Ảnh hưởng của chức năng thận và lọc máu trên dược động học và dược lực học của Roxadustat, một chất gây thiếu oxy qua đường uống ‑ Yếu tố cảm ứng Prolyl Hydroxylase ức chế
Mar 21, 2022
Dorien Groenendaal ‑ van de Meent1
trừu tượng
Bối cảnh và Mục tiêuRoxadustat là một chất ức chế prolyl hydroxylase gây giảm oxy máu có hoạt tính bằng đường uống cho bệnh thiếu máu mãn tínhquả thậndịch bệnh. Dược động học, hồ sơ chuyển hóa và dược lực học của roxadustat đã được nghiên cứu ở các đối tượng có chức năng thận ở các mức độ khác nhau.
Phương phápNghiên cứu nhãn mở giai đoạn 1 này đã đăng ký các đối tượng bình thường và khiếm khuyết nghiêm trọngquả thậnchức năng, và bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) khi thẩm phân phúc mạc liên tục (CAPD) hoặc thẩm phân phúc mạc tự động (APD) hoặc thẩm tách máu / lọc máu (HD / HDF). Tất cả các đối tượng đều nhận được một liều roxadustat uống 100- mg duy nhất. Trong một trình tự duy nhất, thiết kế giai đoạn hai lần điều trị (P1 / P2), các đối tượng có ESRD trên HD / HDF được nhận roxadustat 2 giờ sau (P1) và 2 giờ trước (P2) một phiên lọc máu. Diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian trong huyết tương (AUC) từ khi dùng đến vô cùng (AUCinf), nồng độ tối đa (Cmax) và thời gian bán thải cuối (t1 / 2) được đánh giá đối với roxadustat; AUC và Cmax được đánh giá đối với erythropoietin.
Kết quảBa mươi bốn đối tượng đã được ghi danh và nhận roxadustat (bình thườngquả thậnhàm, n =12; chức năng thận bị suy giảm nghiêm trọng, n =9; ESRD trên CAPD / APD, n =1; ESRD trên HD / HDF, n =12). Tỷ lệ trung bình hình học nhỏ nhất bình phương của AUCinf là 223 phần trăm và 195 phần trăm ở những đối tượng bị suy giảm chức năng thận nghiêm trọng và ESRD trên HD / HDF, tương ứng so với những đối tượng có chức năng thận bình thường; Cmax và t1 / 2 có thể so sánh được. Đặc điểm dược động học của roxadustat không bị ảnh hưởng bởi HD / HDF. AUCinf và t1 / 2 đối với các chất chuyển hóa của roxadustat tăng ở những người bị suy thận. AUC và Cmax của erythropoietin tăng ở những đối tượng bị suy giảm nghiêm trọngquả thậnchức năng hoặc ESRD trên HD / HDF. Roxadustat được dung nạp tốt.
Kết luậnQuả thậnsuy giảm chức năng làm tăng AUC của roxadustat và các chất chuyển hóa của nó. Ctối đavà t1/2của roxadustat có thể so sánh được giữa các nhóm. Roxadustat và các chất chuyển hóa của nó không bị HD / HDF đào thải.
Tiếp xúc:joanna.jia@wecistanche.com
lợi ích cistanchevìquả thận
1. Giới thiệu
Thiếu máu là một biến chứng thường gặp ở bệnh nhân mãn tínhquả thậnbệnh (CKD). Sinh lý bệnh của thiếu máu CKD có nhiều nguyên nhân bao gồm rối loạn điều hòa cảm nhận oxy của mô thận dẫn đến giảm tổng hợp erythropoietin, thiếu sắt chức năng và viêm. Thiếu máu CKD có liên quan đến tăng nguy cơ tử vong, bệnh tật và nhập viện [1, 2]. Các chất kích thích tăng sinh erythropoiesis (ESA) thường được sử dụng để điều trị bệnh thiếu máu ở bệnh thận mạn; tuy nhiên, liều ESA cao được sử dụng để đạt được mục tiêu hemoglobin (Hb) cao hơn có liên quan đến việc tăng nguy cơ tim mạch [3]. Các mối quan tâm về an toàn liên quan đến điều trị ESA đã dẫn đến việc giảm sử dụng và liều lượng của chúng trên toàn thế giới.
Hơn nữa, khoảng 10% bệnh nhân CKD bị thiếu máu không đáp ứng đầy đủ với ESA và cần liều ESA cao để đạt được Hb mục tiêu [4].
Thuốc ức chế men prolyl hydroxylase gây giảm oxy (HIF-PHIs) là một nhóm thuốc đang được phát triển lâm sàng để điều trị thiếu máu CKD. HIF-PHI làm tăng nồng độ Hb bằng cách kích hoạt phản ứng tự nhiên của cơ thể đối với tình trạng thiếu oxy độc lập với mức oxy tế bào [5]. Roxadustat là một HIF-PHI dùng đường uống đã cho thấy tính an toàn và hiệu quả trong các thử nghiệm pha 3 [6–8] và gần đây đã được chấp thuận ở Trung Quốc để điều trị thiếu máu ở bệnh nhân CKD phụ thuộc vào lọc máu và không phụ thuộc vào lọc máu, và ở Nhật Bản. để điều trị thiếu máu ở bệnh nhân CKD phụ thuộc vào lọc máu. Roxadustat hiện đang được nghiên cứu trên phạm vi quốc tế ở cả những bệnh nhân phụ thuộc vào lọc máu và không phụ thuộc vào lọc máu.
Roxadustat là một axit ưa béo được chuyển hóa chủ yếu thông qua quá trình oxy hóa giai đoạn I (cytochrome P 450 2 C8) và giai đoạn II liên hợp (glucuronid hóa thông qua uridine diphosphate-glucuronosyltransferase [UGT1A9]). Roxadustat được vận chuyển tích cực vào gan và được bài tiết bởiquả thận. Hơn nữa, roxadustat liên kết nhiều (99%) với protein trong huyết tương người, chủ yếu là albumin [9].
Ở những bệnh nhân bị suyquả thậnchức năng, chuyển hóa và vận chuyển ở gan có thể bị giảm do ức chế enzym bởi sự tích tụ độc tố urê và giảm biểu hiện của protein vận chuyển và enzym. Sự kết hợp của cả rối loạn chức năng thận và gan có thể góp phần làm thay đổi dược động học và độ thanh thải của các thuốc dùng trong điều trị CKD [10–12]. Vì roxadustat được sử dụng cho bệnh nhân CKD với các mức độ chức năng thận khác nhau, những người không phụ thuộc vào lọc máu hoặc phụ thuộc vào lọc máu, điều quan trọng là dược động học của roxadustat và các chất chuyển hóa trong tuần hoàn của nó phải được đặc trưng rõ ràng. Nghiên cứu giai đoạn 1 này được thực hiện để điều tra dược động học, hồ sơ chuyển hóa, dược lực học, tính an toàn và khả năng dung nạp của một liều 100- mg roxadustat duy nhất ở những đối tượng bị suy giảm chức năng thận nghiêm trọng hoặc bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD), và ở những đối tượng có chức năng thận bình thường.
2 phương pháp
2.1 Kết thúc nghiên cứu
Các tiêu chí chính bao gồm đánh giá (1) dược động học của roxadustat và các chất chuyển hóa trong tuần hoàn của nó (O-glucuronide-, O-glucoside-, và sulfate của hydroxy roxadustat) trong huyết tương và nước tiểu của những đối tượng bình thườngquả thậnchức năng, chức năng thận bị suy giảm nghiêm trọng, ESRD khi thẩm phân phúc mạc lưu động liên tục (CAPD) hoặc thẩm phân phúc mạc tự động (APD), và ESRD khi chạy thận nhân tạo (HD) hoặc lọc máu (HDF); và (2) ảnh hưởng của lọc máu đối với dược động học của roxadustat và các chất chuyển hóa của nó ở những đối tượng bị ESRD trên HD / HDF. Các tiêu chí phụ là đánh giá dược lực học (đánh giá bằng cách đo erythropoietin) và tính an toàn và khả năng dung nạp của roxadustat. Ngoài ra, một so sánh đã được thực hiện đối với dược động học của roxadustat và các chất chuyển hóa lưu hành của nó giữa các đối tượng bị suy giảm chức năng thận nghiêm trọng hoặc ESRD trên HD / HDF và các đối tượng có chức năng thận bình thường.
2.2 Thiết kế nghiên cứu
Đây là giai đoạn 1, nghiên cứu nhãn mở được thực hiện tại một đơn vị lâm sàng ở Đức và một ở Vương quốc Anh từ tháng 12 năm 2016 đến tháng 12 năm 2017 (Số nhận dạng ClinicalTrials.gov: NCT02965040; Số EudraCT: 2015-002565- 28). Đối với các đối tượng bình thườngquả thậnchức năng, suy giảm nghiêm trọngquả thậnchức năng hoặc những người có ESRD trên CAPD hoặc APD, nghiên cứu bao gồm khoảng thời gian kiểm tra giữa các ngày - 30 và - 3, tiếp theo là nhập viện vào ngày thứ 2 và điều trị với một liều 100- mg roxadustat uống duy nhất vào ngày 1. Đánh giá dược động học của roxadustat và các chất chuyển hóa trong tuần hoàn của nó (O-glucuronide-, O-glucoside-, và sulfat hydroxy-roxadustat) được tiến hành ở tất cả các đối tượng trong huyết tương (ngày 1–6) và nước tiểu (ngày 1– 4). Một chuyến thăm kết thúc nghiên cứu (ESV) diễn ra 5-9 ngày sau lần đánh giá cuối cùng hoặc rút lui sớm (Hình 1a). Đối với các đối tượng bị ESRD trên HD / HDF, một giai đoạn điều trị hai lần, thiết kế trình tự đơn được sử dụng để đánh giá ảnh hưởng của lọc máu đối với dược động học của roxadustat. Nghiên cứu bao gồm giai đoạn sàng lọc (ngày - 30 đến ngày - 3), giai đoạn điều trị 1 (P1, ngày - 2 đến ngày 6), giai đoạn rửa trôi (1-3 tuần), giai đoạn điều trị 2 (P2, ngày - 1 đến ngày 6), và ESV 5-9 ngày sau lần đánh giá cuối cùng về P2 hoặc rút tiền sớm. Trong quá trình điều trị P1, các đối tượng được đưa vào phòng khám vào ngày chạy thận đầu tiên trong tuần (ngày - 2) và một lần uống roxadustat 100 mg duy nhất xảy ra 2 giờ sau khi hoàn thành 4- giờ chạy thận vào ngày 1. Trong quá trình điều trị P2, các đối tượng được đưa vào phòng khám vào ngày trước phiên lọc máu thứ hai trong tuần (ngày - 1) và một lần uống roxadustat 100 mg duy nhất xảy ra 2 giờ trước khi bắt đầu {{ Phiên lọc máu 46}} giờ vào ngày 1. Đối với tất cả bệnh nhân, một bữa ăn được cung cấp khoảng 3 giờ trước khi dùng roxadustat, sau đó thức ăn và nước không được phép dùng trước khi dùng thuốc. Sau khi dùng thuốc, bệnh nhân phải hạn chế thức ăn và nước uống trong thời gian Lớn hơn hoặc bằng 2 giờ. Liều 100- mg roxadustat đã được chọn vì nó cho phép tăng khả năng phơi nhiễm mà không có bất kỳ mối lo ngại nào về an toàn dựa trên các phát hiện từ các nghiên cứu trước đây [13–15]. Ngoài ra, mức liều này được coi là đủ để đánh giá nồng độ của roxadustat và các chất chuyển hóa của nó. Đánh giá dược động học của roxadustat và các chất chuyển hóa của nó được tiến hành trong huyết tương (ngày 1–6) và nước tiểu (ngày 1–4) trong mỗi giai đoạn điều trị (Hình 1). Sự gắn kết với protein huyết tương của roxadustat được đánh giá vào ngày thứ nhất.
2.3 Dân số Nghiên cứu
Đối tượng từ 18–75 tuổi (ngoại trừ đối tượng bình thườngquả thậnchức năng, từ 40–75 tuổi) với trọng lượng cơ thể từ 45–160 kg. Đối tượng có chức năng thận bình thường có mức lọc cầu thận ước tính trước (eGFR) Lớn hơn hoặc bằng 90 mL / phút / 1,73 m2. Các đối tượng bị suy giảm chức năng thận nghiêm trọng không được lọc máu và có eGFR từ trước<30 ml/min/1.73="" m2.="" subjects="" with="" esrd="" on="" capd/apd="" were="" on="" capd="" or="" apd="" treatment="" with="" the="" same="" mode="" of="" dialysis="" for≥4="" months="" prior="" to="" admission="" to="" the="" clinic.="" subjects="" with="" esrd="" on="" hd/hdf="" were="" on="" hd="" or="" hdf="" treatment="" (three="" dialysis="" sessions="" per="" week)="" with="" the="" same="" mode="" of="" dialysis="" for≥4="" months="" prior="" to="" admission="" to="" the="" clinic.="" subjects="" with="" severely="" impaired="">quả thậnchức năng hoặc ESRD trước đây đã được điều trị bằng ESA tác dụng ngắn phải ngừng điều trị Hơn hoặc bằng 14 ngày trước khi nhập viện.
Đối tượng bình thườngquả thậnChức năng tuổi Trên hoặc bằng 40 và <65 tuổi bị loại trừ nếu họ có mạch trung bình <45 hoặc> 90 bpm, huyết áp tâm thu trung bình (SBP)<90 mmhg="" and="">140 mmHg, và máu tâm trương trung bình (HATTr) <50 mmhg="" và=""> 90 mmHg vào ngày - 2; trong khi đó, các đối tượng có chức năng thận bình thường ở độ tuổi Trên hoặc bằng 65 và Dưới hoặc bằng 75 tuổi sẽ bị loại trừ nếu họ có nhịp đập trung bình<45 or="">90 bpm, SBP trung bình<90 mmhg="" and="">160 mmHg và HATTr trung bình<50 mmhg="" and="">100 mmHg vào ban ngày - 2. Các điểm nối phụ bị suy giảm nghiêm trọngquả thậnchức năng hoặc ESRD bị loại trừ nếu chúng có xung trung bình<45 or="">90 bpm; có nghĩa là SBP<90 mmhg="" and="">160 mmHg; nghĩa là DBP<50 mmhg="" and="">100 mmHg at day − 2; if they had used immunosuppressant drugs or drugs to treat malignancies within 3 months prior to admission to the clinical unit; or if they were expected to use oral multivalent cation-containing drugs and mineral supplements, anion-exchange resins, sucralfate or magnesium- or aluminum-containing antacids, phosphate binders and iron-chelating agents, short-acting intravenous or subcutaneous ESA, dapsone, chronic paracetamol>2 g mỗi ngày, hoặc thuốc chống viêm không steroid. Đối với tất cả các đối tượng, việc sử dụng bất kỳ loại thuốc không cần thiết nào được kê đơn hoặc không được kê đơn trong vòng 2 tuần trước khi nhập viện là một tiêu chí loại trừ.
Nghiên cứu này được thực hiện theo các nguyên tắc đạo đức của Tuyên bố Helsinki, Thực hành lâm sàng tốt, hướng dẫn của Hội đồng quốc tế về hài hòa, cũng như các luật và quy định hiện hành. Đề cương nghiên cứu lâm sàng đã được xem xét và phê duyệt bởi Ủy ban Đạo đức Độc lập và tất cả các đối tượng đã ký văn bản đồng ý có thông báo.
2.4 Đánh giá nghiên cứu
Các mẫu máu nối tiếp được thu thập để đo nồng độ của roxadustat và các chất chuyển hóa của nó từ trước khi dùng đến 120 giờ sau khi dùng qua một ống truyền tĩnh mạch ngoại vi đặt ở ngoại vi hoặc bằng cách châm trực tiếp vào tĩnh mạch cẳng tay. Máu được lấy trong các ống 4- mL có chứa natri heparin. Đối với các đối tượng có ESRD trên HD / HDF, các mẫu máu cũng được thu thập từ các đường vào động mạch và tĩnh mạch từ khi bắt đầu đến khi kết thúc lọc máu trong quá trình P2. Các đánh giá dược động học đối với roxadustat trong huyết tương bao gồm nồng độ tối đa (Cmax), diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian trong huyết tương từ thời điểm dùng thuốc được ngoại suy đến vô cùng thời gian (AUCinf), độ thanh thải toàn thân biểu kiến (CL / F), một phần của hợp chất gốc hoặc chất chuyển hóa có sẵn trong hệ thống không liên kết (fu), thời gian đến Cmax (Tmax), thời gian bán thải cuối (t½), thời gian bán thải hiệu quả dựa trên khoảng thời gian dùng thuốc là 48 giờ (t1 / 2 hiệu dụng) và thể tích phân bố biểu kiến (Vz / F). Đánh giá dược động học đối với các chất chuyển hóa của roxadustat là Cmax, AUCinf, tmax, t½, và tỷ lệ chất chuyển hóa trên cơ thể mẹ (MPR). Đánh giá nước tiểu của roxadustat và các chất chuyển hóa của nó chỉ được tiến hành khi có sẵn mẫu nước tiểu và bao gồm độ thanh thải qua thận (CLR) và lượng thuốc tích lũy được bài tiết qua nước tiểu từ thời điểm dùng thuốc ngoại suy đến thời điểm vô hạn (Aeinf). Các thông số thu được từ nồng độ không liên kết được tính toán trong huyết tương và nước tiểu thông qua fu. Các mẫu nước tiểu được thu thập từ liều trước đến 72 giờ sau liều. Các mẫu dịch lọc được thu thập từ những đối tượng có ESRD trên CAPD / APD sau mỗi chu kỳ lọc máu cho đến 24 giờ sau khi uống thuốc và từ những đối tượng có ESRD trên HD / HDF từ khi bắt đầu đến khi kết thúc lọc máu. Các mẫu dịch thẩm tách được sử dụng để tính toán độ thanh thải lọc máu (CLD) đối với roxadustat và các chất chuyển hóa của nó, và phần liều được thanh lọc qua thẩm phân (PD) đối với roxadustat. Các mốc thời gian lấy mẫu máu, nước tiểu và dịch thẩm tách được báo cáo trong Phương pháp bổ sung. Nồng độ của roxadustat và các chất chuyển hóa của nó trong huyết tương và nước tiểu được đo bằng phương pháp sắc ký lỏng kết hợp với phép đo khối phổ song song với các phương pháp đã được xác nhận trước đây theo Hướng dẫn xác thực phương pháp phân tích sinh học của Cơ quan Dược phẩm Châu Âu (ngày 21 tháng 7 năm 2011) [16]. Các phương pháp phân tích khác nhau được sử dụng cho roxadustat và các chất chuyển hóa của nó, tất cả chúng đều dựa trên chiết xuất pha rắn từ chất nền sinh học, sau đó tách trên cột sắc ký C18 pha đảo và phát hiện khối phổ song song trên khối phổ kế 4000 QTrap sử dụng ion turbo dương. sự ion hóa phun. Đối với mỗi hợp chất, một nhãn đồng vị ổn định tương ứng được sử dụng làm chất chuẩn nội.
Các thông số dược động học được tính bằng Phoenix® 6.2 (hoặc cao hơn) (Certara US, Inc., Princeton, NJ, USA).
Dược lực học của roxadustat được đánh giá bằng cách đo nồng độ erythropoietin từ ngày trước đến ngày thứ 6 của mỗi giai đoạn điều trị (trước khi dùng đến 120 giờ sau khi dùng). Các thông số dược lực học bao gồm tác dụng tối đa được hiệu chỉnh theo đường cơ sở (Emax), diện tích dưới đường cong hiệu quả cho đến mẫu có thể định lượng cuối cùng được hiệu chỉnh theo đường ban đầu (AUCE, cuối cùng) và thời gian tác dụng erythropoietin tối đa được hiệu chỉnh theo đường ban đầu (tmax, EPO). Tính an toàn được đánh giá trong suốt nghiên cứu bằng cách theo dõi các biến cố bất lợi (AE), các dấu hiệu quan trọng, các xét nghiệm cận lâm sàng, điện tâm đồ 12- đạo trình thường quy và đo nhịp tim liên tục trong 24- giờ. AE là bất kỳ sự cố y tế nào không đúng mực ở một đối tượng được sử dụng một loại thuốc nghiên cứu, hoặc ở những người đã trải qua các quy trình nghiên cứu và không nhất thiết phải có mối quan hệ nhân quả với việc điều trị này. Một AE được điều tra viên coi là 'nghiêm trọng' nếu nó đe dọa đến tính mạng hoặc nếu nó dẫn đến tử vong, mất khả năng thực hiện các chức năng sống bình thường, dị tật bẩm sinh hoặc dị tật bẩm sinh, nhập viện hoặc các sự kiện quan trọng khác về mặt y tế.
2.5 Phân tích thống kê
Đặc điểm nhân khẩu học / cơ bản và các thông số dược động học và dược lực học được tóm tắt bằng cách sử dụng thống kê mô tả. Bộ phân tích dược động học (PKAS) bao gồm các đối tượng đã nhận ít nhất một liều roxadustat và có sẵn nồng độ thuốc trong huyết tương để xác định Lớn hơn hoặc bằng 1 thông số dược động học. Bộ phân tích dược lực học (PDAS) bao gồm tất cả các đối tượng trong bộ phân tích an toàn (SAF) đã nhận được ít nhất một liều roxadustat và có sẵn nồng độ thuốc trong huyết tương để xác định mìn lớn hơn hoặc bằng 1 thông số dược lực học. SAF bao gồm tất cả các đối tượng đã đăng ký đã nhận được Nhiều hơn hoặc bằng 1 liều roxadustat. Một mô hình hồi quy tuyến tính được sử dụng để đánh giá mối quan hệ giữa ước tínhquả thậnchức năng (eGFR) và dược động học của roxadustat (CL / F, CLR) hoặc dược động học của các chất chuyển hóa trong tuần hoàn của nó (CLR). Để đánh giá tác động của lọc máu đối với dược động học của roxadustat và các chất chuyển hóa của nó ở những đối tượng có ESRD trên HD / HDF, Cmax và AUCinf được biến đổi logarit tự nhiên được phân tích bằng cách sử dụng mô hình phân tích phương sai tác dụng hỗn hợp (ANOVA) với thời gian điều trị là một hiệu ứng cố định và đối tượng như một hiệu ứng ngẫu nhiên. Để đánh giá ảnh hưởng của chức năng thận lên dược động học của roxadustat, Cmax và AUCinf được biến đổi logarit tự nhiên được phân tích bằng cách sử dụng mô hình phân tích hiệp phương sai (ANCOVA) vớiquả thậnhoạt động như một hiệu ứng cố định và tuổi, giới tính và cân nặng là hiệp biến. Dân số mục tiêu cho nghiên cứu này cung cấp độ chính xác thích hợp của 95% CI cho độ dốc hồi quy trong mô hình hồi quy tuyến tính đơn giản của biến phụ thuộc, CL / F và biến độc lập, eGFR. Giả sử độ lệch chuẩn (SD) là 0. 88 và 39,62 cho phần dư và eGFR, tương ứng, kích thước mẫu gồm 48 đối tượng sẽ cung cấp một nửa chiều rộng là 0. 0062 cho 95 phần trăm CI của độ dốc hồi quy.
lợi ích của cistanche salsavìquả thận
3. Kết quả
3.1 Bố trí đối tượng
Trong số 73 đối tượng được sàng lọc, 34 (46,6%) đã được đăng ký vào nghiên cứu và nhận roxadustat (bình thườngquả thậnhàm, n =12; Khiếm khuyết nghiêm trọngquả thậnhàm, n =9; ESRD trên CAPD, n =1; ESRD trên HD / HDF, n =12). Tất cả các môn học đều được đưa vào SAF, PKAS và PDAS. Nhân khẩu học và các đặc điểm cơ bản được báo cáo trong Bảng 1.
3.2 Dược động học trong huyết tương của Roxadustat
Hồ sơ nồng độ thời gian trong huyết tương đối với roxadustat cho thấy giai đoạn hấp thu và phân phối / thải trừ ban đầu chậm hơn ở những đối tượng cóquả thậnsuy giảm so với những người có chức năng bình thường. Ở những đối tượng có ESRD trên HD / HDF, không có sự khác biệt có ý nghĩa về đặc điểm thời gian-nồng độ trong huyết tương của roxadustat giữa điều trị P1 (dùng 2 giờ sau khi hoàn thành lọc máu) và điều trị P2 (dùng 2 giờ trước khi bắt đầu lọc máu) (Hình 2 ). Hồ sơ nồng độ thời gian trong huyết tương của roxadustat đối với đối tượng duy nhất bị ESRD trên CAPD có thể so sánh với hồ sơ quan sát được đối với đối tượng bị suy giảm chức năng thận nghiêm trọng; không có phân tích thêm nào được thực hiện cho chủ đề này.
AUCinf cao hơn ở những đối tượng bị suy giảm nghiêm trọngquả thậnchức năng và ESRD trên HD / HDF so với những người có chức năng thận bình thường, trong khi Cmax và t1 / 2 trung bình là tương đương ở tất cả các nhóm (Bảng 2). Hiệu quả trung bình t1 / 2 là 9,7 giờ ở các đối tượng bình thườngquả thậnchức năng, 14,9 giờ ở những đối tượng bị suy giảm nghiêm trọngquả thậnchức năng, và 15,1 giờ và 15,9 giờ, tương ứng, ở các đối tượng bị ESRD trên HD / HDF với việc sử dụng sau hoặc trước khi lọc máu. Tmax trung bình có xu hướng ngắn hơn ở những người có chức năng thận bình thường so với tất cả các nhóm khác. Vz / F cũng tương tự ở những đối tượng bị suy giảm nghiêm trọngquả thậnchức năng và với ESRD trên HD / HDF và thấp hơn so với ở những người có chức năng thận bình thường. Ở những đối tượng có ESRD trên HD / HDF, các thông số dược động học của roxadustat có thể so sánh được trong điều trị P1 (dùng sau khi lọc máu) và điều trị P2 (dùng trước khi lọc máu). Fu trung bình của roxadustat trong huyết tương ở những người bị suy giảm chức năng thận hoặc bị ESRD trên HD / HDF cao hơn ở những người bình thườngquả thậnchức năng và không bị ảnh hưởng bởi lọc máu (Bảng 2).
Phân tích hồi quy tuyến tính các thông số dược động học và eGFR tuyệt đối của roxadustat cho thấy mối tương quan thuận giữa CL / F, CLR, CLu / F và CLR, và eGFR (Bảng bổ sung S1). Đánh giá tác động củaquả thậnchức năng về dược động học của roxadustat cho thấy tỷ lệ trung bình hình học bình phương nhỏ nhất (GMR) (khoảng tin cậy 90 phần trăm [CI]) của AUCinf là 223 phần trăm (185, 268) ở những đối tượng bị suy giảm nghiêm trọngquả thậnchức năng và 195 phần trăm (165, 229) ở những người có ESRD trên HD / HDF so với các đối tượng bình thườngquả thậnchức năng, trong khi không có sự khác biệt đáng kể nào về Cmax GMR giữa các nhóm, với tỷ lệ 1 0 7 phần trăm và 1 0 2 phần trăm ở những đối tượng bị suy giảm chức năng thận nghiêm trọng và những đối tượng có ESRD trên HD / HDF, tương ứng (Bảng bổ sung S2). Một ANOVA đánh giá ảnh hưởng của lọc máu đối với việc tiếp xúc với roxadustat cho thấy GMR (P2 / P1) và 90% CI đối với tổng AUCinf (99 [92, 106]) và Cmax (102 [91, 114]), và đối với AUCinf, u (104 [95, 113]) và Cmax, u (107 [93, 123]), nằm trong khoảng tương đương 80–125 phần trăm, cho thấy rằng HD / HDF không ảnh hưởng đáng kể đến dược động học của roxadustat (Bảng bổ sung S3 ). Đối với các đối tượng có ESRD trên HD / HDF (P2), CLD của roxadustat (trung bình [SD], 0,128 [0,0584 L / h]) thấp hơn so với CL / F. Tổng cộng 2,34 phần trăm (SD, 1,26 phần trăm) roxadustat đã được chiết xuất trong quá trình lọc máu (tính từ tổng liều). Ngoài ra, nồng độ trong huyết tương của roxadustat và các chất chuyển hóa trong đường vào động mạch và tĩnh mạch là tương đương nhau (Bảng bổ sung S4). Do đó, cả roxadustat và các chất chuyển hóa của nó đều không bị loại bỏ đáng kể trong 4- giờ chạy thận.
3.3 Dược động học trong huyết tương của các chất chuyển hóa của Roxadustat
Hồ sơ nồng độ thời gian trong huyết tương của ba chất chuyển hóa trong tuần hoàn của roxadustat được trình bày trong Hình 3. Trong tất cả các nhóm, nồng độ trong huyết tương của cả ba chất chuyển hóa đều thấp so với cha mẹ của chúng, roxadustat, với MPR trung bình.<1% for="" o-glucuronide-="" and="" o-glucoside-roxadustat,=""><10% for="" sulphate="" of="" hydroxy-roxadustat="" (table="" 3).="" the="" mean="" aucinf="" for="" all="" three="" metabolites="" was="" higher="" in="" subjects="" with="" severely="" impaired="" kidney="" function="" and="" with="" esrd="" on="" hd/hdf="" (p1="" and="" p2)="" than="" in="" those="" with="" normal="">quả thậnhàm số. Cmax trung bình của O-glucoside-roxadustat cao hơn ở những đối tượng bị suy giảm chức năng thận nghiêm trọng và với ESRD trên HD / HDF, trong khi Cmax trung bình thấp nhất đối với sulfat hydroxy-roxadustat được quan sát thấy ở những đối tượng bị suy giảm nghiêm trọngquả thậnhàm số. Đối với cả ba chất chuyển hóa, t1 / 2 trung bình cao nhất được quan sát thấy ở những đối tượng bị suy giảm chức năng thận nghiêm trọng và với ESRD trên HD / HDF.
Phân tích hồi quy tuyến tính cho thấy mối tương quan thuận giữa CLR và eGFR đối với cả ba chất chuyển hóa của roxadustat (Bảng bổ sung S1). Liên quan đến các đối tượng bình thườngquả thậnchức năng, GMRs đối với AUCinf đối với O-glucuronide-, O-glucoside- và sulphat của hydroxy-roxadustat lần lượt là 174%, 376% và 210% ở những đối tượng bị suy giảm nghiêm trọng.quả thậnhàm số; và 253 phần trăm, 294 phần trăm và 227 phần trăm, tương ứng, ở các đối tượng có ESRD trên HD / HDF. Tỷ lệ tương tự đối với Cmax đối với O-glucuronide-, O-glucoside- và sulphat của hydroxy-roxadustat lần lượt là 74%, 170% và 87% ở những đối tượng bị suy giảm chức năng thận nghiêm trọng; và 101 phần trăm, 132 phần trăm và 107 phần trăm, tương ứng, ở những người có ESRD trên HD / HDF (Bảng bổ sung S2). GMRs (P1 / P2) đối với AUCinf đối với O-glucuronide-, O-glucoside- và sulphat của hydroxy-roxadustat lần lượt là 89%, 90% và 96%; các tỷ lệ tương tự cho Cmax lần lượt là 98 phần trăm, 101 phần trăm và 102 phần trăm. Đối với tất cả các chất chuyển hóa, cả AUCinf và Cmax đều nằm trong phạm vi tương đương 80–125 phần trăm, cho thấy rằng HD hoặc HDF không ảnh hưởng đáng kể đến sự tiếp xúc của các chất chuyển hóa trong tuần hoàn của roxadustat (Sup plemental Table S3).
3.4 Dược động học nước tiểu
Trung bình Aeinf và CLR của roxadustat thấp ở các đối tượng bình thườngquả thậnchức năng và giảm ở những đối tượng bị suy thận nặng hoặc bị ESRD trên HD / HDF. O-glucuronide-roxadustat là chất chuyển hóa chủ yếu trong nước tiểu của đối tượng bình thườngquả thậnhàm số. Đối với tất cả các chất chuyển hóa, Aeinf và CLR giảm khi chức năng thận suy giảm (Bảng 4).
3.5 Dược lực học huyết tương của Erythropoietin
AUCE hiệu chỉnh cơ bản trung bình, cuối cùng và Emax cho erythropoietin cao hơn ở những đối tượng bị suy giảm nghiêm trọngquả thậnhoạt động hoặc ở những đối tượng có ESRD trên HD / HDF hơn ở những đối tượng có bình thườngquả thậnhàm số. Tmax trung bình của erythropoietin không khác nhau giữa các nhóm chức năng thận và dao động trong khoảng từ 8 đến 12 giờ. Mức độ erythropoietin trở lại gần mức cơ bản sau khi uống 24 giờ ở những đối tượng bình thườngquả thậnnhưng vẫn duy trì trên mức cơ bản cho đến 36-48 giờ sau khi dùng liều ở những người bị suy thận. Hơn nữa, khi roxadustat được sử dụng trước khi lọc máu (P2), erythropoietin có nghĩa là AUCE hiệu chỉnh cơ bản, cuối cùng và Emax cao hơn so với những gì được quan sát thấy khi roxadustat được sử dụng sau khi thẩm tách (P1) (Bảng 5).
3.6 An toàn
Không có trường hợp tử vong hoặc AE cấp cứu điều trị nào (TEAE) dẫn đến việc rút khỏi nghiên cứu được báo cáo trong suốt nghiên cứu. Một phụ nữ da trắng 59- tuổi bị suy nhược nghiêm trọng đã được báo cáo về tình trạng thiếu máu TEAE nghiêm trọngquả thậnhàm số. Sự kiện xảy ra sau khi bị nhiễm trùng đường tiết niệu, với các dấu hiệu thiếu máu tiến triển được quan sát thấy sau thời gian kiểm tra. Tình trạng thiếu máu cần được truyền máu với tinh chất cô đặc hồng cầu và được coi là đã giải quyết được sau khi kết thúc nghiên cứu. Trên tất cảquả thậnnhóm chức năng, TEAE được báo cáo bởi Lớn hơn hoặc bằng 1 đối tượng là nhức đầu, tiêu chảy, buồn nôn, suy nhược và nhiễm trùng đường tiết niệu. Theo dõi nhịp tim liên tục không cho thấy những thay đổi có liên quan về mặt lâm sàng đối với nhịp tim trung bình tại các điểm phù hợp với thời gian vào ngày 1 so với ban đầu (ngày - 1).
cistanche herbacó thể cải thiệnchức năng thận
4. Thảo luận
Roxadustat là một phương pháp điều trị hiệu quả cho bệnh thiếu máu CKD được chỉ định cho bệnh nhân CKD với các mức độ khác nhauquả thậnhàm số. Nghiên cứu này đánh giá liệu dược động học, cấu trúc chuyển hóa và dược lực học của một liều 100- mg roxadustat uống có bị ảnh hưởng bởi mức độquả thậnrối loạn chức năng / suy giảm chức năng, và nghiên cứu khả năng thẩm tách về dược động học của roxadustat và các chất chuyển hóa của nó ở những đối tượng bị ESRD trên CAPD / APD hoặc HD / HDF. Chỉ có một đối tượng bị ESRD về CAPD được đăng ký trong nghiên cứu này, do đó không thể đưa ra bất kỳ kết luận thống kê nào về nhóm này. Đã bao giờ, dược động học của đối tượng này có xu hướng tương tự như dược động học của đối tượng bị suy giảm chức năng thận nghiêm trọng. Mức độ phơi nhiễm với roxadustat xấp xỉ gấp đôi ở những đối tượng bị suy giảm nghiêm trọngquả thậnchức năng hoặc với ESRD trên HD / HDF so với những người có chức năng thận bình thường, trong khi Cmax không bị ảnh hưởng. Phát hiện này cho thấy rằng CKD ảnh hưởng đến quá trình thải trừ roxadustat không qua tuyến thượng thận, có thể do sự hiện diện của các độc tố tăng urê huyết trong tuần hoàn và viêm nhiễm dẫn đến thay đổi biểu hiện và / hoặc hoạt động của protein huyết tương, các enzym chuyển hóa thuốc và các chất vận chuyển thuốc [17, 18] . Roxadustat được bài tiết chủ yếu dưới dạng chất chuyển hóa và sự bài tiết của bản thân roxadustat thấp. Tỷ lệ thải trừ của roxadustat không thay đổi theo chức năng thận; tuy nhiên, hình dạng của các cấu hình thời gian nồng độ trung bình trong huyết tương là khác nhau ở những bệnh nhân bị suyquả thậnchức năng, với giai đoạn hấp thu và phân phối / thải trừ ban đầu chậm hơn so với những người có chức năng thận bình thường. Điều này được phản ánh trong việc tăng hiệu quả t1 / 2 ở những đối tượng bị suy giảm chức năng thận nghiêm trọng hoặc với ESRD trên HD / HDF so với những người bình thườngquả thậnhàm số. Đối với các thuốc có động học đa ngăn như roxadustat, t1 / 2 hiệu quả được coi là thông số thích hợp hơn t1 / 2 để dự đoán tích lũy thuốc [19]. Vì thời gian bán thải hiệu quả xem xét toàn bộ hồ sơ thời gian nồng độ trong huyết tương của thuốc, nên nó có thể phản ánh tốt hơn độ thanh thải toàn phần. Phần roxadustat không liên kết trong huyết tương ở những người bị suy giảm chức năng thận hoặc bị ESRD trên HD / HDF cao hơn ở những người có chức năng thận bình thường. AUCinf và cuối t1 / 2 của ba chất chuyển hóa trong tuần hoàn cao hơn ở những người bị suy giảm chức năng thận nghiêm trọng hoặc với ESRD trên HD / HDF so với những người có chức năng thận bình thường. Đối với tất cả các chất chuyển hóa của roxadustat, MPR trung bình có thể so sánh được ở tất cả các nhóm chức năng thận và<1% for="" o-glucuronideand="" o-glucoside-roxadustat,="" and="" <="" 10%="" for="" sulfate="" of="" hydroxy-roxadustat,="" indicating="" the="" low="" levels="" of="" all="" three="" metabolites.="" the="" clr="" and="" the="" amount="" of="" roxadustat="" and="" its="" metabolites="" excreted="" in="" urine="" were="" lower="" in="" subjects="" with="" severely="" impaired="" kidney="" function="" or="" with="" esrd="" on="" hd/hdf="" than="" in="" those="" with="" normal="" kidney="" function.="" furthermore,="" the="" clr="" of="" roxadustat="" and="" its="" metabolites="" decreased="" with="" decreasing="" egfr.="" the="" exposure="" of="" roxadustat="" was="" not="" affected="" by="" hd/hdf,="" as="" would="" be="" predicted="" from="" the="" high="" plasma="" protein="" binding="" of="" roxadustat,="" and="" the="" metabolites="" of="" roxadustat="" were="" not="" significantly="" cleared="" by="" hd/hdf.="" in="" line="" with="" an="" increased="" roxadustat="" exposure,="" the="" baseline-corrected="" median="" erythropoietin="" auc="" e,="" last="" was="" higher="" in="" subjects="" with="" severely="" impaired="" kidney="" function="" than="" in="" those="" with="" normal="" kidney="" function,="" and="" erythropoietin="" levels="" remained="" above="" baseline="" longer.="" this="" increase="" was="" expected="" since,="" by="" inhibiting="" the="" enzyme="" hif="" prolyl="" hydroxylase,="" roxadustat="" is="" able="" to="" stabilize="" the="" oxygen-sensitive="" transcription="" factor="" hif-α.="" in="" the="" presence="" of="" normal="" oxygen="" levels,="" hif-α="" is="" degraded="" by="" the="" activity="" of="" the="" hif="" prolyl="" hydroxylase="" enzyme,="" whereas="" during="" hypoxia,="" this="" enzyme="" is="" inhibited,="" allowing="" hif-α="" to="" dimerize="" with="" hif-β,="" which="" results="" in="" increased="" expression="" of="" erythropoietin,="" as="" well="" as="" increased="" iron="" absorption="" and="" mobilization.="" therefore,="" roxadustat="" is="" able="" to="" stimulate="" an="" erythropoietic="" response="" by="" activating="" the="" body's="" natural="" response="" to="" hypoxia="" in="" the="" presence="" of="" normal="" cellular="" oxygen="" levels.="" higher="" exposure="" of="" roxadustat="" in="" subjects="" with="" severely="" impaired="" kidney="" function="" versus="" those="" with="" normal="" kidney="" function="" is="" therefore="" expected="" to="" increase="" erythropoietin="" expression="">
Một liều 100- mg roxadustat duy nhất được dung nạp tốt ở những đối tượng có các mức độ khác nhauquả thậnhàm số. Thiếu máu TEAE nghiêm trọng xảy ra sau khi bị nhiễm trùng đường tiết niệu ở một bệnh nhân bị suyquả thậnhàm số. Các hạn chế có thể có của nghiên cứu này bao gồm số lượng nhỏ đối tượng (tất cả là người da trắng) đăng ký trong mỗi nhóm và thiếu thông tin thống kê về các đối tượng mắc chứng ESRD trên CAPD hoặc APD do chỉ đăng ký một đối tượng.
Với nghiên cứu này, chúng tôi đã có được cái nhìn sâu sắc về dược động học và dược lực học của roxadustat sau khi dùng cho bệnh nhân. Hơn nữa, phát hiện rằng roxadustat và các chất chuyển hóa của nó không bị HD / HDF làm sạch cho thấy rằng roxadustat có thể được sử dụng hiệu quả trước hoặc sau khi thẩm tách. Ý nghĩa lâm sàng của nghiên cứu này là roxadustat được dung nạp tốt ở mọi đối tượng, bất kể mức độquả thậnsự suy giảm.
5 Kết luận
kết luận, nghiên cứu này mô tả cấu hình dược động học và dược lực học của roxadustat và các chất chuyển hóa lưu hành của nó ở những đối tượng bình thườngquả thậnchức năng, chức năng thận bị suy giảm nghiêm trọng và ESRD trên CAPD / APD hoặc HD / HDF, và chứng minh rằng AUC của roxadustat và các chất chuyển hóa của nó cao hơn ở những đối tượng bị suy giảm nghiêm trọngquả thậnchức năng hoặc ESRD trên HD / HDF so với những chức năng bình thườngquả thậnchức năng, trong khi Cmax không bị ảnh hưởng bởi suy thận. Roxadustat và các chất chuyển hóa của nó không bị HD / HDF đào thải đáng kể.
Cistanche tubulosangăn cảnbệnh thận, bấm vào đây để lấy mẫu
Sự nhìn nhậnTiến sĩ Rosalba Satta và Tiến sĩ Elizabeth Hermans từ OPEN Health Medical Communications, Chicago, IL, USA, cung cấp hỗ trợ viết bài / biên tập và được tài trợ bởi nhà tài trợ nghiên cứu.
Tuyên bố
Kinh phíRoxadustat đang được phát triển bởi FibroGen, AstraZeneca và Astellas. Nghiên cứu này được tài trợ bởi Astellas Pharma, Inc.
Xung đột lợi íchV. Kerbusch đã báo cáo các khoản phí cá nhân từ Astellas Pharma, Inc. trong quá trình thực hiện nghiên cứu và ngoài công việc đã nộp. B. Barroso-Fernandez, M. den Adel, và R. Kasper là nhân viên của Astellas Pharma, Inc. trong quá trình thực hiện nghiên cứu. P. Galletti đã được Astellas Pharma, Inc. ký hợp đồng trong quá trình thực hiện nghiên cứu. D. Groenendaal-van de Meent là nhân viên của Astellas Pharma, Inc. G. Klein không có gì để tiết lộ.
Sự chấp thuận về mặt đạo đứcTất cả các thủ tục được thực hiện trong các nghiên cứu có sự tham gia của con người đều tuân theo các tiêu chuẩn đạo đức của tổ chức và / hoặc ủy ban nghiên cứu quốc gia và với Tuyên bố Helsinki năm 1964 và các sửa đổi sau đó hoặc các tiêu chuẩn đạo đức tương đương. Đề cương nghiên cứu (NCT02965040) đã được hai Ủy ban Đạo đức Độc lập (Ủy ban Đạo đức Nghiên cứu Đông Anh –Cambridge East và Technische Universität Műnchen) xem xét và phê duyệt.
Chia sẻ dữ liệuCác nhà nghiên cứu có thể yêu cầu quyền truy cập vào dữ liệu cấp độ người tham gia ẩn danh, dữ liệu cấp độ thử nghiệm và các giao thức từ các thử nghiệm lâm sàng do Astellas tài trợ tại www.clinicalstudydatarequest.com. Để biết các tiêu chí của Astellas về dữ liệu, hãy chia sẻ xem Nghiên cứu -Sponsors / Study-Sponsors-Astellas.aspx.
Sự đóng góp của tác giảDGM, MA và VK đã đóng góp vào việc hình thành và thiết kế nghiên cứu. BBF, PG, GKK và VK đã đóng góp vào việc thu thập dữ liệu. GKK đã đóng góp vào việc phân tích và giải thích dữ liệu. DGM, MA, RK và VK đã tham gia vào việc phân tích và giải thích dữ liệu và trong quá trình soạn thảo bài báo này. Tất cả các tác giả đã cung cấp bản sửa đổi quan trọng của bài báo cho nội dung trí tuệ quan trọng.
Mở quyền truy cậpBài viết này được cấp phép theo Giấy phép Creative Commons Attribution-NonCommercial 4. 0 Giấy phép Quốc tế, cho phép mọi hoạt động sử dụng, chia sẻ, điều chỉnh, phân phối và tái sản xuất phi thương mại ở bất kỳ phương tiện hoặc định dạng nào, miễn là bạn cung cấp tín dụng thích hợp cho (các) tác giả gốc và nguồn, cung cấp liên kết đến giấy phép Creative Commons và cho biết liệu các thay đổi có được thực hiện hay không. Hình ảnh hoặc tài liệu của bên thứ ba khác trong bài viết này được bao gồm trong giấy phép Creative Commons của bài viết trừ khi có chỉ định khác trong hạn mức tín dụng cho tài liệu. Nếu tài liệu không có trong giấy phép Creative Commons của bài viết và mục đích sử dụng của bạn không được quy định pháp luật cho phép hoặc vượt quá mục đích sử dụng được phép, bạn sẽ cần xin phép trực tiếp từ chủ bản quyền. Để xem một bản sao của giấy phép này.
Người giới thiệu
1. Babitt JL, Lin HY. Cơ chế thiếu máu ở bệnh thận mạn. J Am Soc Nephrol. 2012; 23 (10): 1631–4.
2. KDOQI, NationalQuả thậnSự thành lập. Hướng dẫn thực hành lâm sàng KDOQI và khuyến nghị thực hành lâm sàng cho bệnh thiếu máu mãn tínhquả thậndịch bệnh. Là JQuả thậnDis, 2006. 47 (5 Suppl 3): S11–145.
3. Del Vecchio L, Locatelli F. Tổng quan về các vấn đề an toàn liên quan đến các tác nhân kích thích tạo hồng cầu trong điều trị thiếu máu ở bệnh nhân mãn tínhquả thậndịch bệnh. Chuyên gia Thuốc Opin Saf. 2016; 15 (8): 1021–30.
4. Johnson DW, Pollock CA, Macdougall IC. Erythropoiesis- tác nhân kích thích giảm phản ứng. Thận học (Carlton). 2007; 12 (4): 321–30.
5. Gupta N, Chúc JB. Thuốc ức chế prolyl hydroxylase yếu tố cảm ứng giảm oxy: một phương pháp điều trị mới tiềm năng cho bệnh thiếu máu ở bệnh nhân CKD. Là JQuả thậnDis. 2017; 69 (6): 815–26.
6. Akizawa T, và cộng sự. Liều roxadustat uống ngắt quãng trong thẩm phân phúc mạc mãn tínhquả thậnbệnh nhân thiếu máu: một nghiên cứu ngẫu nhiên, giai đoạn 3, đa trung tâm, nhãn mở. Quay số Apher. 2019; 24 (2): 115–25.
7. Chen N và cộng sự. Roxadustat điều trị thiếu máu ở bệnh nhân phải lọc máu lâu dài. N Engl J Med. 2019; 381 (11): 1011–22.
8. Chen N và cộng sự. Roxadustat dùng để thiếu máu ở bệnh nhânquả thậnbệnh không được lọc máu. N Engl J Med. 2019; 381 (11): 1001–10.
9. Groenendaal-van de Meent D, et al. Ảnh hưởng của nhiều liều omeprazole đến dược động học, tính an toàn và khả năng dung nạp của roxadustat ở người khỏe mạnh. Thuốc Eur J Metab Pharmacoki- net. 2018; 43 (6): 685–92.
10. Ladda MA, Goralski KB. Ảnh hưởng của CKD lên chuyển hóa thuốc qua trung gian cytochrome P 450-. Adv ChronicQuả thậnDis. 2016; 23 (2): 67–75.
11. Liu B và cộng sự. Hệ thống enzym chuyển hóa và các con đường vận chuyển trong mãn tínhquả thậnbệnh tật. Curr Thuốc Metab. 2018; 19 (7): 568–76.
12. Matzke GR và cộng sự. Cân nhắc liều lượng thuốc ở bệnh nhân cấp tính và mãn tínhquả thậnbệnh-cập nhật lâm sàng từQuả thậnDịch bệnh: Cải thiện Kết quả Toàn cầu (KDIGO). Thận Int. 2011; 80 (11): 1122–37.
13. Akizawa T và cộng sự. Roxadustat uống ba lần mỗi tuần ở những bệnh nhân chưa chuyển đổi ESA và ESA bị thiếu máu mãn tínhquả thậnbệnh khi chạy thận nhân tạo: kết quả từ hai nghiên cứu pha 3. Quay số Apher. 2019.13468.
14. Chen N và cộng sự. Roxadustat điều trị thiếu máu ở bệnh nhân phải lọc máu lâu dài. N Engl J Med. 2019; 381 (11): 1011–22.
15. Chen N và cộng sự. Roxadustat dùng để thiếu máu ở bệnh nhânquả thậnbệnh không được lọc máu. N Engl J Med. 2019; 381 (11): 1001–10.
16. Cơ quan Thuốc Châu Âu. Hướng dẫn xác nhận phương pháp phân tích sinh học. Ủy ban về các sản phẩm thuốc dùng cho người (CHMP). Có hiệu lực từ ngày 1 tháng 2 năm 2012. [trích dẫn ngày 20 tháng 12 năm 2019]; Truy cập ngày 20 tháng 12 năm 2019.
17. Nolin TD, Frye RF, Matzke GR. Chuyển hóa và vận chuyển thuốc qua gan ở bệnh nhânquả thậndịch bệnh. Am J Kidney Dis. 2003; 42 (5): 906–25.
18. Rowland Yeo K, và cộng sự. Mô hình hóa và dự đoán dược động học của thuốc ở bệnh nhân suy thận. Chuyên gia Rev Clin Pharmacol. 2011; 4 (2): 261–74.
19. Akizawa T, và cộng sự. Nghiên cứu giai đoạn 3, ngẫu nhiên, mù đôi, so sánh hoạt tính (Darbepoetin Alfa) về roxadustat đường uống ở bệnh nhân CKD thiếu máu đang chạy thận nhân tạo tại Nhật Bản. J Am Soc Nephrol. Năm 2020; 31 (7): 1628–39.
20. Locatelli F, và cộng sự. Nhắm mục tiêu các yếu tố gây thiếu oxy để điều trị thiếu máu mãn tínhquả thậnbệnh nhân mắc bệnh. Là J Nephrol. 2017; 45 (3): 187–99.