Vitamin D và sức khỏe thận: Hai tác nhân chính này tương tác như thế nào để đạt được chức năng tối ưu

1. Giới thiệu

Tên gọi "vitamin D" dùng để chỉ một nhóm các hợp chất steroid, hòa tan trong mỡ, rất quan trọng cho sự hấp thu ở ruột và điều hòa chuyển hóa canxi và phốt phát [1]. Các đồng phân quan trọng nhất trong sinh lý con người là ergocalciferol (vitamin D2) và cholecalciferol (vitamin D3), còn được gọi là tích phân; trong khi chất thứ nhất chỉ được tổng hợp ở thực vật và nấm (qua đường ăn uống), chất thứ hai vừa ngoại sinh vừa được sản xuất nội sinh từ quá trình quang phân 7-dehydrocholesterol bằng bức xạ UVB trong da [2]. Calciols trải qua quá trình hydroxyl hóa hai bước để chuyển thành dạng có hoạt tính sinh học là calcitriol. Đầu tiên, vitamin D 25-hydroxylase trong gan làm trung gian D2/D3 biến đổi thành 25(OH)D (calcidiol), một dạng có thể định lượng được sử dụng chủ yếu để xác định nồng độ vitamin D trong huyết thanh và được định nghĩa là dạng tự nhiên . Bước tiếp theo là quá trình hydroxyl hóa cacbon 1 trongđầu gần của thậnống để tạo thành calcitriol, còn được gọi là 1,25-dihydroxyv vitamin D [1,25(OH)2D]. Huyết thanh 1,25(OH)2D cung cấp rất ít thông tin về tình trạng vitamin D và nó thường ở mức bình thường hoặc thậm chí tăng cao khi có liên quan đến cường cận giáp.thiếu vitamin D [3]. 

BẤM VÀO ĐÂY ĐỂ NHẬN CISTANCHE CHOTHIẾU VITAMIN D

1,25(OH)2D đến các cơ quan đích thông qua protein gắn vitamin D (VDBP) trong hệ tuần hoàn, sau đó liên kết với thụ thể vitamin D cục bộ (VDR). Được biết, VDR thuộc về một nhóm lớn các yếu tố phiên mã hạt nhân được kích hoạt bằng phối tử và nó có thể tự hào về biểu hiện gần như phổ biến và phụ thuộc vào mô trong các tế bào có nhân [4]. Bên cạnh việc kích hoạt sự hấp thụ, sản xuất và huy động cả canxi và phốt pho, vitamin D còn có một số chức năng không tạo xương và không chứa canxi, do đó đóng vai trò quan trọng đối với sức khỏe ngoài xương [3].

Để tránh nhiễm độc, calcidiol và calcitriol được điều hòa chặt chẽ bởi 25(OH)D 24- hydroxylase (CYP24A1), đây là enzyme chính làm bất hoạt vitamin D cho cả hai hợp chất [5]. Hơn nữa, hormone tuyến cận giáp (PTH) và yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi 23 (FGF23) cũng điều chỉnh quá trình chuyển hóa vitamin D. PTH được sản xuất bởi tuyến cận giáp thứ phát sau khi nồng độ canxi huyết thanh thấp; nó vừa kích thích quá trình luân chuyển xương vừa điều chỉnh tăng nồng độ 1,25(OH)2D do gây ra biểu hiện ở thận của cytochrome tochrome liên quan (CYP27B1). Thay vào đó, FGF23 được sản xuất bởi các nguyên bào xương và nguyên bào xương để đáp ứng với nồng độ phosphat và calcitriol trong huyết thanh cao và điều hòa quá trình sản xuất calcitriol bằng cách ức chế CYP27B1 ở thận [6,7]. Trong Hình 1, tác dụng hệ thống chính của 1,25(OH)2D ar

Vitamin D trong cân bằng nội môi xương

Vitamin D có tác dụng kiểm soát trực tiếp và gián tiếp quá trình hình thành chất nền xương, vì chức năng sinh lý chính của nó là điều hòa sự hấp thụ hoặc tái hấp thu canxi và phốt pho ở nhiều mức độ khác nhau. Trong khung này, thận có vai trò quan trọng: khi canxi và phốt pho vô cơ được lọc thành purine, 1,25(OH)2D, cùng với PTH, điều chỉnh sự tái hấp thu của chúng thông qua các kênh và chất vận chuyển khác nhau ở các đoạn xa, hình ống [8]. Trong điều kiện chức năng thận bình thường, khoảng 98% lượng canxi được lọc sẽ đượcđược tái hấp thu ở thận; ở ống lượn gần, nơi thuốc lợi tiểu thiazide, 1,25(OH)2D và PTH không có ảnh hưởng, cơ chế cạnh tế bào phụ thuộc Na làm trung gian cho sự hấp thu 50–60% của toàn bộ lượng canxi. Quai xuống và nhánh lên mỏng của quai Henle chỉ đóng vai trò thứ yếu trong cân bằng nội môi canxi. Mặt khác, tỷ lệ phần trăm quan trọng của việc tái hấp thu khoáng chất đã lọc xảy ra ở nhánh dày, lên (20%), ống lượn xa (10–15%),

phụ thuộc và qua trung gian bởi các kênh canxi biểu mô, calbindin và màng huyết tương Ca2+ ATPase (ATP2B1) [9–11]. Một chức năng quan trọng khác của vitamin D là tăng cường tái hấp thu canxi và phốt pho ở ruột. Điều này thực sự được chứng minh bằng ảnh hưởng lớn của vitamin D đến lượng hấp thu canxi qua đường ruột: khi thiếu hụt 25(OH)D, chỉ 10–20% lượng canxi ăn vào cuối cùng sẽ đi vào máu, trong khi mức prohormone thích hợp sẽ cải thiện sự hấp thu. đến 30–40% [12,13]. Nhiều tác dụng trực tiếp của vitamin D lên mô xương vẫn chưa được biết đầy đủ. Tuy nhiên, có rất nhiều bằng chứng cho thấy vitamin D có liên quan đến sự lắng đọng mô xương.

Một chức năng quan trọng khác của vitamin D là tăng cường tái hấp thu canxi phốt pho ở ruột. Điều này thực sự được chứng minh bằng ảnh hưởng lớn của vitamin D đến lượng hấp thu canxi qua đường ruột: khi thiếu 25(OH)D, chỉ 10-20% lượng canxi ăn vào cuối cùng sẽ đi vào máu, trong khi mức prohormone thích hợp sẽ cải thiện sự hấp thụ đến 30-40%(12,13). Nhiều tác dụng trực tiếp của vitamin D lên mô xương vẫn chưa được biết đầy đủ. Tuy nhiên, có rất nhiều bằng chứng cho thấy rằng sự tham gia của vitamin D vào quá trình lắng đọng và tái tạo mô xương không chỉ được thể hiện thông qua việc điều chỉnh nồng độ Ca/P huyết thanh với sự phối hợp chặt chẽ của PTH mà còn thông qua tác động trực tiếp lên tế bào xương. biểu hiện VDR, nguyên bào xương và nguyên bào xương (14). Mặc dù thực tế rằng quá trình hydroxyl hóa 1a của (OH)D thành 125(OH)D trong tế bào xương đã được mô tả từ nhiều năm trước, việc phát hiện ra hoạt động tự tiết/cận tiết của nó đối với sự trưởng thành và tăng sinh của nguyên bào xương và hủy cốt bào là tương đối gần đây [15]. Người ta đã chứng minh rằng 1,25(OH)2D thúc đẩy sự biểu hiện của RANKL, Osteocalcin và Osteopontin, liên quan đến sự trưởng thành và khoáng hóa của nguyên bào xương. Hơn nữa, 1,25(OH)2D cũng kiểm soát hoạt động tiêu hủy hủy xương tăng động và điều chỉnh tăng sự biểu hiện của FGF23 và sclerostin thông qua VDR [16].

3. Vitamin D trong bệnh thận mãn tính và bệnh thận giai đoạn cuối

Bệnh nhân cóbệnh thận mãn tính(CKD) và bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) xuất hiện nhiều hơnthiếu vitamin D trầm trọngvà sự thiếu hụt so vớidân số khỏe mạnh. Các định nghĩa khác nhau vềthiếu vitamin Dvà sự thiếu hụt đã được cung cấp trong vài năm qua, dẫn đến các hướng dẫn, phạm vi và giới hạn không đồng nhất. Tuy nhiên, hầu hết các bác sĩ lâm sàng đều tham khảo các khuyến nghị của Hiệp hội Nội tiết, trong đó nồng độ 25(OH)D < 20 ng/mL được xác định là thiếu hụt, nồng độ từ 21 đến 29 ng/mL là thiếu hụt và nồng độ trong huyết thanh > 30 ng/mL là bình thường/ đầy đủ [16]. Do những hạn chế nghiêm trọng về chế độ ăn uống ở những đối tượng bị suy giảm chức năng thận và sự hiện diện của các bệnh đi kèm có thể ảnh hưởng đến việc nhập viện và khả năng di chuyển (dẫn đến ít tiếp xúc với ánh nắng mặt trời), bệnh nhân CKD thường cần bổ sung vitamin D, chủ yếu là các chất bổ sung dựa trên cholecalciferol và calcifediol [17]. Hơn nữa, quá trình 1 -hydroxyl hóa 25(OH)D bị suy giảm do mô thận bị tổn thương. Kết quả là hạ canxi máu và tăng phosphat máu, thứ phát sau suy thận, dẫn đến cường cận giáp thứ phát và tăng nồng độ huyết thanh của yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi có nguồn gốc từ tế bào xương, tăng phosphat 23 (FGF23) [18]. PTH và FGF23 có tác dụng trái ngược nhau trong việc điều chỉnh 1 -hydroxylase: trong khi PTH tăng cường biểu hiện của nó để đảo ngược xu hướng mất canxi, FGF23, được kích hoạt do giữ lại phốt phát, ức chế biểu hiện 1 -hydroxylase ở thận [7]. Sự thiếu hụt dài hạn 25(OH)D và 1,25(OH)2D và cường cận giáp thứ phát gây ra nhiều tổn thương xương, thường thấy ở nhóm bệnh nhân CKD/ESRD được gọi là bệnh thận mãn tính – rối loạn khoáng chất và xương (CKD- MBD) [19].

4. Vitamin D và CKD-MBD

Thiếu hụt 25(OH)D và 1,25(OH)2D kéo dài gây giảm mật độ khoáng xương và mất xương tiến triển, do đó khiến bệnh nhân mắc nhiều rối loạn về xương, nguy cơ gãy xương bệnh lý cao hơn, tỷ lệ mắc bệnh và tử vong đáng kể. và cuối cùng là tăng chi phí chăm sóc sức khỏe [20,21].

Trong thực hành lâm sàng, nhiều tên gọi được sử dụng để chỉ ra các bệnh về xương liên quan đến CKD và chúng có thể được tóm tắt thành ba thực thể bệnh lý cơ bản: loãng xương, CKD-MBD và loạn dưỡng xương do thận [22].

Loãng xương được định nghĩa là một rối loạn hệ thống của xương, trong đó sức mạnh và sức đề kháng của xương bị tổn hại và do đó, bệnh nhân bị ảnh hưởng có nguy cơ gãy xương cao do giảm mật độ khối xương (BMD, lượng khoáng chất trên mỗi cm vuông, biểu thị bằng g/ cm2 ) và chất lượng xương (BQ, toàn diện về vi kiến ​​trúc, khoáng hóa, luân chuyển và tích lũy vết nứt vi mô) [23–28]. Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), "loãng xương được định nghĩa là BMD có độ lệch chuẩn từ 2,5 trở lên dưới giá trị trung bình đối với phụ nữ trẻ khỏe mạnh (điểm T < −2,5 SD)". Ngưỡng thứ hai, cao hơn nằm trong khoảng từ −1 đến −2,5 SD mô tả “khối lượng xương thấp” hoặc tình trạng thiếu xương [23].

CKD-MBD là một rối loạn chuyển hóa khoáng chất có hệ thống, bắt đầu bằng việc giữ lại phốt pho và tăng nồng độ FGF23 và PTH, dẫn đến sự phục hồi bất lợi về tính toàn vẹn của xương. Bệnh được đặc trưng bởi sự thay đổi các dấu ấn sinh học chính của CKD-MBD (canxi, phốt pho, vitamin D và PTH) liên quan đến các bất thường về chu chuyển xương, khoáng hóa và thể tích (TMV); vôi hóa ngoài xương; và xơ vữa động mạch [29]. Trong Hình 2, cơ chế bệnh sinh của CKD-MBD được trình bày.

Hình 2. Cơ chế bệnh sinh của CKD-MBD và các tác động toàn thân chính của nó. FGF23, yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi 23; P, phốt pho; PTH, hormone tuyến cận giáp; Ca, canxi

Cuối cùng, thuật ngữ "loạn dưỡng xương do thận" mô tả các hình thái hình thái khác nhau của bệnh xương có thể được chẩn đoán ở bệnh thận mạn thông qua sinh thiết xương [30], theo phân loại của TMV. Trong trường hợp này, xương vỏ được quan tâm chủ yếu [22]. Viêm xương xơ nang là bệnh chính trong số các rối loạn về xương này và được đặc trưng bởi sự luân chuyển xương cao, kích hoạt việc sản xuất xương dạng sợi thay vì xương dạng phiến mỏng, kháng thuốc, do nồng độ PTH huyết thanh cao [22]. Ngược lại, trong bệnh xương mất động lực, tốc độ luân chuyển xương thấp là phổ biến, do hoạt động của các nguyên bào xương và hủy cốt bào giảm. Do đó, khả năng giải phóng hoặc dự trữ canxi của xương bị tổn hại, dẫn đến nồng độ canxi dao động rộng [24,25

Nồng độ sinh lý của 25(OH)D có tác dụng ức chế phiên mã PTH [28]. Trong bệnh cường cận giáp thứ phát, 25(OH)D có tác dụng hiệp đồng với 1,25(OH)2D trong sản xuất PTH [28].

Thiếu vitamin D (cả 25(OH)D và 1,25(OH)2D) rất phổ biến ở người bệnh thận mạn. Trước đây, một phân tích cắt ngang trên 825 bệnh nhân HD cho thấy 78% nhóm thuần tập bị thiếu vitamin D (25(OH)D) (<30 ng/mL) and 18% had severe deficiency (<10 ng/mL). Moreover, they demonstrated that 25(OH)D deficiency was associated with increased early mortality [28]. This phenomenon contributes to the development of high PTH levels and the worsening of secondary hyperparathyroidism

Một số nghiên cứu đã báo cáo mối liên quan giữa 25(OH)D tự do và sự suy giảm PTH huyết thanh [31]. Tuy nhiên, một số người khác vẫn chưa đạt được kết luận như vậy [32]. Trên thực tế, vẫn chưa chắc chắn liệu mức 25(OH)D có thể đại diện cho tổng lượng vitamin D có hoạt tính sinh học hay không. Trên thực tế, việc bổ sung cả cholecalciferol và calcifediol đều có hiệu quả trong việc tăng tổng lượng và mức 25(OH)D tự do. liên quan đến sự suy giảm nồng độ PTH huyết thanh [33]. Ở bệnh nhân CKD, việc bổ sung cholecalciferol cho thấy nồng độ 25(OH)D trong huyết thanh tăng đáng kể và giảm nồng độ PTH khi so sánh với giả dược [34]. Gần đây hơn, Westerberg đã báo cáo rằng cholecalciferol liều cao (8000 IU/ngày) ở bệnh nhân CKD giai đoạn 3-4 ngăn ngừa sự phát triển của cường tuyến cận giáp thứ phát mà không làm tăng nguy cơ tăng canxi máu và tăng phosphat máu [35].

Hướng dẫn KDIGO CKD-MBD năm 2017 gợi ý rằng cần điều chỉnh tình trạng thiếu vitamin D nếu bệnh thận mạn giai đoạn 3 đến 5a, những bệnh nhân chưa được lọc máu có mức PTH cao tiến triển hoặc dai dẳng [19]. Sử dụng vitamin D có thể được coi là liệu pháp bổ trợ để phòng ngừa cường cận giáp thứ phát vì tỷ lệ thiếu vitamin D cao trong dân số nói chung và ở bệnh nhân CKD. Hơn nữa, vitamin D có nhiều tác dụng đa hướng và toàn thân, như đã mô tả ở trên. Mặc dù có nhiều bằng chứng ủng hộ lợi ích của việc bắt đầu bổ sung vitamin D để làm giảm sự phát triển của bệnh cường cận giáp thứ phát, nhưng hiệu quả của việc sử dụng vitamin D cho mục đích này vẫn cần nhiều thử nghiệm ngẫu nhiên, có kiểm soát hơn để chứng minh.

5. Tác dụng của liệu pháp Vitamin D

Do thời gian tồn tại lâu dài của phức hợp 25(OH)D và protein gắn vitamin D (15 ngày), chế độ dùng hàng ngày, hàng tuần hoặc hàng tháng có thể có hiệu quả trong việc khôi phục mức 25(OH)D [18,36,37] .

Hiện tại, không có bằng chứng hiện tại nào ủng hộ công thức vitamin D dinh dưỡng này hơn công thức khác trong bệnh thận mạn và không có bằng chứng nào phân tích lợi ích thu được từ việc kết hợp vitamin D dinh dưỡng (ergocalciferol, cholecalciferol và calcifediol) và vitamin D hoạt hóa (VDRA, calcitriol và paricalcitol) [14]. Các báo cáo mới nhất chỉ ra rằng ở những bệnh nhân mắc bệnh thận mạn, các dạng dinh dưỡng của vitamin D có hiệu quả hạ PTH kém và việc bổ sung vitamin D kém hơn VDRA trong điều trị cường cận giáp, đặc biệt ở bệnh nhân chạy thận nhân tạo [14,27]. Tuy nhiên, việc bổ sung cholecalciferol ở bệnh nhân chạy thận làm tăng cả nồng độ 25(OH)D và 1,25(OH)2D, cho thấy hoạt động ngoài thận có thể có ý nghĩa ở những bệnh nhân này [14]. Những tác động này phụ thuộc vào liều lượng vitamin D, loại hợp chất vitamin D, thời gian nghiên cứu và đối tượng được kiểm tra.

Kandula và cộng sự. báo cáo rằng vitamin D dinh dưỡng dẫn đến tăng mức 25(OH)D mà không ảnh hưởng đến mức canxi và phốt pho nhưng làm giảm mức PTH huyết thanh (giảm 41%), chủ yếu ở bệnh nhân chạy thận nhân tạo [38–40]. Jean và cộng sự. mô tả tác dụng tích cực của việc bổ sung 25(OH)D có hệ thống trong giai đoạn trước lọc máu để ngăn ngừa bệnh cường cận giáp thứ phát (SHPT) [41].

Liên quan đến chuyển hóa khoáng chất, vitamin D đã cho thấy nhiều tác dụng liên quan đến tiến triển suy thận và bệnh tim mạch. Sử dụng cholecalciferol liều cao dường như cải thiện các thông số tim mạch và nội mô ở trẻ em mắc bệnh thận mạn, được đo thông qua sự giãn nở qua trung gian dòng chảy, độ cứng động mạch và liều lượng homocysteine ​​và von Willebrand trong huyết tương [42]. Tuy nhiên, Karakas et al. xác nhận rằng việc sử dụng cholecalciferol đã cải thiện tỷ lệ giãn nở qua trung gian dòng chảy ở bệnh nhân đang điều trị lọc máu mãn tính [43].

Ở những bệnh nhân bị bệnh thận mạn do tiểu đường sử dụng thuốc ức chế men chuyển angiotensin, việc giảm protein niệu bằng cách bổ sung vitamin D tự nhiên đã được mô tả [44]. Một RCT của Meireless et al. tiết lộ rằng cholecalciferol đã thúc đẩy quá trình điều hòa tăng biểu hiện CYP27B1 và ​​VDR trong bạch cầu đơn nhân và làm giảm nồng độ IL-6 huyết thanh và protein phản ứng C [45]. Trong một phân tích tổng hợp gần đây, Mann et al. không tìm thấy tác dụng đáng kể của việc bổ sung vitamin D đối với tỷ lệ tử vong [46].

Năm 2014, một phân tích của Cochrane cho thấy một số bằng chứng cho thấy vitamin D có thể làm giảm tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân và tử vong do ung thư ở những người tham gia lớn tuổi. Tăng bài tiết canxi qua nước tiểu, suy thận, ung thư và rối loạn tim mạch, tiêu hóa, tâm thần hoặc da không bị ảnh hưởng đáng kể về mặt thống kê khi bổ sung vitamin D [47].