, có thể làm tăng MHC-I, trong khi chất ức chế phosphatidylinositol 3-kinase buparlisib không có khả năng tạo ra biểu hiện MHC-I trong NSCLC. Những kết quả này cho thấy rằng sự ức chế MEKERK gây ra biểu hiện MHC-I được kích hoạt bởi EGFR [163].

Janus kinase/bộ chuyển đổi tín hiệu và bộ kích hoạt đường truyền tín hiệu phiên mã (JAK/STAT) điều chỉnh một loạt các cytokine và các yếu tố tăng trưởng. Tuy nhiên, các chất ức chế JAK2 trong TNBC không cho thấy bất kỳ hiệu quả nào, có lẽ do các tế bào TNBC thu được kháng thuốc qua trung gian thụ thể yếu tố tăng trưởng beta (PDGFR) có nguồn gốc từ tiểu cầu. Để khắc phục sự thất bại của chất ức chế JAK2 với tư cách là một tác nhân đơn lẻ, liệu pháp phối hợp ba thuốc với chất ức chế PDGFR, JAK2 và MEK1/2 đã làm tăng đáng kể các tế bào T CD8 xâm nhập khối u [164]. Con đường JAK/STAT bị suy giảm bởi protein chứa SH2-có thể cảm ứng được cytokine (CISH) [165]. Quá trình điều hòa ngược trong tín hiệu JAK/STAT gây ra sự kích hoạt qua trung gian TCR của tế bào CD8 cộng với tế bào T thâm nhiễm khối u [165,166]. Điều thú vị là, việc tạo ra CISH có liên quan đến sự phát triển DC qua trung gian yếu tố kích thích đại thực bào-bạch cầu hạt (GM-CSF) và kích hoạt tế bào T gây độc tế bào qua trung gian DC [165]. Do đó, rõ ràng là protein kinase có vai trò quan trọng trong các phản ứng xâm nhập, sống sót và chống khối u của tế bào CD8 cộng với tế bào T. Do đó, sự hiểu biết đúng đắn về protein kinase có thể dẫn đến việc quản lý các loại ung thư khác nhau.

For more information:1950477648nn@gmail.com