vnNgôn ngữ
Trang chủ / Kiến thức / Nội dung

Kiến thức

Chuyển hóa nước tiểu cho thấy sự phục hồi bất thường sau khi gắng sức tối đa ở bệnh nhân nữ ME/CFS Phần 3

Oct 16, 2023

Tại sao chúng ta sẽ mệt mỏi? Làm thế nào chúng ta có thể giải quyết vấn đề mệt mỏi?

【Liên hệ】Email: george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:008613632399501/Wechat:13632399501

3. Thảo luận

Đây là lần đầu tiên hệ thống chuyển hóa nước tiểu của bệnh nhân ME/CFS được mô tả trước và sau thử thách tập thể dục khi bệnh nhân ME/CFS đang trải qua PEM. Nhiều chất chuyển hóa trong số này trước đây chưa bao giờ được đo ở bệnh nhân ME/CFS, vì các nghiên cứu chuyển hóa nước tiểu trước đây ở ME/CFS đã giới hạn ở dưới 50 chất chuyển hóa và nghiên cứu hiện tại đo được là 1403. Hơn nữa, việc sử dụng các biện pháp kiểm soát sức khỏe ít vận động để giải thích cho nguyên nhân mức độ hoạt động thể chất, có thể ảnh hưởng đến mức độ chuyển hóa cơ bản và sau khi tập thể dục, là một lợi thế chính của thiết kế nghiên cứu hiện tại chưa được sử dụng trong các nghiên cứu trước đây. Kết quả của chúng tôi cho thấy sự gia tăng rộng rãi về mức độ chất chuyển hóa trong nước tiểu của nhóm đối chứng sau 24 giờ tập luyện mà không thấy ở bệnh nhân ME/CFS, với 110 hợp chất trong số này có tương tác đáng kể giữa tình trạng bệnh (ME/CFS hoặc nhóm đối chứng). ) và thời gian (đường cơ sở so với sau tập thể dục) (Hình bổ sung S2). Ngoài nhiều phân tích về mức độ chất chuyển hóa trong nước tiểu, mối tương quan giữa mức độ chất chuyển hóa trong nước tiểu và huyết tương còn mang lại bằng chứng bổ sung về rối loạn chuyển hóa ở bệnh nhân ME/CFS sau khi tập thể dục. Phân tích này cung cấp thêm bằng chứng về những thay đổi sinh lý bệnh ở nhiều con đường phụ cũng như bằng chứng về sự khác biệt trong những con đường phụ bổ sung không có nhiều khác biệt đáng kể giữa bệnh nhân ME/CFS và nhóm đối chứng khi xem xét mức độ chuyển hóa nước tiểu một cách riêng biệt.

Cistanche có thể hoạt động như một chất chống mệt mỏi và tăng cường sức chịu đựng, và các nghiên cứu thực nghiệm đã chỉ ra rằng thuốc sắc của Cistanche tubulosa có thể bảo vệ hiệu quả các tế bào gan và tế bào nội mô bị tổn thương ở chuột bơi chịu trọng lượng, điều chỉnh tăng biểu hiện của NOS3 và thúc đẩy glycogen ở gan tổng hợp, do đó có tác dụng chống mệt mỏi. Chiết xuất Cistanche tubulosa giàu phenylethane glycoside có thể làm giảm đáng kể nồng độ creatine kinase, lactate dehydrogenase và lactate trong huyết thanh, đồng thời làm tăng nồng độ hemoglobin (HB) và glucose ở chuột ICR, và điều này có thể đóng vai trò chống mệt mỏi bằng cách giảm tổn thương cơ. và trì hoãn việc làm giàu axit lactic để dự trữ năng lượng ở chuột. Viên nén Cistanche Tubulosa kéo dài đáng kể thời gian bơi lội chịu trọng lượng, tăng dự trữ glycogen ở gan và giảm nồng độ urê huyết thanh sau khi tập thể dục ở chuột, cho thấy tác dụng chống mệt mỏi của nó. Thuốc sắc của Cistanchis có thể cải thiện sức bền và đẩy nhanh quá trình loại bỏ mệt mỏi ở chuột tập thể dục, đồng thời cũng có thể làm giảm độ cao của creatine kinase trong huyết thanh sau khi tập thể dục nặng và giữ cho siêu cấu trúc cơ xương của chuột bình thường sau khi tập thể dục, điều này cho thấy rằng nó có tác dụng tăng cường sức mạnh thể chất và chống mệt mỏi. Cistanchis cũng kéo dài đáng kể thời gian sống sót của chuột bị nhiễm độc nitrit và tăng cường khả năng chống lại tình trạng thiếu oxy và mệt mỏi.

always tired (2)

Click vào lúc nào cũng cảm thấy mệt mỏi

3.1. So sánh với các nghiên cứu chuyển hóa nước tiểu trước đây ở bệnh nhân ME/CFS

Nhìn chung, kết quả của chúng tôi không nhất quán với một số nghiên cứu trước đây đo lường chất chuyển hóa nước tiểu ở bệnh nhân ME/CFS so với đối tượng không mắc ME/CFS đối chứng. Để so sánh tốt hơn kết quả của chúng tôi với các nghiên cứu trước đó đo lường ít chất chuyển hóa hơn, chúng tôi đã so sánh kết quả ban đầu về p < 0.05 trong LMM với các nghiên cứu trước đó. Hợp chất duy nhất được phát hiện là có ý nghĩa trong một nghiên cứu khác và của chúng tôi là alanine, mặc dù nghiên cứu trước đó cho thấy alanine ở bệnh nhân nữ thấp hơn so với nhóm đối chứng (giá trị p điều chỉnh BH < 0.05) và ở nghiên cứu của chúng tôi nồng độ bình thường hóa trung bình ở bệnh nhân ME/CFS cao hơn ở nhóm đối chứng [20]. Tuy nhiên, một số nghiên cứu đã tìm thấy sự khác biệt ở mức cơ bản trong các hợp chất mà chúng tôi nhận thấy đang thay đổi khác nhau ở bệnh nhân ME/CFS và các biện pháp kiểm soát trong quá trình phục hồi khi tập luyện, bao gồm phenylalanine (thấp hơn ở bệnh nhân ME/CFS [23,24]) và valine (thấp hơn ở bệnh nhân ME/CFS). bệnh nhân ME/CFS [20]). Cả phenylalanine và valine cũng tăng đáng kể ở những người kiểm soát ít vận động sau khi tập thể dục trong nghiên cứu hiện tại, vì vậy có thể các biện pháp kiểm soát trong các nghiên cứu khác hoạt động mạnh hơn và đã có nồng độ phenylalanine trong nước tiểu cao hơn. Không có nghiên cứu nào khác đặc biệt tuyển dụng những đối tượng không phải ME/CFS ít vận động, mặc dù một nghiên cứu đã tìm cách phù hợp với "lối sống chung" [23]. Armstrong và cộng sự. đã xem xét mối tương quan của Pearson giữa các chất chuyển hóa trong nước tiểu và huyết tương ở bệnh nhân ME/CFS và nhóm chứng ở mức cơ bản, đồng thời tìm thấy sự khác biệt về acetate, lactate và phenylalanine với ngưỡng |R| > 0,4 ​​ở cả hai nhóm [20]. Acetate quá nhỏ để có thể được phát hiện trong xét nghiệm của chúng tôi và chúng tôi không phát hiện ra sự khác biệt về mối tương quan trong huyết tương và nước tiểu giữa lactate hoặc phenylalanine.

McGregor và các đồng nghiệp cũng đã nghiên cứu những thay đổi trong chất chuyển hóa trong nước tiểu và huyết tương ở bệnh nhân ME/CFS gặp PEM [19]. Họ đã sử dụng một cuộc khảo sát để phân tách các bệnh nhân ME/CFS hiện đang gặp PEM trong bảy ngày qua và phát hiện ra rằng 8 trong số 30 chất chuyển hóa trong nước tiểu được đo có nồng độ thấp hơn đáng kể ở nhóm ME/CFS so với nhóm đối chứng. Trong số này, chỉ serine có sự khác biệt đáng kể trong phân tích của chúng tôi; nó tăng lên sau khi tập thể dục ở nhóm đối chứng (Tệp dữ liệu bổ sung S2—Kết quả LMM). Mức độ của hai chất chuyển hóa trong nước tiểu, acetate và methylhistidine, cũng khác nhau đáng kể ở nhóm PEM so với nhóm không có PEM [19]. Mức độ methylhistidine được thử nghiệm trong nghiên cứu này không khác biệt đáng kể trong phân tích LMM, nhưng chúng tôi đã tìm thấy sự khác biệt trong mối tương quan trong huyết tương và nước tiểu của 1-methylhistidine và N-acetyl-3-methylhistidine (Hình 9). McGregor và cộng sự. cũng tìm thấy mối liên quan giữa điểm PEM trong bảy ngày với một số chất chuyển hóa trong huyết tương và nước tiểu [19].

3.2. Sự gia tăng mức độ chuyển hóa trong nước tiểu sau khi tập thể dục ở những người ít vận động phù hợp với các nghiên cứu trước đây

Hệ thống chuyển hóa nước tiểu ở nữ giới sau 24 giờ tập thể dục chưa được mô tả rõ ràng. Theo hiểu biết tốt nhất của chúng tôi, không có nghiên cứu nào đo lường hệ số chuyển hóa nước tiểu lúc ban đầu so với 24 giờ sau khi tập thể dục ở nữ giới. Một nghiên cứu đã đo 32 chất chuyển hóa trong nước tiểu trước khi tập thể dục và 24 giờ sau khi tập thể dục ở nam giới, so sánh 9 vận động viên đua xe đạp cạnh tranh với 8 người đàn ông khỏe mạnh nhưng chưa được tập luyện ở cùng độ tuổi (50–60 tuổi) [48]. Trong khi nghiên cứu của họ tập trung vào việc so sánh các vận động viên với các đối tượng chưa được đào tạo, họ đã nhận thấy sự thay đổi lớn hơn sau khi tập thể dục (đáng kể hơn gấp hai lần) ở các đối tượng kiểm soát về nồng độ lactate, acetate và hypoxanthine. Acetate không được đo trong nghiên cứu của chúng tôi và cả lactate lẫn hypoxanthine đều không khác biệt so với ban đầu so với sau khi tập thể dục ở nhóm đối chứng nữ của chúng tôi. Mukherjee và cộng sự. đã tìm thấy sự khác biệt đáng kể giữa vận động viên và nhóm đối chứng ở tám chất chuyển hóa đo được có liên quan đến nhiều con đường sinh hóa khác nhau [48]. Do đó, điểm mạnh của nghiên cứu hiện tại là việc lựa chọn những người kiểm soát sức khỏe ít vận động, trái ngược với những người năng động hơn, những người có thể có hệ thống chuyển hóa nước tiểu bị thay đổi do tập thể dục thường xuyên.

Mặc dù có rất ít tài liệu được xuất bản về hệ thống chuyển hóa nước tiểu sau 24 giờ tập luyện, nhưng có một số nghiên cứu đo lường các chất chuyển hóa nước tiểu ở cả nam và nữ tại các thời điểm sau tập luyện sớm hơn (được xem xét trong [49]). Một trong những phát hiện nhất quán giữa các nghiên cứu là nồng độ của hầu hết lipid đều tăng trong chất lỏng sinh học sau khi tập thể dục, kể cả trong nước tiểu. Đặc biệt, nồng độ acylcarnitine đã được chứng minh là tăng trong máu và nước tiểu khi tập thể dục. Điều này phù hợp với kết quả nghiên cứu của chúng tôi, trong đó một số hợp chất acylcarnitine đã tăng đáng kể sau khi tập thể dục trong nước tiểu của nhóm đối chứng (Hình 7A).

Nghiên cứu lớn nhất bao gồm phụ nữ (tổng số 255 đối tượng, 107 nữ) cũng cho thấy những thay đổi về trao đổi chất sâu rộng trong nước tiểu sau khi tập thể dục, với 37 trong số 47 chất chuyển hóa được đo đã thay đổi đáng kể sau khi điều chỉnh FDR và ​​33 trong số đó đã tăng lên sau khi tập thể dục [50] . Điều này phù hợp với phát hiện của chúng tôi về sự thay đổi trao đổi chất quy mô lớn sau khi tập thể dục trong nước tiểu của các đối tượng kiểm soát, với phần lớn các hợp chất bị thay đổi được phát hiện có nồng độ tăng lên. Nghiên cứu này cũng đã hoàn thành phân tích so sánh phân tầng theo giới tính nhưng chỉ tìm thấy hai chất chuyển hóa có tỷ lệ sau khi tập thể dục/cơ bản khác nhau đáng kể ở nữ và nam.

Trong Schranner và cộng sự. xem xét lại, những phát hiện về axit amin không nhất quán như kết quả về lipid, thường làm tăng sau khi tập thể dục [49]. Tuy nhiên, một số phát hiện trong nước tiểu nhất quán trong ít nhất hai nghiên cứu (mặc dù tất cả các thời điểm sau khi tập thể dục đều được kết hợp), bao gồm cả việc các hợp chất sau tăng trong nước tiểu sau khi tập thể dục: alanine, O-acetyl-homoserine, 5- hydroxyindolepyruvate, xanthurenate, L-metanephrine, N-acetylvanilalanine và N-(carboxyethyl) arginine. Các hợp chất sau đây được phát hiện là giảm trong nước tiểu sau khi tập thể dục trong ít nhất hai nghiên cứu: glycine, histidine, trimethylamine n–-oxide. So sánh những kết quả này với nghiên cứu của chúng tôi, hầu hết các chất chuyển hóa không khác biệt đáng kể trước và sau khi tập thể dục hoặc không được đo lường trong nghiên cứu của chúng tôi. Tuy nhiên, chúng tôi cũng nhận thấy mức độ alanine tăng lên đáng kể ở nhóm đối chứng, điều này phù hợp với các nghiên cứu đã được xem xét. Trong nghiên cứu của chúng tôi, nồng độ glycine cũng tăng lên sau khi tập thể dục ở nhóm đối chứng thay vì giảm đi. Tuy nhiên, Kistner và cộng sự. nghiên cứu, bao gồm nhiều phụ nữ, cũng cho thấy mức glycine tăng đáng kể sau khi tập thể dục [50].

3.3. Sự khác biệt giữa nhóm đối chứng ít vận động và bệnh nhân ME/CFS trong siêu đường dẫn lipid

Nhiều con đường chuyển hóa lipid khác nhau đáng kể trong nước tiểu của bệnh nhân và các biện pháp kiểm soát trong nghiên cứu này, bao gồm chuyển hóa axit béo acylcarnitine. Các chất chuyển hóa Acyl Carnitine đã tăng lên sau khi tập thể dục trong nước tiểu ở nhóm đối chứng khỏe mạnh và những thay đổi do tập thể dục gây ra khác biệt đáng kể giữa nhóm đối chứng và bệnh nhân ME/CFS (Hình 3, 7 và S4). Ngoài ra, mặc dù không phải là acyl Carnitine, nhưng deoxycarnitine trong con đường phụ lipid chuyển hóa Carnitine có mối tương quan khác nhau giữa huyết tương và nước tiểu ở bệnh nhân ME/CFS so với nhóm đối chứng (Hình 9). Acyl Carnitine rất quan trọng trong quá trình chuyển hóa năng lượng, vì chúng cần thiết để vận chuyển axit béo vào ty thể để oxy hóa. Quá trình oxy hóa axit béo chuỗi dài là phương thức chuyển hóa năng lượng chính trong quá trình tập thể dục nhịp điệu. Sự chuyển hóa acylcarnitine bị gián đoạn trong khi tập thể dục có thể góp phần gây ra tình trạng không dung nạp khi tập thể dục và PEM ở bệnh nhân ME/CFS. Trong một nghiên cứu khác chỉ xem xét các đối tượng ở mức cơ bản và không tuyển dụng cụ thể các biện pháp kiểm soát ít vận động, con đường phụ acylcarnitine được phát hiện là khác biệt đáng kể ở bệnh nhân ME/CFS so với đối chứng, với 5 trong số 8 hợp chất được tìm thấy có nồng độ thấp hơn ở bệnh nhân [11]. Khi chỉ phân tích các đối tượng cơ bản, các phép đo cụ thể của acylcarnitine trong huyết thanh chỉ ra rằng hợp chất này ở bệnh nhân ME/CFS thấp hơn so với nhóm chứng trong một báo cáo [51] nhưng không thấy sự khác biệt về nồng độ trong nước tiểu hoặc huyết tương trong một nghiên cứu khác [52]. Trong huyết tương của nhóm thuần tập lớn hơn mà đối tượng của nghiên cứu hiện tại là một tập hợp con, cụm hóa chất Carnitine cũng bị thay đổi đáng kể trong việc kiểm soát tình trạng ít vận động của phụ nữ trong quá trình phục hồi (được định nghĩa là sự khác biệt giữa 24 giờ sau khi tập thể dục và 15 phút sau khi tập thể dục). ) với phần lớn các hợp chất tăng lên sau khi tập thể dục [25]. Nhóm hóa chất Carnitine không bị thay đổi đáng kể trong quá trình phục hồi sau gắng sức ở bệnh nhân ME/CFS. Mặc dù cụm này không chỉ bao gồm acylcarnitine, acylcarnitine là thành viên và đang góp phần tạo nên tầm quan trọng của nó trong phân tích làm giàu tương tự hóa học trong nghiên cứu hiện tại (Hình bổ sung S4). Người ta cũng đã chứng minh ex vivo rằng palmitoylcarnitine, được tăng lên trong cơ bắp tạm thời sau khi tập thể dục, có thể hoạt động như một tín hiệu gắng sức từ cơ đến một tập hợp con tế bào thần kinh [53].

Chất chuyển hóa axit béo acyl glycine là hợp chất duy nhất được tìm thấy trong nước tiểu với nồng độ ME/CFS khác biệt đáng kể so với nhóm đối chứng tại một thời điểm duy nhất (24 giờ sau khi tập thể dục) và một hợp chất acyl glycine khác, 3-hydroxybutyroylglycine , có mối tương quan nghịch đáng kể ở bệnh nhân ME/CFS khi tương quan U3/U1 với P3/P1 (Hình 5 và 9). Ngoài ra, cis-3,4-methyleneheptanoylglycine đã thay đổi khác nhau trong quá trình phục hồi sau gắng sức ở bệnh nhân ME/CFS so với nhóm đối chứng (LMM, Hình bổ sung S2). Mặc dù quá trình chuyển hóa acyl glycine không phải là một trong những con đường phụ được tăng lên đáng kể sau khi tập thể dục chỉ ở nhóm đối chứng, nhưng nó khác biệt đáng kể ở bệnh nhân ME/CFS so với nhóm đối chứng ở cả thời điểm 24 giờ sau tập luyện và khi phân tích sự khác biệt. về tỷ lệ sau tập luyện/cơ bản (Hình 3). Sự bài tiết qua nước tiểu của acyl glycine cụ thể cũng bị thay đổi do các rối loạn liên quan đến quá trình oxy hóa axit béo trong ty thể, bao gồm cả sự thiếu hụt acyl-coenzym A (CoA) dehydrogenase (MCAD) chuỗi trung bình [54]. Nhóm của chúng tôi đã quan sát thấy rằng quá trình oxy hóa axit béo khác nhau ở các tế bào miễn dịch với bệnh nhân ME/CFS so với nhóm chứng [55].

feeling tired all the time (2)

3.4. Sự khác biệt giữa bệnh nhân Kiểm soát ít vận động và bệnh nhân ME/CFS trong Siêu lộ trình Axit Amin

Chúng tôi cũng tìm thấy nhiều sự khác biệt trong nước tiểu về axit amin ở bệnh nhân ME/CFS và nhóm kiểm soát sau tập luyện. Hai trong số những con đường đó nổi bật vì chúng có những thay đổi đáng kể ở bệnh nhân ME/CFS so với các biện pháp kiểm soát trong tất cả các phân tích của chúng tôi, bao gồm phân tích con đường KEGG và sẽ được thảo luận thêm bên dưới.

Chu trình urê ở gan là một phần quan trọng trong quá trình trao đổi chất khi tập thể dục vì nó cần thiết để loại bỏ lượng amoniac cao được tạo ra trong quá trình tập thể dục [56,57]. Germain và các đồng nghiệp cũng phát hiện ra rằng chu trình urê và con đường SMPDB tái chế amoniac đã bị thay đổi đáng kể trong huyết tương giữa các bệnh nhân nữ ME/CFS và các biện pháp kiểm soát trong phân tích con đường khi so sánh sự khác biệt giữa mức độ chất chuyển hóa ở 24 giờ sau CPET (P3) và 15 phút sau CPET (P2) [25]. Sự tích tụ amoniac trước đây có liên quan đến nhiễm độc thần kinh và mệt mỏi do tập thể dục [56,57]. Sự rối loạn điều hòa chu trình urê trong nước tiểu và các chất chuyển hóa trong huyết tương sau khi tập thể dục ở bệnh nhân ME/CFS có thể gây ra sự tích tụ amoniac, nhưng 1403 hợp chất được đo bằng Metabolon® trong nước tiểu không bao gồm amoniac vì đây là hợp chất dễ bay hơi và cũng nhỏ hơn giới hạn phát hiện của nền tảng Metabolon®.

Cysteine, methionine, SAM và taurine là những axit amin quan trọng vì chúng là những axit duy nhất có chứa lưu huỳnh và cysteine ​​là chất duy nhất có khả năng hình thành liên kết disulfide. Cysteine ​​​​cũng có thể được chuyển đổi thành glutathione và taurine. Cysteine ​​​​và methionine đóng nhiều vai trò trong quá trình chuyển hóa tế bào nhưng chúng cũng là những khối xây dựng chính của protein [37]. Do có nhóm thiol nên cysteine ​​tham gia xúc tác nhiều phản ứng enzyme và duy trì cân bằng oxy hóa khử nội môi. Những thay đổi trong quá trình chuyển hóa cysteine ​​xảy ra trong nhiều rối loạn thoái hóa thần kinh, bao gồm bệnh Alzheimer, bệnh Huntington và bệnh Parkinson [58]. Trong khi quá trình chuyển hóa cysteine, methionine, SAM và taurine cho thấy nhiều sự khác biệt giữa bệnh nhân và đối chứng trong phân tích chuyển hóa nước tiểu của chúng tôi, mối tương quan trong nước tiểu và huyết tương cho thấy các hợp chất bổ sung có sự khác biệt đáng kể giữa bệnh nhân ME/CFS và đối chứng, bao gồm cả cysteine, đó là được tạo ra khi hai cystein bị oxy hóa để tạo thành liên kết disulfide và Cystathionine là chất trung gian trong quá trình sản xuất cysteine ​​trong chu trình methionine [37].

3.5. Hạn chế

Nghiên cứu của chúng tôi có một số hạn chế quan trọng. Đầu tiên, chế độ ăn uống của các đối tượng không được kiểm soát và việc hấp thụ các chất chuyển hóa trong chế độ ăn uống có thể ảnh hưởng đến sự bài tiết của họ qua nước tiểu. Thứ hai, chúng tôi thừa nhận rằng việc thiếu kết hợp BMI là không lý tưởng và là một hạn chế của nghiên cứu này. Nhóm bệnh nhân ME/CFS lớn hơn của chúng tôi và nhóm kiểm soát ít vận động khỏe mạnh phù hợp với chỉ số BMI, và do đó nếu nghiên cứu thí điểm này được mở rộng, điều này sẽ không thành vấn đề trong tương lai. Thứ ba, kết quả của chúng tôi chỉ giới hạn ở bệnh nhân ME/CFS nữ. Mặc dù việc nghiên cứu cả hai giới trong ME/CFS là rất quan trọng và ngày càng có nhiều sự khác biệt về giới tính trong sinh lý bệnh được phát hiện [25,59,60], chúng tôi đã chọn tập trung nghiên cứu thí điểm vào nữ giới vì gánh nặng bệnh tật của ME cao hơn /CFS ở nữ giới (60–65% nữ) [2]. Ngoài ra, vì chúng tôi chỉ thu được chất chuyển hóa trong nước tiểu ở hai thời điểm, thời điểm ban đầu và 24 giờ sau khi tập thể dục, nên chúng tôi không thể nói liệu bệnh nhân ME/CFS có thay đổi mức độ bài tiết của một số chất chuyển hóa này sớm hơn hay muộn hơn hay không. điểm hơn điều khiển. Sự gia tăng các sản phẩm bài tiết này có thể xảy ra ở bệnh nhân nhưng với độ trễ lớn hơn, tương tự như cách các bệnh nhân ME/CFS cho thấy sự hồi phục tổng thể bị chậm khi tập thể dục. Tuy nhiên, cũng có thể việc thiếu sự bài tiết trao đổi chất thay đổi này là một phần của việc thiếu phản ứng trao đổi chất lành mạnh đối với việc tập thể dục.

4. Vật liệu và phương pháp

4.1. Môn học

Tám người kiểm soát ít vận động khỏe mạnh và mười bệnh nhân ME/CFS đã được đưa vào nghiên cứu này. Bệnh nhân ME/CFS được chẩn đoán theo Tiêu chí Đồng thuận của Canada [3]. 18 đối tượng trong nghiên cứu này là một phần của một nhóm lớn hơn với tổng số 173 người tham gia (Mã định danhClinicalTrials.gov: NCT04026425) [61]. Đối với nghiên cứu thí điểm này, tất cả các đối tượng được đưa vào đều là nữ. Đối tượng được tuyển dụng với các tiêu chí sau. Tất cả những người tham gia phải từ 18–70 tuổi. Các đối tượng bị loại khỏi một trong hai nhóm nếu họ là người hút thuốc, đang mang thai hoặc đang cho con bú, bị tiểu đường, uống quá nhiều rượu hoặc bị hạn chế về chỉnh hình khiến họ không thể thực hiện CPET. Chẩn đoán tâm thần phân liệt, rối loạn trầm cảm nặng, rối loạn lưỡng cực hoặc rối loạn lo âu cũng là tiêu chí loại trừ ở cả hai nhóm. Ngoài ra, những người kiểm soát ít vận động khỏe mạnh sẽ bị loại trừ nếu họ được chẩn đoán mắc bất kỳ rối loạn tự miễn dịch nào. Chức năng thận bình thường ở tất cả các đối tượng trong nghiên cứu này, được đánh giá bằng các xét nghiệm máu tiêu chuẩn trong phòng thí nghiệm của Quest Diagnostics sau đây: creatinine huyết thanh, nitơ urê máu và mức lọc cầu thận ước tính (eGFR).

Mười bảy đối tượng đã thực hiện bài kiểm tra bài tập tại trường Cao đẳng Ithaca ở Ithaca, New York và một đối tượng đã thực hiện bài kiểm tra bài tập tại ID Med ở Torrance, California. Tất cả những người tham gia được yêu cầu ngừng bổ sung dinh dưỡng bao gồm men vi sinh trong hai tuần trước khi thử nghiệm tập thể dục. Những người tham gia được yêu cầu ngừng thuốc giảm đau và thuốc kích thích trong hai ngày trước khi thử nghiệm bài tập. Tất cả các bệnh nhân đều cung cấp sự đồng ý bằng văn bản và tất cả các quy trình đều được Ithaca College IRB #1017-12Dx2 phê duyệt. Tất cả những người tham gia đã hoàn thành Thang đo khuyết tật Bell [26], khảo sát sức khỏe dạng ngắn-36 [62] và bảng câu hỏi tùy chỉnh. Các bệnh nhân ME/CFS đã hoàn thành việc kiểm kê mệt mỏi đa chiều [63].

4.2. Xét nghiệm bài tập tim phổi và lấy mẫu nước tiểu

CPET được thực hiện trên máy đo chu trình cố định, với giao thức sau: nghỉ 3 phút, sau đó đạp xe liên tục, trong đó khối lượng công việc tăng dần tăng 15 watt mỗi phút tập luyện cho đến khi kiệt sức (khoảng 8–10 phút). Tỷ lệ trao đổi hô hấp (RER), là tốc độ sản xuất carbon dioxide chia cho tốc độ tiêu thụ oxy, được đo để đảm bảo rằng những người tham gia thực hiện bài kiểm tra với nỗ lực vừa đủ (RER > 1,1 cho thấy nỗ lực tối đa).

Tất cả các mẫu nước tiểu được thu thập vào buổi sáng: (1) 15–20 phút trước CPET và (2) 24 giờ sau. Nước tiểu được thu thập giữa dòng trong dụng cụ thu thập nước tiểu vô trùng, chia nhỏ, ly tâm ở tốc độ 10,000× g trong 10 phút để loại bỏ các mảnh vụn tế bào và được bảo quản ở −80 ◦C. Các mẫu nước tiểu trải qua một chu kỳ đóng băng/rã đông để chia phần tiếp theo và các phần mẫu được chuyển qua đêm đến Metabolon® trên đá khô.

4.3. Xét nghiệm chuyển hóa

Các chất chuyển hóa được đo bằng cách sử dụng nền tảng chuyển hóa toàn cầu sắc ký lỏng Precision Metabolomics™ (LC-MS/MS) tại Metabolon®. Các phương pháp chi tiết đã được mô tả trước đây [64]. Tóm lại, các mẫu được chiết bằng metanol (mẫu metanol 5: 1) và sau đó làm bay hơi. Các chất chuyển hóa được phát hiện trong mỗi mẫu bằng cách sử dụng bốn nền tảng LC-MS/MS khác nhau được tối ưu hóa cho các hợp chất ưa nước và kỵ nước, đồng thời sử dụng cả quá trình ion hóa dương và âm. Tất cả phương pháp sắc ký đều sử dụng LC hiệu suất cực cao (UP) của Waters Acquity và thể tích tiêm 5 µL (với các mẫu được hoàn nguyên trong dung môi thích hợp cho từng nền). Tất cả phép đo phổ khối đều được thực hiện bằng máy quang phổ khối chính xác/độ phân giải cao ThermoScientific Q-Exactive với nguồn ion hóa phun điện tử (HESI-II) và máy phân tích khối lượng Orbitrap hoạt động ở độ phân giải khối lượng 35,000 với phạm vi quét 70–1000 m/ z. Phần mềm độc quyền của Metabolon® đã được sử dụng để khớp các mẫu thử nghiệm với thư viện tham chiếu về các tiêu chuẩn nhận dạng Cấp 1 như được xác định bởi Sáng kiến ​​Tiêu chuẩn Chuyển hóa và vùng dưới đường cong được sử dụng để định lượng đỉnh. Các giá trị được chuẩn hóa theo số lượng diện tích thô và tất cả các mẫu được chạy trong một đợt nên không cần chỉnh sửa theo đợt. Các hợp chất chưa biết không có tiêu chuẩn và các phân tử được đặc trưng một phần là những hợp chất chưa được xác nhận chính thức dựa trên tiêu chuẩn hoặc không có tiêu chuẩn, nhưng Metabolon® tự tin một cách hợp lý vào danh tính của nó.

4.4. Xử lí dữ liệu

Dữ liệu thô được chuẩn hóa bằng độ thẩm thấu cho từng mẫu và dữ liệu cho từng chất chuyển hóa được lấy trung tâm thành 1 (dữ liệu thô bao gồm độ thẩm thấu có sẵn trong Tệp bổ sung S1). Các giá trị bị thiếu được gán bằng giá trị tối thiểu, ngoại trừ các loại thuốc được gán là 0. Dữ liệu được chuyển đổi log10 bằng phép biến đổi ổn định phương sai (MetaboanalystR) [65,66]. Tổng cộng có 1403 chất chuyển hóa được đo ban đầu. Các chất chuyển hóa được lọc theo quy tắc 80% đã sửa đổi: một hợp chất được đưa vào nếu nó được phát hiện trong ít nhất 80% mẫu thuộc nhóm ME/CFS hoặc nhóm đối chứng [27]. Nhìn chung, 1154 chất chuyển hóa đáp ứng các tiêu chí và được đưa vào các phân tích tiếp theo. Phân tích duy nhất được thực hiện mà không lọc là về mối tương quan với các chất chuyển hóa trong huyết tương. Tỷ lệ sau tập thể dục/đường cơ sở cho mỗi chất chuyển hóa được tính theo log cơ số 10 dưới dạng giá trị sau tập thể dục trừ đi giá trị cơ bản cho từng đối tượng. Để vẽ biểu đồ núi lửa, các thay đổi trung bình của nhật ký gấp (bệnh nhân ME/CFS so với đối chứng) đã được chuyển đổi thành log cơ số 2 bằng cách sử dụng thay đổi công thức cơ sở.

4.5. Phân tích và thống kê dữ liệu

Phân tích thống kê đơn biến cho từng chất chuyển hóa được thực hiện bằng mô hình hỗn hợp tuyến tính với các tác động cố định về tình trạng bệnh, thời điểm, tuổi và BMI và tác động ngẫu nhiên của đối tượng (gói thông minh nhất [67] và phương tiện [68] R). Phương pháp Stewamini–Hochberg (BH) được sử dụng để hiệu chỉnh tỷ lệ phát hiện sai, với q < 0.1 được sử dụng làm ngưỡng cho mức ý nghĩa. Gói EnhanceVolcano R đã được sử dụng cho các lô núi lửa [69].

ChemRICH trong R đã được sử dụng để thực hiện phân tích con đường không chồng chéo với các con đường phụ do Metabolon® xác định và thứ tự con đường [29]. Công cụ web ChemRICH được sử dụng để thực hiện phân tích phân cụm độ tương tự hóa học [30]. Đối với phân tích đó, chỉ những hợp chất có mã SMILES đã biết mới có thể được đưa vào, với tổng số 516 hợp chất. Đối với cả hai phân tích ChemRICH, số liệu thống kê làm giàu được thực hiện bằng cách sử dụng thử nghiệm Kolmogorov–Smirnov, thử nghiệm này không sử dụng ngưỡng ý nghĩa giá trị p mà so sánh phân bố xác suất với phân bố xác suất giả thuyết khống [70]. Đối với các đường dẫn phụ Metabolon®, q < 0.05 đã được chọn làm ngưỡng có ý nghĩa và q < 0,15 đã được chọn cho các cụm hóa học (hiệu chỉnh BH FDR). Đối với cả hai, tất cả các cụm dưới ngưỡng q được chọn cũng có p < 0,05.

Phân tích cấu trúc liên kết và làm giàu lộ trình được thực hiện bằng cách sử dụng công cụ web Metaboanalyst 5.0 [65], cho cả hệ thống chuyển hóa tham chiếu con người KEGG và SMPDB với các tham số sau được chọn: một thử nghiệm toàn cầu cho kiểm tra thống kê và tính trung tâm tương đối ở giữa như thước đo tầm quan trọng của nút. Các hợp chất được đưa vào phân tích này nếu ID HMDB do Metabolon® cung cấp khớp với ID HMDB trong Metaboanalyst. Đối với các hợp chất trùng lặp cho một ID HMDB, chỉ có ID đầu tiên được đưa vào. Điều này dẫn đến 453 hợp chất được bao gồm.

Việc phân nhóm các đối tượng sử dụng bốn hợp chất có sự khác biệt đáng kể giữa bệnh nhân và đối chứng sau khi tập thể dục được thực hiện bằng cách sử dụng phân cụm theo cấp bậc, với khoảng cách Euclide là thước đo khoảng cách và phương pháp "Ward.D2" (gói bản đồ nhiệt R [71 ]).

Mối tương quan Pearson giữa nước tiểu và huyết tương đối với 727 chất chuyển hóa được đo trong cả hai chất lỏng sinh học được thực hiện trong R (gói hmisc). giá trị p được tính cho từng mối tương quan bằng cách sử dụng phép thử t với giả thuyết khống rằng hệ số tương quan bằng 0, sau đó là hiệu chỉnh BH FDR với q < 0.15 là ngưỡng có ý nghĩa. Đối với Hình 8, các hợp chất đã được sàng lọc để loại bỏ những hợp chất có các ngoại lệ cực lớn bằng phương pháp điểm z đã sửa đổi, phương pháp tính điểm z bằng cách sử dụng độ lệch tuyệt đối trung vị và trung vị (gói R ngoại lệ, ngưỡng z=6).

Trừ khi có quy định khác, tất cả trực quan hóa dữ liệu được thực hiện bằng gói ggplot2 R. Hiệu chỉnh BH FDR đã được chọn cho tất cả các phân tích thay vì hiệu chỉnh FDR của Stewamini và Yekutieli nghiêm ngặt hơn vì một số lượng cực nhỏ các hợp chất được phát hiện là có tính đồng tuyến (0.75% mục tiêu có giá trị tuyệt đối hệ số tương quan Pearson > { {3}}.7).

5. Kết Luận

Nhìn chung, có sự khác biệt đáng kể về hệ thống chuyển hóa nước tiểu ở nhóm đối chứng ít vận động khỏe mạnh và bệnh nhân ME/CFS khi đáp ứng với thách thức CPET trong một loạt các siêu chuyển hóa và con đường phụ, bao gồm các axit amin, lipid, carbohydrate, nucleotide, xenobamel, và không biết. Những con đường này có liên quan đến vô số chức năng sinh lý bao gồm nhưng không giới hạn ở chuyển hóa năng lượng. Điều này chỉ ra rằng bệnh nhân ME/CFS có rối loạn điều hòa chuyển hóa nói chung, một phần của tình trạng không dung nạp khi tập thể dục và PEM trong đó sự bài tiết chuyển hóa bị thay đổi là một yếu tố góp phần. Dữ liệu của chúng tôi cho thấy quá trình trao đổi chất của những người ít vận động không mắc ME/CFS trải qua những thay đổi lớn cho phép họ phục hồi sau khi gắng sức, trong khi bệnh nhân ME/CFS không thực hiện được phản ứng thích ứng tương tự. Công việc trong tương lai sẽ bao gồm việc mở rộng nghiên cứu này sang một đoàn hệ lớn hơn nhiều bao gồm cả hai giới để xác nhận những kết quả này, kiểm tra sự khác biệt về giới tính trong hệ thống chuyển hóa nước tiểu và khám phá xem liệu có sự khác biệt tinh tế hơn về các chất chuyển hóa trong nước tiểu ở bệnh nhân ME/CFS ở thời điểm ban đầu hay không. góp phần vào việc xét nghiệm chẩn đoán bệnh trong tương lai.

chronic fatigue

Sự đóng góp của tác giả:Khái niệm hóa, AG, KAG và MRH; phương pháp AG, KAG, YVH và MRH; phân tích chính thức, KAG, AG và YVH; điều tra, KAG, AG và YVH; viết—chuẩn bị bản thảo gốc, KAG, AG và MRH; viết—đánh giá và chỉnh sửa, tất cả các tác giả; trực quan hóa, KAG và AG; quản lý dự án, MRH; mua lại tài trợ, MRH Tất cả các tác giả đã đọc và đồng ý với phiên bản đã xuất bản của bản thảo.

Kinh phí:Nghiên cứu này được hỗ trợ bởi Viện Rối loạn Thần kinh và Đột quỵ Quốc gia (NINDS), NIH (U54NS105541) và Quỹ Amar. Trung tâm Quốc gia về Thúc đẩy Khoa học Chuyển giao của NIH đã tài trợ cho Trung tâm Khoa học Chuyển giao và Lâm sàng Y học Weill Cornell (CTSC) để duy trì cơ sở dữ liệu REDCap thông qua UL1 TR 002384.

Tuyên bố của Ban Đánh giá Thể chế:Nghiên cứu được thực hiện theo hướng dẫn của Tuyên bố Helsinki và được phê duyệt bởi Hội đồng Đánh giá Thể chế của Trường Đại học Ithaca, Ithaca, New York, Hoa Kỳ (giao thức 1017-12Dx2) và Hội đồng Đánh giá Thể chế của Trường Cao đẳng Y tế Weill Cornell ( giao thức 1708018518).

Tuyên bố đồng ý sau khi được thông báo:Có được sự đồng ý từ tất cả các đối tượng tham gia vào nghiên cứu.

Tuyên bố về tính sẵn có của dữ liệu:Tất cả dữ liệu về chất chuyển hóa cho từng đối tượng đều có sẵn trong Tệp dữ liệu bổ sung được cung cấp.

Sự nhìn nhận:Carl Franconi quản lý cơ sở dữ liệu và ngân hàng sinh học tại Đại học Cornell. Các mẫu máu được phân tách bởi David Wang tại EVMED Research với sự hỗ trợ của Workwell Foundation và bởi Ivan Falsztyn, Carl Franconi, Ludovic Giloteaux, Madeline McCanne, Jineet Patel, Adam O'Neal, Alexandra Mandarano, Jessica Maya, Shannon Appelquist tại Đại học Cornell. Chúng tôi cảm ơn những cá nhân sau đây đã tham gia sàng lọc những người tham gia, thực hiện các bài kiểm tra tập thể dục và/hoặc lấy máu và nước tiểu: Betsy Keller, John Chia, Jared Stevens, Tiffany Ong và Maria Russell.

Xung đột lợi ích:Các tác giả tuyên bố không có xung đột lợi ích. Các nhà tài trợ không có vai trò gì trong việc thiết kế nghiên cứu; trong việc thu thập, phân tích hoặc giải thích dữ liệu; trong việc viết bản thảo; hoặc trong quyết định công bố kết quả.

Người giới thiệu

1. Jason, LA; Mirin, AA Cập nhật số liệu về mức độ phổ biến của ME/CFS của Học viện Y khoa Quốc gia và tác động kinh tế để tính đến sự gia tăng dân số và lạm phát. Mệt mỏi Sinh học. Hành vi sức khỏe. 2021, 9, 9–13. [Tham khảo chéo]

2. Valdez, AR; Hancock, EE; Adebayo, S.; Kiernicki, DJ; Proskauer, D.; Attewell, JR; BHRan, L.; DeMaria, A., Jr.; Lap, CW; Rowe, PC; et al. Ước tính tỷ lệ phổ biến, nhân khẩu học và chi phí của ME/CFS bằng cách sử dụng dữ liệu yêu cầu y tế quy mô lớn và học máy. Đằng trước. Nhi khoa. 2018, 6, 412. [CrossRef] [PubMed]

3. Carruthers, BM; Jain, AK; De Meirleir, KL; Peterson, DL; Klimas, NG; Lerner, AM; Tốt nhất, AC; Flor-Henry, P.; Joshi, P.; Powles, AP; et al. Viêm não tủy cơ/Hội chứng mệt mỏi mãn tính: Định nghĩa ca lâm sàng, phác đồ chẩn đoán và điều trị. J. Hội chứng mệt mỏi mãn tính. 2003, 11, 7–115. [Tham khảo chéo]

4. Chu, L.; Valencia, IJ; Garvert, DW; Montoya, JG Giải quyết tình trạng khó chịu sau gắng sức trong bệnh viêm não tủy/hội chứng mệt mỏi mãn tính: Một cuộc khảo sát cắt ngang, lấy bệnh nhân làm trung tâm. XIN MỘT NĂM 2018, 13, e0197811. [Tham khảo chéo]

5. Stussman, B.; Williams, A.; Tuyết, J.; Gavin, A.; Scott, R.; Nath, A.; Walitt, B. Đặc điểm của tình trạng khó chịu sau gắng sức ở bệnh nhân viêm não tủy/Hội chứng mệt mỏi mãn tính. Đằng trước. Thần kinh. 2020, 11, 1025. [Tham khảo chéo]

6. Stevens, S.; Snell, C.; Stevens, J.; Keller, B.; VanNess, Phương pháp kiểm tra bài tập tim phổi của JM để đánh giá khả năng không dung nạp gắng sức trong bệnh viêm não tủy cơ/Hội chứng mệt mỏi mãn tính. Đằng trước. Nhi khoa. 2018, 6, 242. [Tham khảo chéo]

7. Vanness, JM; Snell, CR; Stevens, SR Giảm dung tích tim phổi trong thời gian khó chịu sau gắng sức. J. Hội chứng mệt mỏi mãn tính. 2007, 14, 77–85. [Tham khảo chéo]

8. Keller, Cử nhân; Pryor, JL; Giloteaux, L. Bệnh nhân viêm não tủy/hội chứng mệt mỏi mãn tính không có khả năng tái tạo đỉnh VO(2) cho thấy sự suy giảm chức năng. J. Dịch. Med. 2014, 12, 104. [Tham khảo chéo]

9. Missailidis, D.; Annesley, SJ; Fisher, PR Cơ chế bệnh lý tiềm ẩn của bệnh viêm não tủy/Hội chứng mệt mỏi mãn tính. Chẩn đoán 2019, 9, 80. [CrossRef]

10. Huth, TK; Eaton-Fitch, N.; Vết bẩn, D.; Marshall-Gradisnik, S. Một đánh giá có hệ thống về rối loạn điều hòa chuyển hóa trong Hội chứng mệt mỏi mãn tính/Viêm não tủy cơ/Bệnh không dung nạp gắng sức toàn thân (CFS/ME/SEID). J. Dịch. Med. 2020, 18, 198. [Tham khảo chéo]

11. Germain, A.; Barupal, DK; Levine, SM; Hanson, MR Chuyển hóa tuần hoàn toàn diện trong ME/CFS tiết lộ quá trình chuyển hóa bị gián đoạn của Acyl Lipid và Steroid. Chất chuyển hóa 2020, 10, 34. [CrossRef]

12. Germain, A.; Ruppert, D.; Levine, SM; Hanson, MR Hồ sơ chuyển hóa của nhóm phát hiện bệnh viêm não tủy/hội chứng mệt mỏi mãn tính cho thấy những rối loạn trong chuyển hóa axit béo và lipid. Mol. Hệ thống sinh học. 2017, 13, 371–379. [Tham khảo chéo]

13. Germain, A.; Ruppert, D.; Levine, SM; Hanson, MR Dấu ấn sinh học triển vọng từ quá trình chuyển hóa huyết tương của bệnh viêm não tủy/Hội chứng mệt mỏi mãn tính cho thấy sự mất cân bằng oxy hóa khử trong triệu chứng bệnh. Chất chuyển hóa 2018, 8, 90. [CrossRef]

14. Yamano, E.; Sugimoto, M.; Hirayama, A.; Kume, S.; Yamato, M.; Jin, G.; Tajima, S.; Goda, N.; Iwai, K.; Fukuda, S.; et al. Các dấu hiệu chỉ số của hội chứng mệt mỏi mãn tính với rối loạn chức năng của chu trình TCA và urê. Khoa học. Dân biểu 2016, 6, 34990. [CrossRef]

15. Armstrong, CW; McGregor, NR; Sheedy, JR; Buttfield, tôi.; Mông, HL; Gooley, Hồ sơ chuyển hóa PR NMR của huyết thanh xác định các rối loạn axit amin trong hội chứng mệt mỏi mãn tính. Phòng khám. Chim. Acta 2012, 413, 1525–1531. [Tham khảo chéo]

16. Armstrong, CW; McGregor, NR; Lewis, DP; Mông, HL; Gooley, PR Mối liên quan của hệ vi sinh vật trong phân và các chất chuyển hóa trong phân, huyết thanh và nước tiểu trong bệnh viêm não tủy/hội chứng mệt mỏi mãn tính. Chuyển hóa 2016, 13, 8. [Tham khảo chéo]

17. Hoel, F.; Hoel, A.; Pettersen, IK; Rekeland, IG; Risa, K.; Alme, K.; Sorland, K.; Fossa, A.; Liên, K.; Herder, tôi.; et al. Bản đồ các kiểu hình trao đổi chất ở bệnh nhân viêm não tủy/hội chứng mệt mỏi mãn tính. JCI Cái nhìn sâu sắc 2021, 6, e149217. [Tham khảo chéo]

18. Nagy-Szakal, D.; Barupal, DK; Lee, B.; Che, X.; Williams, BL; Kahn, EJR; Ukaigwe, JE; BHRan, L.; Klimas, NG; Komaroff, AL; et al. Hiểu biết sâu sắc về kiểu hình bệnh viêm não tủy/hội chứng mệt mỏi mãn tính thông qua chuyển hóa toàn diện. Khoa học. Dân biểu 2018, 8, 10056. [CrossRef]

19. McGregor, NR; Armstrong, CW; Lewis, DP; Gooley, PR Tình trạng khó chịu sau khi gắng sức có liên quan đến chứng tăng chuyển hóa, giảm acetyl hóa và bãi bỏ quy định chuyển hóa purine trong các trường hợp ME/CFS. Chẩn đoán 2019, 9, 70. [CrossRef]

20. Armstrong, CW; McGregor, NR; Lewis, DP; Mông, HL; Gooley, PR Hồ sơ trao đổi chất cho thấy quá trình chuyển hóa năng lượng bất thường và con đường căng thẳng oxy hóa ở bệnh nhân mắc hội chứng mệt mỏi mãn tính. Chuyển hóa 2015, 11, 1626–1639. [Tham khảo chéo]

21. Fluge, O.; Mella, O.; Bruland, O.; Risa, K.; Dyrstad, SE; Alme, K.; Rekeland, IG; Sapkota, D.; Rosland, GV; Fossa, A.; et al. Hồ sơ chuyển hóa cho thấy chức năng pyruvate dehydrogenase bị suy giảm trong bệnh não cơ/hội chứng mệt mỏi mãn tính. JCI Cái nhìn sâu sắc 2016, 1, e89376. [CrossRef] [PubMed]

22. Naviaux, RK; Naviaux, JC; Lý, K.; Sáng, AT; Alaynick, WA; Vương, L.; Baxter, A.; Nathan, N.; Anderson, W.; Gordon, E. Đặc điểm trao đổi chất của hội chứng mệt mỏi mãn tính. Proc. Natl. Học viện. Khoa học. Hoa Kỳ 2016, 113, E5472–E5480. [CrossRef] [PubMed]

23. Jones, MG; Cooper, E.; Amjad, S.; Goodwin, CS; Barron, JL; Chalmers, RA Axit hữu cơ trong huyết tương và nước tiểu và axit amin trong hội chứng mệt mỏi mãn tính. Phòng khám. Chim. Acta 2005, 361, 150–158. [CrossRef] [PubMed]

24. Niblett, SH; Vua, KE; Dunstan, RH; Clifton-Bligh, P.; Hoskin, LA; Roberts, TK; Fulcher, GR; McGregor, NR; Dunsmore, JC; Mông, HL; et al. Bất thường về huyết học và bài tiết nước tiểu ở bệnh nhân mắc hội chứng mệt mỏi mãn tính. Exp. Biol. Med. 2007, 232, 1041–1049. [CrossRef] [PubMed]

25. Germain, A.; Giloteaux, L.; Moore, GE; Levine, SM; Chia, JK; Keller, Cử nhân; Stevens, J.; Franconi, CJ; Mao, X.; Shungu, DC; et al. Chất chuyển hóa huyết tương cho thấy phản ứng và phục hồi bị gián đoạn sau khi tập thể dục tối đa trong bệnh viêm não tủy/hội chứng mệt mỏi mãn tính. JCI Cái nhìn sâu sắc 2022, 7, e157621. [Tham khảo chéo]

26. Bell, DS Hướng dẫn của bác sĩ về Hội chứng mệt mỏi mãn tính. Hiểu, Điều trị và Sống chung với CFIDS; Công ty xuất bản Addison-Wesley: Reading, MA, USA, 1994.

27. Yang, J.; Triệu, X.; Lữ, X.; Lin, X.; Xu, G. Chiến lược tiền xử lý dữ liệu cho chất chuyển hóa để giảm hiệu ứng che lấp trong phân tích dữ liệu. Đằng trước. Mol. Sinh học. 2015, 2, 4. [Tham khảo chéo]

28. Benjamini, Y.; Hochberg, Y. Kiểm soát tỷ lệ phát hiện sai: Một cách tiếp cận thực tế và mạnh mẽ đối với nhiều thử nghiệm. Thống kê JR. Sóc. Ser. B 1995, 57, 289–300. [Tham khảo chéo]

29. Barupal, DK; Quạt, S.; Fiehn, O. Tích hợp các phương pháp tin sinh học để giải thích toàn diện các bộ dữ liệu chuyển hóa. Curr. Ý kiến. Công nghệ sinh học. 2018, 54, 1–9. [Tham khảo chéo]

30. Barupal, DK; Fiehn, O. Phân tích làm giàu tương tự hóa học (ChemRICH) như một giải pháp thay thế cho việc lập bản đồ lộ trình sinh hóa cho các bộ dữ liệu chuyển hóa. Khoa học. Dân biểu 2017, 7, 14567. [CrossRef]

31. Goeman, JJ; van de Geer, SA; de Kort, F.; van Houwelingen, HC Một xét nghiệm toàn cầu đối với các nhóm gen: Xét nghiệm liên quan đến kết quả lâm sàng. Tin sinh học 2004, 20, 93–99. [Tham khảo chéo]

32. Rosato, A.; Tenori, L.; Cascante, M.; De Atauri Carulla, PR; Martins Dos Santos, VAP; Saccenti, E. Từ mối tương quan đến quan hệ nhân quả: Phân tích dữ liệu chuyển hóa bằng cách sử dụng các phương pháp sinh học hệ thống. Chuyển hóa 2018, 14, 37. [Tham khảo chéo]

33. Cardounel, AJ; Thôi, H.; Samouilov, A.; Johnson, W.; Kearns, P.; Tsai, AL; Berka, V.; Zweier, JL Bằng chứng về vai trò sinh lý bệnh của methylarginine nội sinh trong việc điều hòa sản xuất NO nội mô và chức năng mạch máu. J. Biol. Chem. 2007, 282, 879–887. [Tham khảo chéo]

extreme fatigue

34. Chandrasekharan, UM; Vương, Z.; Ngô, Y.; Wilson Tang, WH; Hazen, SL; Vương, S.; Elaine Husni, M. Nồng độ dimethylarginine đối xứng trong huyết tương tăng cao và hoạt động arginase tăng lên là những chỉ số tiềm năng về bệnh lý tim mạch đi kèm trong bệnh viêm khớp dạng thấp. Viêm khớp Res. Đó. 2018, 20, 123. [Tham khảo chéo]

35. Siroen, nghị sĩ; Teerlink, T.; Nijveldt, RJ; Prins, HA; Richir, MC; van Leeuwen, PA Ý nghĩa lâm sàng của dimethylarginine không đối xứng. Annu. Linh mục Nutr. 2006, 26, 203–228. [Tham khảo chéo]

36. Bertinat, R.; Villalobos-Labra, R.; Hofmann, L.; Blauensteiner, J.; Sepulveda, N.; Westermeier, F. Giảm sản xuất NO ở các tế bào nội mô tiếp xúc với huyết tương của bệnh nhân ME/CFS. Vasc. Dược phẩm. 2022, 143, 106953. [Tham khảo chéo]

37. Brosnan, JT; Brosnan, ME Các axit amin chứa lưu huỳnh: Tổng quan. J. Nutr. 2006, 136, 1636S–1640S. [Tham khảo chéo]

38. Fernández-García, JC; Martínez-Sánchez, MA; Bernal-López, MR; Muñoz-Garach, A.; Martínez-González, MA; Fitó, M.; Salas-Salvadó, J.; Tinahones, FJ; Ramos-Molina, B. Hiệu quả của chương trình can thiệp lối sống với chế độ ăn Địa Trung Hải hạn chế năng lượng và tập thể dục đối với hệ chuyển hóa polyamine trong huyết thanh ở những người có nguy cơ mắc bệnh tim mạch cao: Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên. Là. J. Lâm sàng. Dinh dưỡng. 2020, 111, 975–982. [Tham khảo chéo]

39. Vương, W.; Trương, H.; Xue, G.; Trương, L.; Trương, W.; Vương, L.; Lữ, F.; Lý, H.; Bài, S.; Lin, Y.; et al. Huấn luyện tập thể dục duy trì tình trạng thiếu máu cục bộ ở tim chuột già bằng cách khôi phục nguồn polyamine của cơ tim. Oxit. Med. Tế bào. Longev. 2014, 2014, 457429. [Tham khảo chéo]

40. Blomstrand, E.; Eliasson, J.; Karlsson, HK; Kohnke, R. Axit amin chuỗi nhánh kích hoạt các enzyme chủ chốt trong quá trình tổng hợp protein sau khi tập thể dục. J. Nutr. 2006, 136, 269S–273S. [Tham khảo chéo]

41. Newsholme, P.; Stenson, L.; Sulvucci, M.; Sumayao, R.; Krause, M. 1.02-Chuyển hóa axit amin. Trong Công nghệ sinh học toàn diện, tái bản lần thứ 2; Moo-Young, M., Ed.; Nhà xuất bản Học thuật: Burlington, ON, Canada, 2011; trang 3–14. [Tham khảo chéo]

42. Lý, S.; Cao, D.; Jiang, Y. Chức năng, phát hiện và thay đổi quá trình chuyển hóa Acylcarnitine trong ung thư biểu mô tế bào gan. Chất chuyển hóa 2019, 9, 36. [CrossRef]

43. Braun, TP; Marks, DL Sự điều hòa khối lượng cơ bằng glucocorticoid nội sinh. Đằng trước. Physiol. 2015, 6, 12. [CrossRef] [PubMed]

44. Furman, BL Mineralocorticoid. Trong xPharm: Tài liệu tham khảo dược lý toàn diện; Enna, SJ, Bylund, DB, Eds.; Elsevier: New York, NY, Mỹ, 2007; P. 1. [Tham khảo chéo]

45. Kavyani, B.; Lidbury, BA; Schloeffel, R.; Fisher, PR; Missailidis, D.; Annesley, SJ; Dehhaghi, M.; Heng, B.; Guillemin, GJ Con đường kynurenine có thể là mảnh ghép quan trọng còn thiếu của câu đố phức tạp về Viêm não tủy/Hội chứng mệt mỏi mãn tính (ME/CFS) không? Tế bào. Mol. Khoa học cuộc sống. 2022, 79, 412. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Kossman, DA; Williams, NI; Domchek, SM; Kurzer, MS; Nút chặn, JE; Schmitz, KH Tập thể dục làm giảm nồng độ estrogen và progesterone ở phụ nữ tiền mãn kinh có nguy cơ mắc ung thư vú cao. J. Ứng dụng. Physiol. 2011, 111, 1687–1693. [CrossRef] [PubMed]

47. De Souza, MJ; Van Heest, J.; Demers, LM; Lasley, BL Sự thiếu hụt giai đoạn hoàng thể ở những người chạy bộ giải trí: Bằng chứng về trạng thái giảm chuyển hóa. J. Lâm sàng. Nội tiết. Metab. 2003, 88, 337–346. [Tham khảo chéo]

48. Mukherjee, K.; Edgett, Cử nhân; Burrows, CTNH; Castro, C.; Griffin, JL; Schwertani, AG; Gurd, BJ; Funk, CD Phiên mã máu toàn phần và chuyển hóa nước tiểu để xác định con đường sinh hóa thích ứng của bài tập cường độ cao ở các vận động viên bậc thầy 50–60-tuổi. XIN MỘT 2014, 9, e92031. [Tham khảo chéo]

49. Schranner, D.; Kastenmuller, G.; Schonfelder, M.; Romisch-Margl, W.; Wackerhage, H. Sự thay đổi nồng độ chất chuyển hóa ở người sau một đợt tập thể dục: Đánh giá có hệ thống về các nghiên cứu về chuyển hóa trong tập thể dục. Y tế thể thao. Mở cửa năm 2020, 6, 11. [CrossRef]

50. Kistner, S.; Rist, MJ; Doring, M.; Dorr, C.; Neumann, R.; Hartel, S.; Bub, A. Phương pháp tiếp cận dựa trên NMR để xác định các chất chuyển hóa trong nước tiểu có liên quan đến hoạt động thể chất cấp tính và hoạt động tim mạch ở người khỏe mạnh-Kết quả của nghiên cứu KarMeN. Chất chuyển hóa 2020, 10, 212. [CrossRef]

51. Kuratsune, H.; Yamaguti, K.; Takahashi, M.; Misaki, H.; Tagawa, S.; Thiếu hụt Kitani, T. Acylcarnitine trong hội chứng mệt mỏi mãn tính. Phòng khám. Lây nhiễm. Dis. 1994, 18 (Phụ lục 1), S62–S67. [Tham khảo chéo]

52. Jones, MG; Goodwin, CS; Amjad, S.; Chalmers, RA Plasma và Carnitine trong nước tiểu và acylcarnitine trong hội chứng mệt mỏi mãn tính. Phòng khám. Chim. Acta 2005, 360, 173–177. [Tham khảo chéo]

53. Trương, J.; Ánh sáng, AR; Hoppel, CL; Campbell, C.; Chandler, CJ; Burnett, DJ; Souza, EC; Casazza, Georgia; Huyen, RW; Keim, NL; et al. Acylcarnitine là chất đánh dấu sự phân chia nhiên liệu liên quan đến tập thể dục, chuyển hóa xenometabolism và các tín hiệu tiềm năng đến các tế bào thần kinh hướng tâm đến cơ. Exp. Physiol. 2017, 102, 48–69. [Tham khảo chéo]

54. Costa, CG; Guerand, WS; Struys, EA; Holwerda, U.; mười Brink, HJ; Tavares de Almeida, I.; Duran, M.; Jakobs, C. Phân tích định lượng acylglycine trong nước tiểu để chẩn đoán khiếm khuyết oxy hóa beta bằng GC-NCI-MS. J. Pharm. Sinh học. Hậu môn. 2000, 21, 1215–1224. [Tham khảo chéo]

55. Maya, J.; Leddy, SM; Gottschalk, CG; Peterson, DL; Hanson, MR Đã thay đổi quá trình oxy hóa axit béo trong quần thể tế bào lympho của bệnh viêm não tủy/Hội chứng mệt mỏi mãn tính. Int. J. Mol. Khoa học. 2023, 24, 2010. [Tham khảo chéo]

56. Wilkinson, DJ; Smeeton, NJ; Watt, PW Chuyển hóa Amoniac, não bộ mệt mỏi; xem lại liên kết. Ăn xin. Thuốc thần kinh. 2010, 91, 200–219. [Tham khảo chéo]

57. Chen, S.; Minegishi, Y.; Hasumura, T.; Shimotoyodome, A.; Ota, N. Sự tham gia của quá trình chuyển hóa amoniac trong việc cải thiện hiệu suất sức bền của catechin trong trà ở chuột. Khoa học. Dân biểu 2020, 10, 6065. [Tham khảo chéo]

58. Paul, BD; Sbodio, JI; Snyder, SH Chuyển hóa Cysteine ​​trong cân bằng nội môi oxy hóa khử tế bào thần kinh. Xu hướng Pharmacol. Khoa học. 2018, 39, 513–524. [Tham khảo chéo]

59. Nkiliza, A.; Công viên, M.; Cseresznye, A.; Oberlin, S.; Evans, JE; Darcey, T.; Aenlle, K.; Niedospial, D.; Mullan, M.; Crawford, F.; et al. Hồ sơ lipid huyết tương đặc trưng cho giới tính của bệnh nhân ME/CFS và mối liên quan của họ với các triệu chứng đau, mệt mỏi và nhận thức. J. Dịch. Med. 2021, 19, 370. [Tham khảo chéo]

60. O'Neal, AJ; Kính, KA; Emig, CJ; Vitug, AA; Henry, SJ; Shungu, DC; Mao, X.; Levine, SM; Hanson, Khảo sát của MR về mức độ kháng thể chống mầm bệnh trong bệnh viêm não tủy/Hội chứng mệt mỏi mãn tính. Proteome 2022, 10, 21. [Tham khảo chéo]

61. Phân tích tình trạng khó chịu sau gắng sức khi sử dụng CPET hai ngày ở những người mắc ME/CFS.

62. Ware, JE, Jr.; Sherbourne, CD Khảo sát sức khỏe dạng ngắn của MOS 36-mục (SF-36). I. Khung khái niệm và lựa chọn hạng mục. Med. Chăm sóc 1992, 30, 473–483. [Tham khảo chéo]

63. Smets, EM; Garssen, B.; Bonke, B.; De Haes, JC Chất lượng tâm lý đo độ mỏi đa chiều (MFI) của một công cụ để đánh giá độ mỏi. J. Tâm lý học. Res. 1995, 39, 315–325. [Tham khảo chéo]

64. Ford, L.; Kennedy, sau Công nguyên; Goodman, KD; Pappan, KL; Evans, LÀ; Miller, LAD; Wulff, JE; Wiggs, BR; Lennon, JJ; Elsea, S.; et al. Độ chính xác của Nền tảng lập hồ sơ chuyển hóa lâm sàng để sử dụng trong việc xác định các lỗi chuyển hóa bẩm sinh. J. Ứng dụng. Phòng thí nghiệm. Med. 2020, 5, 342–356. [Tham khảo chéo]

65. Pang, Z.; Chong, J.; Chu, G.; de Lima Morais, DA; Thường, L.; Barrette, M.; Gauthier, C.; Jacques, PE; Lý, S.; Xia, J. MetaboAnalyst 5.0: Thu hẹp khoảng cách giữa quang phổ thô và hiểu biết sâu sắc về chức năng. Axit nucleic Res. 2021, 49, W388–W396. [CrossRef] [PubMed]

66. Durbin, BP; Hardin, JS; Hawkins, DM; Rocke, DM Một phép biến đổi ổn định phương sai cho dữ liệu microarray biểu hiện gen. Tin sinh học 2002, 18 (Phụ lục 1), S105–S110. [CrossRef] [PubMed]

67. Kuznetsova, A.; Brockhoff, PB; Christensen, Gói lmerTest của RHB: Thử nghiệm trong các mô hình hiệu ứng hỗn hợp tuyến tính. J. Thống kê. Phần mềm. 2017, 82, 1–26. [Tham khảo chéo]

68. Lenth, R. Emmeans: Giá trị trung bình cận biên ước tính, hay còn gọi là Giá trị bình phương nhỏ nhất, 1.8.2; Gói R. 2022.

69. Blighe, K.; Rana, S.; Lewis, M. Núi lửa nâng cao: Các sơ đồ núi lửa sẵn sàng xuất bản với màu sắc và nhãn nâng cao, Phiên bản 1.16.0; Gói R. 2022.

70. Smirnov, NV Về việc ước tính sự khác biệt giữa các đường cong phân bố thực nghiệm đối với hai mẫu độc lập. Bò đực. Toán học. Đại học Moskva 1939, 2, 3–14.

71. Kolde, R. Pheatmap: Bản đồ nhiệt đẹp, 1.0.12; Gói R. 2019.

Tuyên bố miễn trừ trách nhiệm/Lưu ý của nhà xuất bản:Các tuyên bố, ý kiến ​​và dữ liệu trong tất cả các ấn phẩm chỉ là của (các) tác giả và (các) cộng tác viên chứ không phải của MDPI và/hoặc (các) biên tập viên. MDPI và/hoặc (các) biên tập viên từ chối trách nhiệm đối với mọi thương tích đối với con người hoặc tài sản do bất kỳ ý tưởng, phương pháp, hướng dẫn hoặc sản phẩm nào được đề cập trong nội dung.

【Liên hệ】Email: george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:008613632399501/Wechat:13632399501

Bạn cũng có thể thích