Thuốc chủ vận thụ thể GLP-1 trong bệnh thận đái tháo đường: Bằng chứng hiện tại và hướng đi trong tương lai
Jul 14, 2023
trừu tượng
Với sự xuất hiện của nhiều nhóm thuốc hạ đường huyết khác nhau, việc lựa chọn thuốc thích hợp cho từng bệnh nhân được nhấn mạnh trong quản lý bệnh đái tháo đường. Trong số các loại thuốc dựa trên incretin, chất chủ vận thụ thể glucagon-like peptide 1 (GLP-1) là một lựa chọn điều trị đầy hứa hẹn cho bệnh nhân mắc bệnh thận do tiểu đường (DKD). Một số thử nghiệm về kết quả tim mạch đã chứng minh rằng chất chủ vận thụ thể GLP-1 có tác dụng có lợi đối với kết quả tim mạch ngoài tác dụng hạ đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 (T2DM). Tác dụng bảo vệ thận của chất chủ vận thụ thể GLP-1 có thể là do tác động trực tiếp của chúng lên thận, ngoài tác dụng gián tiếp giúp cải thiện các yếu tố nguy cơ thông thường đối với DKD, chẳng hạn như giảm lượng đường trong máu, huyết áp và trọng lượng cơ thể . Ức chế stress oxy hóa và phản ứng viêm, đồng thời tạo ra natri niệu là cơ chế bảo vệ thận chính của các chất tương tự GLP-1. Bằng chứng ban đầu từ sự phát triển của các tác nhân kết hợp kép và ba cho thấy rằng chất chủ vận thụ thể GLP-1 có thể sẽ trở thành lựa chọn điều trị phổ biến cho bệnh nhân mắc bệnh T2DM.
từ khóa
Bệnh thận đái tháo đường, peptide giống Glucagon 1, đái tháo đường týp 2
Nhấn vào đây để mua chiết xuất Cistanche
Giới thiệu
Số bệnh nhân đái tháo đường (DM) tiếp tục gia tăng trên toàn thế giới và DM là nguyên nhân chính gây ra bệnh thận mãn tính (CKD) và bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) [1]. Tại Hàn Quốc, tỷ lệ mắc bệnh tiểu đường là 13,8% ở người lớn trên 30 tuổi vào năm 2018 [2] và dự đoán là 29,2% ở nam giới và 19,7% ở nữ giới vào năm 2030 [3]. Tổng số bệnh nhân mới bắt đầu điều trị thay thế thận (RRT) cho ESRD tăng từ 10,000 năm 2011 lên 18.642 vào năm 2019 [4] và tỷ lệ bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường là nguyên nhân cơ bản của ESRD tăng từ 19,5% năm 1992 xuống còn 50,6% năm 2012 [5], khiến bệnh đái tháo đường trở thành nguyên nhân phổ biến nhất của ESRD ở Hàn Quốc [4]. Bất chấp những tiến bộ trong công nghệ y tế và phương pháp điều trị, nhu cầu về RRT đang gia tăng trên toàn thế giới và dự kiến sẽ tăng hơn gấp đôi vào năm 2030 so với năm 2010 [6].
Bệnh thận đái tháo đường (DKD) là nguyên nhân chính gây bệnh tật và tử vong ở bệnh nhân đái tháo đường [7,8]. Do đó, việc ức chế sự khởi phát và tiến triển của DKD, một phần bằng cách phát triển các phương pháp trị liệu để ngăn ngừa hoặc trì hoãn nó, là rất quan trọng. Kiểm soát lượng đường trong máu và huyết áp bằng cách sử dụng thuốc ức chế men chuyển hoặc thuốc ức chế thụ thể angiotensin là mục tiêu hiện tại trong quản lý DKD [9], và không có loại thuốc đặc biệt hoặc lựa chọn điều trị nào khác được sử dụng rộng rãi để trì hoãn sự tiến triển của DKD. Tuy nhiên, một số thử nghiệm về kết quả tim mạch (CVOT) đã chứng minh rằng chất ức chế đồng vận chuyển natri-glucose 2 (SGLT2) và chất chủ vận thụ thể glucagon-like peptide 1 (GLP-1) có tác dụng có lợi đối với kết quả tim mạch, đặc biệt ở bệnh nhân mắc bệnh tim mạch loại 2. DM (T2DM) có nguy cơ cao mắc bệnh tim mạch (CVD) [10–12]. Dựa trên kết quả của các thử nghiệm lâm sàng, các hướng dẫn hiện tại của Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ và Hiệp hội Đái tháo đường Hàn Quốc khuyến cáo các bác sĩ lâm sàng cân nhắc kê đơn thuốc ức chế SGLT2 hoặc thuốc chủ vận thụ thể GLP-1 sau metformin như một phần của chế độ điều trị hạ đường huyết cho bệnh nhân mắc bệnh ĐTĐ týp 2 và CKD [13,14]. Trong bài viết đánh giá này, chúng tôi tập trung vào các chất chủ vận GLP-1 và thảo luận về bằng chứng lâm sàng và tiền lâm sàng về tác dụng bảo vệ thận của chúng và các cơ chế tiềm ẩn đằng sau những tác dụng đó.
Tác dụng sinh lý và trao đổi chất của peptide giống glucagon 1
Uống glucose gây ra sự tiết ra nhiều insulin hơn so với tiêm glucose do sự hiện diện của các hormone đường ruột gọi là incretin [15]. Peptide tiêu hóa (GIP) và GLP (GLP-1, GLP-2) là các hormone incretin được sản xuất bởi các tế bào L-nội tiết ruột của ruột non và đại tràng xa [16]. Ở người, nồng độ lúc đói của tổng GLP-1 nằm trong khoảng từ 5 đến 10 pmol/L và có thể tăng lên 40–50 pmol/L sau bữa ăn [17]. Nồng độ trong huyết tương của GLP nguyên vẹn, có hoạt tính sinh học-1 thấp hơn nhiều so với nồng độ đó (lúc đói,<2 pmol/L; peak postprandial concentrations, 5–10 pmol/L) [18].
GLP-1 giải phóng sau bữa ăn diễn ra theo cách hai giai đoạn. Mức GLP-1 lưu thông ban đầu tăng nhanh ban đầu xảy ra từ 15 đến 30 phút sau bữa ăn, tiếp theo là đỉnh nhỏ thứ hai ở 90 đến 120 phút [19,20]. Sự gia tăng nhanh chóng bài tiết GLP-1 sau bữa ăn có liên quan đến vòng lặp gần-xa được điều chỉnh bởi các chất dẫn truyền thần kinh như acetylcholine và peptide giải phóng gastrin [21]. Đỉnh thứ hai sau đó của GLP-1 được cho là xảy ra khi các chất dinh dưỡng ăn vào đi xuống lòng ống và tương tác trực tiếp với các tế bào L ở xa [22,23].
GLP-1 tự nhiên có thời gian bán hủy cực kỳ ngắn, dưới 2 phút, do bị phân cắt bởi enzym dipeptidyl-peptidase IV (DPP IV) và thải trừ qua thận [24].
Các enzyme DPP IV tách các dạng hoạt động của GLP-17-36 và GLP-17-37 để tạo ra GLP-19-36 hoặc GLP-19-37 không hoạt động, tương ứng, có ái lực thấp với GLP{{4 }} thụ [25,26]. Chỉ 10 phần trăm đến 15 phần trăm GLP-1 được bài tiết đến tuyến tụy thông qua hệ tuần hoàn [25] và cả dạng hoạt động và không hoạt động của GLP-1 đều nhanh chóng được loại bỏ khỏi hệ tuần hoàn qua thận. Mặc dù sự suy giảm GLP-1 qua trung gian DPP IV ban đầu không bị ảnh hưởng bởi sự suy giảm chức năng thận, nhưng sự thanh thải GLP-1 bị chậm lại ở bệnh nhân suy thận [24]. Ở người, thụ thể GLP-1 được biểu hiện ở tuyến tụy, phổi, não, thận, dạ dày và tim nhưng không có ở gan, cơ xương hoặc mô mỡ [27]. Liên kết giữa GLP-1 và thụ thể của nó sẽ kích hoạt adenylate cyclase, sau đó là sự gia tăng mức AMP vòng và Ca cộng 2 trong tế bào chất gây ra bài tiết insulin [28]. Ngoài tác dụng ngắn hạn của GLP-1 trong việc tăng cường kích thích bài tiết insulin phụ thuộc vào glucose, việc kích hoạt GLP-1 liên tục cũng làm tăng tổng hợp insulin [29], điều chỉnh sự tăng sinh tế bào [30], và ức chế quá trình chết rụng tế bào [31] và giải phóng glucagon [32]. Hormone incretin cũng làm giảm quá trình làm rỗng dạ dày [33], ức chế lượng thức ăn ăn vào [34] và tăng thải natri và lợi tiểu [35,36].
Cistache tubulosa
Phân loại chất chủ vận thụ thể peptide giống glucagon 1
Chất chủ vận thụ thể GLP-1 có hai cấu trúc xương sống chính và được phân loại là các hợp chất dựa trên exendin-4- hoặc GLP của con người-1- [37]. Chúng được chia thành các chất tác dụng ngắn và dài, và một số công thức được trộn với insulin (Bảng 1). Exendin-4 là một loại protein được phân lập vào năm 1992 từ nước bọt của thằn lằn quái vật Gila (Heloderma nghi ngờ) [38]. Protein này bao gồm 39 axit amin và có 53 phần trăm tương đồng về trình tự cơ sở với GLP bản địa của con người-1. Exenatide và lixisenatide dựa trên cấu trúc của exendin-4. Exenatide là một dạng tái tổ hợp của peptide exendin-4 và là chất chủ vận thụ thể GLP-1 đầu tiên được phát triển để điều trị bệnh T2DM. Lixisenatide là một chất tương tự exendin-4 có thêm sáu lysine được gắn vào đầu C, giúp nó có thời gian bán hủy dài hơn exenatide. Các tác nhân dựa trên exendin-4-này có thời gian bán hủy tương đối ngắn (~3 giờ) và ức chế mạnh quá trình làm rỗng dạ dày [39], có thể gây ra tác dụng phụ đường tiêu hóa như buồn nôn. Nhưng chúng cũng có tác dụng hạ đường huyết sau ăn mạnh mẽ và có khả năng thay thế insulin tác dụng nhanh trong bữa ăn [39]. Các tác nhân tác dụng ngắn hơn này ít hiệu quả hơn trong việc giảm mức đường huyết lúc đói do thời gian bán hủy ngắn của chúng.
Các tác nhân dựa trên GLP-1của con người có cấu trúc giống với GLP gốc-1 hơn so với các tác nhân dựa trên exendin-4. Chúng có 90 phần trăm đến 97 phần trăm axit amin tương đồng với GLP nội sinh của con người-1 và thời gian bán hủy kéo dài do kháng DPP IV và liên kết không cộng hóa trị với albumin huyết thanh. Các thuốc tác dụng dài hơn này dẫn đến giảm nồng độ glucose huyết tương lúc đói và huyết sắc tố A1c (HbA1c) nhiều hơn so với các thuốc tác dụng ngắn hơn [39,40]. Các hợp chất GLP-1 của con người là liraglutide, albiglutide, dulaglutide và liraglutide, tất cả đều là thuốc tiêm. Albiglutide và dulaglutide là những phân tử lớn được liên hợp với các protein lớn, giúp kéo dài thời gian bán hủy của chúng và cho phép sử dụng một lần mỗi tuần. Semaglutide có sẵn ở cả dạng tiêm và uống. Với việc albiglutide bị rút khỏi thị trường vì lý do thương mại, liraglutide, dulaglutide và liraglutide (uống và tiêm dưới da) hiện có sẵn, chất chủ vận thụ thể GLP-1 ở người đã được phê duyệt.
Bảng 1 cho thấy việc sử dụng các chất chủ vận thụ thể GLP-1 được khuyến nghị theo tốc độ lọc cầu thận ước tính (eGFR). Dulaglutide, liraglutide và semaglutide có nguồn gốc từ GLP-1 của con người không được bài tiết qua thận và có thể được sử dụng ở mức eGFR là 15 mL/phút/1,73 m2; không có đủ kinh nghiệm để khuyến nghị sử dụng các tác nhân đó cho các giá trị eGFR thấp hơn [41]. Ngược lại, exenatide và lixisenatide, được đào thải qua thận, bị chống chỉ định dưới eGFR dưới 30 mL/phút/1,73 m2 do nguy cơ tích lũy và độc tính [24]. Exenatide nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân có eGFR từ 30–50 mL/phút/1,73 m2 (Bảng 1).
Tác dụng thận của chất chủ vận thụ thể peptide 1 giống glucagon ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2
Một số CVOT đã kiểm tra chất chủ vận thụ thể GLP-1; tuy nhiên, không có tiêu chí nào tập trung vào tiêu chí chính của biến cố thận; kết quả về thận đã được báo cáo là kết quả phụ sau kết quả chính về tim mạch. Phần này tập trung vào kết cục thận của việc điều trị bằng chất chủ vận thụ thể GLP-1 được báo cáo bởi các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (Bảng 2).
CVOT đầu tiên cho chất chủ vận thụ thể GLP-1 là thử nghiệm ELIXA (Đánh giá Lixisenatide trong Hội chứng mạch vành cấp tính), kết quả được công bố vào năm 2015 [42]. Tổng cộng có 6.068 người tham gia mắc bệnh ĐTĐ týp 2, có tiền sử nhồi máu cơ tim hoặc đau thắt ngực không ổn định, HbA1c ban đầu trung bình là 7,7% và thời gian theo dõi trung bình là 25 tháng đã được ghi danh. Mặc dù các biến cố về thận không được nghiên cứu trong thử nghiệm ELIXA ban đầu, một phân tích thăm dò về kết cục thận đã được thực hiện [43]. Sau thời gian theo dõi trung bình 108 tuần, lixisenatide làm giảm sự tiến triển của tỷ lệ albumin-creatinine trong nước tiểu (UACR) ở bệnh nhân có albumin niệu lớn và có liên quan đến nguy cơ mắc bệnh macroalbumin niệu mới khởi phát thấp hơn sau khi điều chỉnh HbA1c ban đầu và trong thử nghiệm. và các yếu tố nguy cơ thận truyền thống khác. Không có sự khác biệt đáng kể về sự suy giảm eGFR được xác định giữa các nhóm điều trị. Nghiên cứu này có thời gian theo dõi ngắn trong 2 năm, tỷ lệ người tham gia điều trị bằng statin cao và mức độ tuân thủ dùng thuốc thấp so với các thử nghiệm khác trong Bảng 2.
Trong thử nghiệm LEADER (Hiệu quả và hành động của Liraglutide trong bệnh tiểu đường: Đánh giá kết quả tim mạch) được công bố vào năm 2016 [44], những người tham gia mắc bệnh đái tháo đường típ 2 từ 50 tuổi trở lên với ít nhất một bệnh tim mạch hoặc từ 60 tuổi trở lên có ít nhất một yếu tố nguy cơ tim mạch. Tổng cộng có 9.340 người tham gia với thời gian theo dõi trung bình là 3,8 năm đã được ghi danh và HbA1c ban đầu trung bình là 8,7 phần trăm. Khoảng 23 phần trăm những người tham gia mắc CKD từ trung bình đến nặng, cho thấy dân số có nguy cơ rất cao. Đáng chú ý, thử nghiệm này bao gồm 220 cá nhân có eGFR là 15–30 mL/phút/1,73 m2. Liraglutide làm giảm 22% nguy cơ của tiêu chí đánh giá tổng hợp thứ phát về thận (macroalbumin niệu mới khởi phát, nhân đôi creatinine huyết thanh kéo dài, bắt đầu RRT hoặc tử vong do thận) 22% (tỷ số nguy cơ, 0,78; khoảng tin cậy 95% [CI], 0,67–0,92); p= 0.003) [45]. Phát hiện này được thúc đẩy chủ yếu bằng cách giảm lượng albumin niệu dai dẳng mới khởi phát. Nghiên cứu đó là nghiên cứu đầu tiên cho thấy chất chủ vận GLP-1 có lợi ích về tim mạch, mặc dù nó có thể không áp dụng ở những bệnh nhân có nguy cơ tim mạch thấp.
SUSTAIN{{0}} (Thử nghiệm đánh giá kết quả tim mạch và các kết quả lâu dài khác với Semaglutide ở đối tượng mắc bệnh tiểu đường tuýp 2) là CVOT tiếp theo, cũng được xuất bản trong 2016 [46]. Tổng cộng có 3.297 bệnh nhân được chỉ định ngẫu nhiên và 3.232 bệnh nhân đã hoàn thành thử nghiệm trong thời gian theo dõi trung bình là 2,1 năm. 83% người tham gia đã mắc bệnh CVD, CKD hoặc cả hai và HbA1c trung bình của tổng dân số nghiên cứu là 8,7%. Semaglutide dùng một lần mỗi tuần có tác dụng giảm 36 phần trăm (HR, 0.64; 95 phần trăm CI, 0.46–0.88; p=0.005) ở tiêu chí kết hợp thứ phát về thận (albumin niệu vĩ mô mới khởi phát, tăng gấp đôi của creatinine huyết thanh, eGFR của<45 mL/min/1.73 m2, initiation of RRT, or renal death). This result was mainly driven by a reduction in new-onset macroalbuminuria. Across the SUSTAIN 1–7 trials [47], semaglutide lowered albuminuria compared with placebo beginning as early as 16 weeks and lasting over the entire treatment period.
Thử nghiệm tiếp theo, được công bố vào năm 2017, là thử nghiệm EXSCEL (Exenatide Study of Cardiovascular Event Lowering) để đánh giá hiệu quả của exenatide phóng thích kéo dài (ER) một lần mỗi tuần đối với kết quả tim mạch ở những người tham gia mắc bệnh T2DM [48]. Tổng cộng có 14.752 bệnh nhân, trong đó 73,1% có bệnh tim mạch trước đó, được theo dõi trong thời gian trung bình là 3,2 năm. Exenatide ER không có tác dụng đáng kể đối với kết quả thận trong một phân tích bổ sung về dữ liệu thử nghiệm EXSCEL [49]. Exenatide hai lần mỗi ngày cũng không ảnh hưởng đến eGFR hoặc albumin niệu so với insulin glargine trong thời gian nghiên cứu 52-tuần [50].
Tác dụng tim mạch của albiglutide đã được đánh giá ở những bệnh nhân mắc bệnh đái tháo đường típ 2 và bệnh tim mạch trong thử nghiệm HARMONY (NCT02465515) [51], được công bố vào năm 2018. Tổng cộng có 9.463 người tham gia với HbA1c trung bình là 8,7% đã được ghi danh; đây là một quần thể có nguy cơ tương đối cao với mức glucose cơ bản cao. Sau trung bình 1,6 năm theo dõi, albiglutide không mang lại lợi ích đáng kể nào trong việc làm chậm tốc độ suy giảm eGFR.
Kết quả trên thận của điều trị bằng dulaglutide đã được nghiên cứu trong hai thử nghiệm đại diện. Nghiên cứu đầu tiên là thử nghiệm AWARD{{0}} (NCT01621178), xuất bản năm 2018 [52]. Năm trăm bảy mươi bảy người tham gia mắc bệnh T2DM và CKD từ trung bình đến nặng đã được đưa vào thử nghiệm này. Tiêm dulaglutide một lần mỗi tuần có liên quan đến mức giảm eGFR nhỏ hơn đáng kể so với insulin glargine trong hơn 52 tuần. Mức giảm eGFR trung bình với 1.5-mg dulaglutide là khoảng 10 phần trăm mức giảm được quan sát với insulin glargine (–0.5 mL/phút/1,73 m2 trong nghiên cứu 1.{{ 19}}mg nhóm dulaglutide so với –5,5 mL/phút/1,73 m2 ở nhóm insulin glargine). Mối liên quan giữa dulaglutide và giảm suy giảm eGFR thể hiện rõ nhất ở những người tham gia có macroalbumin niệu. Một nghiên cứu khác về tác dụng của dulaglutide dạng tiêm đối với kết cục tim mạch ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 là thử nghiệm REWIND (Nghiên cứu các biến cố tim mạch với lượng incretin hàng tuần ở bệnh tiểu đường) [53,54], xuất bản năm 2019. Nghiên cứu này được thiết kế để chứng minh tính ưu việt, không giống như các thử nghiệm trước đó. Tổng cộng có 9,901 người tham gia mắc bệnh đái tháo đường típ 2 được theo dõi trong thời gian trung bình là 5,4 năm, một khoảng thời gian dài hơn so với các thử nghiệm trước đó. Thử nghiệm này độc đáo ở chỗ những người tham gia có nguy cơ thấp, với HbA1c ban đầu trung bình là 7,2 phần trăm , eGFR trung bình là 74,9 mL/ phút/1,73 m2, tỷ lệ mắc bệnh tim mạch ban đầu là 31,5 phần trăm và tỷ lệ albumin niệu ban đầu là 35.{{ 60}} phần trăm . Kết cục thận tổng hợp xảy ra ít thường xuyên hơn ở nhóm dulaglutide so với nhóm giả dược (HR, 0,85; 95% CI, 0,77–0,93; p=0.0004), và tác động lớn nhất là giảm sự phát triển albumin niệu vĩ mô ở nhóm dùng dulaglutide (HR, 0,77; 95% CI, 0,68–0,87; p < 0,0001).
Thử nghiệm PIONEER 6 (Đổi mới peptide để điều trị bệnh tiểu đường sớm) được thiết kế để đánh giá kết quả tim mạch từ semaglutide uống một lần mỗi ngày ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có nguy cơ tim mạch cao [55] và kết quả của thử nghiệm đã được công bố vào năm 2019. Nghiên cứu này đã tuyển chọn 3.183 người tham gia. được theo dõi trong thời gian trung bình là 15,9 tháng, đây là thời gian ngắn nhất trong số các thử nghiệm được liệt kê trong Bảng 2. Tuy nhiên, không có tiêu chí đánh giá về thận nào được xác định trước để đánh giá trong thử nghiệm này.
CVOT gần đây nhất đối với thuốc chủ vận GLP-1 là thử nghiệm AMPLITUDE-O (Tác dụng của Efpeglenatide đối với kết quả tim mạch) ở bệnh nhân mắc bệnh T2DM và có tiền sử mắc bệnh CVD hoặc CKD [56]; kết quả đã được công bố vào năm 2021. Thuốc efpeglenatide dạng tiêm mỗi tuần một lần là chất chủ vận thụ thể GLP-1 dựa trên exendin-4-mới. Tổng cộng có 4.076 người tham gia đã được ghi danh và theo dõi trong thời gian trung bình là 1,81 năm. So với giả dược, efpeglenatide làm giảm 32% nguy cơ biến cố kết quả thận tổng hợp (sự cố albumin niệu vĩ mô, tăng UACR Lớn hơn hoặc bằng 30% so với ban đầu, giảm eGFR kéo dài Lớn hơn hoặc bằng 40%, khởi trị của RRT, hoặc eGFR duy trì của<15 mL/min/1.73 m2 ), independently of baseline use of SGLT2 inhibitors or metformin and baseline eGFR (HR, 0.68; 95% CI, 0.57–0.79; p < 0.001). However, a kidney function outcome event, defined as a composite of a decrease in eGFR of at least 40% for ≥30 days, ESRD, or death from any cause, did not differ between the efpeglenatide group and the placebo group (HR, 0.77; 95% CI, 0.57–1.02; p = 0.07).
bổ sung nước tiểu
Các cơ chế bảo vệ thận được đề xuất của chất chủ vận thụ thể glucagon-like peptide 1
1 Tác động gián tiếp bằng cách cải thiện các yếu tố nguy cơ thông thường đối với bệnh thận do tiểu đường
Tăng đường huyết đóng một vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của DKD [57,58] và chất chủ vận thụ thể GLP-1 có tác dụng hạ đường huyết mạnh [59–62]. Bệnh thận: Cải thiện kết quả toàn cầu (KDIGO) Hướng dẫn thực hành lâm sàng năm 2020 khuyến nghị thuốc chủ vận thụ thể GLP-1 là một lựa chọn tuyệt vời cho bệnh nhân DKD không đạt được mục tiêu đường huyết hoặc là thuốc thay thế cho bệnh nhân không thể dung nạp metformin hoặc thuốc kháng sinh. chất ức chế SGLT2 [63]. Mặc dù các cơ chế không phụ thuộc vào glucose cũng được nhấn mạnh, tác dụng hạ đường huyết của chất chủ vận thụ thể GLP-1 được cho là góp phần vào tác dụng bảo vệ thận của chúng ở bệnh nhân mắc DKD. Hơn nữa, chất chủ vận thụ thể GLP-1 làm giảm trọng lượng cơ thể, huyết áp và rối loạn lipid máu, điều này cũng có thể góp phần vào tác dụng chống albumin niệu của chúng [64,65].
Trong thử nghiệm LEADER [44], nhóm dùng liraglutide cho thấy 0,4% giảm HbA1c so với nhóm dùng giả dược. Giảm cân cao hơn 2,3 kg và huyết áp tâm thu thấp hơn 1,2 mmHg ở nhóm dùng liraglutide so với nhóm dùng giả dược. Trong thử nghiệm REWIND [54], những người tham gia nhóm dùng dulaglutide 1,{1}}mg một lần mỗi tuần có HbA1c thấp hơn 0,61 phần trăm, trọng lượng cơ thể thấp hơn 1,46 kg và huyết áp tâm thu thấp hơn 1,7 mmHg hơn những người tham gia trong nhóm giả dược. Trong thử nghiệm SUSTAIN-6 [46], mức HbA1c trung bình thấp hơn 1.0 điểm phần trăm, trọng lượng cơ thể trung bình giảm thêm 4,3 kg và huyết áp tâm thu trung bình thấp hơn 2,6 mmHg ở nhóm nhận được 1,0 mg semaglutide một lần mỗi tuần so với nhóm giả dược. Trong thử nghiệm PIONEER 5 [55], semaglutide uống một lần mỗi ngày (14 mg) vượt trội so với giả dược trong việc giảm HbA1c và trọng lượng cơ thể ở bệnh nhân mắc bệnh T2DM. Tuy nhiên, hiệu chỉnh thống kê đối với mức HbA1c trong thử nghiệm, thay đổi huyết áp và giảm trọng lượng cơ thể không làm thay đổi đáng kể mức giảm albumin niệu quan sát được do chất chủ vận thụ thể GLP-1 gây ra ở một số CVOT [66], cho thấy tác dụng bảo vệ thận của chất chủ vận thụ thể GLP-1 không hoàn toàn là do cải thiện các yếu tố rủi ro.
Ngoài các tác động đối với trọng lượng cơ thể, huyết áp và glucose, GLP-1 còn điều chỉnh quá trình chuyển hóa lipid. Rối loạn lipid máu là một yếu tố nguy cơ mạnh đối với cả CKD và DKD. Các nghiên cứu thực nghiệm đã cung cấp dữ liệu ủng hộ quan điểm cho rằng các bất thường về lipid góp phần khởi phát và tiến triển bệnh cầu thận [67]. Một tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp 35 thử nghiệm cho thấy các chất chủ vận thụ thể GLP-1 có liên quan đến việc giảm nồng độ cholesterol và triglycerid lipoprotein toàn phần và mật độ thấp [68]. GLP-1 ức chế bài tiết lipase dạ dày [69] và sản xuất lipoprotein và chylomicron trong ruột ở người [70]. Tín hiệu của thụ thể GLP-1 làm giảm hàm lượng chất béo trung tính trong gan và làm suy yếu quá trình tạo mỡ ở gan bằng cách kích thích con đường protein kinase được kích hoạt bởi AMP [71,72]. Nó cũng làm tăng việc sử dụng ngoại vi các lipoprotein giàu chất béo trung tính thông qua việc tăng đốt cháy chất béo và kích hoạt chức năng mô mỡ màu nâu [73,74]. Tuy nhiên, không chắc liệu những hành động đó có góp phần trực tiếp vào tác dụng bảo vệ thận của chất chủ vận thụ thể GLP-1 hay không.
2 Các cơ chế trực tiếp tiềm tàng giải thích tác dụng bảo vệ thận của chất chủ vận thụ thể glucagon-like peptide 1
Thụ thể GLP-1 được biểu hiện ở vỏ thận và mạch máu, cũng như các tế bào ống lượn gần [75,76], mặc dù vẫn chưa chắc chắn về sự định vị của thụ thể trong thận do thiếu kháng thể có độ nhạy và độ đặc hiệu cao. Ức chế stress oxy hóa và viêm, kích thích thải natri niệu và giảm áp lực trong cầu thận là những cơ chế trực tiếp tiềm năng làm cơ sở cho tác dụng bảo vệ thận của các chất tương tự GLP-1 (Hình 1). Căng thẳng oxy hóa toàn thân làm tăng giai đoạn DKD mới bắt đầu [77]. Một nghiên cứu trên chuột mắc bệnh tiểu đường tiết lộ rằng GLP-1 tái tổ hợp của con người làm giảm căng thẳng oxy hóa ở cầu thận và các tế bào nội mô vi mạch cầu thận bằng cách ức chế protein kinase C và kích hoạt protein kinase A (PKA) [78]. Liraglutide cũng làm giảm stress oxy hóa và albumin niệu ở chuột mắc bệnh đái tháo đường týp 1 do streptozotocin gây ra thông qua sự ức chế qua trung gian PKA đối với nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase ở thận [79]. Exendin-4 đã được chứng minh là kích hoạt đường dẫn tín hiệu Nrf2, đóng vai trò chính trong việc ngăn ngừa stress oxy hóa và duy trì cân bằng nội môi oxy hóa khử, trong các tế bào cơ trơn mạch máu [80,81].
Viêm đóng vai trò trung tâm trong sự phát triển của DKD. Dữ liệu thử nghiệm tích lũy cho thấy rằng hoạt động chống viêm làm cơ sở cho tác dụng bảo vệ thận của GLP-1. Các chất chủ vận thụ thể GLP-1 làm giảm sản xuất các cytokine tiền viêm, các phân tử kết dính và tín hiệu chức năng [82–84]. Liraglutide ức chế yếu tố hoại tử khối u thận (TNF)- -kích hoạt yếu tố hạt nhân kappa B (NF-κB) qua trung gian và kích hoạt con đường protein kinase được kích hoạt bằng mitogen trong tế bào vỏ cầu thận của mô hình chuột mắc bệnh cầu thận liên quan đến béo phì [82]. Exendin-4 albumin niệu suy giảm, siêu lọc cầu thận, phì đại cầu thận và mở rộng chất nền trung mô mà không làm giảm mức đường huyết ở chuột mắc bệnh tiểu đường bằng cách ức chế stress oxy hóa và kích hoạt NF-κB [83]. Ở người, exenatide làm giảm quá trình tạo ra và biểu hiện các loại oxy phản ứng của NF-κB, TNF- , interleukin-1 , c-Jun N-terminal kinase-1, thụ thể giống như thu phí-4 và thuốc ức chế tín hiệu cytokine 3 ở bệnh nhân béo phì mắc bệnh T2DM, không phụ thuộc vào việc giảm cân [84]. Exenatide cũng làm giảm 61% protein phản ứng C có độ nhạy cao [85] và giảm yếu tố tăng trưởng biến đổi trong nước tiểu- 1 và bài tiết collagen loại IV ở bệnh nhân mắc bệnh đái tháo đường típ 2 [86]. Điều trị bằng liraglutide có liên quan đến việc giảm nồng độ các cytokine gây viêm và tăng nồng độ adiponectin trong huyết thanh ở bệnh nhân béo phì mắc bệnh T2DM [87]. Liraglutide cũng cải thiện tình trạng mất cân bằng oxy hóa bằng cách tăng nồng độ glutathione và giảm nồng độ lipid hydroperoxide và heme oxygenase-1 huyết thanh ở những đối tượng mắc bệnh T2DM, không phụ thuộc vào tác dụng hạ đường huyết của nó [88].
Tác dụng bài niệu natri của chất chủ vận thụ thể GLP-1 đã được đề xuất để làm cơ sở cho việc giảm huyết áp do GLP-1 gây ra được báo cáo trong các CVOT lớn. Lợi tiểu và bài niệu qua trung gian GLP-1 dường như liên quan đến việc tái phân phối và giảm hoạt động của chất trao đổi Na cộng /H cộng với 3 (NHE3), nằm ở viền bàn chải của ống lượn gần [89]. Chất chủ vận thụ thể GLP-1 đã phosphoryl hóa NHE3 tại các vị trí đồng thuận PKA Ser552 và Ser605, làm giảm hoạt động của nó [36]. Các chất chủ vận thụ thể GLP-1 cũng làm tăng thải natri và lợi tiểu bằng cách tăng lưu lượng máu đến thận ở chuột [90]. Các nghiên cứu ở người đã chỉ ra rằng truyền GLP-1 làm giảm tái hấp thu natri ở ống lượn gần và giảm nồng độ angiotensin II trong huyết tương [91]. Ngoài ra, một mũi tiêm liraglutide dưới da làm tăng bài tiết natri ở những người mắc bệnh T2DM [92]. Việc ức chế NHE3 bằng GLP-1 cũng có thể ảnh hưởng đến huyết động học cầu thận bằng cách kích hoạt phản hồi ống thận cầu thận. Sự gia tăng cung cấp natri đến điểm vàng do hoạt động NHE3 thấp dẫn đến co mạch động mạch hướng tâm và giảm áp suất và quá trình lọc cầu thận. Liraglutide có liên quan đến việc giảm cấp tính eGFR và ổn định sau đó theo thời gian, cho thấy rằng GLP-1 có tác dụng huyết động học ở thận [93].
cây cỏ ba lá
Các nghiên cứu đang thực hiện và các loại thuốc ứng cử viên đang được phát triển
Thử nghiệm FLOW (NCT03819153) để đánh giá hiệu quả của semaglutide mỗi tuần một lần đối với sự tiến triển của suy thận hiện đang được tiến hành. Kết cục thận ban đầu bao gồm giảm eGFR dai dẳng Lớn hơn hoặc bằng 50 phần trăm hoặc eGFR dai dẳng ở mức<15 mL/min/1.73 m2, initiation of RRT, or death from kidney disease or CVD. This study recently began recruiting more than 3,000 T2DM patients with moderate/advanced CKD and albuminuria, and its estimated completion date is 2024. This trial will be the first to investigate the effects of a GLP-1 receptor agonist on primary kidney outcomes.
Ngoài ra, thử nghiệm SOUL (NCT03914326) là một CVOT hiện đang được tiến hành để đánh giá giả thuyết rằng semaglutide đường uống làm giảm nguy cơ biến cố tim mạch ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có nguy cơ mắc bệnh tim mạch cao. Trong thử nghiệm này, tiêu chí đánh giá tổng hợp về thận là kết quả phụ bao gồm giảm eGFR dai dẳng Lớn hơn hoặc bằng 50 phần trăm hoặc eGFR dai dẳng ở mức<15 mL/min/1.73 m2, initiation of RRT, and renal death. Oral semaglutide received the approval of the U.S. Food and Drug Administration in September 2019.
Polypharmacology đề cập đến sự kết hợp của một số kích thích tố liên quan đến cấu trúc thành một thực thể duy nhất. Điều trị bằng chất chủ vận kép GLP-1/glucagon tạo ra hiệu quả giảm cân và hạ đường huyết vượt trội so với điều trị bằng chất chủ vận chọn lọc GLP-1 đơn độc ở chuột bị béo phì do chế độ ăn kiêng [94]. GLP-1 và glucagon có cấu trúc tương tự nhau và glucagon cũng tác động lên thụ thể GLP-1 [95], làm tăng kỳ vọng rằng sự kết hợp của hai loại thuốc này có thể hiệu quả hơn so với việc sử dụng một trong hai loại thuốc trên cơ thể. sở hữu. Một số thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 của chất chủ vận kép GLP-1/glucagon hiện đang được tiến hành. Ngoài ra, chất chủ vận kép GLP-1/GIP có thời gian bán hủy kéo dài do quá trình acyl hóa chất béo hoặc PEGylation. Thuốc đồng vận GLP-1/GIP dùng một lần mỗi tuần, có tên là tripeptide (LY3298176), vượt trội hơn dulaglutide về mặt giảm cân và cải thiện mức HbA1c trong nghiên cứu giai đoạn 2 trên bệnh nhân mắc bệnh đái tháo đường típ 2 [96]. Các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 đối với thuốc kết hợp bộ ba GLP-1/glucagon/GIP đã được thực hiện bởi Hanmi Pharmaceuticals (HM15211) và Novo Nordisk (NNC9204-1706).
Các liệu pháp kết hợp dựa trên GLP-1-đã được phát hiện là mang lại lợi ích chuyển hóa lớn hơn so với lợi ích đạt được khi điều trị bằng một trong hai hợp chất. Dựa trên hiệu quả được cải thiện của các chất đồng vận GLP-1/glucagon và GLP-1/GIP, việc xác định liệu các chất chủ vận kép hoặc ba có thể mang lại hiệu quả cao hơn các chất chủ vận đơn tương ứng là điều hợp lý. Nhiều dạng kết hợp khác nhau có thể là GLP-1 với GLP-2 [97], leptin [98], gastrin [99], amylin [100], peptide YY [101], cholecystokinin [102], insulin [103 ], adrenomedullin [104], yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi 21 [105], estrogen [106], dexamethasone [107], kháng thể proprotein convertase subtilisin/kexin loại 9 [108], chất chủ vận melanocortin-4 [109], farnesoid -x [110] hoặc chất ức chế SGLT2 [111]. Cần có các nghiên cứu trong tương lai để đánh giá xem liệu có bất kỳ sự kết hợp thuốc nào trong số này có tác dụng bảo vệ thận vượt trội so với tác dụng của thuốc chủ vận đơn trị GLP-1 ở bệnh nhân DKD hay không.
Cistanche tiêu chuẩn hóa
Kết luận và triển vọng tương lai
Chất chủ vận thụ thể GLP-1 là những lựa chọn điều trị đầy hứa hẹn cho bệnh nhân DKD, với những lợi ích ngoài hoạt động hạ đường huyết của chúng. Các tác nhân này dường như ảnh hưởng chủ yếu đến albumin niệu đại thể, trong khi tác dụng của chúng đối với các tiêu chí đánh giá độ cứng của thận thì ít rõ ràng hơn. Mặc dù các thuốc này có thể được sử dụng ở bệnh nhân CKD có eGFR xuống tới 15 mL/phút/1,73 m2, nhưng tính an toàn của chất chủ vận thụ thể GLP-1 ở bệnh nhân DKD với CKD giai đoạn 5 cần được nghiên cứu. Về hướng nghiên cứu trong tương lai, nên tiến hành nhiều nghiên cứu tương tự như thử nghiệm FLOW đang diễn ra để đánh giá kết quả thận ban đầu của điều trị bằng chất chủ vận thụ thể GLP-1. Ngoài ra, cần khám phá liệu điều trị kết hợp với chất chủ vận thụ thể GLP-1 và các nhóm tác nhân khác có tác dụng có lợi trên thận sẽ có tác dụng hiệp đồng bảo vệ thận ở bệnh nhân DKD hay không.
Người giới thiệu
1. Alicia RZ, Rooney MT, Tuttle KR. Bệnh thận do tiểu đường: thách thức, tiến triển và khả năng. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12:2032–2045.
2. Jung CH, Son JW, Kang S, et al. Tờ thông tin về bệnh tiểu đường ở Hàn Quốc, 2020: đánh giá tình trạng hiện tại. Bệnh tiểu đường Metab J 2021;45:1–10.
3. Baik I. Dự báo tỷ lệ mắc bệnh tiểu đường ở người trưởng thành Hàn Quốc vào năm 2030 bằng cách sử dụng các yếu tố rủi ro được xác định từ dữ liệu quốc gia. Bệnh tiểu đường Metab J 2019;43:90–96.
4. Hong YA, Ban TH, Kang CY, et al. Các xu hướng về đặc điểm dịch tễ học của bệnh thận giai đoạn cuối từ Hệ thống Dữ liệu Thận Hàn Quốc (KORDS) năm 2019. Phòng khám Thận Res 2021;40:52–61.
5. Jin DC, Han JS. Liệu pháp thay thế thận ở Hàn Quốc, 2012. Thực hành về thận Res Clin 2014;33:9–18.
6. Liyanage T, Ninomiya T, Jha V, et al. Tiếp cận điều trị bệnh thận giai đoạn cuối trên toàn thế giới: tổng quan hệ thống. Đầu ngón 2015;385:1975–1982.
7. Li S, Wang J, Zhang B, Li X, Liu Y. Bệnh đái tháo đường và tử vong do nguyên nhân cụ thể: một nghiên cứu dựa trên dân số. Bệnh tiểu đường Metab J 2019;43:319–341.
8. Afkarian M, Sachs MC, Kestenbaum B, et al. Bệnh thận và tăng nguy cơ tử vong ở bệnh tiểu đường loại 2. J Am Soc Nephrol 2013;24:302–308.
9. Yamazaki T, Mimura I, Tanaka T, Nangaku M. Điều trị bệnh thận do tiểu đường: hiện tại và tương lai. Bệnh tiểu đường Metab J 2021;45:11–26.
10. Kristensen SL, Rørth R, Jhund PS, et al. Kết cục tim mạch, tỷ lệ tử vong và thận với thuốc chủ vận thụ thể GLP-1 ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2: tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp các thử nghiệm kết cục tim mạch. Nội tiết tố tiểu đường Lancet 2019;7:776–785.
11. Neuen BL, Young T, Heerspink HJ, et al. Thuốc ức chế SGLT2 để phòng ngừa suy thận ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2: tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp. Lancet bệnh tiểu đường Endocrinol 2019;7:845–854.
12. Oh TJ, Moon JY, Hur KY, et al. Chất ức chế đồng vận chuyển natri-glucose-2 để bảo tồn chức năng thận ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2: tuyên bố đồng thuận của Hiệp hội Tiểu đường Hàn Quốc và Hiệp hội Thận học Hàn Quốc. Phòng khám Thận Res 2020;39:269–283.
13. Hur KY, Moon MK, Park JS, et al. 2021 Hướng dẫn thực hành lâm sàng bệnh đái tháo đường của Hiệp hội Đái tháo đường Hàn Quốc. Bệnh tiểu đường Metab J 2021;45:461–481.
14. Hiệp hội Tiểu đường Hoa Kỳ. 9. Phương pháp điều trị đường huyết bằng thuốc: các tiêu chuẩn chăm sóc y tế cho bệnh tiểu đường-2021. Chăm sóc bệnh tiểu đường 2021;44(Suppl 1): S111–S124.
15. Elrick H, Stimmler L, Hlad CJ Jr, Arai Y. Phản ứng insulin huyết tương đối với việc sử dụng glucose đường uống và đường tĩnh mạch. J Clin Endocrinol Metab 1964;24:1076–1082.
16. Eissele R, Göke R, Willemer S, et al. Các tế bào -1 peptide giống glucagon trong đường tiêu hóa và tuyến tụy của chuột, lợn và nam giới. Eur J Clin Invest 1992;22:283–291.
17. Orskov C, Wettergren A, Holst JJ. Sự tiết hormone incretin peptide giống glucagon-1 và polypeptide ức chế dạ dày tương quan với sự tiết insulin ở nam giới bình thường suốt cả ngày. Scand J Gastroenterol 1996;31:665–670.
18. Kuhre RE, Wewer Albrechtsen NJ, Hartmann B, Deacon CF, Holst JJ. Đo lượng hormone incretin: peptide giống glucagon-1 và peptide insulinotropic phụ thuộc glucose. J Biến chứng bệnh tiểu đường 2015;29:445–450.
19. Rask E, Olsson T, Söderberg S, et al. Suy giảm đáp ứng incretin sau bữa ăn hỗn hợp có liên quan đến tình trạng kháng insulin ở nam giới không mắc bệnh tiểu đường. Chăm sóc bệnh tiểu đường 2001;24:1640–1645.
20. Elliott RM, Morgan LM, Tredger JA, Deacon S, Wright J, Marks V. Peptide giống glucagon-1 (7-36)amide và bài tiết polypeptide hướng insulin phụ thuộc glucose để đáp ứng với việc hấp thụ chất dinh dưỡng trong cơ thể người đàn ông: mô hình bài tiết cấp tính sau bữa ăn và 24-h. J Endocrinol 1993;138:159–166.
21.Roberge JN, Brubaker PL. Điều hòa bài tiết peptide có nguồn gốc từ proglucagon ở ruột bằng peptide insulinotropic phụ thuộc glucose trong một vòng lặp enteroendocrine mới. Nội tiết học 1993;133:233–240.
22. Lim GE, Brubaker PL. Bài tiết peptit giống glucagon 1 bởi tế bào L: góc nhìn từ bên trong. Bệnh tiểu đường 2006;55(Suppl_2):S70–S77.
23. Plaisancie P, Bernard C, Chayvialle JA, Cuber JC. Điều hòa bài tiết peptide giống glucagon-1-(7-36) amide bởi các chất dẫn truyền thần kinh đường ruột và hormone trong đại tràng chuột được tưới máu mạch máu bị cô lập. Nội tiết học 1994;135:2398–2403.
24. Meier JJ, Nauck MA, Kranz D, et al. Bài tiết, thoái hóa và loại bỏ peptide giống glucagon 1 và polypeptide ức chế dạ dày ở bệnh nhân suy thận mãn tính và đối tượng kiểm soát khỏe mạnh. Tiểu đường 2004;53:654–662.
25. Phó tế CF, Johnsen AH, Holst JJ. Sự thoái biến của peptit giống glucagon-1 bởi huyết tương người trong ống nghiệm tạo ra một peptit bị cắt ngắn ở đầu N là một chất chuyển hóa nội sinh chính trong cơ thể. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:952–957.
26. Kieffer TJ, McIntosh CH, Pederson RA. Sự xuống cấp của polypeptide insulinotropic phụ thuộc glucose và peptide giống glucagon 1 bị cắt ngắn trong ống nghiệm và trong cơ thể bởi dipeptidyl peptidase IV. Nội tiết 1995;136:3585–3596.
27. Wei Y, Mojsov S. Biểu hiện cụ thể theo mô của thụ thể người đối với peptit giống glucagon-I: các dạng não, tim và tụy có trình tự axit amin được suy luận giống nhau. FEBS Lett 1995;358:219–224.
28. Doyle TÔI, Egan JM. Cơ chế hoạt động của peptide giống glucagon 1 trong tuyến tụy. Pharmacol Ther 2007;113:546–593.
29. Wang Y, Egan JM, Raygada M, Nadiv O, Roth J, Montrose-Rafizadeh C. Peptide giống glucagon-1 ảnh hưởng đến quá trình phiên mã gen và tính ổn định của axit ribonucleic truyền tin của các thành phần của hệ thống bài tiết insulin trong RIN {{ 4}} ô. Nội tiết học 1995;136:4910–4917.
30. Tín hiệu của thụ thể Buteau J. GLP-1: ảnh hưởng đến sự tăng sinh và sống sót của tế bào beta tuyến tụy. Bệnh tiểu đường Metab 2008;34 Bổ sung 2:S73–S77.
31. Lý Y, Hansotia T, Yusta B, Ris F, Halban PA, Drucker DJ. Tín hiệu của thụ thể peptide-1 giống như glucagon điều chỉnh quá trình tự hủy của tế bào beta. J Biol Chem 2003;278:471–478.
32. Hare KJ, Knop FK, Asmar M, et al. Khả năng ức chế được duy trì của GLP-1 đối với sự bài tiết glucagon ở bệnh đái tháo đường týp 2. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:4679–4687.
33. Little TJ, Piliciewicz AN, Russo A, et al. Tác dụng của peptide giống glucagon tiêm tĩnh mạch-1 đối với quá trình làm rỗng dạ dày và phân bố trong dạ dày ở những đối tượng khỏe mạnh: mối quan hệ với phản ứng đường huyết và insulin máu sau ăn. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:1916–1923.
34. Toft-Nielsen MB, Madsbad S, Holst JJ. Truyền liên tục peptide giống glucagon 1 dưới da làm giảm glucose huyết tương và giảm cảm giác thèm ăn ở bệnh nhân tiểu đường loại 2. Chăm sóc bệnh tiểu đường 1999;22:1137–1143.
35. Asmar A, Cramon PK, Simonsen L, et al. Sự mở rộng thể tích dịch ngoại bào phát hiện ra hoạt động thải natri của GLP-1: GLP-1-chức năng của trục thận ở người. J Clin Endocrinol Metab 2019;104:2509–2519.
36. Crajoinas RO, Oricchio FT, Pessoa TD, et al. Các cơ chế làm trung gian tác dụng lợi tiểu và thải natri của peptide giống glucagon hormone incretin-1. Am J Physiol Thận Physiol 2011;301:F355–F363.
37. Trujillo JM, Nuffer W. Chất chủ vận thụ thể GLP-1 cho bệnh đái tháo đường týp 2: những phát triển gần đây và các tác nhân mới nổi. Dược trị liệu 2014;34:1174–1186.
38. DJ Drucker, Nauck MA. Hệ thống incretin: chất chủ vận thụ thể peptide-1 giống glucagon và chất ức chế dipeptidyl peptidase-4 trong bệnh tiểu đường loại 2. Lancet 2006;368:1696–1705.
39. Meier JJ. Thuốc chủ vận thụ thể GLP-1 để điều trị cá nhân bệnh đái tháo đường týp 2. Nat Rev Endocrinol 2012;8:728–742.
40. Neumiller JJ. Dược học incretin: đánh giá tác dụng của incretin và các liệu pháp dựa trên incretin hiện tại. Đại lý tạo máu tim mạch Med Chem 2012;10:276–288.
41. Thuốc chủ vận Jespersen MJ, Knop FK, Christensen M. GLP-1 cho bệnh tiểu đường loại 2: cân nhắc về dược động học và độc tính. Chuyên gia Ý kiến về Thuốc Metab Toxicol 2013;9:17–29.
42. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, et al. Lixisenatide ở bệnh nhân tiểu đường loại 2 và hội chứng mạch vành cấp tính. N Engl J Med 2015;373:2247–2257.
43. Muskiet MH, Tonneijck L, Huang Y, et al. Lixisenatide và kết quả thận ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 và hội chứng mạch vành cấp tính: phân tích thăm dò thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược ELIXA. Nội tiết tố tiểu đường Lancet 2018;6:859–869.
44. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide và kết quả tim mạch ở bệnh tiểu đường loại 2. N Engl J Med 2016;375:311–322.
45. Mann JF, Ørsted DD, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide và kết quả thận ở bệnh tiểu đường loại 2. N Engl J Med 2017;377:839–848.
46. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide và kết quả tim mạch ở bệnh nhân tiểu đường loại 2. N Engl J Med 2016;375:1834–1844.
47. Mann JF, Hansen T, Idorn T, et al. Ảnh hưởng của semaglutide tiêm dưới da mỗi tuần một lần đối với chức năng thận và sự an toàn ở bệnh nhân tiểu đường loại 2: một phân tích hậu kỳ về các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng SUSTAIN 1-7. Lancet bệnh tiểu đường Endocrinol 2020;8:880–893.
48. Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, et al. Tác dụng của exenatide một lần mỗi tuần đối với kết quả tim mạch ở bệnh tiểu đường loại 2. N Engl J Med 2017;377:1228–1239.
49. Bethel MA, Mentz RJ, Merrill P, et al. Kết cục vi mạch và tim mạch theo chức năng thận ở những bệnh nhân được điều trị bằng exenatide một lần mỗi tuần: thông tin chi tiết từ Thử nghiệm EXSCEL. Chăm sóc bệnh tiểu đường 2020;43:446–452.
50. Muskiet MH, Bunck MC, Heine RJ, et al. Exenatide hai lần mỗi ngày không ảnh hưởng đến chức năng thận hoặc albumin niệu so với insulin glargine chuẩn độ ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2: một phân tích hậu kiểm của thử nghiệm ngẫu nhiên 52-tuần. Phòng khám chữa bệnh tiểu đường 2019;153:14–22.
51. Hernandez AF, Green JB, Janmohamed S, et al. Albiglutide và kết quả tim mạch ở bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường loại 2 và bệnh tim mạch (Kết quả hài hòa): một thử nghiệm kiểm soát giả dược ngẫu nhiên, mù đôi. Lancet 2018;392:1519–1529.
52. Tuttle KR, Lakshmanan MC, Rayner B, et al. Dulaglutide so với insulin glargine ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 và bệnh thận mãn tính từ trung bình đến nặng (GIẢI THƯỞNG-7): một thử nghiệm ngẫu nhiên, nhãn mở, đa trung tâm. Lancet bệnh tiểu đường Endocrinol 2018;6:605–617.
53. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. Dulaglutide và kết quả thận ở bệnh tiểu đường loại 2: một phân tích thăm dò về thử nghiệm ngẫu nhiên, kiểm soát giả dược REWIND. Lancet 2019;394:131–138.
54. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. Dulaglutide và kết quả tim mạch ở bệnh tiểu đường loại 2 (REWIND): một thử nghiệm kiểm soát giả dược ngẫu nhiên, mù đôi. Lancet 2019;394:121–130.
55. Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M, et al. Semaglutide uống và kết quả tim mạch ở bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường loại 2. N Engl J Med 2019;381:841–851.
56. Gerstein HC, Sattar N, Rosenstock J, et al. Kết quả tim mạch và thận với efpeglenatide trong bệnh tiểu đường loại 2. N Engl J Med 2021;385:896–907.
57. Coca SG, Ismail-Beigi F, Haq N, Krumholz HM, Parikh CR. Vai trò của kiểm soát glucose tích cực trong việc phát triển các điểm cuối ở thận ở đái tháo đường týp 2: tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp kiểm soát glucose chuyên sâu ở đái tháo đường týp 2. Arch Intern Med 2012;172:761–769.
58. Tuttle KR, Bruton JL, Perusek MC, Lancaster JL, Kopp DT, DeFronzo RA. Ảnh hưởng của việc kiểm soát đường huyết nghiêm ngặt đối với đáp ứng huyết động của thận đối với axit amin và sự to lên của thận ở bệnh đái tháo đường phụ thuộc insulin. N Engl J Med 1991;324:1626–1632.
59. Blonde L, Jendle J, Gross J, et al. Dulaglutide dùng một lần mỗi tuần so với insulin glargine trước khi đi ngủ, cả hai đều kết hợp với insulin lispro trong bữa ăn, ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 (GIẢI THƯỞNG-4): một nghiên cứu không thua kém, ngẫu nhiên, nhãn mở, giai đoạn 3. Đầu ngón 2015;385:2057–2066.
60. Mosenzon O, Blicher TM, Rosenlund S, et al. Hiệu quả và độ an toàn của semaglutide đường uống ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 và suy thận trung bình (PIONEER 5): thử nghiệm giai đoạn 3a ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược. Nội tiết tố tiểu đường Lancet 2019;7:515–527.
61. Lingvay I, Catarig AM, Frias JP, et al. Hiệu quả và độ an toàn của semaglutide một lần mỗi tuần so với canagliflozin hàng ngày như một chất bổ sung cho metformin ở bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường loại 2 (SUSTAIN 8): thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát, mù đôi, giai đoạn 3b. Nội tiết tố tiểu đường Lancet 2019;7:834–844.
62. Nauck M, Rizzo M, Johnson A, Bosch-Traberg H, Madsen J, Cariou B. Liraglutide dùng một lần mỗi ngày so với lixisenatide như một chất bổ sung cho metformin trong bệnh tiểu đường loại 2: một tuần 26-lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng sự thử nghiệm. Chăm sóc bệnh tiểu đường 2016;39:1501–1509.
63. Bệnh thận: Cải thiện kết quả toàn cầu (KDIGO) Nhóm công tác về bệnh tiểu đường. Hướng dẫn thực hành lâm sàng KDIGO 2020 để quản lý bệnh tiểu đường ở bệnh thận mãn tính. Thận Int 2020;98(4S): S1–S115.
64. Vitale M, Haxhi J, Cirrito T, Pugliese G. Bảo vệ thận bằng chất chủ vận thụ thể -1 peptide giống glucagon. Curr Opin Pharmacol 2020;54:91–101.
65. Dalsgaard NB, Vilsbøll T, Knop FK. Tác dụng của chất chủ vận thụ thể -1 giống glucagon đối với các yếu tố nguy cơ tim mạch: đánh giá tường thuật về so sánh trực tiếp. Bệnh tiểu đường Béo phì Metab 2018;20:508–519.
66. Mosterd CM, Bjornstad P, van Raalte DH. Tác dụng bảo vệ thận của chất chủ vận thụ thể GLP-1: chúng ta đứng ở đâu? J Nephrol 2020;33:965–975.
67. Kamanna VS, Roh DD, Kirschenbaum MA. Tăng lipid máu và bệnh thận: các khái niệm bắt nguồn từ mô bệnh học và sinh học tế bào của cầu thận. Histol Histopathol 1998;13:169–179.
68. Sun F, Wu S, Wang J, et al. Tác dụng của chất chủ vận thụ thể peptide-1 giống glucagon đối với hồ sơ lipid ở bệnh tiểu đường loại 2: tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp mạng. Lâm sàng Ther 2015;37:225–241.
69. Wøjdemann M, Wettergren A, Sternby B, et al. Ức chế bài tiết lipase dạ dày của con người bằng peptide giống glucagon-1. Dig Dis Sci 1998;43:799–805.
70. Xiao C, Bandsma RH, Dash S, Szeto L, Lewis GF. Exenatide, một chất chủ vận thụ thể peptide-1 giống glucagon, ức chế mạnh quá trình sản xuất lipoprotein trong ruột ở người khỏe mạnh. Huyết khối động mạch Vasc Biol 2012;32:1513–1519.
71. Ben-Shlomo S, Zvibel I, Schnell M, et al. Peptide giống glucagon-1 làm giảm quá trình tạo mỡ ở gan thông qua kích hoạt protein kinase được kích hoạt bởi AMP. J Hepatol 2011;54:1214–1223.
72. Ding X, Saxena NK, Lin S, Gupta NA, Anania FA. Exendin-4, một chất chủ vận thụ thể protein-1 (GLP-1) giống glucagon, làm đảo ngược tình trạng gan nhiễm mỡ ở chuột béo phì. Gan học 2006;43:173–181.
73. Kooijman S, Wang Y, Parlevliet ET, et al. Tín hiệu của thụ thể GLP-1 trung tâm làm tăng tốc độ thanh thải triacylglycerol và glucose trong huyết tương bằng cách kích hoạt mô mỡ màu nâu ở chuột. Diabetologia 2015;58:2637–2646.
74. Beiroa D, Imbernon M, Gallego R, et al. Chủ nghĩa chủ vận GLP-1 kích thích sinh nhiệt mô mỡ màu nâu và tạo màu nâu thông qua AMPK vùng dưới đồi. Tiểu đường 2014;63:3346–3358.
75. Pyke C, Heller RS, Kirk RK, et al. Định vị thụ thể GLP-1 trong mô của khỉ và người: phát hiện sự phân bố mới với kháng thể đơn dòng đã được kiểm chứng rộng rãi. Nội tiết học 2014;155:1280–1290.
76. Schlatter P, Beglinger C, Drewe J, Gutmann H. Biểu hiện thụ thể peptide 1 giống glucagon trong tế bào ống lượn gần sơ cấp. Regul Pept 2007;141:120–128.
77. Fujita H, Sakamoto T, Komatsu K, et al. Giảm hoạt động của superoxide dismutase trong tuần hoàn ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có microalbumin niệu và sự điều biến của nó bằng liệu pháp telmisartan. Hypertens Res 2011;34:1302–1308.
78. Yin W, Jiang Y, Xu S, et al. Protein kinase C và protein kinase A có liên quan đến việc bảo vệ peptide giống glucagon tái tổ hợp của con người-1 trên cầu thận và ống ở chuột mắc bệnh tiểu đường. J Điều tra bệnh tiểu đường 2019;10:613–625.
79. Hendarto H, Inoguchi T, Maeda Y, et al. Liraglutide tương tự GLP-1 bảo vệ chống lại stress oxy hóa và albumin niệu ở chuột mắc bệnh tiểu đường do streptozotocin gây ra thông qua sự ức chế qua trung gian protein kinase A của các oxidase NAD(P)H ở thận. Trao đổi chất 2012;61:1422–1434.
80. Wang C, Li C, Peng H, et al. Việc kích hoạt con đường Nrf2-ARE làm giảm các tổn thương do tăng đường huyết qua trung gian ở các tế bào podocytes của chuột. Cell Physiol Biochem 2014;34:891–902.
81. Zhou T, Zhang M, Zhao L, Li A, Qin X. Kích hoạt Nrf2 góp phần vào tác dụng bảo vệ của Exendin-4 chống lại sự lão hóa của tế bào cơ trơn mạch máu do angiotensin II gây ra. Am J Physiol Cell Physiol 2016;311:C572–C582.
82. Ye Y, Zhong X, Li N, Pan T. Tác dụng bảo vệ của liraglutide đối với tế bào vảy cầu thận ở chuột béo phì bằng cách ức chế con đường NF-κB và MAPK qua trung gian yếu tố gây viêm TNF- -. Phòng khám Obes Res 2019;13:385–390.
83. Kodera R, Shikata K, Kataoka HU, et al. Chất chủ vận thụ thể peptide-1 giống glucagon cải thiện tổn thương thận thông qua tác dụng chống viêm mà không làm giảm mức đường huyết trong mô hình chuột mắc bệnh tiểu đường loại 1. Diabetologia 2011;54:965–978.
84. Chaudhuri A, Ghanim H, Vora M, et al. Exenatide có tác dụng chống viêm mạnh. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:198–207.
85. Bunck MC, Diamant M, Eliasson B, et al. Exenatide ảnh hưởng đến các dấu ấn sinh học nguy cơ tim mạch lưu hành độc lập với những thay đổi về thành phần cơ thể. Chăm sóc bệnh tiểu đường 2010;33:1734–1737.
86. Zhang H, Zhang X, Hu C, Lu W. Exenatide làm giảm yếu tố tăng trưởng biến đổi nước tiểu- 1 và bài tiết collagen loại IV ở bệnh nhân tiểu đường loại 2 và microalbumin niệu. Res Res Blood Blood Press 2012;35:483–488.
87. Hogan AE, Gaoatswe G, Lynch L, et al. Liệu pháp tương tự peptide 1 giống glucagon điều chỉnh trực tiếp tình trạng viêm qua trung gian miễn dịch bẩm sinh ở những người mắc bệnh đái tháo đường týp 2. Diabetologia 2014;57:781–784.
88. Rizzo M, Abate N, Chandalia M, et al. Liraglutide làm giảm căng thẳng oxy hóa và phục hồi nồng độ heme oxygenase-1 và ghrelin ở bệnh nhân tiểu đường loại 2: một nghiên cứu thí điểm trong tương lai. J Clin Endocrinol Metab 2015;100:603–606.
89. Yip KP, Tạ Đình Phong, McDonough AA, Marsh DJ. Sự tái phân phối của chất trao đổi Na cộng với /H cộng với isoform NHE3 trong các ống lượn gần do tăng huyết áp cấp tính và mãn tính. Có phải J Physiol 1998;275:F565– F575?
90. Ronn J, Jensen EP, Wewer Albrechtsen NJ, Holst JJ, Sorensen CM. Peptide giống glucagon-1 ảnh hưởng sâu sắc đến lưu lượng máu đến thận và tốc độ dòng nước tiểu ở chuột bị tăng huyết áp tự nhiên mặc dù giảm đáng kể biểu hiện thụ thể GLP-1 ở thận. Đại diện Physiol 2017;5:e13503.
91. Skov J, Dejgaard A, Frøkiær J, et al. Peptide giống glucagon-1 (GLP-1): ảnh hưởng đến huyết động học của thận và hệ thống renin-angiotensin-aldosterone ở nam giới khỏe mạnh. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:E664–E671.
92. Skov J, Pedersen M, Holst JJ, et al. Tác dụng ngắn hạn của liraglutide đối với chức năng thận và các hormone vận mạch ở bệnh tiểu đường loại 2: một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên. Bệnh tiểu đường béo phì Metab 2016;18:581–589.
93. von Scholten BJ, Hansen TW, Goetze JP, Persson F, Rossing P. Chất chủ vận thụ thể peptide 1 giống glucagon (GLP-1 RA): ảnh hưởng lâu dài đến chức năng thận ở bệnh nhân tiểu đường tuýp 2. J Biến chứng bệnh tiểu đường 2015;29:670–674.
94. Pocai A, Carrington PE, Adams JR, et al. Chủ nghĩa chủ vận kép của thụ thể peptide 1 / glucagon giống glucagon đảo ngược bệnh béo phì ở chuột. Tiểu đường 2009;58:2258–2266.
95. Capozzi ME, Svendsen B, Encisco SE, et al. Giai điệu tế bào được xác định bởi các peptide proglucagon thông qua tín hiệu cAMP. JCI Insight 2019;4:e126742.
96. Frias JP, Nauck MA, Van J, et al. Tính hiệu quả và an toàn của LY3298176, một chất chủ vận kép thụ thể GIP và GLP-1 mới, ở những bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường loại 2: một thử nghiệm giai đoạn 2 ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược và có đối chứng so sánh tích cực. Lancet 2018;392:2180–2193.
97. Madsen KB, Askov-Hansen C, Naimi RM, et al. Tác dụng cấp tính của việc truyền liên tục peptide giống glucagon (GLP)-1, GLP-2 và sự kết hợp (GLP-1 cộng với GLP-2) đối với sự hấp thu của ruột trong hội chứng ruột ngắn (SBS) bệnh nhân: một nghiên cứu kiểm soát giả dược. Regul Pept 2013;184:30–39.
98. Müller TD, Sullivan LM, Habegger K, et al. Phục hồi khả năng đáp ứng leptin ở chuột béo phì do ăn kiêng bằng cách sử dụng chất tương tự leptin được tối ưu hóa kết hợp với exendin-4 hoặc FGF21. J Pept Sci 2012;18:383–393.
99. Suarez-Pinzon WL, Power RF, Yan Y, Wasserfall C, Atkinson M, Rabinovitch A. Liệu pháp kết hợp với peptit giống glucagon-1 và gastrin phục hồi lượng đường trong máu bình thường ở chuột NOD mắc bệnh tiểu đường. Tiểu đường 2008;57:3281–3288.
100. Trevaskis JL, Mack CM, Sun C, et al. Cải thiện kiểm soát glucose và giảm trọng lượng cơ thể ở loài gặm nhấm với cơ chế hoạt động kép của peptide lai. PLoS One 2013;8:e78154.
101. Neary NM, Small CJ, Druce MR, et al. Peptide YY3-36 và peptide giống glucagon-17-36 ức chế bổ sung lượng thức ăn. Nội tiết học 2005;146:5120–5127.
102. Gutzwiller JP, Degen L, Matzinger D, Prestin S, Beglinger C. Tương tác giữa GLP-1 và CCK-33 trong việc ức chế lượng thức ăn và sự thèm ăn ở nam giới. Am J Physiol Regul Integr Comp Comp Physiol 2004;287:R562–R567.
103. Balena R, Hensley IE, Miller S, Barnett AH. Liệu pháp kết hợp với chất chủ vận thụ thể GLP-1 và insulin cơ bản: tổng quan hệ thống tài liệu. Bệnh tiểu đường béo phì Metab 2013;15:485–502.
104. Bech EM, Voldum-Clausen K, Pedersen SL, et al. Adrenomedullin và peptide giống glucagon-1 có tác dụng bổ sung đối với lượng thức ăn ở chuột. Biomed Pharmacother 2019;109:167–173.
105. Pan Q, Lin S, Li Y, et al. Một chất chủ vận kép GLP-1 và FGF21 mới có tiềm năng điều trị bệnh tiểu đường và viêm gan nhiễm mỡ không do rượu. EbioMedicine 2021;63:103202.
106. Finan B, Yang B, Ottaway N, et al. Cung cấp estrogen mục tiêu đảo ngược hội chứng chuyển hóa Nat Med 2012;18:1847–1856.
107. Quarta C, Clemmensen C, Zhu Z, et al. Sự tích hợp phân tử của tác dụng incretin và glucocorticoid đảo ngược rối loạn chức năng chuyển hóa miễn dịch và béo phì. Di động Metab 2017;26:620–632.
108. Chodorge M, Celeste AJ, Grimsby J, et al. Kỹ thuật dung hợp kháng thể peptide/kháng thể kháng PCSK9 tương tự GLP- 1 để điều trị bệnh tiểu đường loại 2. Đại diện khoa học 2018;8:17545.
109. Clemmensen C, Finan B, Fischer K, et al. Cơ chế chủ vận thụ thể kép melanocortin-4 và thụ thể GLP-1 khuếch đại lợi ích trao đổi chất ở chuột béo phì do chế độ ăn kiêng. EMBO Mol Med 2015;7:288–298.
110. Jouihan H, Will S, Guionaud S, et al. Giảm đáng kể tình trạng gan nhiễm mỡ và xơ hóa khi sử dụng đồng thời chất chủ vận thụ thể peptide-1 giống glucagon và axit obeticholic ở chuột. Mol Metab 2017;6:1360–1370.
111. Frías JP, Guja C, Hardy E, et al. Exenatide một lần mỗi tuần cộng với dapagliflozin một lần mỗi ngày so với exenatide hoặc dapagliflozin đơn trị liệu ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 không được kiểm soát đầy đủ bằng đơn trị liệu metformin (THỜI GIAN-8): 28-tuần, đa trung tâm, mù đôi, giai đoạn 3, ngẫu nhiên thử nghiệm có kiểm soát. Nội tiết tố tiểu đường Lancet 2016;4:1004–1016.
Ji Hee Yu, So Young Park, Da Young Lee, Nan Hee Kim, Ji A Seo
Khoa Nội tiết và Chuyển hóa, Khoa Nội, Bệnh viện Đại học Ansan Hàn Quốc, Đại học Y khoa Hàn Quốc, Ansan, Hàn Quốc
