Quá trình phát triển từ bệnh viêm thận lupus đến xơ thận là gì?
Mar 19, 2022
Liên hệ: Audrey Hu Whatsapp / hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com
Xuewei Ding1,2, Yi Ren1,2,3và Xiaojie He1,2*
Viêm thận lupus(LN) là một biến chứng thường gặp của bệnh lupus ban đỏ hệ thống (SLE) và là một yếu tố nguy cơ chính gây bệnh tật và tử vong. Các nucleic không có tế bào (DNA / RNA) dồi dào ở bệnh nhân SLE, đặc biệt là dsDNA, là chất quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của SLE và LN. Sự lắng đọng của phức hợp miễn dịch DNA / RNA (DNA / RNA-ICs) trong cầu thận gây ra một loạt các phản ứng viêm dẫn đến rối loạn tế bào thận thường trú và cuối cùng là thận.xơ hóa. DNA / RNA không tế bào là chất cảm ứng hiệu quả nhất của interferon loại I (IFN-I). Tế bào thận thường trú (chứ không phải tế bào miễn dịch xâm nhập) là nguồn chính của IFN-I trongquả thận. IFN-I đến lượt nó lại làm hỏng các tế bào thận thường trú. Không chỉ là nạn nhân của tế bào thận thường trú mà còn là những người tham gia vào cuộc chiến miễn dịch này. Tuy nhiên, cơ chế tạo IFN-I trong cư dânthậntế bào và cơ chế bệnh lý của IFN-I thúc đẩy thậnxơ hóavẫn chưa được làm sáng tỏ đầy đủ. Bài báo này đánh giá dịch tễ học mới nhất của LN và quá trình phát triển của nó thảo luận về cơ chế hình thành IFN-I trong tế bào thận thường trú và vai trò của IFN-I trong cơ chế bệnh sinh của LN và có thể mở ra một triển vọng mới cho việc điều trị LN.
Từ khóa: xơ hóa, IFN-I, viêm thận lupus, cảm biến axit nucleic, cơ chế bệnh sinh,thậntế bào cư trú
Cistanche tubulosa ngăn ngừa bệnh thận, bấm vào đây để lấy mẫu
GIỚI THIỆU
Lupus ban đỏ hệ thống (SLE) là một bệnh tự miễn, trong đó các phức hợp miễn dịch (IC) hình thành và lắng đọng ở nhiều cơ quan. Cácquả thậnlà một trong những cơ quan đích chính.Viêm thận lupus(LN) hiện diện ở ít nhất 30% đến 60% bệnh nhân SLE, và hầu hết tất cả các bệnh nhân đều có bệnh lý liên quan đến thận. Tỷ lệ mắc SLE và LN rất khác nhau giữa các khu vực trên thế giới và giữa các nhóm dân tộc (1). Mặc dù SLE phổ biến hơn ở phụ nữ so với nam giới trong tất cả các nhóm tuổi và dân số, một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng nam giới bị lupus bị LN nhiều hơn phụ nữ bị lupus và bệnh nhân bị LN trẻ hơn, chủ yếu thuộc chủng tộc / dân tộc châu Phi, châu Á và Tây Ban Nha. (2–5). LN có tỷ lệ tử vong cao gấp sáu lần tỷ lệ tử vong của dân số chung (6). LN là một yếu tố nguy cơ chính gây tử vong do SLE, với 10% bệnh nhân bị LN phát triển thành bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) (1, 7). So với bệnh nhân SLE không có LN, bệnh nhân LN có tỷ lệ tử vong tiêu chuẩn cao hơn (6-6. 8 so với 2,4) thời gian tử vong sớm hơn (6, 8–10). Trong những năm gần đây, chẩn đoán sớm, điều trị chuẩn hóa và các thuốc ức chế miễn dịch mới như mycophenolate mofetil, kháng thể đơn dòng kháng CD20, belimumab và các thuốc khác đã cải thiện đáng kể tiên lượng LN. Tuy nhiên, tỷ lệ tử vong 5- năm ở bệnh nhân LN chịu lửa nặng vẫn cao (1, 3, 11, 12). Do đó, việc làm sáng tỏ cơ chế bệnh sinh của nó có thể cung cấp cơ sở lý thuyết cho việc sàng lọc các mục tiêu điều trị hiệu quả đối với LN.
IFN-I là yếu tố trung tâm trong sự xuất hiện và phát triển của SLE. Các nghiên cứu gần đây cho thấy IFN-I có thể đóng một vai trò nào đó ở cấp độ các cơ quan đầu cuối trong SLE, đặc biệt là LN. IFN-I là một phản ứng để kích hoạt hầu hết các tế bào miễn dịch. Hiện tại, các nghiên cứu về mối quan hệ giữa IFN-I và LN chủ yếu tập trung vào các tế bào miễn dịch trong huyết thanh vàthận. Tế bào thận thường trú cũng có chức năng miễn dịch và tham gia vào cuộc chiến miễn dịch. Các tài liệu trước đây đã chỉ ra rằng các tế bào thận thường trú (thay vì xâm nhập vào các tế bào miễn dịch) là nguồn chính của IFN-I trongquả thậnvà IFN-I đó có thể gây tổn thương thận. Tuy nhiên, có rất ít nghiên cứu về việc sản xuất IFN-I trong thận và tác hại của IFN-I đối với các tế bào thận thường trú. Bài báo này xem xét mối quan hệ giữa IFN-I và tế bào thận thường trú LN và khám phá các con đường liên quan của IFN-I thúc đẩy cơ chế bệnh sinh của LN.
SINH THÁI HỌC CỦA LN
IC lắng đọng
Tiếp xúc với axit nucleic, sản xuất các kháng thể gây bệnh thận, và sự hình thành các vi mạch là những liên kết chính dẫn đến LN. Ba cơ chế đã được đề xuất cho sự hình thành hoặc lắng đọng vi mạch trên cầu thận, và chúng bao gồm (1) sự lắng đọng của các phức hợp miễn dịch tuần hoàn đã được hình thành trước (CIC) trong thận, (2) sự hình thành các vi mạch tại chỗ trong cầu thận, và ( 3) liên kết của các kháng thể kháng dsDNA với các kháng nguyên phản ứng chéo hiện diện trên bề mặt của các tế bào thận thường trú hoặc trong môi trường ngoại bào (13–17).
Các tự kháng nguyên và kháng thể lưu hành tạo thành CIC, được lắng đọng trong thận. Do sự thanh thải không đúng cách của các tế bào hoại tử, apoptotic và / hoặc sự gia tăng bất thường của tế bào chết ở bệnh nhân SLE, các nucleosom chưa phân loại (phức hợp của DNA và các cặp peptit histone chứa histone) được giải phóng vào máu, làm tăng tự kháng nguyên tuần hoàn và các kháng thể tiếp theo, tạo thành CIC. Chúng trốn tránh sự nhận biết của hệ thống miễn dịch và lắng đọng trong thận.
IC cũng có thể được hình thành tại chỗ. Cấu trúc đậm đặc điện tử (EDS) liên kết với màng đáy cầu thận (GBM) và chất nền trung bì tạo thành mục tiêu chính cho các kháng thể hướng nam ở cả chó và ngườiviêm thận lupus. Nucleosomes và các mảnh nhiễm sắc tích tụ do mất hoạt tính deoxyribonuclease 1 (Dnase -1) trong thượng thận và ngoài thượng thận. Sau đó, các thể nhân và các mảnh nhiễm sắc dễ dàng kích thích TLR9 thâm nhập vào các đại thực bào và tế bào đuôi gai, kích hoạt sự tiết MMP tại chỗ (18, 19). MMPs làm suy giảm hàng rào màng, cho phép các nucleosom và các mảnh nhiễm sắc liên kết với GBM (20, 21). Tiếp xúc với chất nhiễm sắc tại chỗ ở cầu thận tạo ra các kháng thể chống nhiễm sắc thể (anti-dsDNA và kháng thể kháng nucleosome) để trở thành chất gây bệnh và gây bệnh cho thận, thứ phát sau sự hình thành các vi mạch tại chỗ (15).
Ngoài việc liên kết với các đoạn DNA, chúng còn liên kết với các kháng nguyên phản ứng chéo trên bề mặt tế bào thận để kích hoạt sự tăng sinh tế bào, quá trình chết rụng, viêm vàxơ hóađường dẫn (13, 14, 17). Các kháng thể chống dsDNA liên kết với tế bào trung bì thận (RMC) thông qua phản ứng chéo với annexin II (22), a-actinin (23, 24) và protein P của ribosome trên bề mặt tế bào (25). Các kháng thể kháng dsDNA liên kết với các tế bào nội mô cầu thận (GEC) thông qua phản ứng chéo với các protein màng có MW 30–35, 44, 68, 110 và 180 kDa (26). Các kháng thể chống dsDNA liên kết với các tế bào biểu mô ống thận (TEC) thông qua phản ứng chéo với các polypeptit A và D SnRNP (27). Tính đa hoạt của các kháng thể kháng dsDNA có thể liên quan đến sự giống nhau về cấu trúc / cấu trúc của mô phỏng phân tử (28). Sau khi liên kết với bề mặt tế bào, các kháng thể kháng dsDNA di chuyển đến tế bào chất và / hoặc nhân, thúc đẩy sự phát triển và tăng sinh của tế bào, hoặc lần lượt gây ra quá trình apoptosis (29). Các nghiên cứu gần đây đã báo cáo rằng chiết xuất RG2 từ vi khuẩn cộng sinh đường ruột R. gnavus phản ứng chéo với các kháng thể kháng dsDNA để kích hoạt hoặc làm trầm trọng thêm cơ chế bệnh sinh miễn dịch của LN (30, 31).
Tùy thuộc vào loại, thời gian và mức độ nghiêm trọng của LN, các vi mạch có thể được tìm thấy trong các vùng dưới nội mô, dưới biểu mô, trung mô và tubulointerstitial (Hình 1). Sự phân bố, số lượng và đặc tính tiền viêm của vi mạch trong nhu mô thận quyết định sự hoạt hóa bổ thể, tình trạng viêm, tăng sinh tế bào và mức độ nghiêm trọng của tổn thương mô cầu thận và ống dẫn trứng (3, 5, 32, 33).
Mất cầu thận
Các vi mạch chủ yếu được lắng đọng ở cầu thận. Chất trung gian chính của tổn thương cầu thận do vi mạch là hệ thống bổ thể, đặc biệt là sự hình thành phức hợp tấn công màng C5b -9. C5b -9 được đưa vào màng cầu thận với số lượng cực kỳ thấp, biến đổi tế bào bình thường thành tế bào tác động gây viêm (34). Tế bào cầu thận kích thích miễn dịch sản xuất một lượng lớn các cytokine gây viêm (35, 36), làm tăng tốc độ tổn thương / lão hóa tế bào, đây có thể là một trong những cơ chế gây tổn thương cầu thận ở LN (37).
Tổn thương cầu thận qua trung gian vi mạch ban đầu thay đổi theo vị trí lắng đọng vi mạch. Sự lắng đọng vi mạch dưới nội mô dẫn đến sự tích tụ của các tế bào tiền viêm, gây ra bệnh tăng sinh và hình liềm cầu thận (38). GEC và lớp bề mặt GEC (còn được gọi là glycocalyx) là những điểm tiếp xúc đầu tiên với các thành phần của hệ thống miễn dịch tuần hoàn. Tế bào T được tuyển chọn vào cầu thận thông qua liên kết trực tiếp CD44 của chúng với thành phần axit hyaluronic (HA) của GEC glycocalyx (39). Các vi mạch làm thay đổi hình thái tế bào, điều chỉnh sự biểu hiện của caspase -3 'hoạt động, ức chế sự hình thành mạch và tăng sản xuất NO trong GEC (40). Autophagy là một quá trình trao đổi chất được bảo tồn, đóng vai trò bảo vệ trong nhiều loại tế bào và bệnh tật. IC ức chế hoạt động autophagy của GEC thông qua con đường phụ thuộc Akt / mTOR (41). Các kháng thể LN thúc đẩy tăng tiết endothelin -1 bởi GEC, dẫn đến phá vỡ các điểm nối chặt chẽ giữa các tế bào (42). Sự lắng đọng vi mạch dưới biểu mô dẫn đến tổn thương tế bào podocytes và các mức độ protein niệu khác nhau. Tổn thương podocyte được đặc trưng bởi hiệu ứng quá trình chân (FPE), mất các dấu hiệu đặc trưng cho podocyte và tách tế bào (43). Podocytes cũng góp phần hình thành lưỡi liềm cầu thận. Các tế bào podocytes biệt hóa di chuyển đến các crescents của tế bào. Tổn thương tế bào nang cuối cùng dẫn đến sự kích hoạt và tăng sinh của tế bào biểu mô thành (PEC) thông qua con đường JAK / STAT, sản xuất HB EGF và IL -6 và / hoặc không có phối tử (CXC motif) (CXCL) 12 , cùng góp phần vào sự hình thành lưỡi liềm của cầu thận (43). LN IgG kích thích sự sắp xếp lại tế bào xương và làm giảm mức độ yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) trong tế bào podocytes (42). Sự lắng đọng vi mạch trung bì dẫn đến tăng sinh RMC và tăng chất nền trung mạc. Môi trường viêm của LN gây ra RMCs sản xuất các cytokine tiền viêm, giúp tuyển chọn bạch cầu (44); thúc đẩy RMCs biểu hiện mức độ cao hơn của protein nền và điều chỉnh các enzym phân hủy chất nền, dẫn đến lắng đọng chất nền trung bì (44, 45); điều chỉnh chu kỳ tế bào và thúc đẩy tăng sinh RMC (46).
Podocytes, GEC và RMC trong cầu thận tương tác và hỗ trợ lẫn nhau. Podocytes sản xuất VEGF cần thiết cho sự tồn tại của GECs (47, 48); GECs tạo ra yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu (PDGF) cần thiết cho sự sống còn của RMCs; RMCs cô lập yếu tố tăng trưởng biến đổi tiềm năng-b (TGF-b), do đó bảo vệ GEC khỏi quá trình apoptosis (49). Tổn thương tiến triển đối với một loại tế bào cuối cùng có thể dẫn đến tổn thương của các loại tế bào khác. Sự hoạt hóa, giảm biệt hóa hoặc tăng sinh của các tế bào cầu thận dẫn đến mất tính toàn vẹn cấu trúc của cụm cầu thận và cuối cùng dẫn đến chết cầu thận.
Xơ hóa mô kẽ ống
Cung cấp máu từ tubulointerstitium thận được cung cấp bởi dòng chảy cầu thận. Mất cầu thận ảnh hưởng đến sự tồn tại của mô kẽ ống thận. Những thay đổi do mất khả năng tồn tại của các kẽ ống, chẳng hạn như teo ống,xơ hóa, và thâm nhiễm kẽ. Tổn thương tế bào biểu mô ống thận (TECs) là một nguyên nhân quan trọng của thậnxơ hóa(50, 51). Mức độ nghiêm trọng và tần suất của tổn thương TECs xác định liệu cơ chế sửa chữa này dẫn đến phục hồi hay tiến triển thành xơ hóa (52). TEC thực hiện cơ chế sửa chữa để phục hồi chức năng bình thường khi chấn thương nhẹ hoặc trong thời gian ngắn. Các TEC gặp phải tình trạng sửa chữa không thành công khi chấn thương nặng và dai dẳng vượt quá cơ chế sửa chữa bình thường. Sự sửa chữa sai lầm được biểu hiện ở hai khía cạnh: chu kỳ tế bào bắt giữ ở pha G2 / M, được đặc trưng bởi sự biểu hiện của p53, p21 và p16INK4a; kiểu hình bài tiết liên quan đến lão hóa, được đặc trưng bởi sự tiết ra các yếu tố tiền viêm và yếu tố tiền xơ, bao gồm TGF-b1, yếu tố tăng trưởng mô liên kết (CTGF), CXCL1, IL -6, IL {{15} } (50, 53–56). Những yếu tố này thúc đẩy một vi môi trường viêm mãn tính có lợi cho mô sợi (53). TEC tiết ra các cytokine tiền viêm để tuyển mộ và kích hoạt các tế bào viêm khác nhau. Và những tế bào được tuyển chọn này tiếp tục sản xuất ra các cytokine thúc đẩy sự biến đổi của TEC, nguyên bào sợi và pericytes thành loại nguyên bào sợi (50, 57, 58). Cuối cùng, TEC, nguyên bào sợi và pericytes biểu hiện a-actin cơ trơn (a-SMA) và thúc đẩy sự lắng đọng của chất nền ngoại bào (ECM), góp phần vào quá trình xơ hóa thận cuối cùng.
Mặc dù các vi mạch chủ yếu được phát hiện ở cầu thận ảnh hưởng đến khả năng cầu thận và mô kẽ, khoảng 70% bệnh nhân LN cũng có các vi mạch tập hợp dọc theo màng đáy ống dẫn đến viêm mô kẽ ống thận vàxơ hóa. Một nghiên cứu về sinh thiết LN cho thấy các vi mạch ống độc lập với vi mạch tuần hoàn và cầu thận (59). Các kháng thể kháng dsDNA đã được chứng minh là liên kết A và D SnRNP trong TEC, khiến chúng được nội hóa và vận chuyển đến các ngăn tế bào chất và nhân, hoặc chúng có thể vẫn ở bề mặt tế bào, nơi tương tác với bổ thể dẫn đến ly giải tế bào (27) . Sự gắn kết của các kháng thể kháng dsDNA với TEC gây ra những thay đổi kiểu hình trong TEC có thể thúc đẩy quá trình chuyển đổi biểu mô thành trung mô (EMT) (60). Một nghiên cứu khác đã chỉ ra rằng các kháng thể kháng dsDNA gây ra TEC tiết ra fibronectin hòa tan và tăng tổng hợp TGF-b1 và collagen hạ nguồn bằng cách kích hoạt trước ERK, p38 MAPK, JNK, PKC-a và PKC-bII (61).
Pericytes là nguồn nguyên bào sợi tiềm năng (50, 57, 58). Mất pericytes dẫn đến mỏng các mao mạch. Sự mỏng đi của mao mạch gây ra tình trạng thiếu oxy trong TECs, làm tăng ứng suất oxy hóa kẽ. TEC bị thương hoặc thiếu oxy tiết ra yếu tố gây giảm oxy -1 a (HIF - 1 a) và VEGF tiếp theo để thúc đẩy sự tồn tại và tăng sinh của tế bào nội mô (EC), làm tăng mật độ mao mạch quanh mạch (62, 63). Tuy nhiên, việc sản xuất quá nhiều VEGF sẽ thúc đẩy sự hình thành các mạch bị rò rỉ và không hoạt động, do đó dẫn đến môi trường thiếu oxy và oxy hóa cao (64). Bên cạnh đó, VEGF có thể được sử dụng như một yếu tố chống viêm để làm trầm trọng thêmxơ hóaphản hồi (64). Tình trạng thiếu oxy đã được chứng minh là thúc đẩy EMT như một yếu tố vi môi trường quan trọng (65–68). Tăng cường độ nền cũng làm trầm trọng thêm tình trạng thiếu oxy ở ống thận và sự tiến triển của EMT. Các yếu tố trên tạo thành một vòng luẩn quẩn.
Tổn thương vi mạch thận
Tổn thương vi mạch thận thường gặp ở LN và ngày càng được công nhận là dấu hiệu của LN. Năm loại bệnh lý của tổn thương vi mạch thận LN đã được đề xuất và chúng là lắng đọng phức hợp miễn dịch mạch máu (ICD), xơ cứng động mạch (AS), bệnh vi mạch huyết khối (TMA), bệnh mạch máu hoại tử không do viêm (NNV) và viêm mạch thận thực sự (TRV) ( 69). Có đến một phần ba số bệnh nhân LN có hai hoặc nhiều tổn thương mạch máu cùng một lúc. Mặc dù mỗi loại tổn thương có thể biểu hiện các yếu tố riêng biệt của nó, có một số cơ chế chung giữa các tổn thương mạch máu khác nhau. TEC bị hỏng làm mất pericytes dẫn đến mỏng mao mạch (50, 57, 58, 62–64). Sự kích hoạt và rối loạn chức năng của EC mạch máu, cũng như rối loạn chức năng hệ thống miễn dịch, là cơ chế chính của tổn thương vi mạch thận LN, đặc biệt là viêm mạch do vi mạch và các biến cố huyết khối liên quan đến kháng thể kháng phospholipid (APL) (69). Sự gắn kết của các tự kháng thể với EC của mạch máu và sự lắng đọng của CIC trên các vi mạch dẫn đến những thay đổi trong kết nối giữa các EC, do đó kích hoạt bổ thể, tăng biểu hiện của các phân tử kết dính, cytokine gây viêm và chemokine, và tăng tính thấm của EC. Sự hoạt hóa và rối loạn chức năng của EC tiếp tục tuyển mộ các bạch cầu đơn nhân thông qua các phân tử kết dính và chemokine, gây ra sự kết tập tiểu cầu, dẫn đến hoạt động đông máu và vi huyết khối (70, 71). Biến cố huyết khối do APL là cơ chế quan trọng của LN TMA ở thận (72). Bệnh nhân TMA có kết quả thận xấu nhất (73). Tổn thương vi mạch thận ảnh hưởng xấu đến kết quả thận lâu dài và có thể quyết định việc lựa chọn chiến lược điều trị (73, 74) (Hình 2).
CÁC CƠ CHẾ HÌNH THÀNH IFN-I TRONG KIDNEY
Các nghiên cứu lâm sàng đã phát hiện ra rằng bệnh nhân LN biểu hiện quá mức IFN-I, và hoạt động IFN-I có liên quan chặt chẽ đến tình trạng viêm LN (75-77). Các nghiên cứu trên động vật thực nghiệm đã chỉ ra rằng tiếp xúc với IFN-I ở chuột NZB / W hoặc chuột C57BL / 6J làm tăng tốc độ viêm cầu thận, hình liềm cầu thận và viêm thận kẽ ống thận (78–80); giảm hoạt tính sinh học của IFN-I ở chuột NZB / W làm giảm bớt bệnh lý thận và cải thiện tỷ lệ sống sót (81). Mặc dù một nghiên cứu đã chỉ ra rằng LN qua trung gian của thụ thể Toll-like 7 (TLR7) độc lập với tín hiệu IFN-I, nhưng nó không đủ để che giấu vai trò cuối cùng của IFN-I trong việc tăng tốc viêm thận (82). IFN-I bao gồm IFN-a và IFN-b, đóng vai trò sinh học bằng cách liên kết với các thụ thể interferon loại I (IFNAR).
Cơ chế tạo IFN-I
Axit nucleic không có tế bào (DNA / RNA) là chất cảm ứng hiệu quả nhất của IFN-I. Chúng được nhận biết bởi các cảm biến axit nucleic nội bào, chúng kích hoạt con đường tín hiệu tạo ra IFN-I (Hình 3). Cảm biến DNA bao gồm TLR9 của endosome, chất kích hoạt phụ thuộc DNA của các yếu tố điều hòa IFN (DAI), protein cảm ứng interferon 16 (IFI16) và tổng hợp chu kỳ GMP-AMP (cGAMP) (cGAS). Cảm biến RNA bao gồm TLR3, TLR7, TLR8, gen cảm ứng axit retinoic I (RIG-I) và protein liên quan đến biệt hóa hắc tố 5 (MDA5). Liên kết TLR7 / 8 với ssRNA và liên kết TLR9 với DNA CpG kích hoạt các con đường truyền tín hiệu xuôi dòng — protein tiếp hợp MyD88 và các yếu tố phiên mã như IRAKs, TRAF6 và IRF7, sau đó dẫn đến tiết ra liên kết IFN-a (83, 84) .TLR3 với dsRNA tạo ra IFN-b chủ yếu thông qua lộ trình báo hiệu TRIF-TBK 1- IRF3. cGAS (85, 86), DAI (87), IFI16 (88) nhận ra dsDNA và sau đó kích hoạt trình kích thích của các gen interferon (STING) - Con đường tín hiệu gắn kết TANK 1 (TBK1) -IRF3 để điều chỉnh quá trình phiên mã của IFN-b và gen cảm ứng IFN. RIG-I và MDA5 nhận ra dsRNA và trải qua những thay đổi cấu trúc để tạo ra tín hiệu kháng vi-rút ty thể (MAVS), sau đó kích hoạt IRF3 / 7 bởi TRAF6 / 3, dẫn đến sản sinh IFN-I (89).
Bệnh nhân SLE rất giàu chất nhiễm sắc hoặc axit nucleic không tế bào, đặc biệt là dsDNA, do sự thanh thải khiếm khuyết của tế bào apoptotic và tế bào hoại tử và tăng bẫy ngoại bào bạch cầu trung tính (NET). Các axit DNA / RNA không có tế bào này kích hoạt các con đường truyền tín hiệu trên thông qua các cảm biến DNA / RNA nội bào để kích hoạt sản xuất IFN-I (90). Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng có một số locus gen nhạy cảm liên quan đến SLE trong các con đường truyền tín hiệu trên, và các biến thể gen của chúng góp phần tạo ra IFN-I và sự tiến triển của LN (Bảng 1).
Các nhà sản xuất chính của IFN-I trong thận
Hệ thống IFN-I trong SLE ở trạng thái kích hoạt lâu dài. Tất cả các loại tế bào có nhân đều có thể sản xuất IFN-I trong quá trình lây nhiễm gây bệnh. Dưới nền tảng của SLE, các tế bào miễn dịch được kích hoạt một cách bất thường. Ví dụ, tế bào đuôi gai plasmacytoid (pDC) sản xuất ồ ạt IFN-a (103); bạch cầu trung tính tiết IFN-I trong giai đoạn đầu của bệnh (104). Tế bào T1 B sớm trong SLE tạo ra IFN-I, đặc biệt là IFN-b (105). Một nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng các tế bào thường trú ở thận (thay vì xâm nhập vào các tế bào miễn dịch) là nguồn chính của IFN-I trongquả thận(80). Bên cạnh axit nucleic không tế bào tuần hoàn và thành phần axit nucleic của CIC, axit nucleic kích thích miễn dịch thận là một nguồn quan trọng của axit nucleic gây bệnh. Các mảnh nhiễm sắc lớn trongquả thậnbị phơi nhiễm do cơ chế điều hòa giảm chọn lọc hoạt động của Dnase1 trong thận (16, 106, 107). Các tự kháng thể gây bệnh lupus xâm nhập vào tế bào thận, làm hỏng cấu trúc tế bào, tăng cường phân cắt DNA và gây chết tế bào (29, 108). Một nguồn tiềm năng khác của axit nucleic kích thích miễn dịch thận là NET do bạch cầu trung tính tiết ra trong cầu thận và ống thận, chúng không bị phân hủy hoàn toàn và được tạo thành từ DNA, histon và protein của bạch cầu trung tính (109–111). NET kích hoạt đường dẫn cGAS-STING hoặc đường dẫn TLR9 để tạo IFN-I (111, 112). Loại phụ IFN-I do tế bào cư trú ở thận tiết ra và sự biểu hiện của thụ thể DNA / RNA trong tế bào cư trú ở thận là khác nhau (Bảng 2).
Podocyte
DNA / RNA-ICs tạo ra IFN-b trong tế bào vỏ. Tế bào nang được xử lý bằng phối tử TLR3 — polyIC — biểu hiện IFN-I. Và tế bào vỏ biểu hiện TLR 1-6 và TLR9 (113). Masum MA và cộng sự. phát hiện ra rằng TLR9 biểu hiện quá mức trong tế bào podocyte ở chuột bị viêm cầu thận tự miễn (AGN), có liên quan đến tổn thương podocyte cầu thận (114). Tuy nhiên, Machida H et al. phát hiện ra rằng TLR9 chỉ được biểu hiện trong tế bào nang của bệnh nhân LN hoạt động và biến mất trong thời gian thuyên giảm (115). cGAS và IFI16 là các cảm biến DNA chính trong tế bào nang và kích hoạt sự biểu hiện của IFN-b bằng cách kích hoạt con đường cGAS / IFI 16- STING, do đó thúc đẩy sự tiến triển của LN ở bệnh nhân SLE (116). Bên cạnh đó, Kimura J et al. đã phân tích chuột mô hình BXSB / MPJ-YAa lupus và nhận thấy rằng sự biểu hiện của TLR8 và các cytokine hạ nguồn của nó đã tăng lên đáng kể ở chuột lupus, và TLR8 được khu trú trong tế bào podocytes (117).
RMC
DNA / RNA-ICs tạo ra IFN-b trong RMC. Trong ngữ cảnh của SLE, RMC biểu hiện TLR 1-4 và TLR6, đặc biệt biểu hiện cao TLR3 (118) .TLR3 thuộc phân nhóm TLR đặc hiệu axit nucleic kích hoạt sản xuất IFN-b bằng cách nhận ra dsRNA (119). Tuy nhiên, RMC không biểu thị các thành viên khác của nhóm con TLR — TLR 7-9 (118, 119). Bên cạnh đó, RMC của bệnh nhân LN cho thấy mức độ biểu hiện MDA5 cao (120). dsRNA gây ra RMC để giải phóng IFN-a / b bởi MDA5 (thay vì RIG-I); IFN-a / b có thể kích hoạt các RMC trong một vòng lặp nội tiết - nội tiết (121). Mặc dù RMC không biểu hiện TLR9 (118, 119), DNA-IC cũng gây ra sự kích hoạt RMC. Qing X và cộng sự. phát hiện ra rằng kháng thể kháng dsDNA IgG điều chỉnh các gen tiền viêm RMCs ở chuột MRL / LPR (122). Allam R và cộng sự. phát hiện ra rằng dsDNA của virus đã kích thích RMCs sản xuất IFN-b và gen cảm ứng IFN độc lập với DAI (123).
GEC
DNA / RNA-ICs tạo ra IFN-b trong GEC. GEC thể hiện TLR 1-6 (124). dsRNA kích hoạt TLR3 và cảm ứng GEC để biểu hiện IFN-b (125, 126). Liu Q và cộng sự. nhận thấy rằng dsRNA gây ra biểu hiện GECs của RIG-I và MDA5 thông qua con đường tín hiệu TLR3 / IFN-b (127). Đồng thời, dsRNA kích hoạt các GEC thông qua RIG-I để tiết ra IFN-a / b, trong khi IFN-a / b không thể kích hoạt các GEC trong một vòng lặp tự nội tiết (128). GEC thiếu một TLR đặc hiệu cho DNA duy nhất — TLR9 (124). Tuy nhiên, Hagele H et al. đã kích thích các GEC bằng dsDNA của virus và nhận thấy rằng dsDNA của virus đã xâm nhập vào GEC thông qua quá trình nội bào và sau đó kích hoạt các GEC để tạo ra IFN-a / b theo cách không phụ thuộc vào TLR (129). IFN-b có thể gây ra biểu hiện DAI và quá trình phosphoryl hóa IRF3, nhưng IFN-b không thể kích hoạt GEC trong vòng tuần hoàn tự nội tiết (129).
Khác
Tế bào thận thường trú cũng bao gồm TEC, nguyên bào sợi mô kẽ thận và tế bào nội mô mao mạch phúc mạc (PTC ECs). Castellano G và cộng sự. thấy rằng TEC là nhà sản xuất chính của IFN-a (130). Các nghiên cứu gần đây đã phát hiện ra rằng TEC biểu hiện RIG-I, một thụ thể nhận dạng mẫu nội bào tham gia vào quá trình sản xuất IFN-b bằng cách nhận biết RNA (131). Người ta vẫn chưa biết liệu các nguyên bào sợi mô kẽ thận có sản xuất IFN-I và sự biểu hiện thụ thể DNA / RNA nội bào của chúng hay không. Mức độ biểu hiện TLR9 đã tăng lên đáng kể trong PTC EC ở chuột mô hình AGN dễ bị lupus và có liên quan đến tổn thương mao mạch phúc mạc và mô kẽ ống thận (132).
ẢNH HƯỞNG THIỆT HẠI CỦA IFN-I TRONG LN
Các tế bào thường trú ở thận là nguồn chính của IFN-I trongquả thận(80). Đến lượt nó, IFN-I do tế bào cư trú ở thận gây ra, thúc đẩy trạng thái viêm của tế bào cầu thận, dẫn đến thậnxơ hóa, sẹo và suy thận (80). Tác hại của IFN-I được thể hiện ở ba khía cạnh: (1) IFN-I gây ra sự sản sinh kháng nguyên và tự kháng thể hạt nhân, thúc đẩy sự hình thành các vi mạch; (2) IFN-I thu nhận bạch cầu để thúc đẩy các tổn thương tăng sinh; (3) IFN-I tác động lên các tế bào thận thường trú, dẫn đến kích hoạt tế bào, tổn thương, apoptosis và tiến triển đến thậnxơ hóa(Hinh 4).
IFN-I thúc đẩy sự hình thành kháng nguyên hạt nhân và tự kháng thể
IFN-I thúc đẩy sự hình thành các kháng nguyên hạt nhân. IFN-I có thể gây ra biểu hiện và huy động yếu tố kích hoạt tế bào B (BAFF) (133, 134). BAFF thúc đẩy việc kích hoạt các tế bào T (135) và sản xuất NETs (136). Tế bào SLE T hoạt động quá mức dẫn đến siêu phân cực ti thể, cuối cùng dẫn đến tăng sản xuất các loại oxy phản ứng (ROS) (137). ROS có thể sửa đổi các thành phần tế bào và chất chuyển hóa, tạo cho chúng khả năng sinh miễn dịch (138). ROS góp phần hình thành NETs (112). NET gây ra sự kích hoạt phối hợp của TLR9 và thụ thể tế bào B (BCR) dẫn đến sản xuất tự kháng thể trong bệnh lupus (139). Tế bào T trợ giúp dạng nang (TFH) (140, 141), CXCR 5- CXCR3 cộng với PD1hiCD4 cộng với tế bào T trợ giúp (142) và tế bào T trợ giúp ngoại vi (TPH) (143) thúc đẩy sự biệt hóa tế bào B và sản xuất kháng thể ở các các cách.
IFN-I thúc đẩy sự hình thành các tự kháng thể. BAFF là yếu tố chính trong sự trưởng thành, tồn tại và chức năng của các tế bào B gây bệnh SLE (144, 145), chịu trách nhiệm sản xuất các tự kháng thể. IFN-I không chỉ huy động trực tiếp BAFF (133, 134) mà còn gián tiếp điều chỉnh con đường BAFF bằng cách thúc đẩy sản xuất các yếu tố ức chế đại thực bào (MIF) (146–148). BAFF cũng thúc đẩy sự hoạt hóa của các tế bào B bởi IFN (149). Bên cạnh đó, các tự kháng thể và vi mạch liên quan đến SLE có thể gây ra sự giải phóng mạnh mẽ NETs (150), làm tăng tiếp xúc với axit nucleic.
Sau đó, các kháng nguyên hạt nhân và tự kháng thể được tạo ra bởi IFN-I tăng lên làm tăng cơ hội hình thành vi mạch và gây ra LN.
IFN-I thúc đẩy sự thâm nhập bạch cầu
IFN-I cảm ứng mạnh mẽ chemokine CXCL9 / 10/11, sau đó tuyển chọn bạch cầu vào vị trí viêm thông qua con đường tín hiệu CXCR3A-Gi PI3K-MAPK (151, 152). Một số nghiên cứu đã phát hiện ra rằng IFN-I ở thận gây ra bạch cầu vào thận ở bệnh nhân LN. Tăng tuyển dụng bạch cầu có thể là một cơ chế hoạt động mà IFN-I gây ra viêm thận qua trung gian miễn dịch (80). Triantafyllopoulou A và cộng sự. gây ra biểu hiện quá mức IFN-b ở chuột NZB / W bằng cách sử dụng đa phối tử TLR3 (I: C) và thấy rằng IFN-b gây ra sự thâm nhập đại thực bào trong mô thận (78). Yoshikawa M và cộng sự. phát hiện ra rằng IFN-b điều chỉnh giảm biểu hiện CXCR5 trong tế bào B và IFN-g điều chỉnh biểu hiện CXCR3 trong tế bào B, gây ra sự xâm nhập tế bào B trong mô thận của bệnh nhân LN (153). Bên cạnh đó, IFN-I điều chỉnh các tế bào miễn dịch này. Kishimoto D và cộng sự. phát hiện ra rằng IFN-I ức chế các đặc tính chống viêm của M 2- như đại thực bào trong cầu thận bằng cách điều hòa lên Bach1 và điều hòa biểu hiện ho {31}}, do đó thúc đẩy viêm cầu thận (154).
IFN-I thúc đẩy chấn thương mô thận
IFN-I thúc đẩy bệnh xơ cứng cầu thận
Podocyte
Suy giảm cấu trúc tế bào podocyte là một trong những triệu chứng ban đầu của tổn thương cầu thận và là đặc điểm của LN (155–157). Podocytes là những tế bào biểu mô đã biệt hóa cao được cố định trên màng đáy thông qua quá trình chân kéo dài và tương tác với các podocytes xung quanh để tạo thành màng ngăn có khe và cuối cùng là hàng rào lọc. Màng khe là một kết nối tế bào duy nhất được hình thành bởi các protein đặc hiệu podocin như nephrin và podocin, tương tác với bộ xương actin (158). Bộ xương actin là cấu trúc chính của tế bào vỏ. Rối loạn bộ xương tế bào actin đóng một vai trò chính trong FPE và tai biến phân bào, dẫn đến tách bạch cầu và protein niệu (159–161).
Tế bào podocyte được cảm ứng để sản xuất IFN-b, do đó kích thích biểu hiện podocyte B 7-1 và tái cấu trúc actin (162). IFN-b đặc biệt thúc đẩy sự tách rời hoặc chết của tế bào podocyte bằng cách gây ra thảm họa phân bào trong tế bào podocytes. IFN-a ngăn chặn quá trình sửa chữa podocyte bằng cách gây ra sự bắt giữ chu kỳ tế bào và ức chế sự tăng sinh và di chuyển của PECs. Và cả hai IFN trên đều ngăn chặn sự biệt hóa tiền thân thận thành các tế bào podocyte trưởng thành, có lợi cho việc hình thành sẹo khu trú nhưng không giúp sửa chữa cầu thận (163). dsDNA cảm ứng tế bào podocytes tiết IFN-b. Biểu thức IFN-b kích hoạt IFNAR. Các kinase JAK1 và TYK2 liên kết với IFNAR sau đó phosphoryl hóa STAT1, thúc đẩy phiên mã của apolipoprotein L1 (APOL1). Và STAT1 được kích hoạt sẽ điều chỉnh IFI16, kích hoạt cơ chế phản hồi tích cực thúc đẩy sự biểu hiện của APOL1 (116). Sự biểu hiện quá mức của APOL1 trong tế bào vỏ có độc tính cao. Các alen APOL1 G1 và G2 là các yếu tố nguy cơ của LN và bệnh thận giai đoạn cuối liên quan đếnviêm thận lupus(LN-ESRD) ở người Mỹ gốc Phi (164, 165). Tổn thương quan sát được của tế bào cầu thận trong LN gợi ý rằng sự gia tăng biến thể nguy cơ APOL1 trong tế bào podocyte của bệnh nhân SLE có thể thúc đẩy sự tiến triển nhanh hơn của LN và LN-ESRD (155–157). Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng IFN-a cũng có liên quan đến sự phá hủy cấu trúc và chức năng của tế bào nang. IFN-a có ảnh hưởng đáng kể đến chức năng hàng rào lọc của tế bào vỏ. Đồng thời, IFN-a làm suy giảm tín hiệu mTORC1 và gây ra hiện tượng tự thực bào podocyte. Tuy nhiên, quá trình autophagy làm tăng tình trạng tổn thương podocyte do IFN-a gây ra (166). Điều này dường như cho thấy một quy định phản hồi tiêu cực bảo vệ.
GEC
GEC cũng là thành phần của hàng rào lọc cầu thận. Các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng IFN-I, đặc biệt là IFN-a, gây rối loạn chức năng nội mô qua trung gian và gây ra apoptosis EC (167), làm tăng tính thấm GEC và dẫn đến mất chức năng hàng rào lọc cầu thận.
RMC
RMC là yếu tố chính trong LN cầu thậnxơ hóatrong LN. Chúng đóng một vai trò quan trọng trong việc cân bằng nội môi bằng cách duy trì cấu trúc cầu thận, sản xuất và duy trì chất nền trung bì, điều chỉnh diện tích bề mặt lọc và thực bào các tế bào apoptotic hoặc IC (49). Để phản ứng với sự lắng đọng các vi mạch và tổn thương do cytokine gây ra, RMCs thúc đẩy cầu thậnxơ hóathông qua sự phì đại và tăng sinh (168). PDGF-B là một yếu tố phát triển tăng sinh / di cư gây ra tăng sinh RMC trong bệnh viêm cầu thận (169). TGF-b1 kích hoạt con đường tín hiệu Smads xuôi dòng bằng autocrine / paracrine, tạo ra PDGF-B. Vòng nội tiết / nội tiết IFN-b kích hoạt Smad7, ức chế sự kích hoạt Smad3 / 4 và ngăn chặn cảm ứng PDGF-B (170). Tuy nhiên, các nghiên cứu đã chỉ ra rằng kích thích IFN-a / b làm tăng biểu hiện TGF-b1 (44, 78), có thể tăng cường biểu hiện của PDGF-B và thúc đẩy sự gia tăng của RMC. Hơn nữa, CXCL10 do IFN-I gây ra không chỉ thu nhận bạch cầu mà còn làm trầm trọng thêm sự tăng sinh RMC bằng cách kích hoạt đường truyền tín hiệu ERK (171).
Ngoài việc tăng sinh quá mức, RMC là một trong những tế bào tạo mô đệm chính, tiết ra các thành phần chất nền trung bì, chẳng hạn như collagen loại I (COL I), collagen loại III (COL III) và fibronectin (FN). Lộ trình tín hiệu TGF-b1 / Smads đóng một vai trò chính trong chất nền ngoại bào dư thừa (ECM) (172, 173). Đầu tiên, con đường tín hiệu TGF-b1 / Smad tổng hợp protein nền được điều chỉnh, bao gồm COL I và COL III. Thứ hai, lộ trình tín hiệu TGF-b1 / Smad ức chế sự suy giảm chất nền. Việc bổ sung TGF-b1 vào cầu thận bình thường làm giảm đáng kể hoạt động của chất hoạt hóa plasminogen (PA) và tăng tổng hợp chất ức chế chất hoạt hóa plasminogen 1 (PAI -1) (174). TGF-b1 quy định biểu thức của MMP -9 (44); chức năng chính của MMPs là làm suy giảm các thành phần ECM, vì vậy có vẻ như TGF-b1 tăng cường sự suy giảm ma trận. Tuy nhiên, một số lượng lớn các nghiên cứu đã chỉ ra rằng mức MMPs và chất ức chế mô của metalloproteinase (TIMPs) trong huyết thanh, nước tiểu và cầu thận của bệnh nhân LN tăng lên, kèm theo sự lắng đọng của chất nền trung bì (78, 175–179) . MMPs được thể hiện quá mức tương tác với TIMP, thay đổi thành phần ma trận để thúc đẩy việc mở rộng ma trận trung tuyến (178). IFN-a / b gây ra biểu hiện cao của MMP -9 và TIMP -1 trong thận (78). Bên cạnh đó, TGF-b1 làm thay đổi sự biểu hiện của các tích phân a1b1 và a5b1 trung gian và các phối tử của chúng (chẳng hạn như laminin, collagen và FN), thúc đẩy sự kết dính của ma trận (180).
IFN-I có thể gián tiếp tạo ra biểu thức TGF-b1 trong RMC. Ngoài CXCL10, IFN-I còn gây ra biểu hiện RMC của các protein điều hòa hóa học đơn bào 1 (MCP -1 / CCL2) và IL6. Mức MCP -1 tăng lên kích thích sự hình thành TGF-b1 trong tế bào cư trú ở thận (181) và gây ra biểu hiện mRNA Col IV, lắng đọng collagen và biểu hiện FN (182). Vai trò của IL -6 đối với thậnxơ hóavẫn còn nhiều tranh cãi. Các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng IL -6 không đóng một vai trò quan trọng trong sự phát triển của thậnxơ hóa(183). Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng sự biểu hiện quá mức của IL -6 và thụ thể của nó làm giảm sự phong phú của FN và Col IV trong RMCs (184); Truyền tín hiệu trans IL -6 có thể liên quan đến sự xuất hiện và phát triển của xơ hóa thận (185). Điều này phù hợp với lý thuyết rằng tín hiệu IL -6 được trung gian thông qua hai con đường chính. Hoạt động chống viêm của IL -6 được trung gian thông qua các con đường tín hiệu cổ điển, trong khi đặc tính chống viêm được trung gian thông qua các con đường truyền tín hiệu (186). Hơn nữa, vòng lặp nội tiết / nội tiết IFN-I phần lớn gây ra tử vong RMCs (121). Nhìn chung, IFN-I cho thấy tác động gây hại đáng kể đối với RMC (187, 188).
IFN-I thúc đẩy xơ hóa mô kẽ thận
Kẽ thậnxơ hóalà kết quả của quá trình viêm mãn tính. Trong quá trình viêm mãn tính, các thành phần tế bào khác nhau và mạng lưới tín hiệu phức tạp tương tác dẫn đến sự phát triển của nguyên bào sợi thận, dẫn đến tích tụ quá nhiều ECM, một đặc điểm chính và phổ biến của các bệnh thận mãn tính khác nhau. Nguồn gốc có thể có của nguyên bào sợi từ các tế bào biểu mô / nội mô thận, nguyên bào sợi hoặc pericytes vẫn còn là một chủ đề tranh luận (189–195). LeBleu VS và cộng sự. cho thấy nguyên bào sợi tăng sinh chiếm 50%, có nguồn gốc từ nguyên bào sợi thường trú; nguyên bào sợi không tăng sinh hình thành nhờ sự biệt hóa từ tủy xương (35 phần trăm), chương trình chuyển tiếp nội mô sang trung mô (EndMT) (10 phần trăm) và chương trình chuyển tiếp từ biểu mô sang trung mô (EMT) (5 phần trăm) (193) . TGF-b1 vẫn đóng vai trò trung tâm trong nhiều yếu tố xơ hóa (196). Đầu tiên, TGF-b1 thúc đẩy sự tăng sinh của các nguyên bào sợi. yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi 2 (FGF -2) là một ti thể mạnh mẽ của nguyên bào sợi, thúc đẩy sự phát triển tự tiết của nguyên bào sợi (197). TGF-b1, PDGF-B và FGF -2 cùng thúc đẩy sự gia tăng của nguyên bào sợi (197–199). Thứ hai, TGF-b1 thúc đẩy sự biến đổi của các tế bào khác thành nguyên bào sợi. TGF-b1 gây ra sự chuyển đổi chức năng của TEC và GEC thành các nguyên bào sợi, chịu trách nhiệm cho sự lắng đọng ECM (193, 200–204). MMP -9 tham gia vào EndMT và EMT thông qua việc điều chỉnh tăng cường báo hiệu Notch và việc kích hoạt nó nằm ở phía dưới của TGF-b1 (205, 206). FGF -2 cũng đóng một vai trò quan trọng trong EMT (207–209). TGF-b1 cũng tham gia vào quá trình biến đổi nguyên bào sợi-myofibroblast thông qua quá trình phosphoryl hóa TGFR1 và con đường Smad2 / 3 tiếp theo làm trung gian phiên mã a-SMA và biệt hóa nguyên bào sợi (210). TGF-b1 và PDGF biến đổi nguyên bào sợi thành nguyên bào sợi (211, 212), cùng với nguyên bào sợi tạo ra ECM (213, 214). Ngoài con đường tín hiệu TGF-b1, tín hiệu PDGF gây ra sự tăng sinh và biệt hóa của tế bào màng ngoài thành nguyên bào sợi (64, 215–218). Hơn nữa, TGF-b1 điều chỉnh PA, PAI -1, MMP -9 và tích phân để ức chế sự suy giảm chất nền và thúc đẩy sự tích tụ ECM và kẽxơ hóa(44, 174, 178, 180).
TGF-b1 chủ yếu do TECs sản xuất. Liệu IFN-I có gây ra các TEC tiết ra TGF-b1 hay không vẫn còn được xem xét. IFN-a gây ra sự mất ổn định của hàng rào và quá trình tự chết của các TEC (219–221), có thể kích hoạt các TEC. Trong các nghiên cứu trình tự RNA đơn bào gần đây của sinh thiết thận từ bệnh nhân LN, sự biểu hiện của các gen đáp ứng IFN-I trong TEC của bệnh nhân LN cao hơn đáng kể so với các đối tượng kiểm soát khỏe mạnh (222) và tương quan với điểm số lâm sàng và với đáp ứng. để điều trị (223). Các TEC được hoạt hóa tiết ra một loạt các chất trung gian chống viêm và hấp thụ nhiều bạch cầu đơn nhân trong tuần hoàn vào ống thận; bạch cầu đơn nhân thâm nhập trở thành đại thực bào hoạt hóa (224). IFN-I cũng tuyển dụng các đại thực bào để thâm nhập (78). Các đại thực bào được kích hoạt tiết ra PDGF, TGF-b1, MMP và TIMP, có liên quan đến việc điều hòa môxơ hóa(224). Tương tự, IFN-I có thể tăng cường quá trình mô kẽ thậnxơ hóathông qua MCP -1 / CCl2 và IL -6 (181, 184, 185).
IFN-I thúc đẩy tổn thương vi mạch thận
Sự mất cân bằng giữa tổn thương và sửa chữa nội mạc mạch máu là một sự kiện chính trong các tổn thương mạch máu. IFN-I phá vỡ sự cân bằng này (225). Tế bào tiền thân nội mô (EPC) là cơ chế sửa chữa chính. IFN-I tạo ra biểu thức CXCL9 / 10/11. CXCL9 / 10/11 kích hoạt các con đường truyền tín hiệu chemokine-receptor -3 B (CXCR3B) -Gs-adenylyl cyclase (AC) -cyclic adenosine monophosphate (cAMP) -protein kinase A (PKA), trực tiếp thúc đẩy rối loạn chức năng EC và EPCs ( 225). Nó cũng điều chỉnh chức năng của các yếu tố rối loạn chức năng pro-EPC khác (IL -18 (226), BAFF (133, 134, 227)) và điều chỉnh giảm chức năng của các phân tử tiền tạo mạch (IL {{26 }} b và VEGF (167)), gián tiếp dẫn đến rối loạn chức năng EPC.
IFN-I thúc đẩy sự không hoàn hảo của mạch máu bằng cách ảnh hưởng đến pericytes. IFN-I điều chỉnh biểu hiện TGF-b1 và PDGF (44, 78, 170). Các con đường tín hiệu TGF-b1 và PDGF làm cho các tế bào màng ngoài tim tăng sinh và biệt hóa thành các nguyên bào sợi (64, 215–218). Pericytes được gắn vào bề mặt của thành mao mạch và có chung nguồn gốc phát triển với nguyên bào sợi. Các pericytes bình thường làm ổn định thành mạch máu và duy trì sự yên tĩnh và tính toàn vẹn của mạch máu. Các pericyte đã hoạt hóa được bong ra khỏi thành mạch và biến đổi thành các nguyên bào sợi (195, 228–232). Mất pericytes dẫn đến sự hình thành các mao mạch mỏng manh và các mạch máu không ổn định, bệnh lý, cuối cùng dẫn đến mỏng mạch thận (233). Sự mất mao mạch quanh ống thận có liên quan mật thiết đến thậnxơ hóa.
PHẦN KẾT LUẬN
Sự tích tụ DNA / RNA không tế bào là bước khởi đầu của bệnh lupus và LN. DNA / RNA không có tế bào và các thành phần axit nucleic của vi mạch kích hoạt các cảm biến DNA / RNA trong các tế bào cư trú ở thận, do đó kích hoạt đường truyền tín hiệu để sản xuất IFN-I. Đến lượt mình, IFN-I lại gây ra tiếp xúc với axit nucleic và hình thành các tự kháng thể. IFN-I tác động lên các tế bào thường trú ở thận và tham gia vào toàn bộ quá trình tổn thương thận, đặc biệt là quá trình kích hoạt đường truyền tín hiệu TGF-b1 / Smads. Ngoài ra, IFN-I thu nhận bạch cầu vào các mô thận thông qua đường dẫn truyền tín hiệu CXCL9 / 10 / 11- CXCR3A-Gi-PI3K-MAPK, tăng cườngxơ hóaphản ứng. Hơn nữa, IFN-I thúc đẩy các tổn thương vi mạch ở thận, làm tổn thương thêm chức năng thận. IFN-I được tìm thấy trong hầu hết các liên kết của cơ chế bệnh sinh của LN. Vì vậy, IFN-I đóng một vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của LN. Nhắm mục tiêu vào hệ thống IFN-I trong thận có tiềm năng hiệu quả điều trị đối với sự xuất hiện sớm của LN ở bệnh nhân SLE. Nó cũng gợi ý rằng chức năng miễn dịch của tế bào cư trú ở thận lớn hơn chức năng miễn dịch của tế bào miễn dịch thận trong LN và tế bào thường trú ở thận là người đóng vai trò chủ đạo và chấp nhận trong sự xuất hiện và phát triển của LN. Nghiên cứu trên các tế bào thường trú ở thận sẽ làm sâu sắc thêm sự hiểu biết về LN và đóng góp vào liệu pháp điều trị nhắm mục tiêu LN trong tương lai.
SỰ ĐÓNG GÓP CỦA TÁC GIẢ
XD và YR đã tìm kiếm tài liệu và soạn thảo bài báo. XH đã cho cái nhìn sâu sắc. XH đã sửa lại bài viết. Tất cả các tác giả đã đóng góp cho bài báo và chấp thuận phiên bản đã gửi.
KINH PHÍ
Công trình này được hỗ trợ bởi Quỹ Khoa học Tự nhiên Quốc gia Trung Quốc (số 61562021 và số 81560275, số 81960885, số 81260139, số 81060073, số 30560161), Dự án Khoa học và Công nghệ lớn Hải Nam (ZDKJ2039010), Hiệp hội Hải Nam cho chương trình đổi mới khoa học và công nghệ thanh niên xuất sắc trong học tập (201515), các dự án phát triển xã hội đặc biệt của Hải Nam (ZDYF2018103 và 2015SF39).
SỰ NHÌN NHẬN
Các tác giả cảm ơn Xiayang Chen đã xem xét và sửa đổi bài báo này.
NGƯỜI GIỚI THIỆU
1. Almaani S, Meara A, Rovin BH. Cập nhật lênBệnh viêm thận lupus. Clin J Am Soc Nephrol (2017) 12: 825–35.
2. Hanly JG, O'Keeffe AG, Su L, Urowitz MB, Romero-Diaz J, Gordon C, et al. Tần suất và kết quả của bệnh viêm thận do Lupus: Kết quả từ một nghiên cứu thuần tập quốc tế. Rheumatol (Oxford) (2016) 55: 252–62.
3. Parikh SV, Almaani S, Brodsky S, Rovin BH. Cập nhật lênBệnh viêm thận lupus: Chương trình giảng dạy cốt lõi năm 2020. Am J Kidney Dis (2020) 76: 265–81.
4. Maningding E, Dall'Era M, Trupin L, Murphy LB, Yazdany J. Sự khác biệt về chủng tộc và chủng tộc trong tỷ lệ hiện mắc và thời gian khởi phát biểu hiện của bệnh Lupus toàn thân Erythematosus: Dự án giám sát bệnh Lupus ở California. Chăm sóc khớp Res (Hoboken) (2020) 72: 622–9.
5. Pinheiro S, Dias RF, Fabiano R, Araujo SA, Silva A. Nhi khoaBệnh viêm thận lupus. J Bras Nefrol (2019) 41: 252–65. doi
6. Yap DY, Tang CS, Ma MK, Lam MF, Chan TM. Phân tích tỷ lệ sống và nguyên nhân tử vong ở bệnh nhân viêm thận do Lupus. Ghép hình Nephrol (2012) 27: 3248–54.
7. Tektonidou MG, Dasgupta A, Phường MM. Nguy cơ mắc bệnh thận giai đoạn cuối ở bệnh nhânBệnh viêm thận lupus, 1971-2015: Đánh giá có hệ thống và Phân tích tổng hợp Bayes. Viêm khớp Rheumatol (2016) 68: 1432–41.
8. FaurschouM, DreyerL, KamperAL, StarklintH, JacobsenS. Tỷ lệ tử vong và kết quả về thận dài hạn trong nhóm 100 bệnh nhân mắc bệnhViêm thận lupus. Chăm sóc bệnh viêm khớp Res (Hoboken) (2010) 62: 873–80.
9. Lerang K, Gilboe IM, Steinar TD, Gran JT. Tỷ lệ tử vong và số năm sống tiềm năng bị mất trong bệnh Lupus hệ thống Erythematosus: Một nghiên cứu thuần tập dựa trên dân số. Lupus (2014) 23: 1546–52. doi:
10. Bernatsky S, Boivin JF, Joseph L, Manzi S, Ginzler E, Gladman DD, et al. Tỷ lệ tử vong ở bệnh Lupus toàn thân Erythematosus. Viêm khớp Rheum (2006) 54: 2550–7.
11. Furie R, Rovin BH, Houssiau F, Malvar A, Teng Y, Contreras G, et al. Thử nghiệm có kiểm soát, ngẫu nhiên, kéo dài 2 năm đối với Belimumab trong bệnh viêm thận do Lupus. N Engl J Med (2020) 383: 1117–28.
12. Zhang H, Zhou M, Han X, Yang Y, Yu X. Mycophenolate Mofetil trong điều trị bệnh nhân Trung Quốc bịBệnh viêm thận lupus: Phân tích tổng hợp tuân thủ APRISMA. Med (Baltimore) (2020) 99: e21121.
13. Yung S, Chan TM. Các tự kháng thể và các tế bào thận thường trú trong cơ chế bệnh sinh củaBệnh viêm thận lupus: Làm quen với điều chưa biết. Clin Dev Immunol (2012) 2012: 139365.
14. Lech M, Anders HJ. Cơ chế bệnh sinh củaBệnh viêm thận lupus. J Am Soc Nephrol (2013) 24: 1357–66.
15. Mortensen ES, Rekvig OP. Tiềm năng gây thận của kháng thể kháng DNA chống lại các nucleosom bị hoại tử. J Am Soc Nephrol (2009) 20: 696–704.
16. Fismen S, Mortensen ES, Rekvig OP. Nuclease De fi ciencies Thúc đẩy Giai đoạn Kết thúcBệnh viêm thận lupusNhưng không phải Nephritogenica tự động trong (NZB × NZW) Chuột F1. Immunol Cell Biol (2011) 89:90 - 9.
17. Yung S, Chan TM. Các kháng thể Anti-Dsdna và các tế bào thận thường trú - Vai trò cơ bản của chúng gây ra các tổn thương thận trongBệnh viêm thận lupus. Clin Immunol (2017) 185: 40–50.
18. Lim EJ, Lee SH, Lee JG, Kim JR, Yun SS, Baek SH, et al. Toll-Like Receptor 9 Kích hoạt Phụ thuộc MAPK và NF-Kb là Bắt buộc đối với Biểu thức Metalloproteinase Ma trận Cảm ứng Cpgodn -9. Exp Mol Med (2007) 39: 239–45.
19. Merrell MA, Ilvesaro JM, Lehtonen N, Sorsa T, Gehrs B, Rosenthal E, et al. Toll-Like Receptor 9 Agonists Thúc đẩy sự xâm lược của tế bào bằng cách tăng hoạt động của ma trận metalloproteinase. Mol Cancer Res (2006) 4: 437–47.
20. CM tổng thể. Các yếu tố quyết định phân tử của chất nền Metalloproteinase Thành phố cụ thể: Matrixmetalloproteinase Chất nền liên kết Miền, Mô-đun và Exosites. Mol Biotechnol (2002) 22:51 - 86.
