Tổn thương thận cấp tính và chuyển hóa lipid

Tổn thương thận cấp tính (AKI) có tỷ lệ mắc bệnh cao, tỷ lệ tử vong cao và tiên lượng xấu. Cơ chế bệnh sinh của AKI rất phức tạp và chưa được làm sáng tỏ hoàn toàn. Trong những năm gần đây, các nghiên cứu đã phát hiện ra rằng rối loạn chuyển hóa lipid đóng một vai trò quan trọng trong sự xuất hiện và phát triển của AKI.

Bấm vào để cistanche herba cho bệnh thận

Vai trò của chuyển hóa lipid bất thường trong AKI

(1) Cơ chế chuyển hóa axit béo ở tế bào biểu mô ống thận trong điều kiện sinh lý

Thận là một cơ quan trao đổi chất cao, giàu ty thể và nó cần nhiều năng lượng để duy trì chức năng của nó trong điều kiện sinh lý. Quá trình oxy hóa axit béo (FAO) là nguồn năng lượng chính cho các tế bào biểu mô ống thận. Các axit béo được trung gian bởi chất vận chuyển lipid CD36, v.v., và được vận chuyển đến ma trận ty thể thông qua màng con thoi carnitine CPT1 và CPT2, đồng thời tạo ra năng lượng thông qua FAO. FAO được điều chỉnh bởi các yếu tố biểu sinh, phiên mã và hậu dịch mã khác nhau, chẳng hạn như AMPK, PGC-1 , PPAR , SIRT, v.v.

(2) Cơ chế chuyển hóa acid béo ở tế bào biểu mô ống thận ở trạng thái AKI

Ở trạng thái AKI, sự mất cân bằng vận chuyển và sử dụng lipid xảy ra, hoạt động phiên mã của PGC-1 và PPAR giảm, mức độ FAO giảm, điều này không chỉ cản trở quá trình sản xuất năng lượng mà còn thúc đẩy tích lũy lipid nội bào, dẫn đến trong nhiễm độc thận và rối loạn chức năng và hoại tử tế bào biểu mô ống thận. Nhiễm độc thận do lipid tham gia vào sự xuất hiện và phát triển của AKI thông qua các cơ chế như khiếm khuyết chức năng tự thực, stress oxy hóa, căng thẳng lưới nội chất, phản ứng viêm và biến đổi biểu sinh.

Ảnh hưởng của chuyển hóa lipid bất thường đến kết quả của AKI: Rối loạn FAO làm cho các tế bào biểu mô ống chuyển từ kiểu hình biểu mô sang kiểu hình trung mô, dẫn đến việc tái cấu trúc khung tế bào và lắng đọng chất nền ngoại bào. Ngoài ra, rối loạn FAO còn lập trình lại quá trình chuyển hóa năng lượng của tế bào biểu mô ống thận, năng lượng cung cấp chuyển từ FAO sang đường phân để thích nghi với môi trường bệnh. Lập trình lại quá trình trao đổi chất trong thời gian ngắn có tác dụng bảo vệ thận nhất định, nhưng về lâu dài không thể khôi phục quá trình chuyển hóa năng lượng bình thường. Có thể dẫn đến xơ hóa thận.

Phân tích lipidomics trong AKI

Lipidomics là việc sử dụng các nguyên tắc và kỹ thuật hóa học phân tích để nghiên cứu lipid, tiết lộ những thay đổi chuyển hóa lipid trong tình trạng bệnh, xác định các dấu ấn sinh học quan trọng trong điều hòa trao đổi chất và cung cấp bằng chứng để can thiệp bệnh. Trong những năm gần đây, tầm quan trọng của lipidomics trong chẩn đoán và điều trị AKI đã dần được chú ý.

Trong mô hình chuột AKI do axit folic gây ra, phân tích lipidomics cho thấy hàm lượng phosphatidylethanolamine (PE) trong mô thận giảm đáng kể, hàm lượng phosphatidylinositol (PI) tăng đáng kể và tỷ lệ PE/PI giảm đáng kể. Sự giảm hàm lượng PE có thể liên quan đến căng thẳng lưới nội chất, quá trình chết theo chương trình và phản ứng viêm. Việc giảm tỷ lệ PE/PI phản ánh những thay đổi trong thành phần màng tế bào phản ánh AKI phá vỡ sự ổn định của màng, chức năng bào quan và tương tác tế bào-protein. Trong một mô hình chuột sớm của AKI do cisplatin gây ra, phân tích lipidomic cho thấy hàm lượng ceramide (Cer) đã tăng đáng kể ở cả vỏ và tủy, cho thấy rằng Cer có thể tham gia vào quá trình cảm ứng cisplatin thông qua cả con đường bên trong và bên ngoài của quá trình chết theo chương trình do AKI gây ra. . Chúng tôi đã thực hiện phân tích lipidomic trên huyết tương của bệnh nhân mắc AKI liên quan đến phẫu thuật tim (CSA-AKI) và phát hiện tổng cộng 65 lipid có sự khác biệt đáng kể, trong đó mười phân tử lipid hàng đầu trong nếp gấp biến thể (FC) là ba phân tử Phosphatidylinositol. phốt phát PIP3 (24:3e), PE (27:1/14:1), PE (43:4e), PE (20:5/23:0), zymosterol ZyE (38 :3), Sphingomyelin SM (t18:0/23:6), SM (t18:0/21:3), ZyE (34:4), PE (20:3e/20: 3), phosphatidylinositol diphotphat PIP2 ( 4:0/18:2). Phân tích KEGG cho thấy CSA-AKI có liên quan chặt chẽ với quá trình chuyển hóa glycerophospholipid, glyceride và axit arachidonic.

Nghiên cứu về điều chỉnh mục tiêu của thuốc lipid trong AKI

Quy định mục tiêu của các loại thuốc lipid để điều trị AKI hiện đang trong giai đoạn nghiên cứu, chủ yếu bao gồm các chất chủ vận FAO, peptide nhắm mục tiêu ty thể và chất chống oxy hóa. Trong số đó, các chất chủ vận của FAO bao gồm chất chủ vận PPAR, chất chủ vận PPAR, chất chủ vận SIRT3, chất chủ vận PGC-1, chất chủ vận AMPK, chất chủ vận CPT-2, chất chủ vận UCP1, v.v. Hai loại còn lại là peptide SS{{ nhắm mục tiêu ty thể 4}} và chất chống oxy hóa MitoQ.

Fenofibrate và melatonin có thể điều chỉnh tăng các gen liên quan đến FAO trong ty thể và peroxisome bằng cách kích hoạt PPAR, do đó làm tăng sản xuất năng lượng và giảm tích tụ lipid. Các thí nghiệm trên động vật đã phát hiện ra rằng fenofibrate và melatonin có thể làm giảm tổn thương thận ở AKI liên quan đến nhiễm trùng huyết và AKI do cisplatin gây ra, tương ứng.

GW4064 là một chất chủ vận phân tử nhỏ mạnh có thể điều chỉnh hoạt động PPAR và tăng mức FAO bằng cách kích hoạt FXR. Cả thí nghiệm in vitro và in vivo đều phát hiện ra rằng GW4064 có thể bảo vệ các tế bào biểu mô ống thận bằng cách cải thiện chức năng ty thể và giảm tích tụ lipid trong AKI do cisplatin gây ra.

HKL là một hợp chất phân tử nhỏ được chiết xuất từ ​​cây mộc lan, có thể liên kết trực tiếp với SIRT3 và tăng cường hoạt động chức năng của SIRT3. Trong mô hình chuột AKI do cisplatin gây ra, người ta quan sát thấy rằng HKL không chỉ làm tăng đáng kể biểu hiện của SIRT3 mà còn điều chỉnh tăng biểu hiện của các yếu tố phiên mã liên quan đến FAO CPT-1 và PPAR, dẫn đến giảm đáng kể nồng độ axit béo tự do trong thận.

ZLN005 là một hợp chất phân tử nhỏ tổng hợp có thể thúc đẩy sự biểu hiện của PGC-1 và tăng cường truyền tín hiệu PGC-1 /CPT-1 trong các tế bào biểu mô ống thận, do đó tăng cường FAO và giảm tích tụ lipid . Nghiên cứu cho thấy ZLN005 có thể làm giảm đáng kể quá trình chết theo chương trình do AKI tái tưới máu do thiếu máu cục bộ gây ra.

C3G, một anthocyanin phổ biến, có thể tăng cường FAO bằng cách tăng mức độ phosphoryl hóa AMPK. Cả thí nghiệm in vitro và in vivo đều phát hiện ra rằng C3G có thể ức chế quá trình phân hủy tế bào gây ra bởi AKI tái tưới máu do thiếu máu cục bộ.

Chất chủ vận EP4 CAY10580 đã tăng cường FAO và quá trình thực bào lipid của đại thực bào bằng cách kích hoạt CPT-2 và điều chỉnh sự phân cực của đại thực bào. Nghiên cứu cho thấy CAY10580 có thể làm giảm đáng kể mức độ sưng ống thận và xơ hóa mô kẽ ở chuột AKI do thiếu máu cục bộ tái tưới máu.

Chất chủ vận UCP1 CL316243 làm giảm phản ứng viêm và quá trình chết theo chương trình của tế bào ống thận bằng cách làm cho mô mỡ chuyển sang màu nâu, kích hoạt quá trình tự thực qua trung gian con đường AMPK/ULK1. Cả thí nghiệm in vivo và in vitro đều cho thấy CL316243 có thể làm giảm đáng kể sự tích tụ lipid do AKI gây ra bởi cisplatin.

SS-31 là một loại polypeptide phân tử nhỏ nhắm mục tiêu vào ty thể mới, có thể tự do đi qua màng tế bào và tập hợp có chọn lọc ở màng trong ty thể và có chức năng chống stress oxy hóa, ức chế quá trình peroxy hóa lipid và quá trình chuyển đổi tính thấm ty thể. Các nghiên cứu đã phát hiện ra rằng SS-31 có thể làm giảm căng thẳng oxy hóa và quá trình chết theo chương trình do AKI gây ra do cisplatin, do đó làm giảm tổn thương thận.

MitoQ là một thế hệ mới của chất chống oxy hóa ty thể. Các nghiên cứu đã phát hiện ra rằng MitoQ có thể làm giảm đáng kể mức độ ROS trong ty thể, do đó làm giảm quá trình chết theo chương trình và đóng vai trò trong điều trị AKI liên quan đến nhiễm trùng huyết.

Tóm lại, chuyển hóa lipid bất thường đóng một vai trò quan trọng trong sự xuất hiện và phát triển của AKI. Phân tích lipid giúp tìm ra các dấu hiệu chẩn đoán sớm AKI bằng cách tiết lộ những thay đổi trong quá trình chuyển hóa lipid ở trạng thái AKI. Ngoài ra, nhắm mục tiêu chuyển hóa lipid có thể là một hướng mới để điều trị AKI.