Những thay đổi chuyển hóa trong nước tiểu kèm theo thuyên giảm albumin niệu sau phẫu thuật cắt dạ dày đối với bệnh thận đái tháo đường týp 2

Trừu tượng:Trong thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên về Kết quả vi mạch sau phẫu thuật chuyển hóa (MOMS RCT, NCT01821508), phẫu thuật chuyển hóa kết hợp (bắc cầu dạ dày)cộng với liệu pháp y tế(CSM) vượt trội hơn so với liệu pháp nội khoa đơn thuần (MTA) như một phương pháp giúp giảm albumin niệu sau 2-năm theo dõi ở bệnh nhân béo phì vàbệnh thận đái tháo đường sớm(ĐKD). Trong nghiên cứu hiện tại, chúng tôi đã đánh giá hệ thống chuyển hóa 1H-NMR trong nước tiểu ở một nhóm nhỏ bệnh nhân từ cả hai nhánh của MOMS RCT tại thời điểm theo dõi ban đầu và 6-tháng. Trong khi CSM và MTA đều làm giảm sự bài tiết đường qua nước tiểu thì CSM tạo ra đặc điểm chuyển hóa qua nước tiểu đặc biệt, được đặc trưng bởi sự gia tăng các chất đồng chuyển hóa giữa vật chủ và vi khuẩn (N-phenylacetylglycine, trimethylamine N-oxide và 4-aminobutyrate (GABA)) và axit amin (arginine và glutamine). Hơn nữa, việc giảm các axit amin thơm (phenylalanine và tyrosine), cũng như các axit amin chuỗi nhánh (BCAA) và các chất dị hóa có liên quan (valine, leucine, 3-hydroxybutyrate, 3-hydroxyisovalerate và {{11) }}methyl-2- isovalerate), được quan sát thấy sau CSM chứ không phải MTA. Sự cải thiện về chỉ số BMI không tương quan với sự cải thiện về chỉ số trao đổi chất và thận sau CSM. Ngược lại, các chất chuyển hóa trong nước tiểu được thay đổi bởi CSM lúc 6 tháng có mối tương quan ở mức độ vừa phải đến mạnh mẽ với sự cải thiện về huyết áp, đường huyết, chất béo trung tính và albumin niệu lên đến 24 tháng sau khi bắt đầu điều trị, nêu bật sự liên quan tiềm tàng của những thay đổi này trong đặc điểm chuyển hóa nước tiểu trong quá trình trao đổi chất. và tác dụng bảo vệ tái tạo của CSM.

Từ khóa: albumin niệu; phẫu thuật giảm cân; BCAA;bệnh thận mãn tính;bệnh thận đái tháo đường; cắt dạ dày; chất chuyển hóa; quang phổ NMR; béo phì;bệnh tiểu đường loại 2 

Dịch vụ hỗ trợ của Wecistanche-Nhà xuất khẩu cistanche lớn nhất ở Trung Quốc:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Điện thoại:+86 15292862950

Mua sắm để biết thêm thông số kỹ thuật

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

NHẤP VÀO ĐÂY ĐỂ NHẬN CHIẾT XUẤT CISTANCHE HỮU CƠ TỰ NHIÊN VỚI 25% ECHINACOSIDE VÀ 9% ACTEOSIDE CHO CHỨC NĂNG THẬN

1. Giới thiệu

Bệnh thận đái tháo đường (DKD) ảnh hưởng đến 40% số người mắc bệnh đái tháo đường týp 2 lâu năm và là nguyên nhân hàng đầu gây ra bệnh thận giai đoạn cuối [1,2]. Trong khi phong tỏa hệ thống renin–angiotensin–aldosterone là trụ cột của điều trị bệnh DKD trong hai thập kỷ qua [3], nguy cơ tồn dư đáng kể về bệnh thận tiến triển và bệnh tim mạch tăng tốc vẫn tồn tại ở những người mắc bệnh DKD mặc dù được điều trị tích cực [4]. Gần đây, hai nhóm thuốc mới đã được thêm vào kho vũ khí dược lý, đó là chất ức chế chất đồng vận chuyển natri-glucose{8}} [5,6] và chất tương tự thụ thể GLP-1 [7]. Cơ sở bằng chứng cho chất đối kháng thụ thể endthelin-A atrasentan [8] và chất đối kháng thụ thể Mineralocorticoid chọn lọc, không steroid, mịn hơn enone [9] đang theo sát phía sau. Cùng với nhau, những loại thuốc này hứa hẹn sẽ cải thiện kết quả.

Dữ liệu dịch tễ học từ cơ quan đăng ký chăm sóc sức khỏe, đoàn hệ dọc và phân tích song sinh xác định béo phì là yếu tố nguy cơ độc lập đối với sự khởi phát và tiến triển của bệnh thận mãn tính (CKD), bao gồm DKD [10–13]. Do tỷ lệ béo phì cao ở những người mắc CKD, với tỷ lệ được báo cáo dao động từ 35–44% [14,15], các phương pháp điều trị béo phì chuyên dụng tạo thành một phương tiện đầy hứa hẹn để cải thiện kết quả về tim mạch và thận trong bối cảnh này. Là biện pháp can thiệp giảm cân hiệu quả nhất, ngày càng có nhiều nghiên cứu tập trung vào tác dụng bảo vệ tim và tái tạo của phẫu thuật giảm cân ở bệnh nhân DKD [16–18].

Gần đây, chúng tôi đã báo cáo kết quả năm 2- của thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên (RCT) về Kết quả vi mạch sau phẫu thuật chuyển hóa (MOMS), so sánh tác động của phẫu thuật chuyển hóa kết hợp với điều trị nội khoa (CSM) so với chỉ điều trị nội khoa chuyên sâu (MTA) đối với bài tiết albumin qua nước tiểu ở bệnh nhân mắc bệnh DKD và chỉ số khối cơ thể (BMI) trong khoảng 30–35 kg/m2 (NCT01821508). Phẫu thuật cắt dạ dày Roux-en-Y (RYGB) là phẫu thuật chuyển hóa được sử dụng [19]. Sự thuyên giảm microalbumin niệu xảy ra ở 55% (95% CI, 39–70%) bệnh nhân sau MTA và ở 82% (95% CI, 72–93%) bệnh nhân sau CSM ở 2-năm theo dõi [ 20].

Việc đo lường sự bài tiết albumin trong nước tiểu tự nó cung cấp một bức tranh không đầy đủ về phản ứng của nhu mô thận đối với RYGB. Vì mục đích này, chúng tôi đã chứng minh trong các mô hình DKD tiền lâm sàng ở chuột rằng tác động của RYGB đối với albumin niệu phản ánh sự cải thiện cấu trúc ở cầu thận và sự xuất hiện của mô hình sửa chữa những thay đổi toàn cầu trong bản phiên mã vỏ thận [21–24]. Mặc dù đánh giá mô học và phân tử của mô thận sau RYGB ở người là không khả thi, nhưng việc đánh giá những thay đổi trong bài tiết chất chuyển hóa qua nước tiểu là khả thi. Phân tích như vậy có tiềm năng mang lại giá trị tạo ra giả thuyết liên quan đến các cơ chế và yếu tố trung gian làm giảmchấn thương thậntuân theo quy trình và cũng có thể mang lại mô hình thay đổi chất chuyển hóa có ích cho tiên lượng.

Do đó, nghiên cứu hiện tại đã tiến hành lập hồ sơ về quỹ đạo thay đổi trong việc bài tiết chất chuyển hóa qua nước tiểu xảy ra giữa thời gian theo dõi ban đầu và 6-tháng ở một nhóm nhỏ bệnh nhân từ cả hai nhánh của MOMS RCT. Chúng tôi nhằm mục đích mô tả những thay đổi ban đầu riêng biệt trong hệ thống chuyển hóa nước tiểu liên quan đến CSM, với mục đích xác định những thay đổi chuyển hóa sớm có tính chất dự đoán và có khả năng liên quan đến chức năng, tiên lượng thuận lợi hơn về chuyển hóa và thận liên quan đến can thiệp này ở mức {{2} } theo dõi trong năm.

2. Kết quả

2.1. Đặc điểm cơ bản của bệnh nhân MOMS RCT được đưa vào nghiên cứu phụ

Bảng 1 ghi lại các thông số lâm sàng và sinh hóa cơ bản của những người tham gia nghiên cứu phụ. Độ tuổi và giới tính tương đương nhau giữa các nhóm nghiên cứu, mặc dù tỷ lệ lưu hành của người da trắng ở nhóm CSM cao hơn so với nhóm MTA (92% so với 64%, p=0.05). Ở thời điểm ban đầu, không có sự khác biệt giữa các nhóm nghiên cứu về mặt nhân trắc học, huyết áp, lipid máu, huyết sắc tố glycated (HbA1c), creatinine huyết thanh hoặc tỷ lệ albumin-to-creatinine trong nước tiểu (ACR). Xu hướng trung tâm của các thông số chuyển hóa và thận đặc trưng cho dân số nghiên cứu là bệnh nhân béo phì loại I (BMI từ 30–35 kg/m2), đái tháo đường týp 2 được kiểm soát không đầy đủ (HbA1c Lớn hơn hoặc bằng 48 mmol/mol hoặc 6,5%) , microalbumin niệu (uACR 30–300 mg/g) và chức năng thận được bảo tồn (creatinine huyết thanh trung bình ~ 0,8 mg/dL).

Bảng 1. Đặc điểm cơ bản của nhóm nghiên cứu phụ 1,

2.2. Những cải thiện về các thông số chuyển hóa và thận ở những bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu phụ

So với ban đầu, sau 6 và 24 tháng theo dõi, các bệnh nhân trong cả hai nhóm của nghiên cứu phụ cho thấy uACR giảm đáng kể, xảy ra trong bối cảnh cải thiện việc kiểm soát đường huyết và rối loạn lipid máu, và trong trường hợp CSM nhóm, chỉ số BMI giảm trung bình 26% (Bảng 2). Trong số các bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu phụ, sự cải thiện về chỉ số lipid và uACR là tương tự nhau giữa nhóm CSM và MTA ở tháng thứ 6 và 24. Mức giảm BMI, huyết áp tâm thu và HbA1c lớn hơn ở {{1{{14} }}}tháng theo dõi ở nhóm CSM so với nhóm MTA, với mức giảm trung bình 26% về BMI được quan sát thấy ở nhóm CSM được duy trì đến tháng 24 (p < 0,001 để so sánh với mức giảm trung bình 6% về BMI được quan sát thấy trong nhánh MTA tại cùng thời điểm).

2.3. Tổng quan về các chỉ số kiểm soát chất lượng và chuyển hóa 1H-NMR trong nước tiểu

Tổng cộng có 475 đỉnh được phát hiện trong phổ 1H-NMR. Từ đó, 208 chất được chú thích, tạo ra một hệ thống chuyển hóa nước tiểu bao gồm 70 chất chuyển hóa duy nhất. Hệ số biến thiên về cường độ cực đại được chuẩn hóa PQN giữa các mẫu gộp ban đầu (n=5) và tháng 6 (n=5) ​​nhỏ hơn 5% đối với nhiều mẫu và dưới 15% đối với phần lớn, của các đỉnh 1H-NMR được chú thích (Hình 1A). Các sơ đồ minh họa về phổ chuẩn hóa PQN của các mẫu gộp đối với một số đỉnh nhất định được CSM phát hiện bị thay đổi bằng phân tích đa biến chứng minh rằng phương sai của mẫu gộp ban đầu và tháng 6 là thấp (Hình 1B). Do đó, việc thu thập dữ liệu 1H-NMR đạt yêu cầu về mặt kỹ thuật, với mức độ biến đổi có thể chấp nhận được quan sát thấy giữa các mẫu gộp được đưa vào làm biện pháp kiểm soát chất lượng nội bộ.

Bảng 2. Những thay đổi về kết quả nghiên cứu ở tháng thứ 6 và 24 trong nhóm nghiên cứu phụ với các mẫu nước tiểu ghép đôi có sẵn 1,2 .

1 CSM, phẫu thuật chuyển hóa kết hợp cộng với điều trị nội khoa; HbA1c, huyết sắc tố glycated; IQR, phạm vi liên vùng; LDL, lipoprotein mật độ thấp; MTA, liệu pháp y tế đơn thuần; uACR, tỷ lệ albumin-to-creatinine trong nước tiểu. 2 Các giá trị được đưa ra dưới dạng trung vị [IQR]. So sánh giữa các nhóm được thực hiện bằng các bài kiểm tra tổng xếp hạng Wilcoxon. giá trị p < 0.05 được in đậm.

Hình 1. Sự khác biệt về cường độ cao nhất giữa các mẫu gộp ban đầu (n=5) và tháng 6 (n=5) được bao gồm dưới dạng kiểm soát chất lượng nội bộ. (A) Biểu đồ mật độ phác thảo sự phân bố hệ số giá trị biến thiên cho cường độ cực đại chuẩn hóa PQN của các đỉnh 1H-NMR được chú thích (n=208). Hệ số phần trăm biến thiên được tính như sau cho mỗi đỉnh: (độ lệch chuẩn của cường độ cực đại/cường độ cực đại trung bình) × 100. Các phép tính được thực hiện riêng cho đường cơ sở và cho các mẫu gộp của tháng 6. Trục x được chuyển đổi log bằng cách sử dụng phép biến đổi 'log1p' từ thang đo gói R [25]. Các đường đứt nét dọc phân định hệ số giá trị biến thiên 5% và 15%. (B) Các sơ đồ phổ chuẩn hóa PQN của các mẫu gộp cho các đỉnh nhất định đã được phát hiện là bị CSM thay đổi bằng phân tích đa biến. Các sơ đồ được tạo bằng hàm 'ROIplot' từ gói R speak [26]. Các đường đứt nét dọc phác thảo sự dịch chuyển PPM cho mỗi đỉnh trên trục x. Hệ số giá trị biến thiên cho các mẫu gộp cơ sở (màu xanh) và cho các mẫu gộp của tháng 6 (màu cam) được xếp chồng lên các ô. 1H-NMR, quang phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton; CV, hệ số biến thiên (%); PPM, phần triệu dịch chuyển hóa học so với TSP-d4; PQN, chuẩn hóa thương số xác suất.

2.4. Phân tích thành phần chính của đỉnh 1H-NMR trong nước tiểu

Việc phân cụm dọc theo ba thành phần chính đầu tiên đã xác định những thay đổi riêng biệt giữa các nhóm trong hệ thống chuyển hóa nước tiểu (Hình 2A, B). Ba mẫu bên ngoài (hai đường cơ sở, một MTA6) đã được xác định trên biểu đồ điểm số (Hình 2A). Các mẫu này được đưa vào phân tích đa biến vì việc loại trừ chúng không làm thay đổi đáng kể hiệu suất của các mô hình bình phương nhỏ nhất từng phần (PLS) cũng như các đỉnh được xác định là quan trọng đối với các mô hình. Sự thay đổi nhiều nhất được quan sát thấy trong các mẫu cơ bản, mà từ lượng tải, được xác định là chủ yếu là do sự chênh lệch của các loại đường như glucose, mannose và sucrose trước khi tăng cường điều trị (Hình 2C). Valine axit amin chuỗi nhánh (BCAA) cũng góp phần phân tán trong các mẫu cơ bản. Các mẫu MTA6 được nhóm chặt chẽ hơn với các mẫu cơ sở so với các mẫu CSM6. Việc tách các mẫu CSM6 khỏi các mẫu khác được xác định là do sự gia tăng các chất chuyển hóa như N-phenylacetylglycine và trimethylamine N-oxide trên biểu đồ nạp.

Hình 2. Phân tích thành phần chính (PCA) của các đỉnh 1H-NMR trong nước tiểu được chuẩn hóa PQN cho tất cả các mẫu có sẵn (n=97). Số lượng mẫu theo nhóm: đường cơ sở, n=54; CSM6, n=19; MTA6, n=24. Ba thành phần chính đầu tiên được trình bày, với tỷ lệ phần trăm của tổng phương sai được giải thích bằng từng thành phần chính được nêu trong tiêu đề trục. Điểm PCA và ellipsoid được phân tầng theo nhóm nghiên cứu. Các mẫu cơ bản từ nhánh CSM và MTA đã được xem xét cùng nhau. (A) Điểm PCA. Điểm PCA được biểu thị bằng các điểm, các đường thẳng đứng phác thảo vị trí xy của các điểm; (B) Hình elip PCA. Các điểm ellipsoid PCA được tính toán bằng cách sử dụng hàm 'makeEllipsoid' từ gói R ChemoSpec [27] và được trình bày để phân định rõ ràng hơn việc phân cụm rời rạc giữa các nhóm mẫu. Centroid (điểm PCA trung bình) được đánh dấu cho ba nhóm mẫu bằng điểm đen; (C) Tải PCA với các đỉnh được chọn được dán nhãn. Các điểm được tô màu theo các giá trị tải dọc theo thành phần chính 1. Mẫu CSM6, tháng 6 từ nhóm CSM; MTA6, mẫu tháng 6 từ nhóm MTA; PC, thành phần chính; PCA, phân tích thành phần chính; PQN, chuẩn hóa thương số xác suất.

2.5. Sự thay đổi lần lượt về cường độ đỉnh 1H-NMR trong nước tiểu bằng xét nghiệm đơn biến

Không có sự khác biệt đáng kể về lượng chất chuyển hóa trong nước tiểu được quan sát giữa các mẫu cơ bản từ nhóm MTA và CSM bằng xét nghiệm đơn biến (Hình 3A). Sự thay đổi mạnh nhất trong các mẫu MTA từ lúc bắt đầu đến tháng thứ 6 là sự giảm bài tiết glucose qua nước tiểu không có ý nghĩa thống kê (Hình 3B). Mức độ giảm bài tiết glucose qua nước tiểu lớn hơn từ lúc bắt đầu đến tháng thứ 6 trong các mẫu CSM và đạt được ý nghĩa thống kê (Hình 3C). Hơn nữa, sự gia tăng bài tiết qua nước tiểu của một loạt các chất chuyển hóa xảy ra sau CSM. Đáng chú ý nhất trong số này là một số đỉnh chứa N-phenylacetylglycine, trimethylamine N-oxide, 4-aminobutyrate (GABA) và 1-methylnicotinamide. Do đó, sự khác biệt chính giữa các mẫu tháng 6 từ nhóm MTA và CSM liên quan đến việc tăng bài tiết chất chuyển hóa qua nước tiểu sau RYGB, bao gồm các chất chuyển hóa nói trên cũng như các axit amin arginine và glutamine (Hình 3D). So với nhóm MTA, nồng độ đường trong nước tiểu như sucrose và arabinose, cũng như valine BCAA, cũng thấp hơn ở nhóm CSM vào tháng thứ 6.

2.6. Sự khác biệt cơ bản về chuyển hóa nước tiểu giữa các nhóm nghiên cứu: MTA0 so với CSM0

Mô hình phân loại PLS về sự khác biệt cơ bản giữa các nhóm hoạt động tốt hơn mong đợi, mặc dù nó vẫn khá yếu với AUC là 0.7 (Hình bổ sung S1A). Mô hình PLS đã phân loại sai 17 trong số 54 mẫu, dẫn đến độ chính xác tổng thể là 69% (Hình S1B), với mô hình MUVR 'tối đa' có liên quan xác định trên 200 1các đỉnh H-NMR có khả năng hữu ích trong việc phân loại CSM và Các mẫu MTA tại đường cơ sở (Hình S1C). Mô hình PLS thực tế đã phân loại sai ít mẫu hơn so với các mô hình được hoán vị có vectơ phản hồi Y được lấy mẫu ngẫu nhiên (p=0.01; Hình S1D). Nhiều đỉnh quan trọng đối với hiệu suất của mô hình là độc tố ure huyết (phenol, guanidinoacetate) hoặc đường (fucose, mannitol, sucrose), mặc dù hướng thay đổi của hai nhóm chất chuyển hóa này không nhất quán giữa hai nhóm nghiên cứu (Hình S1E). Hơn nữa, không có chất chuyển hóa nào được xác định bởi mô hình này khác biệt đáng kể giữa cả hai nhóm lúc ban đầu bằng thử nghiệm đơn biến (Hình 3A). Do đó, những thay đổi tinh vi này trong đặc điểm chuyển hóa nước tiểu không phải là dấu hiệu cho thấy sự khác biệt mang tính hệ thống về mức độ nghiêm trọng của bệnh ở thời điểm ban đầu giữa nhóm CSM và MTA.

2.7. Các chất chuyển hóa trong nước tiểu do sự khác biệt về Dân tộc trong Nhóm MTA: Người da trắng so với các Dân tộc khác trong các mẫu MTA0

Vì có sự khác biệt về sắc tộc trong nhóm MTA lúc ban đầu (Bảng 1; 64% là người da trắng và 36% là người thuộc dân tộc khác, bao gồm Nam Mỹ, châu Á và châu Phi), mô hình phân loại PLS của người da trắng (n {{3} }) so với các dân tộc khác (n=10) được xây dựng để kiểm tra sự khác biệt liên quan đến dân tộc trong hệ thống chuyển hóa nước tiểu trong các mẫu MTA cơ bản. Mô hình PLS có tỷ lệ phân loại sai cao (18 trong số 28 mẫu bị phân loại sai; độ chính xác phân loại tổng thể là 36%) và độ nhạy thấp (50%) và độ đặc hiệu (10%; Hình S2A), mặc dù đã tối ưu hóa hiệu suất xác thực (Hình S2B) . Mô hình PLS thực tế không hoạt động tốt hơn các mô hình được hoán vị với vectơ phản hồi Y được lấy mẫu ngẫu nhiên (p=0.97; Hình S2C). Nhìn chung, mô hình PLS không cung cấp bằng chứng nào cho thấy sự khác biệt có hệ thống về đặc điểm chuyển hóa nước tiểu giữa các cá nhân da trắng và các dân tộc khác.

2.8. Những thay đổi trong quá trình chuyển hóa nước tiểu sau MTA: MTA0 so với MTA6

Mô hình PLS sử dụng tất cả các mẫu có sẵn từ thời điểm ban đầu đến tháng thứ 6 trong nhóm MTA khá yếu, với AUC là 0,68 (Hình S3A). Mô hình đã phân loại sai 19 trong số 52 mẫu, dẫn đến độ chính xác tổng thể là 63% (Hình S3B), mặc dù đã tối ưu hóa hiệu suất xác thực của mô hình 'tối đa' bằng cách giảm thiểu số lượng phân loại sai (Hình S3C). Mô hình PLS thực tế không có tỷ lệ phân loại sai thấp hơn các mô hình được hoán vị ngẫu nhiên (p {{10}}.06; Hình S3D). Hai đỉnh được chú thích quan trọng nhất đối với hiệu suất của mô hình đều liên quan đến quá trình chuyển hóa nicotinamide, đó là 1-methylnicotinamide và trigonelline (N-methylnicotinate) (Hình S3E). Sự bài tiết 1-methylnicotinamide qua nước tiểu tăng lên sau MTA, trong khi lượng trigonelline lại giảm. Mặt khác, sự khác biệt chính giữa các mẫu MTA từ lúc bắt đầu đến tháng thứ 6 có liên quan đến việc giảm bài tiết glucose qua nước tiểu và các chất chuyển hóa liên quan. Tuy nhiên, không có chất chuyển hóa nào được xác định bởi mô hình này khác biệt đáng kể giữa các mẫu MTA0 và MTA6 bằng thử nghiệm đơn biến (Hình 3B).

Mô hình PLS, chỉ sử dụng các mẫu được ghép nối giữa thời điểm ban đầu và tháng 6 trong nhánh MTA, rất yếu, với AUC là 0,56 (Hình S4A) và độ chính xác phân loại tổng thể là 46% (Hình S4B), mặc dù đào tạo và điều chỉnh các tham số mô hình để tối ưu hóa hiệu suất xác thực (Hình S4C). Số lần phân loại sai theo mô hình này không thấp hơn số lần phân loại sai của các mô hình hoán vị ngẫu nhiên (p=0.59; Hình S4D). Khi sự phong phú của tất cả các chất chuyển hóa trong các mẫu tháng 6 từ nhóm MTA được xem xét cùng nhau, ví dụ như bằng phân tích thành phần chính, có thể phân biệt chúng với các mẫu cơ bản (Hình 2A). Tuy nhiên, việc xác định các chất chuyển hóa riêng lẻ cho phép dự đoán chính xác tình trạng cơ bản và tháng thứ 6 ở ​​nhóm MTA tỏ ra khó khăn, cho thấy rằng những thay đổi trong các chất chuyển hóa riêng lẻ ở nhóm MTA nhìn chung là yếu. Theo đó, tầm quan trọng thay đổi trong các giá trị phép chiếu (VIP) đối với 2 chất chuyển hóa0 hàng đầu đóng góp cho mô hình PLS được ghép nối giữa MTA0 và MTA6 cao hơn (biểu thị tầm quan trọng của biến đổi thấp hơn) so với 20 chất chuyển hóa hàng đầu đóng góp cho các mô hình PLS khác (Hình S4E), đặc biệt là các mẫu kết hợp tháng 6 từ nhánh CSM.

2.9. Những thay đổi trong quá trình chuyển hóa nước tiểu sau CSM: CSM0 so với CSM6

Mô hình PLS sử dụng tất cả các mẫu có sẵn từ thời điểm ban đầu đến tháng thứ 6 trong nhóm CSM hoạt động tốt hơn nhiều so với mô hình tương ứng cho nhóm MTA, với AUC là 0,93 (Hình 4A). Mô hình đã phân loại sai 6 trong số 45 mẫu, dẫn đến độ chính xác tổng thể là 87%, độ nhạy 88% và độ đặc hiệu 84% (Hình 4B). Số lượng phân loại sai cũng được giảm thiểu một cách hiệu quả xuống xấp xỉ bằng 0 trong quá trình tối ưu hóa hiệu suất xác thực (Hình 4C). Hiệu suất của mô hình CSM{11}} thực tế so với CSM6 PLS tốt hơn đáng kể so với các mô hình được hoán vị ngẫu nhiên (p < 0.001; Hình 4D).

Hình 4. Phân tích đa biến về những thay đổi trong hệ thống chuyển hóa nước tiểu từ lúc bắt đầu đến tháng thứ 6 ở ​​nhóm CSM (tất cả các mẫu có sẵn). Số lượng mẫu được nhập vào mô hình MUVR PLS: CSM0, n=26; CSM6, n=19. (A) Đường cong đặc tính vận hành máy thu cho mô hình phân loại MUVR PLS phù hợp với các đỉnh 1H-NMR trong nước tiểu đối với hai nhóm mẫu này. Hình nhỏ là AUC và khoảng tin cậy 95% liên quan cho đường cong. (B) Ma trận nhầm lẫn phác thảo phân loại mẫu theo mô hình PLS. Trục x trình bày lớp thực tế của các mẫu được nhập vào. Trục y trình bày lớp mẫu được dự đoán bởi các mô hình. Các mẫu được phân loại đúng và sai được phác thảo trên các đường chéo đối lập của ma trận nhầm lẫn. Các chỉ số hiệu suất bổ sung liên quan đến phân loại mẫu ở ngưỡng xác suất 50% được trình bày trong bảng liền kề với ma trận nhầm lẫn. (C) Xếp hạng đệ quy và loại bỏ ngược các biến (từ phải sang trái trên trục x) trong các phân đoạn bên trong của mô hình MUVR PLS để đạt được hiệu suất xác thực tối ưu, được định lượng bằng số lượng phân loại sai (trục y). Các đường màu xanh biểu thị đường cong xác thực cho mỗi phân đoạn bên trong và có thể dao động. Các đường màu cam và đen biểu thị các đường cong phân đoạn bên trong được tính trung bình trên mỗi lần lặp lại mô hình và tổng thể (100 lần lặp lại mô hình), đồng thời mô tả hiệu suất xác thực thực tế ở độ phân giải cao hơn. Các đường thẳng đứng phác thảo số lượng biến được chọn trong các mô hình MUVR 'min', 'mid' và 'max' trên trục x. (D) Biểu đồ và đường cong mật độ phác thảo sự phân bố phân loại sai theo 500 mô hình PLS hoán vị, trong đó vectơ phản ứng Y biểu thị lớp mẫu được lấy mẫu ngẫu nhiên. Số lượng phân loại sai theo mô hình PLS thực tế với vectơ phản hồi Y chính xác được phác thảo trên trục x bằng đường đứt nét màu xanh lam. Giá trị p thu được từ bài kiểm tra t của Học sinh so sánh số lượng phân loại sai giữa mô hình thực tế và mô hình hoán vị được trình bày liền kề với biểu đồ và đường cong mật độ. (E) Biểu đồ chấm của 20 đỉnh được chú thích quan trọng nhất về hiệu suất của mô hình PLS được xếp hạng theo giá trị VIP. Nhiều đỉnh đã được xác định cho một số chất chuyển hóa nhất định. Khi có nhiều chất chuyển hóa có mặt trong một pic nhất định, các chất chuyển hóa được liệt kê theo thứ tự độ phong phú tương đối trong pic, chất chuyển hóa có nhiều nhất được liệt kê đầu tiên. Bản đồ nhiệt liền kề minh họa mức độ phong phú tương đối của các chất chuyển hóa dựa trên cường độ cực đại trung bình trên tất cả các mẫu trong hai nhóm được đánh giá bằng mô hình PLS. CI 95%, khoảng tin cậy 95%; AUC, diện tích dưới đường cong đặc tính vận hành máy thu; CSM0, mẫu cơ sở từ nhóm CSM; CSM6, mẫu tháng 6 từ nhóm CSM; MUVR, phương pháp đa biến với lựa chọn biến không thiên vị trong R; NMR, quang phổ cộng hưởng từ hạt nhân; NPV, giá trị tiên đoán âm; PLS, bình phương tối thiểu một phần; PPM, phần triệu dịch chuyển hóa học so với TSP-d4; PPV, giá trị tiên đoán dương tính; VIP, tầm quan trọng thay đổi trong phép chiếu.

Do đó, những thay đổi chuyển hóa đặc biệt xảy ra sau RYGB, cho phép phân loại chính xác các mẫu cơ sở và mẫu tháng thứ 6 trong nhóm CSM. Bảy đỉnh được chú thích quan trọng nhất đối với hiệu suất mô hình đều chứa N-phenylacetylglycine, chất đồng chuyển hóa của vi khuẩn chủ, mức độ bài tiết qua nước tiểu của chất này đã tăng lên sau CSM (Hình 4E). Đã quan sát thấy sự bài tiết qua nước tiểu của các chất đồng chuyển hóa vật chủ-vi khuẩn khác, bao gồm trimethylamine N-oxide và 4-aminobutyrate (GABA), sau CSM. Sự bài tiết qua nước tiểu của các axit amin glutamine và arginine cũng tăng lên sau CSM, trong khi lượng glucose và valine BCAA giảm. Các giá trị thay đổi lần log2 và giá trị p được điều chỉnh thu được từ thử nghiệm đơn biến về sự khác biệt giữa các nhóm về cường độ cực đại 1H-NMR trong nước tiểu đối với các đỉnh được xác định là có nhiều khác biệt giữa các mẫu CSM{12}} và CSM6 được tóm tắt trong Bảng 3 bên dưới. Số liệu VIP từ các mô hình PLS của các so sánh có liên quan cũng được trình bày trong bảng.

Mô hình PLS chỉ sử dụng các mẫu được ghép nối giữa thời điểm ban đầu và tháng 6 trong nhóm CSM hoạt động tốt tương tự như mô hình sử dụng tất cả các mẫu có sẵn từ cả hai thời điểm, với AUC là 0.94 (Hình S5A) và độ chính xác phân loại tổng thể là 82% (Hình S5B). Tương tự như mô hình CSM0 so với CSM6 PLS sử dụng tất cả các mẫu có sẵn, hiệu suất xác thực của mô hình mẫu được ghép nối này đã được tối ưu hóa để hầu như không có phân loại sai (Hình S5C). Số lượng phân loại sai theo mô hình PLS được ghép nối mẫu thực tế thấp hơn đáng kể so với các mô hình được hoán vị ngẫu nhiên (p=0.006; Hình S5D). Cả hai mô hình CSM0 và CSM6 PLS, sử dụng tất cả các mẫu có sẵn và chỉ các mẫu ghép đôi, đều xác định các chất chuyển hóa rất giống nhau là quan trọng để phân biệt mẫu cơ sở và mẫu tháng 6 trong nhánh CSM. Một số đỉnh N-phenylacetylglycine một lần nữa được xác định là các đỉnh được chú thích quan trọng nhất đối với hiệu suất của mô hình PLS mẫu được ghép nối (Hình S5E). Sự bài tiết qua nước tiểu của phần lớn các chất chuyển hóa được xác định là quan trọng đối với hiệu suất của mô hình đã tăng lên sau CSM, ngoại trừ phenylalanine và valine, những chất bài tiết qua nước tiểu giảm sau CSM.

2.10. Sự khác biệt về chuyển hóa nước tiểu giữa CSM và MTA

Cánh tay sau 6 tháng điều trị: MTA6 so với CSM6 Mô hình PLS cho sự khác biệt giữa các nhóm trong tháng thứ 6 hoạt động tốt, với AUC là 0,91 (Hình 5A). Mô hình đã phân loại sai 6 trong số 43 mẫu, dẫn đến độ chính xác phân loại tổng thể là {{10}}%, độ nhạy 79% và độ đặc hiệu là 92% (Hình 5B). Tương tự như cả hai mô hình CSM{19}} và CSM6 PLS, hiệu suất xác thực của mô hình này đã được tối ưu hóa để hầu như không có sự phân loại sai (Hình 5C). Số lượng phân loại sai theo mô hình MTA6 so với CSM6 PLS thực tế thấp hơn đáng kể so với số liệu đạt được của các mô hình hoán vị có vectơ phản hồi Y được lấy mẫu ngẫu nhiên (p <0,001; Hình 5D).

Các chất chuyển hóa được xác định là quan trọng đối với hiệu suất của mô hình MTA6 so với CSM6 chủ yếu là những chất có sự bài tiết qua nước tiểu thay đổi mạnh sau CSM và do đó được xác định là chất chuyển hóa có ảnh hưởng trong việc phân loại mẫu cơ bản và mẫu tháng 6 trong nhóm CSM (Hình 5E) . Một số pic chứa N-phenylacetylglycine một lần nữa được xác định là các pic quan trọng nhất để phân loại mô hình. Nồng độ arginine, glutamine, N-phenylacetylglycine, 4-aminobutyrate và trimethylamine N-oxide trong nước tiểu ở nhóm CSM cao hơn so với nhóm MTA vào tháng thứ 6. Ngược lại, sự bài tiết glucose, valine và phenylalanine qua nước tiểu lại cao hơn ở nhóm CSM thấp hơn so với nhóm MTA vào tháng thứ 6.

Hình 5. Phân tích đa biến về sự khác biệt giữa các nhóm trong hệ thống chuyển hóa nước tiểu ở tháng thứ 6 (tất cả các mẫu có sẵn). Số lượng mẫu được nhập vào mô hình MUVR PLS: CSM6, n=19; MTA6, n=24. (A) Đường cong đặc tính vận hành máy thu cho mô hình phân loại MUVR PLS phù hợp với các đỉnh 1H-NMR trong nước tiểu đối với hai nhóm mẫu này. Hình nhỏ là AUC và khoảng tin cậy 95% liên quan cho đường cong. (B) Ma trận nhầm lẫn phác thảo phân loại mẫu theo mô hình PLS. Trục x trình bày lớp thực tế của các mẫu được nhập vào. Trục y trình bày lớp mẫu được dự đoán bởi các mô hình. Các mẫu được phân loại đúng và sai được phác thảo trên các đường chéo đối lập của ma trận nhầm lẫn. Các số liệu hiệu suất bổ sung liên quan đến phân loại mẫu ở ngưỡng xác suất 50% được trình bày trong bảng liền kề với ma trận nhầm lẫn. (C) Xếp hạng đệ quy và loại bỏ ngược các biến (từ phải sang trái trên trục x) trong các phân đoạn bên trong của mô hình MUVR PLS để đạt được hiệu suất xác thực tối ưu, được định lượng bằng số lượng phân loại sai (trục y). Các đường màu xanh biểu thị đường cong xác thực cho mỗi phân đoạn bên trong và có thể dao động. Các đường màu cam và đen biểu thị các đường cong phân đoạn bên trong được tính trung bình trên mỗi lần lặp lại mô hình và tổng thể (100 lần lặp lại mô hình), đồng thời mô tả hiệu suất xác thực thực tế ở độ phân giải cao hơn. Các đường thẳng đứng phác thảo số lượng biến được chọn trong các mô hình MUVR 'min', 'mid' và 'max' trên trục x. (D) Biểu đồ và đường cong mật độ phác thảo sự phân bố phân loại sai theo 500 mô hình PLS hoán vị, trong đó vectơ phản ứng Y biểu thị lớp mẫu được lấy mẫu ngẫu nhiên. Số lượng phân loại sai theo mô hình PLS thực tế với vectơ phản hồi Y chính xác được phác thảo trên trục x bằng đường đứt nét màu xanh lam. Giá trị p thu được từ bài kiểm tra t của Học sinh so sánh số lượng phân loại sai giữa mô hình thực tế và mô hình hoán vị được trình bày liền kề với biểu đồ và đường cong mật độ. (E) Biểu đồ chấm của 20 đỉnh được chú thích quan trọng nhất về hiệu suất của mô hình PLS được xếp hạng theo giá trị VIP. Nhiều đỉnh đã được xác định cho một số chất chuyển hóa nhất định. Khi có nhiều chất chuyển hóa có mặt trong một pic nhất định, các chất chuyển hóa được liệt kê theo thứ tự độ phong phú tương đối trong pic, chất chuyển hóa có nhiều nhất được liệt kê đầu tiên. Bản đồ nhiệt liền kề minh họa sự phong phú tương đối của các chất chuyển hóa dựa trên cường độ cực đại trung bình trên tất cả các mẫu trong hai nhóm được đánh giá bằng mô hình PLS. CI 95%, khoảng tin cậy 95%; AUC, diện tích dưới đường cong đặc tính vận hành máy thu; CSM6, mẫu tháng 6 từ nhóm CSM; MTA6, mẫu tháng 6 từ nhóm MTA; MUVR, phương pháp đa biến với lựa chọn biến không thiên vị trong R; NMR, quang phổ cộng hưởng từ hạt nhân; NPV, giá trị tiên đoán âm; PLS, bình phương tối thiểu một phần; PPM, phần triệu dịch chuyển hóa học so với TSP-d4; PPV, giá trị tiên đoán dương tính; VIP, tầm quan trọng thay đổi trong phép chiếu.

Bảng 3 trình bày bản tóm tắt các giá trị thay đổi lần log2 và giá trị p được điều chỉnh thu được từ thử nghiệm đơn biến về sự khác biệt giữa các nhóm về cường độ cực đại 1H-NMR trong nước tiểu, cũng như số liệu VIP từ các mô hình phân loại PLS của các so sánh có liên quan, đối với các đỉnh được thay đổi bởi CSM từ thời điểm ban đầu đến theo dõi trong 6-tháng. 20 đỉnh được chú thích hàng đầu, theo thứ hạng VIP, được xác định bởi mô hình PLS cho CSM0 so với CSM6 tất cả các mẫu có sẵn, các mẫu được ghép nối CSM0 so với CSM6 và MTA6 so với CSM6 đều có sẵn so sánh mẫu được trình bày. Có sự trùng lặp đáng kể ở các đỉnh quan trọng nhất trên cả 3 mô hình, dẫn đến tổng cộng 25 đỉnh riêng biệt được xác định là đã bị CSM thay đổi. Trong số 25 đỉnh này, một số hợp chất, chẳng hạn như N-phenylacetylglycine và valine, được thể hiện nhiều lần. Đối với mỗi hợp chất có nhiều đỉnh, một dịch chuyển hóa học đại diện duy nhất được chọn để giảm sự trùng lặp thông tin được trình bày trong Bảng 3.

2.11. Mối tương quan giữa các đỉnh và mức độ phong phú theo nhóm nghiên cứu và mốc thời gian của các đỉnh được CSM thay đổi từ đường cơ sở sang tháng 6

Dựa trên các mô hình PLS được nêu bật ở trên, cũng như đánh giá thủ công về quang phổ, 14 chất chuyển hóa được CSM thay đổi từ thời điểm ban đầu đến tháng thứ 6 và cùng với các nhóm chức năng liên quan đã được xác định. Việc tập hợp các mối tương quan giữa các đỉnh giữa 14 chất chuyển hóa này đã xác định được ba cụm bao gồm các chất đồng chuyển hóa của vi sinh vật chủ, chuỗi nhánh và axit amin thơm, và các chất trung gian dị hóa BCAA (Hình 6A). Nồng độ trong nước tiểu của các chất đồng chuyển hóa vật chủ-vi khuẩn khác nhau có mối tương quan chặt chẽ với nhau, cũng như các axit amin thơm và chuỗi nhánh. Các chất trung gian dị hóa BCAA có mối tương quan yếu hơn với nhau. Axit amin thơm có mối tương quan chặt chẽ hơn với BCAA so với các chất đồng chuyển hóa giữa vật chủ và vi khuẩn, mặc dù thực tế là quá trình chuyển hóa axit amin thơm của vi khuẩn vật chủ đã thay đổi dẫn đến sản xuất các chất chuyển hóa như N-phenylacetylglycine và 4-hydroxyphenylacetate đã được báo cáo nhất quán sau RYGB [28–33].

Ở nhóm CSM, sự bài tiết các chất chuyển hóa qua nước tiểu tăng từ lúc bắt đầu đến tháng thứ 6 phản ánh những thay đổi trong quá trình chuyển hóa của vi khuẩn đường ruột và vận chuyển axit amin qua đường ruột sau RYGB đã được đánh dấu và có ý nghĩa thống kê mạnh mẽ đối với N-phenylacetylglycine (p < 0. 001), trimethylamine N-oxide (p=0.001), 4-aminobutyrate (GABA; p=0.002), arginine (p=0.001), và glutamine (p=0.001) (Hình 6B). Sự bài tiết qua nước tiểu của các chất chuyển hóa này không bị thay đổi bởi MTA.

Tương tự, sự bài tiết qua nước tiểu của các axit amin thơm, phenylalanine (p=0.003) và tyrosine (p=0.003), cũng như valine BCAAs (p=0.001) và leucine (p=0.02), đã giảm đáng kể so với mức cơ bản đến tháng thứ 6 sau CSM nhưng không phải MTA. Sự bài tiết BCAA isoleucine qua nước tiểu cũng có xu hướng thấp hơn sau CSM, nhưng điều này không đáng kể (p=0.25). Phù hợp với việc giảm bài tiết BCAA qua nước tiểu và chỉ ra sự dị hóa BCAA được tăng cường, sự bài tiết qua nước tiểu của các chất trung gian dị hóa BCAA cũng giảm sau CSM. Nồng độ valine trong nước tiểu (3-hydroxyisobutyrate; p=0.04), isoleucine (3-methyl-2-oxovalerate; p=0.04) và leucine ( Chất dị hóa 3-hydroxyisovalerate; p=0.06) giảm sau CSM nhưng không giảm sau MTA.

Hình 6. Mối tương quan giữa các đỉnh và mức độ phong phú theo nhánh nghiên cứu và mốc thời gian của các đỉnh được CSM thay đổi từ đường cơ sở đến tháng 6. (A) Sơ đồ nhiệt về mối tương quan giữa các giá trị cường độ cực đại được chuẩn hóa PQN cho 14 chất chuyển hóa được chọn. Các chất chuyển hóa được lựa chọn trên cơ sở được xác định là có sự thay đổi mạnh mẽ bởi CSM từ thời điểm ban đầu đến tháng thứ 6 bằng các mô hình PLS đa biến. Các chất chuyển hóa bổ sung được lựa chọn thủ công trên cơ sở thuộc các nhóm chức năng tương tự với các chất chuyển hóa được xác định bởi mô hình PLS. Các hàng và cột bản đồ nhiệt mô tả các chất chuyển hóa riêng lẻ, với các giá trị tương quan Pearson r được trình bày trong các ô bản đồ nhiệt. Các nhóm chức năng của các chất chuyển hóa được xác định bằng các chú thích hàng và cột như sau: các chất chuyển hóa=màu xanh phản ánh những thay đổi trong quá trình chuyển hóa của vi khuẩn đường ruột hoặc vận chuyển trong ruột sau RYGB; chất chuyển hóa=màu xám phản ánh quá trình dị hóa BCAA; axit amin thơm=màu nâu. Khoảng trống trong các hàng và cột bản đồ nhiệt phân định các cụm chất chuyển hóa dựa trên các hệ số tương quan. (B) Sự phong phú được bình thường hóa PQN theo nhánh nghiên cứu và mốc thời gian của 14 chất chuyển hóa được nêu trong sơ đồ nhiệt ở bảng (a). Số lượng mẫu: CSM0, n=26; CSM6, n=19; MTA0, n=28; MTA6, n=24. 2 hàng trên cùng (bảng màu xanh) biểu thị các chất chuyển hóa phản ánh những thay đổi trong quá trình trao đổi chất của vi khuẩn đường ruột hoặc vận chuyển trong ruột sau RYGB. 2 hàng dưới cùng biểu thị các axit amin thơm (tấm màu nâu) và các chất chuyển hóa phản ánh quá trình dị hóa BCAA (tấm màu xám). giá trị p thu được từ các thử nghiệm t không ghép đôi của đường cơ sở và sự khác biệt trong tháng 6 về cường độ cực đại trong nhánh CSM và MTA được trình bày. giá trị p đã được hiệu chỉnh bội số cho số lần so sánh bằng phương pháp Stewamini–Hochberg. BCAA, axit amin chuỗi nhánh; CSM, phẫu thuật chuyển hóa kết hợp cộng với điều trị nội khoa; CSM0, mẫu cơ sở từ nhóm CSM; CSM6, mẫu tháng 6 từ nhóm CSM; MTA, liệu pháp y tế đơn thuần; MTA0, mẫu cơ sở từ nhóm MTA; MTA6, mẫu tháng 6 từ nhóm MTA; PLS, bình phương tối thiểu một phần; PQN, chuẩn hóa thương số xác suất; Phẫu thuật cắt dạ dày RYGB, Roux-en-Y.

2.12. Mối tương quan giữa những thay đổi về chất trao đổi chất Phản ánh sự đồng trao đổi chất giữa vật chủ và vi khuẩn và BCAA

Quá trình dị hóa với sự cải thiện các chỉ số chuyển hóa và thận sau CSM đối với DKD Sự cải thiện các thông số chuyển hóa và thận của từng cá nhân từ lúc bắt đầu đến tháng thứ 6 sau CSM có liên quan chặt chẽ với mức độ cải thiện được quan sát thấy ở tháng 24. Các mối tương quan được đánh dấu bằng màu cam trong Hình 7 nhấn mạnh rằng giá trị r > 0.7 được quan sát thấy trong khoảng thời gian từ tháng 6 đến tháng 24 những thay đổi về chỉ số trao đổi chất và thận của từng cá nhân sau CSM, bao gồm BMI, MAP, HbA1c, triglycerid và ACR. Những mối tương quan này đều có ý nghĩa thống kê, với giá trị p < 0.05 được quan sát (Hình S6).

Mối quan hệ giữa sự thay đổi của tháng thứ 6 và tháng thứ 24 về HbA1c đặc biệt mạnh mẽ, với giá trị r là 0,97 (p < 0,001). Do đó, mức độ cải thiện sớm về các chỉ số trao đổi chất và thận của từng cá nhân sau CSM đã dự đoán mạnh mẽ mức độ cải thiện quan sát được sau 2-năm theo dõi.

Giảm chỉ số BMI là một trong những tác động nhất quán của phẫu thuật giảm cân và mức độ giảm cân được coi là yếu tố chính quyết định sự cải thiện các thông số trao đổi chất khác. Tuy nhiên, như được phác thảo trong các ô được đánh dấu màu đen trong Hình 7, mối tương quan không có hoặc yếu được quan sát thấy giữa những thay đổi về BMI ở tháng thứ 6 và 24 với những thay đổi về huyết áp, đường huyết, triglycerid và log uACR ở tháng thứ 6 và 24 trong CSM cánh tay. Tất cả giá trị p cho các mối tương quan này là > 0.25 và không đáng kể (Hình S6). Mối tương quan mạnh nhất như vậy được quan sát thấy giữa những thay đổi về BMI và trong log uACR (tháng 6, r=0.36 [p=0.27]; tháng 24, r=0.22 [p=0.54]), mặc dù chúng vẫn còn khá yếu. Do đó, ở nhóm CSM, mức giảm cân không tương quan chặt chẽ với những cải thiện quan sát thấy ở các thông số trao đổi chất khác và chỉ số thận. Mặc dù sự cải thiện về BMI khá nhất quán vào tháng thứ 6 sau CSM, nhưng sự cải thiện về các thông số trao đổi chất khác và chỉ số thận lại thay đổi nhiều hơn và sự thay đổi này không được nắm bắt rõ ràng bởi những thay đổi về BMI. Chúng tôi đã nghiên cứu xem liệu những thay đổi trong bài tiết chất chuyển hóa qua nước tiểu có tương quan mạnh hơn những thay đổi về BMI với sự cải thiện các chỉ số trao đổi chất và thận sau CSM hay không.

Đã quan sát thấy mối tương quan khá mạnh giữa các chất chuyển hóa phản ánh quá trình dị hóa BCAA (valine cộng với các chất trung gian dị hóa BCAA {{0}}hydroxyisobutyrate, 3-hydroxyisovalerate và 3-methyl-2-oxovalerate) với sự cải thiện về huyết áp, HbA1c và albumin niệu ở nhóm CSM (Hình 7, S6 và S8). Mối tương quan giữa các chất chuyển hóa phản ánh quá trình dị hóa BCAA với chỉ số BMI và chất béo trung tính nhìn chung là yếu. Như đã nêu trong các ô được đánh dấu màu vàng ở Hình 7, mối tương quan với mức cải thiện huyết áp ở tháng thứ 6 và 24 là mạnh nhất đối với valine, 3-hydroxyisobutyrate và 3-methyl-2-oxovalerate (tháng 6: r=0.76 [p=0.01] cho valine, r=0.46 cho 3-hydroxyisobutyrate [p=0.18] và r=0.84 [p < 0,001] đối với 3-metyl-2- isovalerate; tháng 24: r=0.55 [p=0.12] đối với valine , r=0.67 [p=0.05] đối với 3-hydroxyisobutyrate và r=0.67 [p=0.05] đối với {{44 }}metyl-2-oxovalat). Những thay đổi về valine và 3-methyl-2- oxovalerate không tương quan đáng kể với sự cải thiện ở các thông số lâm sàng khác. Tuy nhiên, như được đánh dấu trong các ô được viền màu vàng trong Hình 7, cả 3-hydroxyisobutyrate và 3-hydroxyisovalerate đều có mối tương quan chặt chẽ ở mức độ vừa phải với sự cải thiện về HbA1c và albumin niệu ở tháng thứ 6 và 24, với mối quan hệ để ghi lại uACR mạnh hơn một chút (tháng 6: r=0.57 [p=0.07] đối với 3-hydroxyisobutyrate và r=0.55 [p=0.08 ] cho 3-hydroxyisovalerate; tháng 24: r=0.59 cho 3-hydroxyisobutyrate [p=0.07] và r=0.65 [p {{ 73}}.04] cho 3-hydroxyisovalerate). Mối tương quan mạnh vừa phải với sự cải thiện các thông số lâm sàng rõ ràng ở những thay đổi trong các chất chuyển hóa trong nước tiểu vào tháng thứ 6 phản ánh quá trình dị hóa BCAA tương phản với những mối tương quan yếu được quan sát thấy đối với những thay đổi về BMI ở tháng thứ 6 trong biểu đồ phân tán tương quan trong Hình S8.