Vai trò linh hoạt của Prokineticin và thụ thể Prokineticin trong viêm thần kinh Phần 1

Tóm tắt:

Prokineticin là một loại peptide giống chemokine mới tham gia vào một loạt các hoạt động sinh học và bệnh lý. Đặc biệt, prokineticin 2 (PK2), thụ thể prokineticin 1 (PKR1) và thụ thể prokineticin 2 (PKR2) đóng vai trò trung tâm trong việc điều chỉnh các quá trình viêm thần kinh.

Dynamin là một loại protein đóng vai trò quan trọng trong não. Trong những năm gần đây, các nhà khoa học ngày càng chú ý hơn đến mối quan hệ giữa thuốc nổ và trí nhớ. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng thuốc nổ rất cần thiết để thúc đẩy kết nối và truyền tải thông tin giữa các tế bào thần kinh trong não, điều này khiến nó trở thành chìa khóa để tăng cường trí nhớ.

Khi con người học những điều mới, các tế bào thần kinh trong não cần thiết lập kết nối với các tế bào thần kinh khác và liên tục củng cố các kết nối này để hình thành ký ức dài hạn. Điều này đòi hỏi một lượng lớn thuốc nổ để hỗ trợ việc truyền tải thông tin và kết nối giữa các tế bào thần kinh. Vì vậy, các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra rằng thuốc nổ có thể làm tăng đáng kể mức độ dẫn truyền thần kinh liên quan đến trí nhớ, từ đó kích hoạt tế bào não và cải thiện trí nhớ rất nhiều.

Ngoài ra, các nghiên cứu còn chỉ ra rằng trí nhớ dài hạn phụ thuộc rất nhiều vào sự tích lũy thuốc nổ. Khi chúng ta suy nghĩ và ôn lại điều gì đó nhiều lần, chất nổ sẽ được tiết ra với số lượng lớn, từ đó tăng cường sự kết nối giữa các tế bào thần kinh và tối ưu hóa việc truyền tải thông tin, điều này cũng sẽ cải thiện đáng kể mức độ trí nhớ của chúng ta. Vì vậy, muốn có trí nhớ tốt hơn, chúng ta phải chăm chỉ học tập và ôn tập nhiều lần để thúc đẩy tư duy và sự kích hoạt liên tục của tế bào não, từ đó thúc đẩy quá trình tiết ra thuốc nổ.

Nhìn chung, thuốc nổ đóng vai trò quan trọng trong việc cải thiện trí nhớ. Nghiên cứu của các nhà khoa học không chỉ nhắc nhở chúng ta chú ý đến tác động của loại protein này đến trí thông minh và trí nhớ mà còn kêu gọi chúng ta tích cực nghiên cứu, ôn tập nhiều lần để thúc đẩy quá trình tiết ra loại protein này, từ đó cải thiện sức sống não bộ và mức độ thông minh của chúng ta. Cuối cùng, chúng tôi tin rằng làm việc chăm chỉ và suy nghĩ tích cực chắc chắn sẽ giúp chúng ta không ngừng tiến bộ và trở thành một người tốt hơn. Có thể thấy, chúng ta cần phải cải thiện trí nhớ, và Cistanche có thể cải thiện trí nhớ đáng kể vì Cistanche là một dược liệu cổ truyền của Trung Quốc có nhiều tác dụng độc đáo, một trong số đó là cải thiện trí nhớ. Hiệu quả của Cistanche đến từ các thành phần hoạt chất khác nhau, bao gồm axit tannic, polysaccharides, flavonoid glycoside, v.v. Những thành phần này có thể tăng cường sức khỏe não bộ theo nhiều cách khác nhau.

Bấm biết 10 cách cải thiện trí nhớ

PK2 và PKR, được biểu hiện sinh lý ở mức rất thấp, được điều chỉnh tăng mạnh trong quá trình viêm và điều chỉnh tương tác thần kinh-thần kinh đệm. PKR2 chủ yếu được biểu hiện quá mức ở tế bào thần kinh, trong khi PKR1 và PK2 chủ yếu được biểu hiện quá mức ở tế bào hình sao.

Khi PK2 được giải phóng trong mô bị viêm, nó sẽ tham gia vào cả phản ứng bẩm sinh và thích nghi: nó kích hoạt việc tuyển dụng đại thực bào, sản xuất các cytokine gây viêm và giảm các cytokine chống viêm.

Hơn nữa, nó điều chỉnh chức năng của tế bào T thông qua việc kích hoạt PKR1 và hướng chúng đến kiểu hình Th1 gây viêm.

Do hệ thống prokineticin dường như được điều chỉnh tăng sau một loạt các tổn thương bệnh lý dẫn đến viêm thần kinh, ở đây chúng tôi sẽ tập trung vào sự liên quan của PK2 và PKR trong các bệnh lý có thành phần gây viêm tiềm ẩn mạnh, chẳng hạn như đau do viêm và đau thần kinh, bệnh Alzheimer, bệnh Parkinson, bệnh đa xơ cứng, đột quỵ, béo phì, tiểu đường và viêm đường tiêu hóa.

Từ khóa: viêm dây thần kinh; prokinetic; GPCR; hàng rào máu não.

1. Giới thiệu

Hệ thống thần kinh trung ương (CNS) luôn được coi là khu vực được bảo vệ khỏi các quá trình viêm nhiễm do sự hiện diện của hàng rào máu não (BBB).

Người ta cho rằng tình trạng viêm chỉ có thể xảy ra do sự vỡ ra của nó dẫn đến sự xâm nhập của các tế bào miễn dịch. Gần đây người ta đã chứng minh rằng viêm thần kinh trung ương là một quá trình phức tạp hơn nhiều được gọi là "viêm thần kinh".

Thuật ngữ này chỉ sự kích hoạt của microglia, tế bào hình sao, tế bào thần kinh và tế bào nội mô gây ra sự thay đổi tính thấm của BBB. Điều này dẫn đến tăng thâm nhiễm bạch cầu trong não, tăng tiết các cytokine và chemokine tiền viêm, và cuối cùng là tổn thương tế bào thần kinh và tử vong [1].

Viêm thần kinh đóng vai trò trung tâm trong sự phát triển và tiến triển của nhiều bệnh thoái hóa thần kinh như bệnh Parkinson, rối loạn tâm thần và hành vi, bệnh đa xơ cứng và bệnh Alzheimer.

Trong quá trình viêm thần kinh, ba quá trình xảy ra chính được biểu hiện bằng sự suy yếu của các khớp thần kinh, sự ức chế sự hình thành thần kinh và cái chết của tế bào thần kinh tham gia tích cực vào những người hiện được coi là tác nhân chính của tình trạng viêm thần kinh: tế bào thần kinh, microglia và tế bào hình sao.

Thật vậy, người ta đã xác định rõ ràng rằng các tế bào thần kinh, theo truyền thống được cho là những kẻ đứng ngoài thụ động trong tình trạng viêm thần kinh, có khả năng tạo ra nhiều chất trung gian khác nhau, chẳng hạn như tuyến tiền liệt, cytokine (chẳng hạn như IL-1 , IL-6 và TNF- ), và các enzym cảm ứng (iNOS) [2].

Ngoài ra, microglia là nhân tố trung tâm trong quá trình viêm thần kinh và tương tác với các loại tế bào khác điều chỉnh quá trình thoái hóa thần kinh. Tùy thuộc vào kiểu hình thu được, các tế bào vi mô có thể đóng vai trò tích cực hoặc tiêu cực trong sự tồn tại của tế bào thần kinh.

Microglia viêm biểu hiện kiểu hình M1 và kích thích kích hoạt tế bào hình sao, tổn thương tế bào thần kinh, kích hoạt tế bào T và phá vỡ BBB, tất cả các tác động thúc đẩy viêm dây thần kinh và mất tế bào thần kinh sau đó. Ngược lại, microglia biểu hiện kiểu hình chống viêm loại M2-làm giảm tình trạng viêm và tác dụng gây độc thần kinh do microglia loại M1-gây ra bằng cách hỗ trợ sự sống sót của tế bào thần kinh, hạn chế tổn thương hàng rào và thúc đẩy quá trình sửa chữa các mô bị tổn thương [3].

Cuối cùng, trong điều kiện cân bằng nội môi, tế bào hình sao đã được chứng minh là có vai trò trong một số quá trình sinh học quan trọng. Chúng hỗ trợ các tế bào nội mô BBB, giúp duy trì cân bằng ion và pH, góp phần vào quá trình tổng hợp khớp thần kinh, điều chỉnh quá trình xử lý thông tin và truyền tín hiệu, điều chỉnh độ dẻo của khớp thần kinh và khớp thần kinh, cung cấp chất dinh dưỡng cho các tế bào thần kinh đệm và duy trì tính dễ bị kích thích và kết nối mạng lưới thần kinh [4].

Ngược lại, trong quá trình viêm thần kinh, tế bào hình sao được kích hoạt sau khi được kích thích bởi các chất trung gian gây viêm, tùy thuộc vào kiểu hình mắc phải, có thể ảnh hưởng đến bất kỳ quá trình nào được điều chỉnh cao này. Trong các tế bào hình sao viêm thần kinh do LPS gây ra, thu được kiểu hình gây độc thần kinh A1 làm mất chức năng bình thường, chẳng hạn như khả năng tạo ra sự hình thành khớp thần kinh.

Những tổn thương khác, chẳng hạn như thiếu máu cục bộ, có thể tạo ra tế bào hình sao phản ứng bảo vệ A2 tiết ra các phân tử bảo vệ thần kinh nhằm thúc đẩy quá trình phục hồi và sửa chữa CNS. Điều quan trọng là các nghiên cứu phân tích phiên mã gần đây đã chứng minh rằng tế bào hình sao phản ứng có thể biểu hiện một loạt các kiểu hình giống như tế bào lympho T và microglia hoạt hóa.

Như vậy, không thể phân biệt rõ ràng giữa hai trạng thái kích hoạt đã được thiết lập trước đó (A1 so với A2) [5]. Prokineticin thuộc họ protein bài tiết nhỏ được bảo tồn cao trong quá trình tiến hóa từ động vật không xương sống sang con người.

Thành viên đầu tiên của họ này được phân lập là một thành phần không độc hại của nọc rắn mamba đen có tên là Độc tố đường ruột Mamba1 (MIT{1}}) vì nó gây co thắt hồi tràng của chuột lang [6]. Trong cùng năm đó, một loại protein nhỏ gồm 77 axit amin đã được phân lập từ dịch tiết da của ếch Bombinvariegata và được đặt tên là Bv8 [6].

Sau đó, hai protein giống Bv{0}}của con người đã được xác định và đặt tên là prokineticin 1 (PK1 hoặc EG-VEGF) và prokineticin 2 (PK2 hoặc Bv8 của động vật có vú) dựa trên khả năng kích hoạt sự co bóp của hồi tràng chuột lang [6] . Những protein này có chung một số đặc điểm cấu trúc: đoạn peptide AVITGA đầu amino quan trọng cho hoạt động sinh học và nhận biết thụ thể, mười gốc cystein tạo thành năm cầu nối disulfide và dư lượng tryptophan ở vị trí 24 cần thiết để liên kết với các thụ thể prokineticin [7,8].

Đây là hai thụ thể kết hợp protein G (PKR1 và PKR2) có liên quan đến PK1 và PK2 có cùng ái lực. Các thụ thể prokineticin kết hợp với Gas, Gai và/hoặc Gaq sau khi dimerization [9,10] và gây ra sự tích tụ cAMP, kích hoạt các kinase được điều hòa bằng tín hiệu ngoại bào (ERK) và protein kinase B (AKT) và giải phóng canxi [11].

PK2, được tạo ra bằng cách ghép nối thay thế gen pk2, là một phối tử sai lệch của các thụ thể prokineticin: thực sự, nó liên kết tốt hơn với PKR1 tạo ra Gas và Gaq chứ không phải liên kết Gai [12,13].

PKR phân bố rộng khắp cơ thể: PKR1 chủ yếu biểu hiện ở các mô ngoại biên, bao gồm các tuyến nội tiết và các cơ quan của hệ sinh sản, lá lách, đường tiêu hóa, tim, phổi và các tế bào của hệ thống miễn dịch (như bạch cầu trung tính và đại thực bào). Trong CNS, trong khi PKR2 được biểu hiện rộng rãi [14], PKR1 chỉ hiện diện ở một số vùng của não [15].

PKR cũng được biểu hiện trong các tế bào nội mô, nơi chúng điều chỉnh quá trình tân mạch (PKR1) và cửa sổ (PKR2) ở động vật trưởng thành, thúc đẩy sự hình thành mạch và tính thấm của mạch máu [16]. Hệ thống prokineticin liên quan đến nhiều chức năng sinh học: sự hình thành thần kinh [14], nhịp sinh học [17], sự sống sót của tế bào cơ tim [18], tạo máu và điều hòa phản ứng miễn dịch [18].

Ngoài ra, prokineticin và các thụ thể của chúng có liên quan đến các bệnh ở các mô khác nhau: ung thư ruột kết, tinh hoàn và tuyến tiền liệt, hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS) [19–21] và các bệnh bẩm sinh (hội chứng Kallmann và bệnh Hirschsprung) [22,23].

Dựa trên lượng lớn dữ liệu được thu thập trong hai mươi năm qua, có thể phân loại prokinetic thành chemokine. Giống như chemokine, prokinetic là những peptide nhỏ nặng 8–10 kDa có tính bazơ, chứa dư lượng cystein và hoạt động như các yếu tố hóa học mạnh [18]. PK2 được giải phóng trong mô phúc mạc bị viêm sẽ kích hoạt việc tuyển dụng đại thực bào, sản xuất các cytokine gây viêm và giảm các cytokine chống viêm thông qua kích hoạt PKR1 [24].

PK2 cũng gây ra sự di chuyển tế bào hình sao, liên quan đến sự thay đổi dần dần kiểu hình tế bào hình sao A2 [25]. PK2 đã được chứng minh là điều chỉnh cơ chế truyền tín hiệu giữa tế bào thần kinh và tế bào hình sao bằng cách tạo ra quá trình phosphoryl hóa Bộ chuyển đổi tín hiệu và Bộ kích hoạt Phiên mã 3 (STAT3) sau xuất huyết dưới nhện, do đó hoạt động như cơ chế nội sinh để tự sửa chữa [26].

Các thụ thể prokineticin được biểu hiện ở nhiều mô và có thể kết hợp với các protein G khác nhau gây ra sự biến đổi cực độ của các phản ứng. Vì lý do này, sự rối loạn điều hòa trong hệ thống prokineticin có thể dẫn đến tình trạng viêm và viêm thần kinh, như đã được báo cáo trong một số nghiên cứu.

Tổng quan này nhằm mục đích mô tả hệ thống prokineticin trong các tình trạng viêm thần kinh như đau do viêm và đau thần kinh, bệnh Alzheimer, bệnh Parkinson, bệnh đa xơ cứng, đột quỵ, béo phì, tiểu đường và viêm đường tiêu hóa.

2. Đau do viêm và đau thần kinh

Đau do viêm được đặc trưng bởi sự giải phóng các chất trung gian gây viêm khác nhau như cytokine và chemokine, từ các mô bị tổn thương hoặc bị viêm và các tế bào thần kinh tiếp nhận đau, gây ra quá mẫn ở cả vị trí tổn thương và các mô lân cận27.

Trong mô hình động vật bị đau do viêm do sử dụng Chất bổ trợ Freund hoàn chỉnh (CFA) ở chân chuột, người ta đã chứng minh rằng sự phát triển và thời gian của cơn đau do viêm tương quan theo thời gian với mức độ biểu hiện PK2 trong các mô bị viêm và bạch cầu hạt bạch cầu trung tính là nguyên nhân chính. nguồn chính của PK2 [14,28]Yếu tố kích thích tạo thành bạch cầu hạt (G-CSF), thông qua kích hoạt STAT3, chịu trách nhiệm chính cho sự biểu hiện quá mức PK2 ở bạch cầu trung tính xâm nhập mô bị viêm [29]. PK2 được giải phóng trong mô bị viêm sẽ kích hoạt phản ứng miễn dịch bẩm sinh và thích nghi. Phản ứng bẩm sinh gây ra việc tuyển dụng các đại thực bào, sản xuất các cytokine gây viêm1L-1 và lL-12) và giảm các cytokine chống viêm (lL-10)[14,28] . Phản ứng thích ứng điều chỉnh việc sản xuất cytokine trong các tế bào T có kiểu hình tiền gây viêmTh1 [14,28]. $ecreted PK2 cũng điều hòa sự hình thành mạch và tính thấm của mạch máu [16,18,19] và gây ra sự huy động Ca?+ nội bào, chuyển vị PKCe và kích hoạt TRPV1 14,28], TRPA1 [30], sự nhạy cảm của các kênh P2X [3l]và ức chế dòng kích hoạt GABAa (32).

Ở cấp độ trung tâm, hệ thống prokineticin điều chỉnh cơn đau bằng cách tăng giải phóng GABA ở vùng xám quanh cống (PAG), do đó làm tăng hoạt động bắn của tế bào On và giảm hoạt động bắn của tế bào Off trong tủy bụng (RVM) và [14, 28].

Hơn nữa, PK2 làm xấu đi nhận thức về cơn đau bằng cách ngăn chặn sự giải phóng não từ các tế bào thần kinh ở vùng postrema (AP), một cơ quan quanh não thất giàu PKR2 và thiếu BBB [33]. Đau thần kinh là một loại đau mãn tính gây tàn tật do tổn thương hoặc rối loạn chức năng của hệ thần kinh ngoại biên hoặc trung ương. Nó được đặc trưng bởi sự nhạy cảm quá mức của tế bào thần kinh và nhận thức đau bất thường (chứng mất ngủ và tăng cảm giác đau).

Việc điều trị hiện nay rất khó khăn vì cơ chế cơ bản vẫn chưa được hiểu đầy đủ, mặc dù sự liên quan của các cytokine và chemokine tiền viêm đang trở nên rõ ràng hơn.

Trong các mô hình động vật bị đau thần kinh do chấn thương dây thần kinh tọa [tổn thương dây thần kinh không bị tổn thương (SNl) và chấn thương co thắt mãn tính (CCl), tổn thương dây thần kinh dẫn đến chứng mất ngủ khi xúc giác và tăng cảm giác đau do nhiệt, với sự điều hòa tăng lên của các thụ thể PK2 và PKR2 ở các trạm chính liên quan đến việc truyền cảm giác đau: dây thần kinh tọa, hạch rễ lưng (DRC và sừng sau của tủy sống [14,28].

PK2, thường không có ở dây thần kinh tọa, bắt đầu biểu hiện sớm nhất là 3 ngày sau khi bị tổn thương ở các tế bào Schwann được kích hoạt và các đại thực bào xâm nhập.

Sau đó, sự biểu hiện quá mức này lan tới DRG và tủy sống trong khoảng thời gian 10 ngày sau chấn thương. Trong DRG, PK2 có thể được phát hiện trong tế bào thần kinh và tế bào vệ tinh, trong khi ở tủy sống, nó được quan sát thấy trong tế bào hình sao đã hoạt hóa. 14,28PK2 được lưu trữ trong các túi tế bào chất và sau khi được giải phóng vào khớp thần kinh bằng quá trình ngoại bào, nó sẽ kích hoạt thụ thể PKR2 ở cấp độ sau khớp thần kinh [ 14,28].

Sau chấn thương dây thần kinh ngoại biên, PKR2 cũng được biểu hiện quá mức ở dây thần kinh tọa, DRG và tủy sống, trong khi PKR1 chỉ biểu hiện quá mức ở dây thần kinh [14,28]. Bệnh lý thần kinh do tổn thương dây thần kinh tọa ngoại biên dẫn đến sự gia tăng tính thấm của cả “hàng rào máu-thần kinh” (BNB) và “hàng rào máu-tủy sống” (BSCB) trong vòng 24–48 giờ [34]. Chất đối kháng chọn lọc PKR PC1 cũng có thể làm giảm tính thấm của BSCB; thực sự như được thể hiện qua xét nghiệm Blue Evans (Hình 1), lượng dịch tiết do SNI gây ra giảm đáng kể ở tủy sống chỉ sau 2 ngày điều trị dưới da bằng PC1 [35]. và sừng sau của tủy sống [14,28]. PK2, thường không có ở dây thần kinh tọa, bắt đầu biểu hiện sớm nhất là 3 ngày sau khi bị tổn thương ở các tế bào Schwann được kích hoạt và các đại thực bào xâm nhập. Sau đó, sự biểu hiện quá mức này lan tới tủy sống DRGand trong khoảng thời gian 10 ngày sau chấn thương. Trong DRG, PK2 có thể được phát hiện trong tế bào thần kinh và tế bào vệ tinh, trong khi ở tủy sống, nó được quan sát thấy trong tế bào hình sao đã hoạt hóa [14,28]. PK2 được lưu trữ trong các túi tế bào chất và sau khi được giải phóng vào khớp thần kinh bằng quá trình xuất bào, nó sẽ kích hoạt thụ thể PKR2 ở sau khớp thần kinh. mức độ [14,28]. Sau chấn thương dây thần kinh ngoại biên, PKR2 cũng được biểu hiện quá mức ở dây thần kinh tọa, DRG và tủy sống, trong khi PKR1 biểu hiện quá mức ở dây thần kinh [14,28].

Bệnh lý thần kinh do tổn thương dây thần kinh tọa ngoại biên dẫn đến sự gia tăng tính thấm của cả “hàng rào máu-thần kinh” (BNB) và “hàng rào máu-tủy sống” (BSCB) trong vòng 24–48 giờ [34].

Chất đối kháng chọn lọc PKR PC1 cũng có thể làm giảm tính thấm của BSCB; thực sự như được thể hiện qua xét nghiệm Blue Evans (Hình 1), lượng dịch tiết do SNI gây ra đã giảm đáng kể ở tủy sống chỉ sau 2 ngày điều trị dưới da bằng PC1 [35].

Đau thần kinh là một tác dụng phụ nghiêm trọng của nhiều tác nhân hóa trị liệu. Chuột được tiêm bortezomib [36] hoặc vincristine [37] vào màng bụng sẽ phát triển chứng mất ngủ và tăng cảm giác đau, tương quan với sự kích hoạt mạnh mẽ hệ thống prokineticin kích hoạt đại thực bào và dấu hiệu thần kinh đệm, đồng thời duy trì việc sản xuất quá mức các cytokine trong dây thần kinh hông, DRG và tủy sống.

Hơn nữa, trong ống nghiệm ở tế bào thần kinh DRG, việc sử dụng PKRsantagonist PCl đã được chứng minh là ngăn ngừa tác dụng gây độc thần kinh của các tác nhân hóa trị liệu ảnh hưởng đến việc giảm tổng chiều dài tế bào thần kinh do bortezomib và vincristine gây ra [38].

In vivo, sử dụng PCl bán mãn tính ở những con chuột tiếp xúc với tất cả các mô hình bệnh lý thần kinh khác nhau làm giảm cả tình trạng tăng cảm giác đau do nhiệt cũng như chứng mất ngủ cơ học và xúc giác bằng cách giảm sự biểu hiện quá mức PK2 ở các trạm đau khác nhau, khôi phục mức độ sinh lý của các cytokine tiền viêm và chống viêm ở cả hai ngoại vi. và tủy sống, đồng thời giảm kích hoạt thần kinh đệm cột sống [35,36]. Những kết quả này chỉ ra rằng hệ thống prokineticin thể hiện một tiềm năng mới ở đó. Mục tiêu của Celtic để chống lại bệnh lý thần kinh ngoại biên.

3. Bệnh thần kinh

Một số bệnh về thần kinh, chẳng hạn như bệnh Alzheimer (AD), bệnh đa xơ cứng (MS) và bệnh Parkinson (PD) và đột quỵ có liên quan đến thành phần viêm thần kinh quá mức [1,2].

Mức độ biểu hiện PK2 có thể tăng lên do một loạt các tác nhân gây viêm và bệnh lý như b-amyloid, các loại oxy phản ứng và tình trạng thiếu oxy tham gia vào quá trình tiến triển của bệnh.

3.1. bệnh Alzheimer

Bệnh Alzheimer (AD) được đặc trưng bởi phản ứng viêm, cả ở cấp độ nhu mô não và cấp độ BBB, theo sau sự lắng đọng của A và tăng lên khi bệnh tiến triển [39].

Trong số các phân tử tín hiệu gây viêm được giải phóng bởi tế bào hình sao và microglia trong AD, rất nhiều dữ liệu cho thấy rằng chemokine được sản xuất rộng rãi ở bệnh nhân AD và các hệ thống chemokine này có liên quan đến phản ứng miễn dịch trong não AD [40,41].

Ngoài ra, những thay đổi trong biểu hiện của thụ thể chemokine trên các tế bào bạch cầu lưu hành từ bệnh nhân AD đã được báo cáo, cho thấy ảnh hưởng của môi trường gây viêm trong bệnh [42]. Hệ thống prokineticin, liên quan đến chemokine PK2 mới và các thụ thể PKR1 và PKR2 của nó , có liên quan đến sinh bệnh học của AD.

Người ta đã phát hiện ra rằng PK2 có thể đóng vai trò là chất trung gian gây tổn thương não và nó đóng một vai trò quan trọng trong cái chết thần kinh do amyloid gây ra [43]. Thật vậy, A 1–42 làm tăng mức độ mRNA và protein của PK2/PKR trong tế bào thần kinh vỏ não nguyên phát (CN) trong ống nghiệm và chất đối kháng PKR phi protein PC1 bảo vệ CN khỏi độc tính thần kinh do A 1–42-gây ra phụ thuộc vào liều lượng. cách bằng cách giảm biểu hiện quá mức PK2.

Hơn nữa, việc sử dụng PC1 ngăn ngừa sự suy giảm điện thế dài hạn (LTP) ở vùng hải mã của chuột Tg2576 (TG, một mẫu chuột biến đổi gen của AD) so với chuột điều khiển loại hoang dã (WT) và cũng làm giảm dòng AMPA [43] .

Nhóm tương tự cho thấy in vivo rằng trong mô hình động vật không chuyển gen mắc bệnh Alzheimer, gây ra bởi thuốc nội não (icv) A 1–42 ở chuột, hệ thống prokineticin được điều hòa mạnh mẽ trong các tế bào thần kinh và tế bào hình sao của vùng hải mã [43] và sự phong tỏa dược lý của Các thụ thể prokineticin với PC1 bảo vệ chống lại sự thiếu hụt nhận thức do A 1–42 gây ra bằng cách giảm sự biểu hiện quá mức của PK2 và PKR.

Việc xác định sau đó biến thể mối nối PKR2 TM 4–7 ở vùng hải mã chuột đã dẫn đến bằng chứng cho thấy dạng đồng phân PKR2 này được biểu hiện quá mức trong AD và có liên quan đến sự tiến triển của bệnh [44].

Nghiên cứu này được mở rộng sang bệnh lý ở người bằng cách sử dụng các mẫu mô não người thu được sau khi chết từ các trường hợp được xác nhận về mặt lâm sàng và bệnh lý thần kinh của AD. Nghiên cứu cho thấy mức độ biểu hiện PK2 ở vùng hải mã của bệnh nhân AD cao hơn đáng kể so với các đối tượng kiểm soát về nhận thức bình thường.

Điều thú vị là, bệnh nhân AD cũng có nồng độ PK2 trong huyết thanh cao hơn về mặt thống kê so với người khỏe mạnh, cho thấy PK2 là một dấu ấn sinh học tiềm năng quan trọng đối với AD [43].

For more information:1950477648mnn@gmail.com