Tìm hiểu lựa chọn ô trong bộ nhớ B

Để biết thêm thông tin:ali.ma@wecistanche.com

TRỪU TƯỢNG

Hệ thống miễn dịch thích ứng của động vật có vú đã phát triển qua hàng triệu năm để trở thành một lớp bảo vệ cực kỳ hiệu quả chống lại các kháng nguyên ngoại lai. Phản ứng dịch thể của hệ thống miễn dịch thích ứng tạo ra các tế bào B huyết tương vàbộ nhớ Btế bào, mỗi loại có các mục tiêu miễn dịch học riêng. Quá trình trưởng thành ái lực được nhiều người xem như một phương pháp heuristic để giải quyết vấn đề tối ưu hóa toàn cục trong việc tìm kiếm các tế bào B có ái lực cao với kháng nguyên. Tuy nhiên,bộ nhớ Btế bàodường như được chọn có chủ đích sớm hơn trong quá trình trưởng thành ái lực và có ái lực thấp hơn. Chúng tôi đề xuất rằng điều nàyô nhớ Bquá trình lựa chọn có thể là một giải pháp gần đúng cho hai vấn đề tối ưu hóa: tối ưu hóa cho ái lực với các kháng nguyên tương tự trong tương lai bất chấp đột biến hoặc những khác biệt nhỏ khác và tối ưu hóa để khởi động thế hệ tế bào B huyết tương trong tương lai. Chúng tôi sử dụng mô phỏng để cung cấp bằng chứng cho giả thuyết của mình, có tính đến dữ liệu cho thấy một số đột biến tế bào B nhất định có nhiều khả năng hơn những đột biến khác. Phát hiện của chúng tôi phù hợp với các tế bào B bộ nhớ có ái lực cao với các kháng nguyên bị đột biến nhưng không cung cấp bằng chứng chắc chắn rằngô nhớ Bsẽ hữu ích hơn các tế bào B ngây thơ được chọn lọc để gieo hạt cho các trung tâm mầm thứ cấp.

Nhấp vào Cistanche NZ để ghi nhớ

1. Giới thiệu

Hệ thống miễn dịch là một hệ thống giảm thiểu mối đe dọa hiệu quả triển khai một số thuật toán nhận dạng đã học được. Trong khi hệ thống miễn dịch bẩm sinh rất thành thạo trong việc xác định những kẻ xâm lược nước ngoài, hoặc các kháng nguyên, nó phải tham gia vào hệ thống miễn dịch thích ứng để tạo ra một phản ứng lớn và cụ thể hơn. Một khía cạnh cốt lõi của phản ứng dịch thể của hệ thống miễn dịch thích ứng là đào tạo hai loại tế bào B thông qua một quá trình được gọi là trưởng thành ái lực (AM): tế bào B trong huyết tương tạo ra kháng thể để xác định kháng nguyên hiện tại, vàô nhớ Bđược sử dụng trong các phản ứng miễn dịch tiếp theo để xác định các kháng nguyên tương tự trong tương lai. Quá trình AM rất bất thường, trong đó một vùng DNA cụ thể trong các tế bào B tham gia bị đột biến để tạo ra con cái được chọn để có ái lực cao hơn với kháng nguyên được đề cập. Việc bảo tồn trình tự DNA thường là vô cùng quan trọng trong hầu hết các tế bào, nhưng vùng của bộ gen xác định hình dạng của thụ thể tế bào B phải được sửa đổi nhanh chóng để thụ thể tế bào B có cơ hội trở nên tốt hơn trong việc nhận ra kháng nguyên của lãi (Meyer-Hermann và cộng sự, 2012). Những đột biến này gây ra khả năng đáng kinh ngạc của tế bào B trong việc nhận ra thực tế bất kỳ kháng nguyên nào mà chúng có mặt, làm cho hệ thống miễn dịch thích ứng của động vật có vú trở thành một trong những hệ thống nhận dạng học tập hiệu quả nhất trong thế giới tự nhiên.

Stephen Lindsly, Maya Gupta b, Cooper Stansbury, Indika Rajapakse

Khoa Y học Tính toán và Tin sinh học, Đại học Michigan, Ann Arbor, Hoa Kỳ

b Google Research, Mountain View, CA, United States

c Khoa Toán, Đại học Michigan, Ann Arbor, Hoa Kỳ

Trong bài báo này, chúng tôi xem xét liệu tế bào B plasma vàô nhớ Bcác quá trình tạo ra có thể được hiểu là cố gắng đáp ứng các mục tiêu cụ thể, và nếu vậy, liệu chúng ta có thể trình bày chính xác các mục tiêu này không? Chúng tôi vay mượn các ý tưởng tiêu chuẩn từ học máy, trong đó thông thường trước tiên là chỉ định một đối tượng toán học lý tưởng cần được tối ưu hóa (chẳng hạn như giảm thiểu tỷ lệ lỗi dự kiến ​​của hệ thống nhận dạng đã học), sau đó đề xuất các thuật toán heuristic để tối ưu hóa mục tiêu toán học đó một cách gần đúng. Tương tự, chúng tôi đưa ra giả thuyết rằng do áp lực tiến hóa, các quá trình AM hoạt động giống như phương pháp chẩn đoán gần như tối ưu hóa cho các mục tiêu miễn dịch lý tưởng. Chúng tôi đưa ra giả thuyết về các mục tiêu miễn dịch thích ứng với tiến hóa đó có thể là gì, sau đó so sánh mức độ khác nhau của các tế bào B đáp ứng các mục tiêu này khi đối mặt với các kháng nguyên bị đột biến bất lợi thông qua mô phỏng. Những phát hiện này giúp chúng tôi đề xuất các giả thuyết mới về các mục tiêu ngầm định của hệ thống miễn dịch là đào tạo các tế bào B ngây thơ để trở thànhô nhớ B.

Đầu tiên, trong Phần 2, chúng ta xem xét cách các tế bào B ngây thơ được tuyển chọn và huấn luyện để trở thành tế bào B huyết tương và trình bày một giả thuyết cho các mục tiêu của việc huấn luyện này về mặt toán học. Trong Phần 3, chúng tôi xem xét các mục tiêu tối ưu hóa toán học của quá trình đào tạo bí ẩn hơn dẫn đến việc tạo raô nhớ B. Chúng tôi định nghĩa đào tạo tế bào B huyết tương hoặc đào tạo tế bào B huyết tương là quá trình tạo ra các tế bào B huyết tương từ các tế bào B sơ khai trong thời gian AM. Tương tự như vậy, chúng tôi xác định đào tạo hoặc đào tạo ô nhớ Bô nhớ Bnhư quá trình tạo ra các tế bào B bộ nhớ từ các tế bào B ngây thơ trong thời gian sáng. Chúng tôi kiểm tra các giả thuyết của mình thông qua mô phỏng trong Phần 4 và kết thúc bằng một cuộc thảo luận về các câu hỏi mở trong Phần 5.

2. Huấn luyện tế bào B trong huyết tương

Chúng tôi xem xét quy trình AM huấn luyện các tế bào B ngây thơ trở thành tế bào B huyết tương, sau đó xem xét các tiêu chí toán học mà quá trình huấn luyện tế bào B huyết tương có thể đã phát triển để tối ưu hóa.

2.1. Sự trưởng thành vô tận của tế bào B huyết tương

AM bắt đầu bằng cách tuyển dụng các tế bào B ngây thơ với một số ái lực ban đầu với kháng nguyên đến các cơ quan bạch huyết thứ cấp. Các tế bào B ngây thơ này cùng với các tế bào trợ giúp nang trứng T (TFH) và các tế bào đuôi gai, tập trung thành các cấu trúc tạm thời được gọi là trung tâm mầm (Hình 1A) (Meyer-Hermann và cộng sự, 2012; Tas và cộng sự, 2016). Các trung tâm mầm (GC) đảm bảo rằng các tế bào này ở gần nhau, do đó tạo điều kiện cho sự đột biến nhanh chóng và đánh giá trình tự thụ thể của tế bào B. Trong giai đoạn AM, tế bào B được tế bào TFH đánh giá về ái lực của chúng với kháng nguyên thông qua độ dài tương tác giữa chúng, dựa trên sự trình bày kháng nguyên của tế bào B (Mesin và cộng sự, 2016; Murphy và Weaver, 2016). Nếu ái lực ban đầu của tế bào B cao, nó sẽ nhận được tín hiệu hóa học từ tế bào TFH để di chuyển đến một vùng riêng biệt của GC và sinh sôi. Trong khi tế bào B đang tăng sinh, một phần cụ thể của bộ gen được gọi là vùng siêu biến đổi được tiếp xúc với một loại enzyme, cytidine deaminase (AID) do kích hoạt (Muramatsu et al., 2000; Bannard và Cyster, 2017). AID có thể khử cytosine tạo ra uracil, một nucleotide thường không có trong DNA. Hoạt động sửa chữa những thay đổi này rất dễ xảy ra lỗi, dẫn đến đột biến trong chuỗi DNA (Martin và cộng sự, 2015).

Quá trình khử amin và đột biến trong quá trình sửa chữa được gọi là quá trình siêu âm soma (SHM). Sau khi tăng sinh, các tế bào B quay trở lại vùng GC chứa các tế bào TFH và được đánh giá lại về ái lực của chúng đối với kháng nguyên. Quá trình tăng sinh, đột biến và đánh giá ái lực lặp đi lặp lại này tiếp tục cho đến khi các tế bào B có ái lực đủ cao với kháng nguyên. Tại thời điểm này, các tế bào B biệt hóa thành các tế bào B trong huyết tương và bắt đầu tạo ra các kháng thể cho phép hệ thống miễn dịch tiêu diệt kháng nguyên.

2.2. Sự trưởng thành sở thích dưới dạng một thuật toán

Chúng tôi lập mô hình AM trong Thuật toán 1, mà chúng tôi sử dụng để mô phỏng AM trong các thí nghiệm của mình. Chúng tôi đơn giản hóa một số vấn đề đã biết hoặc chưa chắc chắn về AM, được nêu chi tiết trong Tiểu mục 2.3.

Mỗi trình tự thụ thể của tế bào B ngây thơ được tạo ra một cách ngẫu nhiên bởi sự kết hợp tổ hợp của các phân đoạn gen V, D, J và C của nó, cũng như thông qua sự đa dạng chức năng giữa các phân đoạn này (Sompayrac, 2019). Tế bào B ngây thơ trải dài ít nhất 100 triệu khả năng (Sompayrac, 2019). Các tế bào B ngây thơ được tuyển vào trung tâm mầm là các tế bào đã có sẵn một số liên kết hứa hẹn với kháng nguyên a. SHM sau đó đột biến nucleotide trong một vùng của trình tự DNA dài khoảng 100 cặp bazơ (bp), góp phần xác định cấu trúc thụ thể tế bào B (Martin và cộng sự, 2015). Các đột biến trong vùng siêu biến có khả năng xảy ra cao hơn 106 lần so với các đột biến bên ngoài vùng này (Martin và cộng sự, 2015). Các đột biến có thể là hoán đổi, chèn và xóa trong một không gian phân loại được mô hình là fA; T; C; G; £ g100, trong đó £ nghĩa là xóa. Cần lưu ý rằng mặc dù không gian tổ hợp của các đột biến có thể có là lớn, nhưng nhiều đột biến cụ thể ngay lập tức dẫn đến quá trình chết rụng. Tối ưu hóa AM được song song hóa và phân phối trên các trung tâm mầm G, về mặt thuật toán có thể coi đây là G bộ xử lý song song khác nhau. Chúng tôi mô hình hóa các trung tâm mầm khác nhau hoạt động độc lập, mặc dù có thể có tín hiệu sinh hóa giữa chúng. Trong thực tế, một sinh vật đào tạo đồng thời nhiều kháng nguyên độc lập, nhưng để đơn giản hơn, chúng tôi xem xét một kháng nguyên tại một thời điểm.

2.3. Các đơn giản hóa đã biết của Thuật toán 1

Chúng tôi lưu ý rằng Thuật toán 1 đơn giản hóa một vài đặc điểm đã biết của AM. Chúng tôi tin rằng những đơn giản hóa này là nhỏ và chúng không ảnh hưởng đến các kết luận chính của công việc này.

Chúng tôi mô hình thuật toán dưới dạng T lần lặp rời rạc nhưng trên thực tế, AM là một quá trình liên tục bị giới hạn một phần về thời gian do phân rã kháng nguyên và các áp lực bên ngoài. Tuy nhiên, theo hiểu biết của chúng tôi, không có giới hạn chính xác cho số lần phân chia có thể xảy ra hoặc một mốc thời gian chính xác phải được đáp ứng trong SA. Hơn nữa, có khả năng hệ thống miễn dịch không tìm ra giải pháp đủ nhanh, khiến vật chủ chết. Mặc dù chúng tôi nhận ra rằng điều này xảy ra trong hệ thống tự nhiên, nhưng nó không phải là trọng tâm của mô phỏng của chúng tôi. Do đó, chúng tôi sử dụng một số lần lặp lại cố định như một ước tính của giới hạn thời gian mà hệ thống miễn dịch thực sự phải đối mặt. Ngoài ra, chúng tôi xác định các tế bào B có ái lực cao nhất ở cuối mô phỏng của chúng tôi là các tế bào B huyết tương vì đơn giản, nhưng các tế bào B huyết tương không được chọn đồng thời vào cuối AM và có thể không có ái lực cao nhất tuyệt đối.

Trước khi SHM bắt đầu, quần thể tế bào B ban đầu có thể đã trải qua quá trình tăng sinh không định hướng, có nghĩa là mẫu ngẫu nhiên ban đầu có thể được mô hình hóa tốt hơn dưới dạng các cụm tế bào B. Thuật toán 1 cho phép các trung tâm mầm phát triển mà không có giới hạn, mặc dù đánh giá chết đi sẽ có xu hướng hạn chế kích thước quần thể trong các trung tâm mầm. Trong thực tế, kích thước của các trung tâm mầm cũng bị giới hạn bởi các hạn chế về thể tích vật lý và các hạn chế về tài nguyên sinh hóa, Chúng tôi sử dụng tốc độ chết không đổi. nhưng có một số bằng chứng xác suất chết giảm khi ái lực tăng (Anderson và cộng sự, 2009). Chúng tôi đưa vào một phiên bản đơn giản hóa của hành vi này bằng cách nghiêng về xác suất chết của các tế bào B ở trung tâm mầm đối với các tế bào có ái lực thấp hơn.

Tế bào T đo ái lực của các tế bào B lân cận, vì vậy chỉ có một số xác suất mà một tế bào B cụ thể sẽ đo được ái lực của nó và xác suất đó đo được ái lực của tế bào B được cho là một chức năng của tổ chức không gian (gián tiếp bị ảnh hưởng bởi ái lực) và ái lực trực tiếp. Ái lực và sự gần gũi trong không gian của một tế bào B cụ thể ảnh hưởng đến khả năng được chọn lọc và kích thích để tăng sinh. Chúng tôi không xem xét tổ chức không gian giữa các tế bào TaH và tế bào B một cách rõ ràng. Cường độ của tín hiệu tăng sinh thường tỷ lệ thuận với ái lực của Bcell, vì vậy Bcell có ái lực cao có nhiều khả năng tăng sinh nhiều lần trước khi quay lại một lần lặp lại đánh giá ái lực khác (Mesin và cộng sự, 2016; De Silva và Klein, 2015). Tương tự như khả năng tử vong tăng lên đối với tế bào B có ái lực thấp, chúng tôi thiên vị việc lựa chọn các tế bào B để tăng sinh đối với các tế bào B có ái lực cao hơn.

Thuật toán 1 có thể đơn giản hóa AM theo những cách khác mà chúng ta chưa biết hoặc chưa được biết đến.

2.4. Tế bào B trong huyết tương được tạo ra để tối ưu hóa sự vô cực của kháng nguyên trong một khoảng thời gian giới hạn

AM là một quá trình từ lâu đã được đóng khung khi hệ thống miễn dịch hoạt động như một thuật toán tối ưu hóa toàn cầu cố gắng tìm ra một tế bào B xác định tốt nhất một kháng nguyên nhất định thông qua SHM (Theodosopoulos và Theodosopoulos, 2002). Nghĩa là, AM hoạt động như thể nó là một phương pháp giải toán, trong đó a là một kháng nguyên đã cho, b là một ô B từ tập hợp B của tất cả các ô B có thể có và s là hàm ái lực mô hình hóa chất lượng của khóa- and-key tương tác vật lý và sinh hóa của b và a. Lưu ý rằng B là một không gian phân loại rất lớn được xác định bởi trình tự DNA có độ dài thay đổi mã hóa thụ thể của tế bào B.

Tuy nhiên, vật kính (1) không thừa nhận thực tế là tế bào B trong huyết tương không cần phải là một kết hợp hoàn hảo với kháng nguyên. Trên thực tế, dường như có một ái lực đủ để khi đạt đến ái lực của s, tế bào B được cảm ứng để biệt hóa thành tế bào B huyết tương. Hơn nữa, hệ thống miễn dịch phải chịu áp lực về thời gian để tạo ra các tế bào B plasma ái lực cao đủ nhanh càng tốt.

Therefore, we propose that a more realistic model of what the plasma B cell generation process is optimizing should also depend on the sufficient affinity t>0 và tập đã cho 多. của các tế bào B ngây thơ ban đầu ở trung tâm mầm. Để nắm bắt áp lực thời gian, chúng tôi lập mô hình các đột biến có xác suất cho các tế bào B ở trung tâm mầm tại mỗi lần lặp lại thời gian rời rạc. Cho một tế bào B ngây thơ b E, cho M (b) ∈ là một tế bào B ngẫu nhiên mới được tạo ra bởi một đột biến ngẫu nhiên duy nhất của b. Gọi M * (b)=M (M (.. (M (b)) ..)) biểu thị ô B ngẫu nhiên được tạo ra sau đột biến Krandom của b sao cho ô B ngẫu nhiên M (b) có thể bất kỳ tế bào B nào có thể truy cập được bằng Kmutations M của tế bào B ban đầu b, với xác suất tương ứng phụ thuộc vào tổng khả năng xảy ra các con đường đột biến khác nhau có thể tạo ra M * (b) bắt đầu từ b.

Sau đó, chúng tôi đưa ra giả thuyết quá trình chọn lọc tế bào B trong huyết tương là một quá trình tiến hóa theo phương pháp heuristic để giảm thiểu số lượng đột biến K cần thiết để trung bình K đột biến ngẫu nhiên sẽ tạo ra ít nhất một tế bào B trong tâm mầm có đủ ái lực t với kháng nguyên:

trong đó EI.] là toán tử kỳ vọng chuẩn (trung bình) liên quan đến các kết quả có thể có của biến ngẫu nhiên được tính theo xác suất của chúng. Mục tiêu này phù hợp với Thuật toán 1 của chúng tôi.

Rõ ràng, hệ thống miễn dịch không phải là một thực thể có tri giác hình thành rõ ràng các tiêu chí (2) và sau đó xác định phương pháp điều trị để tối ưu hóa nó. Thay vào đó, chúng tôi đưa ra giả thuyết rằng áp lực tiến hóa đã được lựa chọn cho quá trình tạo tế bào B huyết tương tối ưu hóa tốt hơn (2).

3. Huấn luyện ô nhớ B

Tương tự như tế bào B trong huyết tương, tế bào B bộ nhớ được tạo ra bên trong trung tâm mầm, nhưng có sự khác biệt chính trong việc tạo ra hai loại tế bào này để đạt được các mục tiêu tương ứng của chúng (Mesin và cộng sự, 2016; Weisel và Shlomchik, 2017; Suan và al, 2017). Trước tiên, chúng tôi xem xét cách các tế bào B trong bộ nhớ được tạo ra, sau đó xem xét chúng được tối ưu hóa theo tiêu chí nào, tương tự như tiêu chí của chúng tôi (2) cho các tế bào B plasma

3.1 Nền trên ô nhớ B

Mặc dù tên ô nhớ B có thể gợi ra ý tưởng rằng ô nhớ B là một bản sao dài hạn của ô B plasma, nhưng sự thật thì phức tạp hơn. Tế bào B trong bộ nhớ không trải qua toàn bộ quá trình AM như tế bào B trong huyết tương. Trên thực tế, tế bào B bộ nhớ được đặc trưng bởi ái lực tương đối thấp so với tế bào B huyết tương và tải lượng SHM thấp (số lượng đột biến thu thập được từ SHM) (Suan và cộng sự, 2017). Điều này ngụ ý rằng mặc dù tế bào B bộ nhớ ban đầu có ái lực cao với một kháng nguyên so với tế bào B ngây thơ, chúng không trải qua AM ở phạm vi của tế bào B huyết tương và có xu hướng có ái lực thấp hơn với kháng nguyên hiện tại so với tế bào B huyết tương.

Gen BACH2 đóng một vai trò quan trọng trong sự phát triển của các tế bào B bộ nhớ trong trung tâm mầm và trong quá trình biệt hóa cuối cùng của chúng (Suan và cộng sự, 2017: Shinnakasu và cộng sự, 2016). BACH2 tương quan nghịch với sự giúp đỡ mà tế bào B nhận được từ tế bào Te, và kết quả là tương tác yếu với tế bào T cho phép biểu hiện BACH2 duy trì ở mức cao. Cực kỳ quan trọng,

Mối quan hệ giữa biểu hiện BACH2 và tế bào Tp cho phép một số trợ giúp từ tế bào T để tế bào tồn tại trong trung tâm mầm nhưng ngăn cản tiền chất tế bào B xâm nhập vào khu vực mà nó sẽ sinh sôi và đột biến thông qua SHM. Điều này dẫn đến ba tập hợp con của tế bào B trong trung tâm mầm: (1) tế bào B có ái lực cao được tế bào T lựa chọn để tăng sinh và đột biến thông qua SHM, và cuối cùng dẫn đến sự biệt hóa tế bào B trong huyết tương, (2) ái lực trung bình B tế bào (thấp so với tiền thân tế bào B trong huyết tương, cao so với tế bào B ngây thơ trung bình) mà tế bào Tw được chọn lọc bởi BACH2, dẫn đến tế bào B bộ nhớ và (3) tế bào B có ái lực thấp nhận được ít hoặc không nhận được sự trợ giúp từ tế bào Tw dẫn đến quá trình apoptosis (Mesin và cộng sự, 2020; Taylor và cộng sự, 2015).

Tế bào B bộ nhớ tương tự như tế bào B ngây thơ về cấu hình phiên mã của chúng, cho phép chúng lưu thông tự do trong cơ thể và theo dõi các trường hợp kháng nguyên trong tương lai. Bất chấp những điểm tương đồng này, chúng biểu hiện quá mức các gen chống apoptotic cho phép tế bào B bộ nhớ sống trong thời gian dài bất thường và do đó có khả năng nhận ra kháng nguyên trong tương lai (Suan et al.2017).

3.2. Các ô nhớ B được tối ưu hóa để làm gì?

Nếu mục tiêu của hệ thống miễn dịch là ghi nhớ thuộc lòng các thụ thể tế bào B có ái lực cao nhất với kháng nguyên a hiện tại, chúng ta có thể mong đợi tiết mục thụ thể tế bào B trong bộ nhớ gần giống với tiết mục thụ thể tế bào B trong huyết tương, nhưng thực tế không phải vậy. Một cách khác, người ta có thể mong đợi AM tận dụng thời gian xa xỉ mà nó có trước khi nó cần các tế bào B bộ nhớ đột biến nhiều hơn để các tế bào B bộ nhớ thậm chí có thể có ái lực s (b, a) với kháng nguyên cao hơn các tế bào B huyết tương , tiếp tục tối ưu hóa (1). Điều đó cũng không xuất hiện trong trường hợp này. Trong khi cả hai lựa chọn đó đều khả thi về mặt sinh học, hệ thống miễn dịch thực hiện một điều gì đó hoàn toàn khác biệt để tạo ra các tế bào B bộ nhớ: nó chọn các tế bào B bộ nhớ sớm hơn trong AM so với các tế bào B trong huyết tương, và do đó, các tế bào B bộ nhớ trung bình có ái lực thấp hơn s (ba) hơn tế bào B trong huyết tương.

Để giải thích lý do tại sao các tế bào B bộ nhớ rất kém phù hợp với kháng nguyên a, chúng tôi đề xuất hai giả thuyết cho hàm mục tiêu mà các tế bào B bộ nhớ có thể đang cố gắng tối ưu hóa theo phương pháp y học. Hai giả thuyết của chúng tôi dựa trên vai trò kép của các tế bào B bộ nhớ (Dogan và aL, 2009; Weisel và Shlomchik, 2017). Đầu tiên, khi các hóa thân trong tương lai của cuộc tấn công kháng nguyên, các tế bào B bộ nhớ được sử dụng để biệt hóa thành các tế bào B trong huyết tương và tiêu diệt kháng nguyên bị đột biến. Thứ hai, các tế bào B bộ nhớ được sử dụng để khởi động quá trình đào tạo thứ cấp của tế bào B huyết tương của AM. Trên thực tế, bằng chứng gần đây cho thấy rằng một phần lớn tế bào B huyết tương trong phản ứng thứ cấp là tế bào B bộ nhớ từ phản ứng đầu tiên và một số tế bào B bộ nhớ cũng được sử dụng để gieo mầm các trung tâm mầm mới nhằm tối ưu hóa các tế bào B huyết tương phản ứng thứ cấp ( Mesin và cộng sự, 2020).

3.3. Huấn luyện để tạo ra ái lực với một kháng nguyên bị đột biến

Chúng tôi đề xuất rằng vấn đề quan trọng đối với các tế bào B bộ nhớ là trường hợp tương lai của kháng nguyên mà chúng phải giảm thiểu gần như chắc chắn là một đột biến f kháng nguyên gốc a. Tại thời điểm các ô nhớ B được tạo ra, kháng nguyên a bị đột biến trong tương lai vẫn chưa được biết, nhưng chúng ta có thể mô tả nó là kháng nguyên đột biến ngẫu nhiên A. Trong bài báo này, chúng tôi sử dụng ký hiệu xác suất tiêu chuẩn rằng một chữ cái viết hoa biểu thị một biến ngẫu nhiên, và chữ cái viết thường tương ứng của nó biểu thị việc thực hiện biến ngẫu nhiên đó. Ví dụ: nếu bạn tung một con xúc xắc sáu mặt, giá trị ngẫu nhiên Xe {1,2..6} đề cập đến con lăn trước khi bạn nhìn vào nó vì tại thời điểm đó, bạn chỉ biết xác suất của sáu giá trị của nó, nhưng một lần bạn thấy cuộn súc sắc, nó là một giá trị xác định xE {1,2 ...., 6}.

Gọi A là một kháng nguyên ngẫu nhiên được rút ra từ một số phân phối xác suất có điều kiện PA ~ ja phụ thuộc vào kháng nguyên hiện tại a, và mô hình hóa xác suất của các đột biến có thể xảy ra trong tương lai đối với a và xác suất mà một đột biến đó được xuất hiện cho sinh vật chủ trong vòng đời của tế bào B bộ nhớ được chọn trong quá trình đáp ứng miễn dịch với a. Nếu chỉ cần một ô nhớ B duy nhất cho phản hồi thứ cấp, thì tổng quát logic của (1) sẽ là chọn một ô nhớ B trung bình sẽ có ái lực cao với kháng nguyên A đột biến ngẫu nhiên.

Nếu tất cả các đột biến của kháng nguyên a đều có khả năng xảy ra như nhau và điểm vô cực s là một hàm tuyến tính đẹp, thì giải pháp cho (3) có thể giống với (1). Nhưng chúng tôi cho rằng có sự bất đối xứng về cơ bản trong xác suất của các đột biến kháng nguyên khác nhau, vì vậy chúng tôi hy vọng giải pháp cho (3) sẽ khác với giải pháp cho (1). Đây là nguyên tắc giống như trong câu nói nổi tiếng của Wayne Gretzky về môn khúc côn cầu, tôi trượt đến nơi mà quả bóng sẽ đến, không phải nơi nó đã ở

Hình 2 minh họa tiêu chí trong (4), cho thấy rằng sự đa dạng trong các tế bào B bộ nhớ giúp che phủ không gian của các đột biến có thể xảy ra của kháng nguyên gốc a. Tiêu chí (4) giả định một lựa chọn cố định là N, nhưng nếu bạn cũng có thể tối ưu hóa (4) cho N, thì bạn sẽ luôn thích số lượng N lớn hơn các ô B bộ nhớ. Tuy nhiên, cũng có áp lực giảm đối với N do các nguồn vật chất cần thiết để lưu trữ và duy trì các tế bào đó, và áp lực thời gian trước khi kháng nguyên phân hủy. Chúng tôi nhấn mạnh một lần nữa rằng chúng tôi không đưa ra giả thuyết rằng bản thân các tế bào B bộ nhớ cố gắng tối ưu hóa (4), thay vì áp lực tiến hóa sẽ ưu tiên các quá trình tạo tế bào B bộ nhớ được tối ưu hóa (4).

3.4. Tối ưu hóa cho quá trình huấn luyện bắt đầu ấm áp cho một kháng nguyên đột biến

Chúng tôi không có ý đề xuất rằng các tế bào B bộ nhớ trực tiếp tối ưu hóa (5), mà đúng hơn là áp lực tiến hóa có thể khiến các quá trình lựa chọn tế bào B bộ nhớ ưu tiên tối ưu hóa tốt hơn (5). Mục tiêu (4) và mục tiêu (5) có thể sẽ có các giải pháp tối ưu khác nhau tùy thuộc vào xác suất đột biến khác nhau của kháng nguyên và tế bào B, mặc dù cùng một quy trình chọn lọc tế bào B trong bộ nhớ heuristic có thể hoạt động khá tốt ở cả hai mục tiêu. Người ta vẫn chưa biết tầm quan trọng của các tế bào B trong bộ nhớ đối với quá trình huấn luyện tế bào B trong huyết tương phản ứng thứ cấp trong các trung tâm mầm, nhưng một số bằng chứng cho thấy các trung tâm mầm phản ứng thứ cấp bao gồm nhiều tế bào B ngây thơ hơn người ta có thể mong đợi (Mesin và cộng sự, 2020 ).

3.5. Tại sao tế bào B bộ nhớ không phải là bản sao của tế bào B huyết tương?

Cả (4) và (5) dường như yêu cầu kiến ​​thức về phân bố xác suất PA ~ của các đột biến khác nhau mà kháng nguyên có thể trải qua và phân bố xác suất PMK ðbÞ của tế bào B bị đột biến sau khi K đột biến. Tuy nhiên, đối với nhiều lựa chọn đối xứng của PA ~ và PMK ðbÞ, sự phân bố chính xác có thể không quan trọng lắm: hệ thống miễn dịch có thể đạt được một giải pháp gần đúng tốt cho (4) và (5) bằng cách đơn giản tạo ra các tế bào B bộ nhớ sao chép huyết tương Ô B; dường như không có bất kỳ hạn chế sinh hóa nào ngăn cản sự sao chép chính xác. Tuy nhiên, trên thực tế, các tế bào B bộ nhớ dường như được lựa chọn khác với các tế bào B huyết tương. Chúng tôi đưa ra hai giả thuyết về lý do tại sao.

Giả thuyết đầu tiên của chúng tôi đã được đưa ra trong Phần 3.3 và Hình 2: bởi vì hệ thống miễn dịch có thể chọn một tập hợp các tế bào B bộ nhớ trong (4), nó trả tiền để có nhiều sự đa dạng hơn trong các tế bào B bộ nhớ hơn một được bằng cách sao chép huyết tương B ô. Các tế bào Plasma B có xu hướng ít đa dạng hơn vì chúng được huấn luyện để tối ưu hóa (1), thậm chí với nhiều cực tiểu cục bộ có hình dạng của sðb; aÞ sẽ hạn chế sự đa dạng của chúng. Tế bào B bộ nhớ đa dạng hơn tế bào B huyết tương vì chúng được chọn lọc sớm hơn trong quá trình trưởng thành. Chúng tôi tin rằng sự đa dạng này là quan trọng để tối ưu hóa ái lực vô cực đối với kháng nguyên bị đột biến theo (5) vì hàm vô cực thực s là một hàm phi tuyến tính cao của trình tự axit amin của tế bào B và kháng nguyên a phát sinh từ các đặc tính sinh hóa và vật lý phức tạp. cấu trúc khóa và chìa khóa (Carneiro và Stewart, 1994; Kilambi và Grey, 2017; Ambrosetti và cộng sự, 2020)

Giả thuyết thứ hai của chúng tôi là mục tiêu khởi động ấm (5) cho các trung tâm mầm thứ cấp không được tối ưu hóa tốt bởi bản sao của bộ tế bào B huyết tương vì có bằng chứng cho thấy xác suất PMjb của các đột biến ngẫu nhiên của tế bào B trong SHM là không đối xứng: một số đột biến nhất định của tế bào B có nhiều khả năng hơn những đột biến khác. Điều đó làm cho một số tế bào B trở thành điểm khởi đầu khởi động linh hoạt hơn so với tế bào B huyết tương ban đầu, có thể gặp khó khăn khi đột biến để phù hợp với kháng nguyên mới. Bằng chứng cho PMjb không đối xứng là nhiều nhà nghiên cứu đã lưu ý đến việc nhắm mục tiêu ưu tiên AID vào các mô típ cụ thể (Martin và cộng sự, 2015; Stavnezer, 2011; Chen và MacCarthy, 2017; Keim và cộng sự, 2013). Theo định nghĩa, đột biến sẽ thay đổi trình tự cụ thể mà AID nhắm mục tiêu, nên có thể suy ra rằng đột biến đầu tiên ở vị trí này dễ dàng hơn những đột biến trong tương lai. Khi trình tự được thay đổi, AID ít có khả năng nhắm mục tiêu đến vị trí này hơn. Nhìn chung, việc nhắm mục tiêu ưu tiên AID sẽ khiến khu vực này khó thay đổi hơn nữa hoặc đảo ngược trở lại trình tự ban đầu.

Sự bất đối xứng này trong xác suất di chuyển xung quanh không gian của tất cả các tế bào B thông qua đột biến trong thời gian AM tạo ra sự ngắt kết nối giữa mục tiêu tế bào B huyết tương (1) và mục tiêu là một giải pháp khởi đầu tốt cho quá trình huấn luyện tế bào B huyết tương trong tương lai theo (5 ). Cụ thể, một tế bào B trong huyết tương có thể đã tạo ra nhiều đột biến khó đảo ngược để tối ưu hóa (1) cho kháng nguyên hiện tại a. Ngược lại, các tế bào B bộ nhớ được chọn dường như chưa được tối ưu hóa để phù hợp với kháng nguyên hiện tại a, nhưng chúng tôi giả thuyết rằng chúng có thể dễ dàng đột biến hơn trong đáp ứng thứ cấp AM để phù hợp hơn với kháng nguyên A ~ ngẫu nhiên trong tương lai. Nhìn chung, chúng tôi lưu ý rằng các mục tiêu (1), (4) và (5) sắp xếp tốt như thế nào phụ thuộc vào tính đối xứng của PA ~; PMjb, và tính phi tuyến tính của s.

4. Mô phỏng

Chúng tôi sử dụng thuật toán AM (Thuật toán 1) để mô hình hóa cách các tế bào B plasma và tế bào B bộ nhớ được huấn luyện và cho thấy thông qua hai mô phỏng rằng các tế bào B bộ nhớ được mô phỏng tốt hơn các tế bào B plasma mô phỏng trong việc tối ưu hóa các mục tiêu giả định của chúng tôi (4) và ( 5), do đó cung cấp bằng chứng rằng các mục tiêu này là hợp lý về mặt sinh học. Đầu tiên, chúng tôi chứng minh cơ chế của sự trưởng thành vô cực trong các phản ứng miễn dịch sơ cấp được mô phỏng, sau đó so sánh các điều kiện ban đầu tiềm năng khác nhau đối với các phản ứng miễn dịch thứ cấp được mô phỏng.

Những mô phỏng này không giải thích cho tất cả các vấn đề trong thế giới thực đang diễn ra, chẳng hạn như đột biến của virut không được làm tổn hại đến chức năng của virut và các vấn đề được mô tả trong 2.3. Bất chấp những hạn chế này, chúng tôi cho rằng những mô phỏng này nắm bắt được nhiều vấn đề chính cần thiết để minh họa rằng các mục tiêu giả thuyết của chúng tôi phù hợp với sự khác biệt trong quá trình huấn luyện tế bào B trong huyết tương và bộ nhớ. Mã hoàn chỉnh cho mô phỏng của chúng tôi sẽ được cung cấp theo yêu cầu.

4.1. Thiết lập mô phỏng

Mô phỏng của chúng tôi tuân theo Thuật toán 1 cho quá trình AM. Chúng tôi khởi tạo một danh mục tế bào B ngây thơ (10, 000 tế bào) với các thụ thể tế bào B được đại diện bởi một chuỗi ngẫu nhiên của 10-50 axit amin, trong đó mỗi axit amin được rút ra đồng nhất trên không gian 61 không -stop codon (tạo ra sự phân bố không đồng đều trên các axit amin). Chúng tôi mô phỏng các kháng nguyên dưới dạng trình tự có nguồn gốc từ trình tự kháng nguyên đã biết của ovalbumin gà, sữa bò và lúa mì (Honma và cộng sự 1996; Liu và Sathe, 2018). Mỗi trình tự kháng nguyên dài 17 axit amin để tạo sự nhất quán. Chúng tôi mô phỏng chỉ số ái lực giữa một ô B và kháng nguyên bằng cách sử dụng hàm MATLAB căn chỉnh cục bộ tiêu chuẩn, hàm này tìm ra sự liên kết tối ưu giữa hai trình tự bằng cách sử dụng ma trận BIOSUM50 và trả về điểm phản ánh hai trình tự giống nhau như thế nào trong sự liên kết này Henilkoff và Henikoff, Năm 1992. Chúng tôi sử dụng điểm số này như một thước đo ái lực giữa thụ thể tế bào B và kháng nguyên để đơn giản hóa, nhưng lưu ý rằng nó chỉ là sự gần đúng sơ bộ về khả năng tương thích cấu trúc phức tạp hơn giữa thụ thể tế bào B và kháng nguyên.

Các đột biến của tế bào B trong giai đoạn AM được mô hình hóa trong không gian codon, nơi các codon của thụ thể tế bào B được thay thế bằng một trong 61 khả năng codon. Trong khi SHM gây đột biến các tế bào B ở mức nucleotide đơn lẻ, hoạt động trong không gian codon ngăn chặn sự phức tạp bổ sung của việc lọc ra các trình tự thụ thể không bình thường của tế bào B. Ngoài việc thay thế các codon, các codon trong chuỗi thụ thể tế bào B có thể được chèn hoặc xóa. Việc chèn và xóa ít có khả năng xảy ra hơn so với việc hoán đổi cho một codon khác, dựa trên tỷ lệ của từng loại đột biến được quan sát thấy ở người (Gibbs và cộng sự, 2003; 1000 Genomes Project Consortium và cộng sự, 2015; Zia và Moses, 2011). Các codon xác định mỗi thụ thể của tế bào B được chọn để đột biến một cách ngẫu nhiên, nhưng chúng tôi mô phỏng các codon chứa C cytosine có khả năng bị đột biến C þ 1 lần so với các codon không có cytosine, phản ánh thành kiến ​​sinh học đối với các mô típ trình tự nucleotide (Martin et al. , 2015; Stavnezer, 2011; Chen và MacCarthy, 2017; Keim và cộng sự, 2013). Chúng tôi cũng áp đặt sai lệch chuyển đổi giữa các codon, làm cho một số hoán đổi có nhiều khả năng hơn các mã khác dựa trên ma trận khả biến bắt nguồn từ ma trận BLOSUM50 (Henikoff và Henikoff, 1992; Veerassamy và cộng sự, 2003).

Đối với mô phỏng ban đầu của chúng tôi về phản ứng miễn dịch thích ứng sơ cấp đối với kháng nguyên (phản ứng chính), chúng tôi chọn ngẫu nhiên 50 tế bào B ngây thơ từ danh mục tế bào B từ đầu 1, 000 trong số 10, 000 tế bào ngây thơ Tế bào B tiết chế về mặt liên kết với kháng nguyên nói trên. Điều này phản ánh việc tuyển dụng các tế bào B ngây thơ với một số vô cực một phần bởi các tế bào TFH vào các trung tâm mầm (Mesin và cộng sự, 2016; Tas và cộng sự, 2016). 50 tế bào B 'người sáng lập' này sau đó được nhân đôi 20 lần để tạo thành quần thể trung tâm mầm gồm 1, 000 tế bào, phản ánh thời kỳ phát triển của quá trình hình thành trung tâm mầm (Amitai và cộng sự, 2017). Đối với mỗi lần lặp lại mô phỏng, 50 tế bào B được chọn để tăng sinh và 50 tế bào B được chọn để loại bỏ. Tế bào B vô cực cao hơn có xác suất chọn lọc cao hơn để tăng sinh, trong khi tế bào B vô cực thấp hơn có xác suất chọn lọc cao hơn để loại bỏ. Các tế bào B được chọn để tăng sinh được nhân đôi và đột biến, thay thế tất cả các tế bào B được chọn trong lần lặp lại này. Quá trình này mô phỏng quá trình apoptosis của các tế bào B vô cực thấp do thiếu sự trợ giúp của tế bào TFH và sự tăng sinh của các tế bào B có vô cực cao sau khi được chọn lọc bởi TFHcells. Những đột biến này có khả năng làm tăng, giảm hoặc không ảnh hưởng đến tính vô cực của các thụ thể tế bào B. Chúng tôi cũng áp đặt các ràng buộc đối với các đột biến có thể xảy ra trên một lần lặp cụ thể, mô phỏng một quá trình chọn lọc tiêu cực do các đột biến gây hại hoặc nguy hiểm tiềm ẩn. Toàn bộ quá trình này lặp đi lặp lại hơn 100 lần.

Để làm cơ sở cho cả hai Mô phỏng 1 và 2, chúng tôi trích xuất 50 ô trong nửa đầu của mô phỏng phản ứng chính của chúng tôi dưới dạng các ô B bộ nhớ được mô phỏng. Các ô được chọn ngẫu nhiên từ phân vị thứ 25 trên cùng của các tế bào B trung tâm mầm. 50 tế bào khác được chọn ở cuối phản ứng sơ cấp để đại diện cho các tế bào B trong huyết tương, nơi các tế bào này thể hiện 50 điểm ái lực cao nhất với kháng nguyên. Điều này phản ánh một độ lệch nhỏ so với Thuật toán 1, vì chúng ta không biết ngưỡng ta tiên nghiệm. Chúng tôi thiết lập t cho phản ứng thứ cấp dựa trên ái lực của các tế bào plasma được chọn ở cuối phản ứng sơ cấp. Như dự đoán, các tế bào B bộ nhớ được mô phỏng có ái lực tổng thể với kháng nguyên thấp hơn so với các tế bào B trong huyết tương, nhưng cao hơn so với nhóm tế bào B ngây thơ ban đầu.

Các đột biến mô phỏng của chúng tôi về kháng nguyên cho phản ứng thứ cấp có nguồn gốc từ sự hoán đổi ngẫu nhiên đồng nhất của bất kỳ codon nào cho bất kỳ codon nào khác (bao gồm cả chính nó, tức là no-op), tạo ra sự phân bố không đồng nhất trên các axit amin như một số axit amin được mã hóa bởi nhiều codon. Các đột biến của kháng nguyên cũng có thể bao gồm chèn hoặc xóa các codon, với xác suất ngang bằng với bất kỳ codon nào.

4.2. Mô phỏng 1: Ái lực với một kháng nguyên bị đột biến

Nhiễm trùng thứ phát có thể liên quan đến một kháng nguyên đã bị đột biến hoặc một kháng nguyên tương tự như một mầm bệnh có liên quan. Chúng tôi mô phỏng những thay đổi trong kháng nguyên từ nhiễm trùng sơ cấp sang thứ cấp bằng cách gây ra các đột biến đối nghịch đối với trình tự kháng nguyên của chúng tôi. Đầu tiên, chúng tôi tạo ra 1, 000 đột biến ngẫu nhiên đồng nhất của trình tự kháng nguyên a. Các đột biến ngẫu nhiên có thể là sự hoán đổi bất kỳ axit amin nào thành bất kỳ axit amin nào khác, chèn thêm bất kỳ axit amin nào hoặc xóa bỏ axit amin. Trong số các đột biến ứng viên đó, chúng tôi giữ lại một đột biến có ái lực trung bình thấp nhất (trường hợp xấu nhất) với tập hợp 50 tế bào B huyết tương từ phản ứng sơ cấp, để phản ánh rằng nhiễm trùng thứ cấp tiềm ẩn nguy hiểm có thể là từ một đột biến khó khăn hơn. Chúng tôi lặp lại quá trình ngẫu nhiên này tổng cộng K lần để tạo ra một kháng nguyên có K đột biến. Chúng tôi coi kháng nguyên đối nghịch đó là trường hợp xấu nhất của P; từ các đột biến ứng viên.

Sau đó, chúng tôi kiểm tra các quần thể tế bào B khác nhau theo mục tiêu giả định là (4). Hình 3 cho thấy ái lực trung bình giữa các kháng nguyên ngày càng bị đột biến (albumin gà, sữa bò và lúa mì) với đột biến K =1 ... 10 đối với các quần thể tế bào khác nhau khi kết thúc phản ứng sơ cấp tính trung bình trên 100 lần chạy độc lập (Honma và cộng sự, 1996; Liu và Sathe, 2018). Hình 3 cho thấy rằng các tế bào B plasma mô phỏng của chúng tôi là lựa chọn tốt nhất để tối đa hóa (4) cho một số lượng nhỏ các đột biến đối nghịch, các tế bào B bộ nhớ mô phỏng của chúng tôi là lựa chọn tốt nhất giữa ~ 2-6 đột biến và các tế bào B ngây thơ là tốt nhất sau nhiều lần đột biến (7 cộng). Các mô phỏng của chúng tôi quá đơn giản để các điểm chuyển tiếp cụ thể trở nên có ý nghĩa, nhưng chúng tôi cho rằng chúng cung cấp bằng chứng mạnh mẽ rằng các tế bào B trong huyết tương có khả năng không tối ưu để xác định các chủng tộc chống đột biến cơ bản. Điều này có thể gợi ý thêm rằng có một số vùng trong không gian đột biến nơi tế bào B bộ nhớ hữu ích hơn tế bào B huyết tương hoặc tế bào B ngây thơ như một điều kiện ban đầu cho phản ứng thứ cấp.

Chúng tôi đưa ra giả thuyết rằng không phải lúc nào tế bào B trong huyết tương cũng có ái lực cao nhất với các kháng nguyên bị đột biến là do sự đa dạng hơn của tế bào B trí nhớ và tế bào B ngây thơ. Trong khi các đột biến xảy ra trong không gian DNA, sự đa dạng có liên quan là trong không gian vật lý và sinh hóa phi tuyến xác định ái lực với kháng nguyên. Đo lường gần đúng mức độ đa dạng của tế bào B trong mỗi quần thể bằng cách sử dụng các điểm tương đồng BLOSUM theo từng cặp trong mỗi tập hợp cho thấy sự khác biệt đa dạng đáng kể, với các tế bào B huyết tương có mức tương đồng BLOSUM trung bình trong tập hợp là 46, các tế bào B bộ nhớ có mức trung bình thấp hơn nhiều trong tập hợp Mức độ tương tự BLOSUM là ~ 27 và các ô B ngây thơ có mức độ tương tự BLOSUM bên trong thậm chí còn thấp hơn là ~ 9 (từ một phản hồi chính đại diện).

4.3. Mô phỏng 2: Các đột biến cần thiết cho quá trình huấn luyện tế bào B trong huyết tương phản ứng thứ cấp

Trong mô phỏng này, chúng tôi so sánh ba loại tế bào B hoạt động như thế nào với tư cách là hạt giống cho trung tâm mầm phản ứng thứ cấp. Chúng tôi bắt chước một quá trình huấn luyện đáp ứng thứ cấp của một nhóm tế bào B huyết tương mới được tối ưu hóa cho ái lực cao với một kháng nguyên bị đột biến (được mô tả trong Mô phỏng 1). Chúng tôi khởi tạo tối ưu hóa tế bào plasma B đáp ứng thứ cấp với một trong ba lựa chọn: (i) N =50 tế bào plasma B được tạo ra chịu trách nhiệm chính cho kháng nguyên gốc a, (ii) bộ nhớ N =50 Tế bào B được tạo ra chịu trách nhiệm chính cho kháng nguyên gốc a, hoặc (i) N =50 tế bào B ngây thơ. Chúng tôi đưa vào trung tâm mầm theo một cách giống hệt với phản ứng chính, sử dụng ba bộ 50 tế bào B làm tế bào sáng lập mới của chúng tôi. Như trong phản ứng sơ cấp, các tế bào B ngây thơ là ngẫu nhiên nhưng được chọn để có một số ái lực ban đầu với kháng nguyên hiện đã đột biến để mô phỏng việc tuyển dụng vào trung tâm mầm. Mỗi trong số ba trung tâm mầm đáp ứng thứ cấp này trải qua AM theo kiểu giống hệt với phản ứng sơ cấp.

Hình 4 là các ví dụ đại diện về nhiều mô phỏng phản ứng thứ cấp, với cùng một phản ứng sơ cấp và các đột biến K =1 ..... 1 0 giống nhau trên kháng nguyên sữa bò (Liu và Sathe, 2018) . Cụ thể, nó cho thấy ái lực trung bình của các tế bào có ái lực cao nhất 0,05% qua 100 lần lặp lại trong các phản ứng thứ cấp. Đối với ba đột biến đối nghịch trở lên, tế bào B ngây thơ và có trí nhớ là điều kiện ban đầu tốt hơn cho phản ứng thứ cấp so với tế bào B plasma phản ứng sơ cấp và đạt ái lực t với ít lần lặp hơn (Hình 4 và 5). Hình 4 cũng truyền đạt Làm thế nào các tế bào B ngây thơ đáp ứng thứ cấp được tuyển chọn có xu hướng có ái lực ban đầu cao hơn với kháng nguyên bị đột biến so với tế bào B trong huyết tương phản ứng sơ cấp hoặc tế bào B bộ nhớ một khi kháng nguyên đã đủ đột biến. Điều này đã được mong đợi, nhưng chúng tôi rất ngạc nhiên về số lượng đột biến cần thiết để các tế bào B ngây thơ có ái lực cao nhất ở lần lặp lại đầu tiên của phản ứng thứ cấp. Đó là. đối với tương đối ít đột biến codon trong kháng nguyên mới, chúng tôi tìm thấy bằng chứng thực nghiệm cho thấy việc gieo mầm phản ứng thứ cấp với các tế bào B chủ yếu từ các tế bào sơ khai là một chiến lược có lợi. Chúng tôi không thể mô phỏng một vùng trong không gian đột biến nơi các tế bào B bộ nhớ từ phản hồi sơ cấp nhất quán có ái lực cao nhất ở lần lặp đầu tiên của phản ứng thứ cấp, có thể là do sự khác biệt đáng kể giữa các phản hồi thứ cấp được mô phỏng.

Tương tự, Hình 5 cho thấy số lần lặp lại trung bình của tế bào plasma, bộ nhớ và tế bào B ngây thơ để đạt được mô phỏng phản ứng thứ cấp tổng thể cho cả ba kháng nguyên. Số lần lặp lại, khi đạt đến ngưỡng t, được tính trung bình trên tất cả các mô phỏng đáp ứng thứ cấp cho 50 mô phỏng độc lập về trách nhiệm chính đối với mỗi kháng nguyên. Một lần nữa, các mô phỏng của chúng tôi không cho thấy vùng không gian đột biến nơi các tế bào B bộ nhớ luôn là điều kiện khởi động ấm tốt nhất. Chúng tôi nhận thấy điều này vẫn tồn tại qua một số lần cải tiến mô phỏng của chúng tôi, cho thấy phát hiện này có thể không phải là một tạo tác của một mô phỏng quá thô. Chúng tôi đưa ra giả thuyết rằng điều này là do việc lựa chọn các tế bào B ngây thơ cho trung tâm mầm thứ cấp được thiên vị để có một số ái lực ban đầu với kháng nguyên bị đột biến (như được mô tả trong mô phỏng phản ứng sơ cấp). Có nghĩa là, các tế bào B ngây thơ trong Hình 4 được chọn cho ái lực ban đầu với a, trong khi các tế bào B bộ nhớ và huyết tương có nguồn gốc từ tế bào B ngây thơ được chọn để có một số ái lực ban đầu với kháng nguyên gốc a (Hình 3). Ban đầu, chúng tôi nghi ngờ rằng khuynh hướng ái lực của chúng tôi đối với việc lựa chọn các tế bào ngây thơ là quá mạnh, nhưng cả tế bào B ngây thơ và trí nhớ đều được tuyển chọn đồng thời trong các trung tâm mầm thứ cấp thực sự để có cơ hội tốt nhất tạo ra các tế bào B huyết tương mới. Trên thực tế, bằng chứng thí nghiệm gần đây cho thấy rằng các trung tâm mầm phản ứng thứ cấp bao gồm nhiều tế bào B ngây thơ hơn người ta nghĩ trước đây (Mesin và cộng sự, 2020). Cũng có thể có một chế độ đột biến kháng nguyên mà các tế bào B bộ nhớ thực sự hiệu quả hơn các tế bào B ngây thơ để khởi động ấm, nhưng các mô phỏng của chúng tôi không đủ thực tế để nắm bắt nó.

Chúng tôi lưu ý rằng các mô phỏng phản hồi thứ cấp thường mất hơn 100 lần lặp để đạt đến ngưỡng ái lực t từ mô phỏng chính tương ứng của chúng. Khi tính toán số lần lặp trung bình để đạt được t trong Fg.5, chúng tôi đặt các trường hợp này thành số lần lặp tối đa là 100. Chúng tôi giả thuyết rằng hiện tượng này xảy ra bởi vì các đột biến đối nghịch của d có thể tạo ra một vấn đề khó khăn hơn cho trung tâm mầm mô phỏng. để giải quyết. Nghĩa là, các đột biến có thể thiên vị đặc biệt đối với các vùng yếu tiềm ẩn trong không gian xác suất đột biến do mục tiêu tồn tại của chính kháng nguyên.

5. Kết luận và câu hỏi mở

Chúng tôi giả thuyết rằng vai trò kép của các tế bào B bộ nhớ có thể được ghi lại bởi hai mục tiêu (4) và (5) và các mục tiêu này sẽ không được tối ưu hóa tốt bằng cách sao chép các tế bào B plasma được đào tạo cho (1), do lắp quá mức kháng nguyên gốc. Các mô phỏng của chúng tôi, trong khi còn hạn chế, cung cấp bằng chứng mạnh mẽ rằng các tế bào B trong huyết tương sẽ không tối ưu hóa (4) hoặc (5) một khi kháng nguyên trải qua đủ các đột biến đối nghịch. Chúng tôi tin rằng tính tối ưu này của tế bào B huyết tương chống lại các kháng nguyên bị đột biến cung cấp một vai trò cho các cơ chế chọn lọc khác nhau được sử dụng cho các tế bào B bộ nhớ.

Các mô phỏng của chúng tôi cho thấy một số lượng hạn chế các đột biến kháng nguyên mà trên đó các tế bào B bộ nhớ được mô phỏng của chúng tôi có thể là tối ưu; đối với các đột biến đáng kể, chúng tôi cho thấy các tế bào B ngây thơ ngẫu nhiên có thể hoạt động tốt hơn nữa. Về mặt sinh học, kết luận này được hỗ trợ bởi những phát hiện gần đây về các phản ứng miễn dịch thích ứng thứ cấp, trong đó các tế bào B ngây thơ tạo nên phần lớn tế bào B trong các trung tâm mầm thứ cấp (Mesin và cộng sự, 2020). Thay vào đó, các tế bào B bộ nhớ thường được sử dụng để biệt hóa trực tiếp thành các tế bào B huyết tương, thay vì trải qua quá trình tăng sinh soma hơn nữa (Mesin và cộng sự, 2020). Tế bào B trong huyết tương là giải pháp dùng một lần và rất phù hợp với loại chống gen đang được quan tâm hiện nay. Tế bào bộ nhớ B cung cấp một giải pháp gần đúng hơn cho kháng nguyên hiện tại, được giữ trong cơ thể để nhận ra các kháng nguyên trong tương lai có các đặc điểm tương tự. Nếu một kháng nguyên trong tương lai khác với những gì mà hệ thống miễn dịch đã gặp phải trước đó mà không tế bào B bộ nhớ nào có thể xác định được, thì một giải pháp mới được hình thành từ đầu bằng cách sử dụng các tế bào B ngây thơ.

Tế bào B bộ nhớ đóng hai vai trò, vừa biệt hóa thành tế bào B huyết tương vừa khởi động lại các trung tâm mầm, nhưng những vai trò này có thể được thực hiện bởi các quần thể con riêng biệt (Dogan et al.2009; Weisel và Shlomchik, 2017). Các quần thể con riêng biệt của tế bào B bộ nhớ này có thể là kết quả của các quá trình AM riêng biệt hoặc những thay đổi trong quá trình AM trong khoảng thời gian AM mà chúng tôi chưa mô hình hóa rõ ràng trong Thuật toán 1 của mình (Weisel và cộng sự, 2016). Do đó, hai mục tiêu ô nhớ B của chúng ta trong (4) và (5) có thể áp dụng cho các quần thể tế bào B bộ nhớ độc lập. Ở đây chúng tôi đã nghiên cứu một mô hình đơn giản hóa, trong đó các ô nhớ B được coi là một nhóm thống nhất. Tuy nhiên, chúng tôi không thể chỉ ra thông qua mô phỏng một chế độ trong đó các tế bào B bộ nhớ rõ ràng tốt hơn các tế bào B ngây thơ thứ cấp để bắt đầu lại phản ứng mầm thứ cấp. Kết quả của chúng tôi cho thấy tác vụ khởi tạo lại này có thể là một vai trò yếu hơn hoặc hiếm hơn của các ô B bộ nhớ. Những kết quả này phù hợp với bằng chứng thực nghiệm gần đây rằng các tế bào B bộ nhớ được ghi nhận tương tự ít phổ biến hơn ở các trung tâm mầm thứ cấp so với giả định trước đây (Mesin và cộng sự, 2020). Tuy nhiên, ngay cả khi các tế bào B bộ nhớ không phải lúc nào cũng cần thiết cho phản ứng thứ cấp, có thể trong một số trường hợp, chúng rất quan trọng để khởi động ấm, điều này vẫn có thể gây áp lực tiến hóa lên quá trình chọn lọc của chúng. Các áp lực tiến hóa đối với sự chọn lọc tế bào B trong tự nhiên chưa được biết đến nhưng có thể được làm sáng tỏ thông qua việc tích hợp các mô phỏng tính toán và các thí nghiệm sinh học. Tích cực theo dõi vô cực của tế bào B trong quá trình trưởng thành vô cực, cũng như phát hiện thời điểm và lý do tại sao các tế bào GC B trở thành tế bào B bộ nhớ, có thể hỗ trợ việc phát triển các mô hình phức tạp và chính xác hơn trong tương lai.