Nhiễu xuyên âm bất thường giữa các tế bào nội mô và tế bào tế bào trung gian làm trung gian chất ức chế Tyrosine Kinase (TKI) - Gây độc cho thận

Xiaoying Gu, Su Zhang,và Ti Zhang

Trừu tượng:Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu A (VEGFA) và thụ thể của nó VEGFR2 là mục tiêu chính của các liệu pháp kháng sinh, và protein niệu là một trong những tác dụng ngoại ý phổ biến liên quan đến sự ức chế con đường VEGFA / VEGFR2. Proteinuricquả thậnthiệt hại gây ra bởi VEGFR2 chất ức chế tyrosine kinase (TKIs) được đặc trưng bởi hiệu quả của quá trình podocyte chân. Liệu pháp TKI thúc đẩy sự hình thành nhiễu xuyên âm nội mô-podocyte bất thường, đóng vai trò quan trọng trong tổn thương tế bào podocyte do TKI và bệnh thận proteinuric. Bài viết tổng quan này tóm tắt cơ chế cơ bản mà xuyên âm nội mô-podocyte bất thường làm trung gian cho tổn thương podocyte và thảo luận về các phân tử và đường tín hiệu có thể có liên quan đến nhiễu xuyên âm nội mô-podocyte bất thường. Hơn nữa, chúng tôi làm nổi bật các phân tử liên quan đến tổn thương tế bào podocyte và xác định vai trò thiết yếu của Rac1 và Cdc42; điều này cung cấp bằng chứng để khám phá sự nhiễu xuyên âm bất thường của tế bào nội mô-podocyte trong ngộ độc thận do TKI.

Từ khóa: hình thành mạch; chất ức chế tyrosine kinase; độc tính trên thận; tế bào nội mô; tế bào trứng; xuyên âm; Rac1; Cdc42

Liên hệ: ali.ma@wecistanche.com

Nhấp vào Cistanche bằng tiếng Urdu cho bệnh thận

1. Giới thiệu

Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu A (VEGFA) và thụ thể VEGFR2 của nó là động lực chính của sự hình thành mạch khối u và là mục tiêu chính của các liệu pháp kháng nguyên [1]. Thuốc ức chế VEGFA- VEGFR2 có thể được phân loại thành hai loại dựa trên mục tiêu của chúng: thuốc ức chế trực tiếp VEGFA, chẳng hạn như bevacizumab và bẫy VEGFA so với thuốc ức chế tyrosine kinase (TKI) ức chế VEGFR2, chẳng hạn như sorafenib, lenvatinib, lapatinib, regorafenib [2] , v.v ... Việc ức chế con đường VEGFA / VEGFR2 đã cho thấy hiệu quả đáng kể trong việc cải thiện tiên lượng của bệnh nhân ung thư. Đồng thời, các thuốc này cũng dẫn đến một số tác dụng ngoại ý không thể lường trước được như tiểu đạm, tăng huyết áp, hội chứng tay chân miệng,… Trong số các tác dụng ngoại ý này, tiểu đạm thu hút sự chú ý vì tỷ lệ mắc bệnh cao, ảnh hưởng lớn đến điều trị ung thư, thiếu hiệu quả. các biện pháp can thiệp. Trong các thử nghiệm lâm sàng hai giai đoạn II được công bố gần đây, tỷ lệ protein niệu ở bệnh nhân dùng regorafenib và lenvatinib lần lượt là 58 phần trăm [3] và 83 phần trăm [4]. Ở những bệnh nhân dùng lenvatinib, protein niệu là tác dụng phụ thường xuyên nhất góp phần làm giảm liều; nó dẫn đến 52 phần trăm người tham gia được giảm liều [4]. Khi kháng thể đơn dòng VEGFR2 ramucirumab được kết hợp với các loại TKI khác, chẳng hạn như chất ức chế EGFR erlotinib, tỷ lệ protein niệu tăng lên đáng kể (ramucirumab so với ramucirumab cộng với erlotinib: 20% so với 34%), và protein niệu là phổ biến nhất tác dụng phụ dẫn đến giảm liều ramucirumab [5]. Việc sử dụng các chất ức chế VEGFA-VEGFR2 khác cũng gây ra protein niệu (Bảng 1) [6-11]. Việc giảm liều của các tác nhân này chắc chắn sẽ ảnh hưởng đến tác dụng chống khối u của chúng. Mặc dù thực tế là phong tỏa thụ thể angiotensin II (ARB) làm giảm hiệu quả protein niệu ở nhiềuquả thậncác bệnh như bệnh thận do đái tháo đường, bệnh thận do béo phì và bệnh thận liên quan đến HIV [12–15] và thuốc ức chế men chuyển (ACEI) hoặc ARB được khuyến nghị để làm giảm protein niệu do bệnh thận đái tháo đường gây ra theo hướng dẫn điều trị đái tháo đường bệnh thận, trong thực hành lâm sàng, ARB không làm giảm hiệu quả tình trạng protein niệu do bevacizumab gây ra; bệnh nhân bị tăng protein niệu liên tục trong khi dùng telmisartan [16]. Việc sử dụng ACEI thậm chí còn làm tổn hại đến khả năng chống ung thư của các thuốc kháng sinh [17,18]. Những thực tế này làm cho protein niệu trở thành một vấn đề cấp bách, và chìa khóa để giải quyết vấn đề này là hiểu cặn kẽ cơ chế gây ra protein niệu do các chất ức chế VEGFA-VEGFR2 gây ra.

Trong các điều kiện sinh lý, ngoại trừ quá trình hình thành mạch qua trung gian, con đường VEGFA / VEGFR2 cũng đóng một vai trò quan trọng trong sự phát triển và duy trì chức năng củathận[24]; sự ức chế của các phân tử khác nhau trên con đường này dẫn đếnquả thậncác kiểu hình bệnh lý. Các chất ức chế VEGFA chủ yếu dẫn đến bệnh vi mạch huyết khối thận (TMA) với sưng nội mô cầu thận và huyết khối mao mạch cầu thận khu trú là các đặc điểm bệnh lý chính [25], trong khi sinh thiết thận từ những bệnh nhân chấp nhận liệu pháp TKI cho thấy ít thay đổi bệnh thận / cầu thận phân đoạn khu trú (MCN / Các tổn thương giống FSG), được đặc trưng bởi quá trình chân podocyte [26–28]. Tuy nhiên, xem xét một số lượng nhỏ bệnh nhân tham gia vào các nghiên cứu này, kết luận này cần được xác minh thêm. Ngoài TKIs, có nhiều nguyên nhân khác nhau dẫn đến bệnh thận do proteinuric đặc trưng bởi MCN / xơ cứng cầu thận phân đoạn khu trú (FSGS), chẳng hạn như bệnh thận do đái tháo đường. Mặc dù có các loại bệnh lý tương tự, bệnh thận do TKI gây ra khá khác biệt so với những bệnh khác. Ví dụ, mức độ biểu hiện của VEGFA và VEGFR2 hầu như không tăng ở bệnh thận đái tháo đường sớm, sự ức chế của con đường VEGFA / VEGFR2 làm giảm độc lực protein niệu [29], trong khi ở những bệnh nhân dùng TKI, mức độ biểu hiện của VEGFA và VEGFR2 thấp hơn bình thường [ 17,28], ngược lại với bệnh thận do đái tháo đường. Điều này chỉ ra rằng, ngay cả với những thay đổi bệnh lý tương tự, cơ chế có thể hoàn toàn khác.

Protein niệu có liên quan chặt chẽ đến sự phá hủy tính toàn vẹn của hàng rào lọc cầu thận, được cấu tạo bởi các tế bào vỏ, màng đáy cầu thận và các tế bào nội mô [30]. Các tế bào podocytes chuyên biệt, biệt hóa cao là yếu tố cần thiết để duy trì tính toàn vẹn của hàng rào màng lọc cầu thận [30]. Podocytes có cấu trúc phức tạp bao gồm ba ngăn dưới tế bào: thân tế bào, các quá trình sơ cấp do vi ống điều khiển và các quá trình chân do actin điều khiển [31]. Tái tạo lại tế bào actin dẫn đến hiệu quả của quá trình chân podocyte, đây là sự thay đổi cấu trúc chính dẫn đến protein niệu [30,32]. Ở chuột cống bình thường và cao huyết áp, điều trị ức chế VEGFR -2 kinase dẫn đến hiệu quả quá trình chân podocyte [33], và cơ chế cụ thể vẫn chưa rõ ràng. Tổng quan này chủ yếu tập trung vào bệnh thận do proteinuric gây ra TKI và tóm tắt các cơ chế tiềm ẩn có thể có của nó.

2. Con đường VEGFA / VEGFR2 và Protein niệu

Tổn thương podocyte được cho là nguyên nhân khởi đầu của proteinuricquả thậncác bệnh [34]. Tuy nhiên, so sánh tổn thương thận liên quan đến TKIs và chất ức chế VEGFA chứng minh rằng tổn thương trước đây được đặc trưng bởi sự biểu hiện cao của protein c-maf-cảm ứng (c-mip) trong tế bào vỏ, trong khi tổn thương sau được đặc trưng bởi mức độ biểu hiện của RelA hầu như không tăng. (còn gọi là p65 NF-κB) trong tế bào vỏ và tế bào nội mô [28]. Ở điều kiện bình thường, RelA chỉ được biểu hiện trong tế bào podocytes và ngăn cản sự hoạt hóa phiên mã của c-mip bằng cách liên kết với promoter của nó [28]. Điều này chỉ ra rằng bệnh cầu thận liên quan đến TKI chủ yếu ảnh hưởng đến các tế bào podocyte, trong khi liệu pháp kháng VEGFA chủ yếu ảnh hưởng đến các tế bào nội mô và tổn thương tế bào podocyte có thể là một biến cố thứ phát [28]. Tương ứng, trong mô hình thí nghiệm xóa podocyte-đặc hiệu VEGFA, tổn thương nội mô và protein niệu xảy ra trước khi tổn thương podocyte sau khi loại bỏ sản xuất VEGFA từ tế bào podocyte [25].

Thật trùng hợp, trong quá trình biến đổi yếu tố tăng trưởng (TGF-) gây ra FSGS, tổn thương nội mô và protein niệu do biểu hiện quá mức của podocyte- cụ thể là TGF- xảy ra trước khi tổn thương podocyte [35]. Nghiên cứu này đã chứng minh vai trò của nhiễu xuyên âm bất thường giữa tế bào nội mô và tế bào podocytes trongquả thậnvết thương. Podocyte- đặc biệt là tín hiệu TGF- thúc đẩy giải phóng endothelin -1 (EDN1) từ podocyte, do đó kích hoạt thụ thể EDN1 loại A (EDNRA) trên bề mặt của tế bào nội mô, làm trung gian cho stress oxy hóa ty thể và rối loạn chức năng của các tế bào nội mô lân cận . Sau đó, rối loạn chức năng nội mô thúc đẩy protein niệu, quá trình chết tế bào podocyte, xơ cứng cầu thận và suy thận, có thể được ngăn ngừa bằng cách ức chế EDNRA hoặc nhặt rác ROS nhắm vào ty thể [35]. Một chuỗi tổn thương tế bào tương tự cho thấy sự tồn tại của nhiễu xuyên âm bất thường giữa tế bào podocytes và tế bào nội mô sau khi chống

Điều trị bằng VEGFA.

Đối với những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc ức chế TKI hoặc VEGFA, không ai phát triển các tổn thương giống MCN / FSG và TMA cùng một lúc [28], nhưng cả hai tổn thương đều được quan sát thấy ở những bệnh nhân khác nhau nhận cùng một phác đồ điều trị [26,28]. Nghiên cứu trước đây của chúng tôi đã đạt được kết quả tương tự: cả hai tổn thương giống TMA và FSG đều được quan sát thấy trên mô hình chuột protein niệu do lapatinib gây ra [17]. Bình thườngthận, VEGFA chủ yếu do podocytes sản xuất và liên kết với VEGFR2 trên bề mặt tế bào nội mô [36] để duy trì cấu trúc và chức năng của nội mô. Các chất ức chế TKI và VEGFA đều hoạt động bằng cách ngăn chặn con đường VEGFA / VEGFR2; liên quanquả thậntổn thương không chỉ liên quan đến tổn thương nội mô mà còn với tổn thương tế bào nang. Những phát hiện này chỉ ra rằng các chất ức chế VEGFA-VEGFR2 góp phần vàoquả thậntổn thương bằng cách làm trung gian hình thành nhiễu xuyên âm bất thường giữa tế bào nang và tế bào nội mô, thay vì chỉ làm gián đoạn đường truyền tín hiệu VEGFA / VEGFR2.

3. Cơ chế tiềm ẩn của nhiễu xuyên âm tế bào-tế bào nội mô bất thường

Mặc dù các chất ức chế VEGFA-VEGFR2 làm giảm mức VEGFA và VEGFR2 trongthậncủa bệnh nhân ung thư [17,28], không phải tất cả bệnh nhân đều phát triển protein niệu. Mặc dù thực tế là VEGFA và VEGFR2 là động lực chính của sự hình thành mạch, có nhiều yếu tố tiền sinh mạch khác [37,38], một số trong số đó đã được phát hiện có liên quan đếnquả thậnvết thương. Ví dụ, sự biểu hiện quá mức của TGF- gây ra protein niệu [35], trong khi sự gia tăng biểu hiện của yếu tố 4 giống angiopoietin (Angptl4) làm giảm protein niệu do tương tác với nội mô cầu thận v 5 Integrarin [39].

Những phát hiện này cung cấp một lời giải thích khả thi cho cơ chế cơ bản mà các chất ức chế VEGFA-VEGFR2 làm trung gianquả thậntổn thương và protein niệu qua nhiễu xuyên âm giữa các tế bào: việc sử dụng các chất ức chế VEGFA-VEGFR2 gây ra tổn thương nội mô mao mạch cầu thận bằng cách ngăn chặn nhiễu xuyên âm bình thường qua trung gian VEGFA / VEGFR2 của tế bào podocyte và tế bào nội mô. Trong giai đoạn đầu của điều trị TKI, mức độ rối loạn chức năng nội mô nhẹ và không đủ để tạo ra protein niệu. Ở những bệnh nhân không có protein niệu, các tế bào nội mô bị tổn thương có thể thúc đẩy quá trình bù trừ các yếu tố tạo mạch bảo vệ thận. Ngược lại, ở thận của những bệnh nhân có protein niệu, sự xuyên âm bất thường của tế bào nội mô-podocyte có thể dẫn đến nội bào podocyte thông qua tác động trực tiếp lên tế bào podocyte hoặc tạo ra các yếu tố tiền tạo mạch bù trừ, có hại cho tế bào podocyte. Khi tổn thương thận dần trở nên trầm trọng hơn, các tế bào nội mô có thể bị ảnh hưởng. Khi sử dụng các chất ức chế VEGFA, tổn thương nội mô nghiêm trọng có thể trực tiếp dẫn đến protein niệu và sau đó gây ra tổn thương podocyte thông qua quá trình tương tự như khi sử dụng TKI. Không có nghiên cứu nào về giả thuyết này cho đến nay, điều này cần được khám phá thêm.

4. Có thể có nhiễu xuyên âm nội mô trong protein niệu do TKI gây ra

Các nghiên cứu hiện tại về cácquả thậnbệnh làm sáng tỏ một số phân tử và con đường tín hiệu làm trung gian cho sự xuyên âm nội mô-tế bào podocyte và tham gia vào sự phát triển của bệnh thận proteinuric. Các phân tử này và các con đường tín hiệu liên quan có thể liên quan đến sự xuất hiện của bệnh thận proteinuric do TKI.

4.1. Neuropilin -1 (NRP1)

Trong cơ chế điều hòa tín hiệu VEGF, NRP1 đóng một vai trò quan trọng trong tế bào nội mô. NRP1 là một đồng thụ thể của các tyrosine kinase thụ thể có thể tăng cường hoạt động của VEGFR2 bằng cách liên kết với VEGFR2 theo cách phụ thuộc VEGFA và có thể làm tăng nhu động của tế bào nội mô [40]. Phức hợp giữa NRP -1 và VEGFR2 có thể được hình thành giữa các thụ thể hiện diện trên các tế bào khác nhau [40], khiến NRP -1 có thể làm trung gian xuyên âm nội mô-podocyte. Ở cầu thận của chuột bị bệnh thận do đái tháo đường, sự biểu hiện của protein NRP -1 bị giảm trong tế bào podocytes, và sự đảo ngược của tổn thương tế bào podocyte và protein niệu có liên quan đến việc phục hồi biểu hiện NRP -1 [41]. Sự thay đổi của biểu thức NRP1 trongthậntrong khi điều trị TKI và liệu NRP1 có liên quan đến sự phát triển của tổn thương tế bào vỏ và protein niệu qua trung gian TKIs hay không vẫn chưa rõ ràng.

4.2. Con đường Angiopoietin1 (ANGPT1) / TIE2

Trong thận, ANGPT1 chủ yếu được sản xuất bởi các tế bào vỏ và hoạt động thông qua TIE2 được biểu hiện bởi các tế bào nội mô. Trong quá trình phát triển mạch máu thận, con đường truyền tín hiệu này có thể thúc đẩy sự trưởng thành của mạch máu [36]. Trong cơ chế hoạt động, ANGPT1 có thể ổn định nội mô mạch máu-cadherin (VE-cadherin) tại các điểm tiếp giáp bằng cách kích hoạt Rac1, giúp tăng cường hàng rào bảo vệ mạch máu chống lại các kích thích chuyển động; ngoài ra, nó có thể làm giảm sự xâm nhập của các tế bào miễn dịch. Tất cả những điều này góp phần duy trì sự ổn định của nội mạc [42]. Trong khi phát triểnthận, hầu hết các nghiên cứu về ANGPT1 / TIE2 đều tập trung vào vai trò của nó trongquả thậndịch bệnh. Trong giai đoạn đầu của bệnh thận do đái tháo đường, biểu hiện của ANGPT1 ở thận được điều hòa và trở về mức kiểm soát hoặc thấp hơn trong giai đoạn sau [36]; podocyte-speci c gây ra sự suy giảm ANGPT1 trong bệnh thận đái tháo đường sớm làm giảm albumin niệu [43], cho thấy vai trò bảo vệ của ANGPT1 đối với thận, có thể là do tác dụng chống tích cực và duy trì tính toàn vẹn của mạch máu qua trung gian ANGPT1. Trong điều trị khối u, TIE2 là mục tiêu của một số TKI [19,44]. Trong các khối u não, sự ức chế VEGFR2 thúc đẩy bình thường hóa mạch máu thông qua việc điều chỉnh ANGPT1, nâng cao kết quả của xạ trị kết hợp [45]. Sự kết hợp của ANGPT1 ngoại sinh, TKIs và các thuốc kháng u khác có thể làm giảm protein niệu trong khi tăng cường tác dụng kháng u.

4.3. Yếu tố tăng trưởng biểu bì tự động (EGF) / Cơ quan thụ cảm EGF (EGFR)

Các nghiên cứu trước đây đã chứng minh vai trò của EGF / EGFR trong các bệnh thận khác nhau. Trong bệnh viêm cầu thận hình lưỡi liềm tiến triển nhanh chóng, biểu hiện của EGF gắn với heparin (HB-EGF) được tìm thấy là tăng rõ rệt [46]. Trong ống nghiệm, tế bào vỏ từ cầu thận Hbegf (- / -) biểu hiện kiểu hình di cư. Việc sử dụng EGFR-TKI hoặc loại trực tiếp EGF podocyte-speci ngăn chặn sự gia tăng nhu động của podocyte [46]. Ở chuột Hbegf (cộng / cộng), việc cảm ứng huyết thanh gây độc thận (NTS) dẫn đến hiệu quả của quá trình chân podocyte từ nhẹ đến nặng, trong khi việc sử dụng EGFR-TKI hoặc loại trực tiếp EGF podocyte-đặc biệt cải thiện protein niệu, tổn thương podocyte,quả thậntổn thương và giảm chức năng thận [46]. Trong tế bào nang của bệnh thận do đái tháo đường, Gprc5a điều hòa giảm làm trung gian cho quá trình podocyte chân, FSGS và protein niệu bằng cách điều hòa các con đường tín hiệu EGFR và TGF [47]; một tín hiệu EGFR được điều chỉnh cũng có thể thúc đẩy sự hoạt hóa của con đường tín hiệu TGF [48]. Ngoài ra, EGFR có thể được chuyển hóa. Các chất chủ vận như angiotensin II, endothelin, IL -8, ROS, TGF - 1, kết hợp với các thụ thể kết hợp với protein G để kích hoạt các kinase nội bào như Src và PKC, sau đó phân cắt các phối tử EGFR thông qua phosphoryl hóa A phân hủy và thành viên gia đình metalloproteinase (ADAM) [36,49]. Sự chuyển hóa của EGFR làm tăng khả năng EGF / EGFR liên quan đến bệnh thận liên quan đến TKIs, vì các chất chuyển hóa của tế bào nội mô bị tổn thương có thể dẫn đến tổn thương tế bào podocyte thông qua cách này. Tuy nhiên, mặc dù EGFR-TKI làm giảm protein niệu vàquả thậntổn thương trong viêm cầu thận hình lưỡi liềm [46], trong các thử nghiệm lâm sàng, sự kết hợp giữa ramucirumab kháng thể đơn dòng VEGFR2 và chất ức chế EGFR erlotinib làm tăng tỷ lệ protein niệu so với ramucirumab đơn thuần [5]. Do đó, chúng ta nên thận trọng trong việc sử dụng EGFR-TKI để làm giảm protein niệu do ức chế VEGFR2, và cần có nghiên cứu sâu hơn để làm rõ sự thay đổi trong đường truyền tín hiệu EGF / EGFR trong quá trình điều trị TKI.

4.4. Semaphorin3A (Sema3A)

Sema3A chủ yếu được sản xuất bởi các tế bào podocyte trưởng thành và được cho là có liên quan đến nhiễu xuyên âm nội mô trong bệnh thận do đái tháo đường [29]. Các nghiên cứu trước đây đã báo cáo rằng phân tử này dường như làm trung gian cho tổn thương tế bào podocyte và protein niệu thông qua việc điều hòa tín hiệu VEGFA / VEGFR2 [29,36]. Sau khi tiêm Sema3A ngoại sinh, thận cho thấy hiệu quả của quá trình chân podocyte và tổn thương nội mô, kèm theo sự giảm biểu hiện của VEGFR2 và giảm điều hòa các protein liên quan đến podocin, nephrin và CD 2- (CD 2- AP ), tất cả đều được ngăn chặn bởi sự đồng quản trị của VEGF165 và Sema3A [50]. Điều này chứng minh rằng sự thay đổi biểu hiện của Sema3A có thể không phải là lý do gây ra protein niệu liên quan đến chất ức chế VEGFA-VEGFR2; nó có nhiều khả năng là một yếu tố nhạy cảm - tức là những bệnh nhân có mức Sema3A cao hơn khi bắt đầu dùng chất ức chế VEGFA-VEGFR2 có thể dễ bị protein niệu. Tuy nhiên, vai trò của Sema3A trong khối u rất phức tạp. Trong các mô hình chuột của các khối u thần kinh nội tiết tuyến tụy và ung thư biểu mô cổ tử cung, sự biểu hiện của Sema3A khắc phục được tình trạng kháng tiền xâm lấn và tiền xâm lấn [51], trong khi việc hạ gục Sema3A làm tăng độ nhạy của tế bào ung thư phổi Lewis với EGFR-TKIs ge fi tinib và erlotinib [52]. Do đó, làm giảm protein niệu do TKI mà không ảnh hưởng đến tác dụng chống ung thư của TKI thông qua việc nhắm mục tiêu Sema3A là một thách thức rất lớn.

4.5. CXCL12 / CXCR4

Chemokine CXCL12 (SDF -1) và thụ thể CXCR4 của nó được biểu hiện bởi tế bào podocytes và tế bào nội mô, tương ứng [36]. Hệ thống này rất quan trọng đối với sự phát triển mạch máu cầu thận. Thận phụ CXCL 12- và CXCR 4- có sự phát triển mạch máu bất thường giống hệt nhau, đặc trưng là sự phình ra của búi cầu thận đang phát triển và sự vô tổ chức của mạch máu thận [53]. Trong quá trình tân tạo mạch, CXCL12 đóng một vai trò thiết yếu trong việc tuyển dụng các tế bào tủy xương tiền tạo mạch CXCR4 (cộng với) (BM), bao gồm các tập hợp con của tế bào tạo máu và tế bào tiền thân nội mô [54], và hệ thống này có thể hoạt động hiệp đồng với hệ thống VEGF, hệ thống này sau đó thúc đẩy sự biệt hóa động mạch [55]. Tuy nhiên, chức năng của CXCL12 / CXCR4 trong tổn thương tế bào nang và các bệnh thận còn nhiều tranh cãi. Việc ức chế CXCL12 ở chuột bị bệnh thận do đái tháo đường làm giảm chứng xơ cứng cầu thận ngăn ngừa protein niệu và mất tế bào podocyte [56], nhưng trong một nghiên cứu khác, sự ức chế dipeptidyl peptidase -4 (DPP -4) đã ngăn chặn sự tiến triển của bệnh thận đái tháo đường bằng cách điều hòa CXCL12, cho thấy tác dụng bảo vệ của CXCL12 đối với tế bào vỏ và thận [57]. Trong u nguyên bào thần kinh đệm biểu hiện VEGFR, người ta cho rằng các chất ức chế VEGFR đã điều chỉnh CXCR4 thông qua thụ thể TGF- / TGF- [58], và việc ức chế CXCR4 đã tăng cường khả năng sinh sản của sunitinib (một TKI đa mục tiêu) trong các mô hình tiền lâm sàng của u nguyên bào thần kinh đệm ở người [59] . Trong bệnh thận proteinuric do TKI, biểu hiện của hệ thống CXCL12 / CXCR4 có thể bị thay đổi để tham gia vào quá trình xuyên âm bất thường của tế bào nội mô hoặc để bảo vệ tế bào podocyte và duy trì tính toàn vẹn của hệ thống mạch máu. Cần có thêm nhiều nghiên cứu để xác định vai trò cụ thể của hệ thống CXCL12 / CXCR4 trong protein niệu do TKI.

4.6. WT1

WT1 là một yếu tố phiên mã đặc hiệu podocyte có thể thúc đẩy nhiễu xuyên âm bình thường giữa tế bào podocyte và tế bào nội mô bằng cách điều chỉnh sinh khả dụng của VEGFA. Bình thườngthận, WT1 thúc đẩy sự biểu hiện của 6- O-Internalulfatases (Sulf) để giảm 6- O-sulfat hóa của chuỗi heparan sulfate trong heparan sulfate proteoglycan (HSPGs) trên bề mặt của tế bào vỏ, ức chế sự liên kết của HSPG và VEGFA, và làm tăng sự giải phóng VEGFA bởi các tế bào nang [60]. WT1 cũng có thể điều chỉnh trực tiếp sự biểu hiện của VEGFA [61]. Trong tế bào podocyte của FSGS, biểu hiện tăng cao của microRNA -193 làm giảm biểu hiện WT1 và do đó điều chỉnh giảm các gen mục tiêu của WT1 quan trọng đối với cấu trúc podocyte, bao gồm PODXL (podocalyxin), NPHS1 (nephrin), VEGFA (VEGFA), v.v. ., cuối cùng dẫn đến bệnh thận và protein niệu [61]. Dựa trên những kết quả này,thậnbệnh nhân có biểu hiện WT1 thấp hơn khi bắt đầu sử dụng thuốc ức chế VEGFA-VEGFR2 có thể dễ bị tổn thương hơn với các tác nhân này.

4.7. Nội mô Thrombomodulin-Protein C

Các nghiên cứu gần đây đã phát hiện ra rằng hệ thống đông máu tham gia vào sự phát triển củaquả thậnbệnh thông qua chức năng không cầm máu của nó. Sự xuyên âm nội mô-podocyte qua trung gian của hệ thống thrombomodulin-protein C được tìm thấy trong bệnh thận do đái tháo đường [62]. Thrombomodulin được biểu hiện trong các tế bào nội mô cầu thận đã hoạt hóa protein nội mô C bằng cách liên kết với thrombin và sau đó protein C được hoạt hóa (aPC) thúc đẩy quá trình đồng phân hóa PAR3 và PAR2 trong tế bào podocytes của người và PAR3 và PAR1 trong tế bào vỏ chuột thông qua việc kích hoạt PAR3, sau đó hạn chế sản xuất của ROS ty thể bằng cách ức chế enzym oxy hóa khử p66Shc [62]. Sự xuyên âm này giữa các tế bào nội mô và tế bào podocytes có thể bảo vệ các tế bào podocytes khỏi bị tổn thương, điều này đã được xác định bằng việc cải thiện bệnh thận do đái tháo đường ở chuột thông qua việc sử dụng aPC ngoại sinh [63]. Trong rối loạn chức năng hoặc rối loạn chức năng tế bào có thể làm giảm sự biểu hiện của thrombomodulin và phá hủy nhiễu xuyên âm bảo vệ này [62]. Hiện tại, tác dụng bảo vệ của aPC đối với tế bào nội mô và tế bào vỏ, cũng như cải thiện tổn thương mạch máu, đã được tìm thấy trong trường hợp biểu hiện VEGF cao [63–65]. Cần xác minh thêm để khám phá khả năng tổn thương tế bào nội mô làm trung gian cho tổn thương tế bào podocyte và protein niệu thông qua việc phá hủy con đường thrombomodulin-aPC trong giai đoạn đầu của liệu pháp TKI.

4.8. Kinase liên kết với Integrin (ILK)

ILK là một kinase serine-threonine có thể tương tác với vùng tế bào chất của -integrin, đóng một vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh sự kết dính chất nền podocyte qua trung gian tích phân [66,67]. Trong điều kiện sinh lý, phức hợp được tạo thành bởi ILK, nephrin và -actinin -4 duy trì cấu trúc quá trình chân bình thường của tế bào vỏ và tính toàn vẹn của cơ hoành khe. Sự cắt bỏ ILK của tế bào podocyte đã phá hủy phức hợp này, dẫn đến protein niệu nghiêm trọng, xơ cứng cầu thận và suy thận [68]. Trong tổn thương tế bào vỏ và protein niệu do các kích thích tổn thương khác nhau, biểu hiện ILK tăng lên trong tế bào vỏ.

Sự phong tỏa hoạt động của ILK duy trì hình dạng và chức năng bình thường của podocytes [69]. ILK là gen đích của tín hiệu TGF- / Smad [66]. TGF- đã được xác định là đóng một vai trò trung tâm trong quá trình chuyển đổi kiểu hình của tế bào biểu mô ống thận và tế bào vỏ sau khi bị thương [66]. Để phản ứng với tình trạng thiếu oxy hoặc stress oxy hóa, các tế bào biểu mô ống thận làm trung gian cho quá trình lọc tế bào điều hòa bằng cách sản xuất các chemokine và cytokine khác nhau. Hỗn hợp các cytokine hỗ trợ tạo ra bởi các cytokine này trong tế bào điều hòa có thể tăng cường tín hiệu TGF- bằng cách gây ra sự biểu hiện của các thụ thể TGF- và TGF- có thể được sản xuất bởi các tế bào biểu mô ống bị thương hoặc trong các tế bào điều hòa [66]. Liệu pháp TKI có thể gây ra stress oxy hóa [70-72] và đã được thiết kế để tạo ra TGF- [73,74] được điều hòa, có thể làm trung gian tổn thương tế bào podocyte theo cách tương tự như tổn thương tế bào biểu mô ống do TGF- gây ra. Ngoài ra, ILK cũng có thể được kết hợp với TKI thông qua c-mip. Trong bệnh thận màng, sự tăng điều hòa của c-mip có liên quan chặt chẽ đến rối loạn chức năng tế bào podocyte, cũng như sự giảm điều hòa synaptopodin và điều hòa ILK [75]. Ngoài ra, sorafenib đã được chứng minh là gây ra sự biểu hiện cao của c-mip trong tế bào podocytes [28]. Tuy nhiên, những thay đổi trong ILK trongthậnđiều trị bằng TKI vẫn chưa được báo cáo. Trong các tế bào khối u, ILK biểu hiện cao có thể thúc đẩy sự hình thành mạch khối u và sự tiến triển của khối u bằng cách gây ra biểu hiện VEGF [76–78]. ILK biểu hiện cao là một yếu tố tiên lượng xấu độc lập đối với sự sống còn không tiến triển ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) [79], trong khi việc loại bỏ gen ILK làm cho ung thư biểu mô tế bào vảy phổi nhạy cảm với liệu pháp TKI [80] . Trong ung thư tuyến tiền liệt, tác dụng chống ung thư của liệu pháp TKI có liên quan đến việc giảm biểu hiện ILK [81]. Cùng với nhau, những yếu tố này chứng minh rằng ILK có thể là mục tiêu tiềm năng để đồng thời làm giảm protein niệu và tăng cường khả năng chống ung thư của TKIs.

4.9. Căng thẳng oxy hóa

Trong cơ thể con người, sự tiêu thụ oxy và làm giàu ti thể củaquả thậnchỉ đứng sau tim [82]. Các nghiên cứu đã nhấn mạnh sự tham gia của ty thể trong quá trình tổn thương thận mãn tính [83,84], nguyên nhân chủ yếu là do tái sao chép DNA ty thể, mất điện thế màng ty thể và giảm sản xuất ATP [85]. Trong mãn tínhquả thậnbệnh tật, sự suy giảm dần dần của chức năng thận có thể gây ra một số rối loạn chức năng sinh học, bao gồm những thay đổi trong chuyển hóa năng lượng tế bào, suy dinh dưỡng protein và tổng hợp một số lượng lớn chất trung gian gây stress oxy hóa [86, 87]. Một số nghiên cứu đã báo cáo rằng, ngay cả trong giai đoạn đầu của bệnh thận mãn tính, có một lượng lớn oxy phản ứng được tạo ra và điều hòa các dấu hiệu stress oxy hóa, chẳng hạn như lipid peroxide (MDA). Mức độ của tất cả các dấu hiệu stress oxy hóa này có tương quan nghịch với tốc độ lọc cầu thận [88–91]. Như đã đề cập ở trên, rối loạn chức năng ty thể gây ra bởi thụ thể EDN1 / EDN1 trong tế bào nội mô cầu thận có thể dẫn đến mất tế bào podocyte, protein niệu và xơ cứng cầu thận, có thể được ngăn ngừa bằng cách ức chế thụ thể EDN1 hoặc stress oxy hóa qua trung gian ty thể [35]. Kết quả tương tự cũng được xác minh trên các mô hình động vật về bệnh thận do đái tháo đường, cho thấy sự tồn tại của nhiễu xuyên âm giữa tổn thương nội mô cầu thận và tế bào podocytes [92]. Trong quá trình phát triển protein niệu do sunitinib gây ra, con đường thụ thể EDN1 / EDN1 và stress oxy hóa đã được xác định để đóng những vai trò quan trọng [71]. Những yếu tố này cho thấy khả năng TKIs có thể gây ra tổn thương tế bào podocyte và protein niệu thông qua nhiễu xuyên âm nội mô-podocyte bất thường do stress oxy hóa gây ra.

Kết hợp với nhau, các phân tử này và các con đường liên quan có khả năng tham gia vào quá trình xuyên âm bất thường của tế bào nội mô-podocyte qua trung gian proteinuric do TKI gây ra.quả thậnnhưng vai trò cụ thể của chúng cần được khám phá thêm.

5. Các phân tử liên quan đến tính năng tế bào: Rac1 và Cdc42

Theo phỏng đoán ở trên, tổn thương podocyte là chìa khóa của bệnh thận do TKI, và tổn thương nội mô là yếu tố ban đầu. Do đó, tổn thương tế bào nang có thể được coi là điểm xâm nhập của các yếu tố tiền tạo mạch bù trừ. Trong quá trình hình thành mạch, sửa chữa hàng rào mạch máu, và hiệu quả của quá trình chân podocyte, cả tế bào nội mô [93] và podocytes [94] đều tăng nhu động. Sự tương đồng này cung cấp bằng chứng cho việc ngăn chặn các yếu tố tiền tạo mạch bù trừ tham gia vào quá trình nhiễu xuyên âm bất thường của tế bào nội mô trong bệnh thận proteinuric liên quan đến TKIs.

Di chuyển tế bào nội mô là một bước quan trọng của quá trình hình thành mạch qua trung gian của các yếu tố tiền tạo mạch [93]; ngăn chặn bước này có thể ức chế đáng kể sự hình thành mạch [95,96]. Bộ xương tế bào actin đóng một vai trò quan trọng trong việc di chuyển tế bào nội mô thông qua việc tái cấu trúc liên tục thành các mô đệm, lamellipodia và các mô căng thẳng [93]. Sự hình thành fi lopodia chủ yếu được điều chỉnh bởi sự hoạt hóa của thành viên họ Rho GTPase Cdc42, và sự hình thành lamellipodia có liên quan chặt chẽ đến quá trình trùng hợp actin liên quan đến Rac1, một thành viên khác của họ Rho GTPases [93].

Trong tổn thương tế bào podocyte và protein niệu, điều hòa tế bào cũng đóng một vai trò quan trọng. Việc tóm tắt các phân tử liên quan đến việc điều hòa bộ xương actin tế bào podocyte và các con đường truyền tín hiệu của chúng chỉ ra rằng Rac1 và Cdc42 có thể là những giao điểm quan trọng làm trung gian hình thành mạch và tổn thương tế bào podocyte gây ra bởi các yếu tố tiền sinh tạo mạch bù trừ được đề cập ở trên.

5.1. Vai trò của Rac1 và Cdc42 trong Tổn thương Podocyte

Các thành viên gia đình Rho GTPase tham gia vào quá trình hiệu quả của quá trình chân podocyte và bệnh thận proteinuric bao gồm RhoA, Cdc42 và Rac1. Việc kích hoạt RhoA làm trung gian cho sự hình thành căng thẳng trong tế bào podocyte và duy trì tính toàn vẹn của bộ xương tế bào actin podocyte [97], giữ cho các tế bào podocyte ở dạng pheno-loại tĩnh khỏe mạnh [94]; ngược lại, sự hoạt hóa của Cdc42 và Rac1 dẫn đến tổn thương tế bào vỏ và protein niệu [98–100].

Sự đối kháng lẫn nhau giữa RhoA, Rac1 và Cdc42 phụ thuộc vào việc RhoA ức chế hoạt động của Rac1 và Cdc42. Các hoạt động của GTPases họ Rho được điều chỉnh bởi các yếu tố trao đổi nucleotide guanin (GEF), protein kích hoạt GTPase (GAP) và chất ức chế phân ly GDP (GDI), trong đó GEF kích hoạt Rho GTPases từ trạng thái không hoạt động liên kết với GDP sang trạng thái hoạt động Trạng thái liên kết với GTP, trong khi GAPs vô hiệu hóa Rho GTPases và GDIs ức chế các hoạt động của Rho GTPases (Hình 1) [94]. RhoA có thể kích hoạt protein Arhgap24 (GAP) thông qua tác nhân kinase ROCK của nó để bất hoạt Rac1 [101]. Gen mã hóa protein Arhgap24 bị đột biến trong FSGS và đột biến này làm giảm khả năng chuyển Rac1 của protein Arhgap24 sang trạng thái không hoạt động. Hoạt động Rac1 tăng lên trong tế bào podocyte dẫn đến thay đổi hình dạng tế bào podocyte và tính năng động của màng và cuối cùng dẫn đến tổn thương tế bào podocyte và protein niệu [102]. Ngoài ra, đột biến ARHGDIA [103] và đột biến ARHGEF17 [104] (gen mã hóa GDI và GEF, tương ứng) cũng được tìm thấy trong FSGS, cả hai đều có liên quan chặt chẽ với cơ chế bệnh sinh của FSGS (Hình 1), điều này làm tăng hoạt động của Rac1 rất cần thiết cho tổn thương tế bào podocyte và protein niệu.

Loại trừ thực tế là đột biến trong gen mã hóa protein điều hòa làm tăng hoạt động của Rac1 và Cdc42, các yếu tố khác cũng kích hoạt các hoạt động thay đổi của hai phân tử này khi làm trung gian tổn thương tế bào podocyte và protein niệu.

5.2. Tổn thương Podocyte và Kênh Tiềm năng Thụ thể Nhất thời (TRP)

Tái cấu trúc tế bào actin là một quá trình phụ thuộc vào ion canxi; các kênh điện thế thụ thể thoáng qua (TRP) có thể tạo ra các vi vùng ion canxi trong nhiều loại tế bào và do đó tham gia vào quá trình này [105]. Trong số các TRPC, TRPC5 và TRPC6 thường được nghiên cứu trong tổn thương podocyte và GTPases họ Rho có liên quan chặt chẽ đến tổn thương podocyte qua trung gian TRPC. Canxi trong fl ux được trung gian bởi sự hoạt hóa TRPC5 và TRPC6 trong tế bào vỏ có thể điều chỉnh một cách đối kháng tính năng động của actin và tính vận động của tế bào bằng cách kích thích sự hoạt hóa của Rac1 và RhoA, tương ứng [105]. Sự cân bằng của tín hiệu canxi thông qua TRPC5 và TRPC6 dường như rất quan trọng đối với cấu trúc và chức năng bình thường của tế bào podocyte. Trong điều kiện sinh lý, sự hoạt hóa của TRPC6 lớn hơn TRPC5. Sự hoạt hóa quá mức của cả TRPC6 và TRPC5 dẫn đến tổn thương tế bào vỏ và protein niệu [106]. Biểu hiện TRPC6 được phát hiện tăng ở những bệnh nhân mắc một số bệnh thận mắc phải [107]. TRPC5 có thể dẫn đến tổn thương tế bào podocyte và protein niệu thông qua tương tác với Rac1. Sự hoạt hóa Rac1 thúc đẩy việc đưa TRPC5 được kích hoạt thụ thể vào màng sinh chất của tế bào vỏ [105,108]. Dưới sự kích hoạt của thụ thể angiotensin II type 1 (AT1R), canxi trong fl ux qua trung gian TRPC5 tiếp tục kích thích sự hoạt hóa Rac1, dẫn đến phản hồi tích cực dẫn đến tái cấu trúc tế bào podocyte actin và hiệu quả quá trình bàn chân. Cả chất ức chế TRPC5 AC1903 và chất ức chế Rac1 đều làm giảm bớt quá trình chết rụng tế bào podocyte và protein niệu gây ra bởi AT1R được hoạt hóa thành phần trong tế bào podocytes [109,110]. Tuy nhiên, một nghiên cứu gần đây cho thấy TRPC5 không liên quan đến sự xuất hiện hoặc làm trầm trọng thêmquả thậnbệnh [111]. Hai nghiên cứu này có kết quả hoàn toàn trái ngược nhau. Một cuộc thảo luận đề xuất rằng đột biến TRPC5 chưa được xác định trong các bệnh thận ở người, có nghĩa là vai trò của TRPC5 trong tổn thương tế bào vỏ và bệnh thận vẫn còn được làm rõ [112].

5.3. Tổn thương tế bào nang và Synaptopodin

Synaptopodin đóng một vai trò quan trọng trong việc duy trì tính toàn vẹn của bộ xương actin tế bào podocyte. Trong quá trình này, synaptopodin liên kết chặt chẽ với GTPases của họ Rho (Hình 2). Nó có thể ức chế một cách cạnh tranh sự phản ứng xung quanh RhoA qua trung gian của Smurf 1-, ngăn không cho nó bị phân hủy bởi proteasomes [97]. Synaptopodin cũng có thể làm dịu tổn thương tế bào podocyte và protein niệu do phức hợp tín hiệu Cdc42: IRSp53: Mena gây ra bằng cách liên kết cạnh tranh với chất nền thụ thể insulin 53 (IRSp53) và ngăn chặn sự gắn kết của Cdc42 và Mena với IRSp53 [98]. Ngoài ra, synaptopodin có thể ức chế hoạt động của Rac1 bằng cách ức chế sự hoạt hóa của Vav2 (GEF) [100]. Calcineurin phụ thuộc vào ion canxi có thể làm trung gian cho quá trình khử phosphoryl hóa của synaptopodin, do đó phá hủy sự tương tác phụ thuộc phosphoryl hóa giữa synaptopodin và 14-3-3, làm cho synaptopodin bị thoái hóa qua cathepsin L (CatL) [113]. Cyclosporine A (CsA) duy trì sự ổn định của bộ xương actin tế bào podocyte bằng cách ngăn chặn tác dụng của calcineurin trên synaptopodin [113] và làm giảm protein niệu do FSGS gây ra [114]. Mối quan hệ giữa synaptopodin và GTPases họ Rho gợi ý rằng bệnh nhân có thể đạt được lợi ích tương tự như từ CsA - giảm protein niệu do ức chế hoạt động của Rac1 và Cdc42 - nhưng không bị các tác dụng phụ của CsA.

5.4. Mineralocorticoid Receptor (MR) - Tổn thương Podocyte

Nhiều loại thuốc làm giảm protein niệu bằng cách ức chế hệ thống renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) [12,13,115]; Các chất đối kháng thụ thể mineralocorticoid (MR) Esaxerenone và Finerenone cũng cho thấy hiệu quả tốt trong việc giảm protein niệu trong các thử nghiệm lâm sàng [116,117]. Tuy nhiên, aldosterone không phải là tác nhân kích thích duy nhất làm tăng biểu hiện MR ở bệnh nhân có protein niệu; các yếu tố bên ngoài hệ thống RAAS cũng có thể làm trung gian cho việc tăng biểu hiện và kích hoạt MR. Một nghiên cứu trước đây đã định lượng mức độ biểu hiện aldosterone huyết thanh và mRNA của MR trong sinh thiết thận từ 95 bệnh nhân có protein niệu nhẹ đến nặng và phát hiện ra rằng mức độ aldosterone huyết thanh không liên quan đến biểu hiện mRNA MR hoặc protein niệu; biểu hiện mRNA của MR có thể tăng đáng kể ở những bệnh nhân có protein niệu nặng khi so sánh với những bệnh nhân không có protein niệu hoặc protein niệu nhẹ [118]. Các nghiên cứu sâu hơn đã phát hiện ra rằng Rac1 thúc đẩy sự biểu hiện mRNA và protein MR theo cách độc lập với aldosterone và tạo điều kiện thuận lợi cho việc chuyển vị và kích hoạt hạt nhân MR thông qua quá trình phosphoryl hóa p 21- kinase hoạt hóa (PAK), do đó gây ra tổn thương podocyte và protein niệu (Hình 2) [99]. Việc sử dụng chất ức chế Rac1 làm giảm đáng kể sự truyền tín hiệu MR tăng cường trongthậncủa Arhgdia - / - chuột và giảm bớt protein niệu [99].

5.5. Tổn thương Podocyte và Protein niệu Qua trung gian của Con đường uPAR- v 3

Tăng nhu động của podocyte là cơ chế tiềm ẩn dẫn đến quá trình vận động ở chân [102]. Do đó, thụ thể urokinase (uPAR), một phân tử liên quan đến khả năng vận động của tế bào, được coi là mục tiêu để nghiên cứu cơ chế của protein niệu. Kết quả cho thấy biểu hiện uPAR tăng rõ rệt trong tế bào podocytes của bệnh nhân FSGS và bệnh thận do đái tháo đường, đặc trưng bởi quá trình chân và protein niệu [119]. Trong các bệnh protein ở động vật gặm nhấm có biểu hiện uPAR tăng cao, người ta thấy 3 Integrarin được kích hoạt bởi uPAR thông qua vitronectin trong vùng giàu lipid của màng sinh chất podocyte và sự ức chế của V 3 Integrarin không chỉ làm giảm khả năng vận động của tế bào podocyte và protein niệu mà còn làm giảm độ cao. của các hoạt động Cdc42 và Rac1 (Hình 3) [119]. Điều này chỉ ra rằng sự biểu hiện gia tăng của uPAR trong tế bào podocytes làm tăng hoạt động của Cdc42 và Rac1 bằng cách hoạt hóa v 3 Integrarin trên bề mặt tế bào podocyte, dẫn đến tăng khả năng vận động của tế bào podocyte, quá trình chân và protein niệu [119].

Ngoài ra, ILK đã được chứng minh để điều chỉnh bộ xương actin thông qua một phức hợp bao gồm ILK, PINCH và Parvin [120,121], trong đó Parvin có thể liên kết với -PIX (GEF); do đó, phức hợp này có thể điều chỉnh hoạt động Rac1 và Cdc42 [120]. Rac1 và Cdc42 có tương quan chặt chẽ với cả quá trình hình thành mạch và tổn thương tế bào podocyte, cho thấy rằng các yếu tố tiền tạo mạch bù đắp được tạo ra bởithậncủa bệnh nhân dùng TKI về mặt lý thuyết có thể tác động lên các tế bào đa dạng thông qua Rac1 và Cdc42 cùng một lúc, gây ra các kiểu hình bệnh lý và kiểu hình lâm sàng khác nhau. Hơn nữa, hiệu quả của quá trình chân podocyte có thể đảo ngược [94]. Trong quá trình tiến triển của FSGS, ngưỡng của quá trình chết rụng tế bào podocyte đối với tổn thương cầu thận không thể phục hồi là 25-40 phần trăm số podocyte ban đầu. Nếu loại bỏ các kích thích trước ngưỡng này, tổn thương cầu thận và protein niệu có thể được hồi phục hoàn toàn [35,122]. Do đó, trong giai đoạn đầu của protein niệu do TKIs, có thể khả thi để đảo ngược tình trạng protein niệu và tổn thương tế bào podocyte bằng cách ức chế hoạt động của Cdc42 và Rac1.

5.6. Các phân tử tham gia vào quá trình hình thành mạch và tổn thương tế bào con thông qua Rac1 và Cdc42

Khi xem xét vai trò của các yếu tố tiền tạo mạch bù đắp do TKIs gây ra trong quá trình hình thành mạch, sửa chữa hàng rào mạch máu và tổn thương tế bào podocyte thông qua Rac1 và Cdc42, Notch1 dường như là một ứng cử viên. Trong việc duy trì chức năng hàng rào mạch máu, miền xuyên màng của Notch1 được tiết lộ do sự hoạt hóa phân giải protein phụ thuộc Notch1 ligand Dll 4-, được kích hoạt bởi căng thẳng cắt huyết động. Miền xuyên màng này đã xúc tác sự hình thành của một phức hợp thụ thể bao gồm cadherin nội mô mạch máu, protein xuyên màng tyrosine phosphatase LAR, và Rac1 GEF Trio trong màng sinh chất, giúp thúc đẩy sự lắp ráp mối nối kết dính và khôi phục chức năng hàng rào bằng cách kích hoạt Rac1 [123]. Trong quá trình phát triển sợi trục và hướng dẫn Drosophila, Notch cũng kích hoạt Rac thông qua Trio [124]. Ngược lại, trong các mô hình bệnh thận do proteinuric ở chuột, sự loại bỏ podocyte-đặc trưng của Sirt6 làm trầm trọng thêm tổn thương podocyte và protein niệu [125]. Ở các tế bào podocytes bình thường, Sirt6 ức chế sự phiên mã của Notch1 và Notch4 bằng cách khử oxy hóa H3K9, giúp bảo vệ các tế bào podocytes khỏi quá trình hình thành và apoptosis, đồng thời duy trì sự ổn định của bộ xương actin [125]. Nhiều nghiên cứu cần được tiến hành để xác minh thêm liệu sự điều hòa biểu hiện Notch1 có làm giảm protein niệu thông qua việc giảm hoạt động Rac1 hay không. Hơn nữa, sự thay đổi tín hiệu Notch1 sau khi điều trị TKI vẫn chưa rõ ràng. Giải quyết những vấn đề này sẽ góp phần làm rõ cơ chế của protein niệu liên quan đến liệu pháp kháng nguyên.

6. Podocyte Actin Cytoskeleton Protein điều tiết

Các phân tử được tạo ra bởi các tế bào nội mô bị tổn thương cũng có thể dẫn đến sự xâm nhập của tế bào podocyte thông qua việc ảnh hưởng đến các protein điều chỉnh bộ xương actin, chẳng hạn như nephrin, -actinin 4, synaptopodin, v.v. [67].

Sự điều hòa của bộ xương actin tế bào podocyte bởi synaptopodin đã được mô tả ở trên. Ở tế bào podocytes bình thường, việc sử dụng VEGFR2 TKI làm giảm mức độ synaptopodin và tăng sự biểu hiện của TGF- [74]. Một nghiên cứu gần đây cho thấy tổn thương cầu thận do sorafenib (một TKI đa mục tiêu) gây ra có tương quan với sự giảm biểu hiện của synaptopodin, nephrin, podocin và podoplanin [126].

Sorafenib có thể làm trung gian protein niệu bằng cách ngăn chặn con đường tín hiệu xuôi dòng của nephrin thông qua việc điều hòa c-mip. Nephrin là một protein xuyên màng được biểu hiện độc quyền bởi các tế bào vỏ trongthận; nó đóng một vai trò quan trọng trong việc duy trì tính toàn vẹn của hàng rào màng lọc cầu thận [67]. Trong những trường hợp bình thường, sự gắn kết của protein họ Src tyrosine kinase Fyn được hoạt hóa trong màng tế bào với vùng tế bào chất của nephrin đã thúc đẩy quá trình phosphoryl hóa của nó. Một mặt, sự phosphoryl hóa nephrin đã kích hoạt các sự kiện phosphoryl hóa xuôi chiều liên quan đến Nck, PAK -2 và N-WASP, thúc đẩy quá trình trùng hợp actin và tái sắp xếp tế bào; mặt khác, chúng kích hoạt con đường tín hiệu Akt [127]. Sorafenib gây ra sự biểu hiện quá mức của clip [28], đã được chứng minh là làm giảm quá trình phosphoryl hóa nephrin bằng cách liên kết trực tiếp với Fyn và ngăn Fyn tương tác với nephrin và N-WASP [127]. Akt2 đã được xác định là có chức năng bảo vệ vốn có trong tế bào podocytes, và việc loại bỏ nó làm trầm trọng thêm tình trạng xơ cứng cầu thận và protein niệu bằng cách tăng cường hoạt động của Rac1 [128]. Liệu các đường dẫn tín hiệu nephrin và AKT có liên quan đến

hiện tượng xuyên âm nội mô-podocyte trong bệnh thận hư proteinuric vẫn chưa rõ ràng. Việc kích hoạt con đường tín hiệu Akt có thể khả thi để bảo vệ tế bào podocytes và làm giảm protein niệu, nhưng không thể bỏ qua việc kích hoạt nó đối với khả năng hoạt động của TKI do mối quan hệ chặt chẽ của nó với con đường tín hiệu VEGFA / VEGFR2. Điều này đòi hỏi các nhà nghiên cứu phải hết sức thận trọng khi sử dụng phương pháp này để điều trị protein niệu.

-actinin 4 có thể được phosphoryl hóa dưới sự kích thích của EGF, làm giảm liên kết của -actinin 4 với actin [129]. TGF- cũng có thể thúc đẩy quá trình phosphoryl hóa -actinin 4, dẫn đến tổn thương tế bào vỏ và protein niệu [130]. Yếu tố tăng trưởng tế bào gan (HGF) làm giảm độc lực tổn thương tế bào podocyte do puromycin aminonucleoside gây ra thông qua việc tạo ra sự phục hồi biểu hiện -actinin 4 và WT1 [131]. Trong NSCLC ban đầu nhạy cảm với VEGFR TKI, sự phát triển của kháng điều trị tương quan với sự gia tăng biểu hiện của HGF và sự hoạt hóa của thụ thể của nó, c-MET. Sự ức chế kép tín hiệu VEGFR / c-MET làm chậm sự đề kháng của NSCLC với VEGFR TKI [132]. Có vẻ như bệnh nhân khối u phát triển protein niệu sau khi điều trị TKI không thể hưởng lợi từ HGF, nhưng điều này có thể giải thích một phần vai trò dự đoán của protein niệu do TKI gây ra đối với thuốc chống ung thư [133,134] — nghĩa là, bệnh nhân có protein niệu có thể có mức HGF thấp.

Các protein điều hòa tế bào actin khác của tế bào podocyte cũng có thể liên quan đến tổn thương tế bào podocyte gây ra TKI và protein niệu, nhưng điều này cần được thăm dò thêm.

7. Điều trị

Nhiều nghiên cứu đã được tiến hành về điều trị bệnh thận nhiễm đạm, và nhiều loại thuốc đã được chứng minh là có tác dụng tốt trong việc giảm protein niệu [12,13,115–117,135–138], nhưng hầu hết chúng nhắm vào hệ thống RAAS và không có loại thuốc nào được báo cáo. để có hiệu quả trong việc cải thiện kết quả lâm sàng của bệnh thận do protein gây ra bởi các chất ức chế VEGFA-VEGFR2.

Xem xét khả năng hồi phục và vai trò của tổn thương tế bào podocyte trong bệnh thận proteinuric, sự bảo vệ trực tiếp của tế bào podocyte trong khi điều trị TKI có thể ngăn ngừa sự xuất hiện của protein niệu. Chất ức chế phân tử nhỏ TRPC5 AC1903 đã được chứng minh là có hiệu quả trong việc làm giảm tổn thương tế bào podocyte và protein niệu ở FSGS do ATIR gây ra và FSGS do tăng huyết áp gây ra thông qua việc phá vỡ con đường Rac 1- TRPC5 trong tế bào podocyte [109]. Một phân tử nhỏ khác, Bis-T -23, cho thấy tác dụng tương tự trong việc giảm tổn thương tế bào podocyte và protein niệu ở các mô hình động vật gặm nhấm đa dạng về bệnh thận protein [139]. Bis-T -23 được bảo vệ podocytes bằng cách thúc đẩy quá trình trùng hợp của thuốc nổ, một GTPase đa miền lớn, có vai trò quan trọng trong việc điều hòa bộ xương actin [139]. Các nghiên cứu trước đây phát hiện ra rằng actin, lipid, vi ống và các protein chứa miền SH 3- có thể thúc đẩy quá trình oligome hóa động cơ thành một cấu trúc bậc cao hơn [31] có thể thúc đẩy quá trình trùng hợp actin [139,140]. Podocyte-speci fi c dynamic knockout thể hiện lượng protein niệu lớn và hiệu quả của quá trình podocyte chân [141]. Những loại thuốc này làm giảm protein niệu ở nhiều loại proteinuric khác nhauquả thậnbệnh bằng cách trực tiếp bảo vệ tế bào podocytes và có thể có hiệu quả tương đương trong việc làm giảm protein niệu do TKIs gây ra.

Các nghiên cứu gần đây về Fructus Arctic, một phương thuốc thảo dược truyền thống được sử dụng để điều trị bệnh tiểu đường và các biến chứng của nó, đã phát hiện ra rằng thành phần chính của nó, arctigenin (ATG), làm giảm p65 NF-κB (còn được gọi là RelA) được xử lý trong fl ammation và Drebrin {{3} } (DBN1) khắc phục tổn thương tế bào podocyte bằng cách tăng cường hoạt động của protein phosphatase 2 (PP2A) trong tế bào podocyte, do đó bảo vệquả thậnhàm [142]. Các nghiên cứu trước đây đã phát hiện ra rằng Rac1 có thể làm trung gian thận trong tổn thương tế bào nang, và protein niệu bằng cách thúc đẩy sự hoạt hóa của NF-κB [94]. Trên thực tế, chúng tôi đã tìm thấy sự biểu hiện cao của p65 NF-κB trong các mô hình chuột mắc bệnh thận do nhiễm protein do TKIs (dữ liệu chưa được công bố). Điều này cho thấy rằng chống

điều trị viêm có thể hữu ích để làm giảm protein niệu do các chất ức chế VEGFA-VEGFR2 gây ra.

Bất kể phương pháp nào được thực hiện để giải quyết tình trạng protein niệu do thuốc ức chế VEGFA-VEGFR2 gây ra, sự tiến triển của khối u của bệnh nhân phải được tính đến. Các phác đồ điều trị phải được sàng lọc cẩn thận để làm giảm protein niệu một cách an toàn và hiệu quả mà không làm trầm trọng thêm sự tiến triển của khối u. Chìa khóa để giải quyết vấn đề này là nghiên cứu kỹ lưỡng cơ chế của bệnh thận do protein gây ra bởi các chất ức chế VEGFA-VEGFR2.

8. Kết luận

Trong proteinuric do TKI gây raquả thậnbệnh tật, tổn thương tế bào vỏ có thể là yếu tố chính, và tổn thương tế bào nội mô có thể là yếu tố ban đầu. Tổn thương tế bào nội mô do TKI gây ra dẫn đến sự biểu hiện bù trừ của các yếu tố tiền tạo mạch để sửa chữa mạch máu hoặc thúc đẩy hình thành mạch. Các yếu tố tiền tạo mạch được bù đắp dẫn đến tổn thương tế bào podocyte bằng cách thúc đẩy sự hình thành nhiễu xuyên âm nội mô-podocyte bất thường. Rac1 và Cdc42 đóng một vai trò quan trọng trong tổn thương tế bào podocyte, hình thành mạch và sửa chữa hàng rào mạch máu, khiến chúng trở thành những phân tử quan trọng để khám phá các yếu tố tiền tạo mạch liên quan đến bệnh thận proteinuric do TKI gây ra.

Kinh phí:Nghiên cứu này được tài trợ bởi Quỹ Khoa học Tự nhiên Quốc gia Trung Quốc (số 81672884) và Dự án Khoa học và Công nghệ Quốc gia Trung Quốc (Số 2017ZX 10203207-004-005).

Xung đột lợi ích:Các tác giả tuyên bố không có xung đột lợi ích.

Người giới thiệu

1. Jayson, GC; Kerbel, R.; Ellis, LM; Harris, AL Liệu pháp kháng sinh trong ung thư: Tình trạng hiện tại và hướng đi trong tương lai. Lancet 2016, 388, 518–529. [CrossRef]

2. Estrada, CC; Maldonado, A. .; Mallipattu, SK Trị liệu ức chế tín hiệu VEGF và độc tính trên thận liên quan. Mứt. Soc. Nephrol. 2019, 30, 187–200. [CrossRef]

3. Riechelmann, RP; Leite, LS; Bariani, GM; Glasberg, J.; Rivelli, TG; da Fonseca, LG; Nebuloni, DR; Braghiroli, MI; Queiroz, MA; Isejima, AM; et al. Regorafenib ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng nâng cao kháng nguyên và hóa trị - chịu lửa: Kết quả từ thử nghiệm giai đoạn IIb. Bác sĩ ung thư 2019, 24, 1180–1187. [CrossRef] [PubMed]

4. Sato, J.; Satouchi, M.; Itoh, S .; Okuma, Y .; Niho, S.; Mizugaki, H.; Murakami, H.; Fujisaka, Y. Kozuki, T.; Nakamura, K .; et al. Lenvatinib ở bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến ức tiến triển hoặc di căn (REMORA): Một thử nghiệm đa trung tâm, giai đoạn 2. Lancet Oncol. 2020, 21, 843–850. [CrossRef]

5. Nakagawa, K.; Garon, EB; Seto, T.; Nishio, M.; Ponce Aix, S.; Paz-Ares, L.; Chiu, C.-H.; Công viên, K .; Novello, S.; Nadal, E.; et al. Ramucirumab cộng với erlotinib ở những bệnh nhân bị ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển, đột biến EGFR, chưa được điều trị (RELAY): Một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược, giai đoạn 3. Lancet Oncol. 2019, 20, 1655–1669. [CrossRef]

6. Li, J.; Tần, S.; Xu, J .; Xiong, J .; Ngô, C.; Bai, Y .; Liu, W .; Tống, J.; Liu, Y. Xu, R.; et al. Thử nghiệm giai đoạn III ngẫu nhiên, mù đôi, có kiểm soát giả dược của Apatinib ở bệnh nhân bị ung thư biểu mô tuyến giáp nâng cao hoặc di căn của hóa trị liệu của dạ dày hoặc thực quản. J. Clin. Oncol. Tắt. Mứt. Soc. Clin. Oncol. 2016, 34, 1448–1454. [CrossRef] [PubMed]

7. Zhang, ZF; Vương, T.; Lưu, LH; Guo, HQ Rủi ro về protein niệu liên quan đến chất ức chế thụ thể tyrosine kinase của tế bào nội mạc mạch máu ở bệnh nhân ung thư: Một tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp. PLoS ONE 2014, 9, e90135. [CrossRef] [PubMed]

8. Rini, BI; Melichar, B.; Ueda, T.; Grünwald, V .; Người cá, MN; Arranz, JA; Bair, AH; Pithavala, YK; Andrews, GI; Pavlov, D.; et al. Axitinib có hoặc không có chuẩn độ liều cho ung thư biểu mô tế bào thận di căn dòng đầu: Một thử nghiệm ngẫu nhiên mù đôi giai đoạn 2. Cây thương. Oncol. 2013, 14, 1233–1242. [CrossRef]

9. Zhu, X.; Ngô, S .; Dahut, WL; Parikh, CR Rủi ro về protein niệu và tăng huyết áp với bevacizumab, một kháng thể chống lại yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu: xem xét hệ thống và phân tích tổng hợp. Là. J. Thận Dis. Tắt. J. Natl. Tìm thấy thận. 2007, 49, 186–193. [CrossRef] [PubMed]

10. Zhu, AX; Kang, YK; Yên, CJ; Finn, RS; Galle, PR; Llovet, JM; Đồng ý, E.; Brandi, G.; Pracht, M.; Lim, HY; et al. Ramucirumab sau khi sorafenib ở những bệnh nhân bị ung thư biểu mô tế bào gan tiến triển và tăng nồng độ -fetoprotein (REACH -2): Một thử nghiệm giai đoạn 3 ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược. Cây thương. Oncol. 2019, 20, 282–296. [CrossRef]

11. Rini, BI; Plimack, ER; Trạng thái, V; Gafanov, R .; Hawkins, R .; Nosov, D.; Pouliot, F.; Alekseev, B.; Soulidres, D.; Melichar, B.; et al. Pembrolizumab cộng với Axitinib so với Sunitinib để điều trị ung thư biểu mô tế bào thận nâng cao. N. Engl. J. Med. 2019, 380, 1116–1127. [CrossRef]

12. Haller, H.; Ito, S.; Izzo, JL, Jr .; Januszewicz, A. .; Katayama, S.; Menne, J .; Mimran, A. .; Rabelink, TJ; Ritz, E.; Ruilope, LM; et al. Olmesartan để làm chậm hoặc ngăn ngừa albumin niệu vi lượng ở bệnh tiểu đường loại 2. N. Engl. J. Med. 2011, 364, 907–917. [CrossRef]

13. Viberti, G.; Wheeldon, NM Giảm albumin niệu bằng valsartan ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2: Tác dụng không phụ thuộc vào huyết áp. Lưu hành 2002, 106, 672–678. [CrossRef] [PubMed]

14. Xu, ZG; Lanting, L.; Vaziri, ND; Li, Z; Sepassi, L.; Rodriguez-Iturbe, B.; Natarajan, R. Điều hòa thụ thể angiotensin II loại 1, trong chất trung gian điều hòa, và các enzym chuyển hóa arachidonate ở thận chuột Zucker béo phì: Đảo ngược bằng cách phong tỏa thụ thể angiotensin II loại 1. Lưu hành 2005, 111, 1962–1969. [CrossRef] [PubMed]

15. Hiramatsu, N.; Hiromura, K .; Shigehara, T.; Kuroiwa, T.; Ideura, H.; Sakurai, N. .; Takeuchi, S.; Tomioka, M.; Ikeuchi, H.; Kaneko, Y .; et al. Phong tỏa thụ thể loại 1 Angiotensin II ức chế sự phát triển và tiến triển của bệnh thận liên quan đến HIV trên mô hình chuột. Mứt. Soc. Nephrol. 2007, 18, 515–527. [CrossRef] [PubMed]

16. Roncone, D.; Satoskar, A.; Nadasdy, T.; Nhà sư, JP; Rovin, BH Protein niệu ở bệnh nhân đang điều trị kháng VEGF cho ung thư biểu mô tế bào thận di căn. Nat. Clin. Cắt đôi. Nephrol. 2007, 3, 287–293. [CrossRef]

17. Zhang, S.; Cao, M.; Hou, Z .; Gu, X.; Chen, Y. Chen, L.; Luo, Y. Chen, L.; Lưu, D.; Chu, H.; et al. Thuốc ức chế men chuyển có tác dụng phụ trong điều trị chống tạo mạch đối với ung thư biểu mô tế bào gan. Chữ cái ung thư. 2021, 501, 147–161. [CrossRef]

18. Emile, G.; Pujade-Lauraine, E.; Alexandre, J. Chúng ta có nên sử dụng thuốc ức chế men chuyển để điều trị tăng huyết áp do kháng VEGF không? Ann. Oncol. Tắt. J. Eur. Soc. Med. Oncol. 2014, 25, 1669–1670. [CrossRef]

19. Llovet, JM; Montal, R.; Sia, D.; Finn, RS Liệu pháp phân tử và thuốc chính xác cho ung thư biểu mô tế bào gan. Nat. Linh mục Clin. Oncol. 2018, 15, 599–616. [CrossRef] [PubMed]

20. Norden, sau Công nguyên; Drappatz, J.; Wen, PY Novel liệu pháp chống tạo mạch cho u thần kinh đệm ác tính. Cây thương. Neurol. 2008, 7, 1152–1160. [CrossRef]