Chấn thương thận cấp tính bị trầm trọng hơn do phản ứng căng thẳng biểu mô quá mức gây ra bởi glucocorticoids
Oct 30, 2024
Chấn thương thận cấp tính (AKI) là một vấn đề lâm sàng đầy thách thức liên quan đến tỷ lệ mắc bệnh và tử vong cao, và là một biến chứng phổ biến ở những bệnh nhân bị bệnh nặng với Covid -19. Trong tổn thương thận cấp tính, các tế bào biểu mô hình ống (TEC) là phần chính của chấn thương và sự phục hồi của tổn thương thận cấp tính phụ thuộc vào độ dẻo của TEC [1]. Trong thận với chấn thương cấp tính, đáp ứng căng thẳng thích hợp thúc đẩy việc kích hoạt đúng cơ chế sửa chữa, do đó thận có thể được sửa chữa hoàn toàn sau khi bị thương [1]. Tuy nhiên, nếu đáp ứng căng thẳng thận là quá mức, thiệt hại do AKI gây ra không thể được sửa chữa hoàn toàn và tiến triển thành chấn thương thận mãn tính (CKD), và thậm chí dẫn đến bệnh thận mãn tính và suy thận [2]. Do phản ứng căng thẳng gây ra bởi AKI dự đoán sự tiến triển của CKD, việc ngăn ngừa hoặc ngăn chặn các phản ứng căng thẳng bất lợi có tầm quan trọng lâm sàng cốt lõi không chỉ trong giai đoạn chấn thương cấp tính, mà còn trong giai đoạn sửa chữa sau chấn thương [3]. Tuy nhiên, cơ chế tế bào theo đó các tế bào biểu mô hình ống thận đáp ứng với căng thẳng không được hiểu đầy đủ, và vẫn không có sự đồng thuận về việc liệu có nên sử dụng glucocorticoids trong quá trình tổn thương thận cấp tính hay không.
Bấm vào Cistanche cho bệnh thận
Gần đây, bài báo Glucocorticoids gây ra một vấn đề không phù hợp, dẫn đầu bởi Zhou Luping sau tiến sĩ, thành viên của nhóm nghiên cứu của Xu Yong, Khoa Nội tiết, Bệnh viện liên kết của Đại học Y Tây Nam Tạp chí Khoa học Dịch thuật Y học. Thông qua RNA SEQ, ATAC SEQ, loại bỏ đặc hiệu Glucocorticoid (GR) của RNA SEQ, tổn thương DNA và phân tích trao đổi chất, nghiên cứu này cho thấy cơ chế phân tử và các mục tiêu dược lý của phản ứng căng thẳng bất lợi TEC trong chấn thương và sửa chữa cấp tính. Nó cung cấp một viễn cảnh mới để hiểu thêm về tổn thương thận cấp tính làm trầm trọng thêm bởi glucocorticoids tổng hợp (như dexamethasone).
Trong nghiên cứu này, lần đầu tiên chúng tôi đã thực hiện một nghiên cứu đoàn hệ của bệnh nhân covid -19 và thấy rằng 64% bệnh nhân nghiêm trọng -19 với AKI bị lắng đọng myoglobin trong TEC, cho thấy tổn thương myoglo
Do đó, các tác giả đã sử dụng myoglobin để xây dựng các mô hình chuột AKI và quan sát thấy tác dụng của dexamethasone có hoặc không có glucocorticoid tổng hợp trên thận của chuột bị tổn thương cấp tính. Kết quả cho thấy dexamethasone làm tăng tổn thương thận! Cơ chế phân tử là gì? Để trả lời câu hỏi này, tác giả lần đầu tiên đã thiết lập một mô hình in vitro về tổn thương thận cấp tính - mô hình 3D trong ống nghiệm của tubuloids thận, được gọi là "tubuloids" [4]. Nó đã được tìm thấy rằng sự kích thích của myoglobin được điều chỉnh tăng biểu hiện của các gen liên quan đến stress oxy hóa oxy hóa và NGAL, một dấu hiệu của tổn thương ống thận. Phân tích Na-seq của tubuloids được điều trị bằng myoglobin trong 12 giờ cho thấy myoglobin đã kích hoạt phản ứng viêm và apoptosis của tubuloids, và việc kích hoạt các tín hiệu viêm này ít nhất được điều chỉnh một phần bởi NF-κB. Sau đó, các tubuloid được điều trị myoglobin được coi là ATAC-seq và kết quả một lần nữa xác nhận vai trò điều hòa của NF-κB trong myoglobin gây ra tổn thương TEC. Ngoài ra, cả phân tích làm giàu mô -đun liên kết yếu tố phiên mã và phân tích ATACSEQ cho thấy các tubuloid được xử lý myoglobin làm tăng liên kết các yếu tố phiên mã kiểm soát sự biệt hóa và tăng sinh tế bào, bao gồm KLF4, KLF9 và EGR1.
Phân tích phiên mã của tubuloids được điều trị bằng myoglobin cho thấy HSD11B2, gen để chỉnh sửa enzyme 11 - HSD2, được điều chỉnh giảm đáng kể (Z-Score:-0. 9). 11 - enzyme HSD2 là một enzyme chuyển đổi sinh học xúc tác vô hiệu hóa hoạt động 11 - hydroxy-glucocorticoids (như cortisol hoặc corticosterone) 11- dehydrocorticosterone) [5]. Sau đó, các tác giả đã phát hiện ra biểu hiện của enzyme 11 - HSD2 trong các mô hình động vật ở người và AKI, và kết quả cho thấy 11 - enzyme HSD2 được điều chỉnh giảm đáng kể trong các mô hình động vật ở người và AKI, trong khi trạng thái hoạt hóa (kích hoạt của GR). Có phải tổn thương thận cấp tính dẫn đến việc kích hoạt các thụ thể glucocorticoid bằng cách ức chế sự bất hoạt của glucocorticoids hoạt động nội sinh? Để trả lời câu hỏi này, các tác giả đã tiến hành hai thí nghiệm độc lập: 1. Chuột AKI được điều trị bằng steroid 11 - chất ức chế hydroxylase metyrapone để quan sát ảnh hưởng của việc ngăn chặn sự hình thành glucocorticoid nội sinh trên AKI; 2. Kết quả cho thấy việc áp dụng metyrapone và loại trực tiếp cụ thể của GR có tác dụng bảo vệ rõ ràng trên thận. Tóm lại, kích hoạt thụ thể glucocorticoid nội sinh gây ra bởi AKI làm nặng thêm tổn thương TEC.
Để phân tích cơ chế kích hoạt GR làm nặng thêm tổn thương TEC, các tác giả đã điều trị các tubuloids bằng myoglobin và quan sát thấy tác dụng của dexamethasone có hoặc không có dexamethasone đối với tổn thương TEC bởi RNaseQ. Kết quả cho thấy dexamethasone điều chỉnh tăng biểu hiện của chỉ số chấn thương TEC KRT20. Điều thú vị là, dexamethasone không cho thấy tác dụng chống viêm dự kiến trong dữ liệu trong bài báo này, nhưng làm tăng tổn thương DNA của TEC và ức chế sự biểu hiện của các gen liên quan đến sửa chữa chuỗi đôi DNA. Chúng bao gồm BARD1, BLM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, DNA2, EXO1, FANCD2, MRE11, RAD51, RAD51AP1, RAD54L, RPA2, XRCC2 và XRCC3.
Thiệt hại và sửa chữa DNA có liên quan chặt chẽ đến chuyển hóa tế bào [6]. Tín hiệu GR đóng một vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh sự chuyển hóa năng lượng của các tế bào mô, gan và tế bào mỡ [7]. Do đó, các tác giả tiếp tục khám phá vai trò của dexamethasone đối với chuyển hóa tế bào. Cả nhuộm mô thận ở người và nuôi cấy in vitro cho thấy dexamethasone điều chỉnh tăng biểu hiện của gen phản ứng căng thẳng FKBP51, đã ức chế sự biểu hiện của mTORC1, một phức hợp chính của chuyển hóa tế bào và kích hoạt S6, tín hiệu hạ nguồn của mTOR. mTORC1 được biết là thúc đẩy dịch protein [8], vì vậy chúng tôi đã tiêm puromycin vào các mô hình chuột AKI để đánh giá ảnh hưởng của việc loại bỏ GR đối với quá trình tổng hợp protein sau chấn thương thận ở chuột. Kết quả cho thấy việc loại bỏ GR làm tăng đáng kể tổng hợp protein sau chấn thương. Tuy nhiên, việc chặn dược lý của con đường truyền tín hiệu mTOR - ứng dụng rapamycin - đã ngăn chặn tác dụng bảo vệ của việc loại bỏ GR trên thận. Kết hợp lại với nhau, những dữ liệu này xác nhận vai trò điều tiết của con đường truyền tín hiệu mTOR trong phản ứng căng thẳng bất lợi TEC qua trung gian GR.
Tín hiệu mTOR có liên quan chặt chẽ đến chức năng ty thể [9]. Do đó, các tác giả đã kết luận rằng việc kích hoạt tín hiệu GR và ức chế mTOR có thể làm suy yếu hô hấp của ty thể trong TEC, trong khi việc loại bỏ GR có thể kích thích hô hấp ty thể trong TEC. Kết quả cho thấy việc loại bỏ GR cụ thể TEC gây ra sự làm giàu của các gen liên quan đến hô hấp của ty thể và điều chỉnh tăng biểu hiện của các gen liên quan đến hô hấp ty thể. Sự điều chỉnh tăng biểu hiện gen này không được quan sát thấy ở những con chuột khỏe mạnh mà không có AKI, nhấn mạnh mối tương quan giữa tín hiệu GR và hô hấp ty thể trong điều kiện căng thẳng. Ngoài ra, kích thước ty thể trong GR đặc biệt đã loại bỏ TEC lớn hơn trong các mô hình chuột AKI gây ra so với các đối chứng và việc sử dụng dexamethasone ức chế chức năng hô hấp ty thể.
Tóm lại, thông qua việc phân tích các mô hình chuột AKI do myoglobinuri gây ra và các mô hình 3D in vitro của ống thận ở người và chuột, bài báo này cho thấy rằng glucocorticoids nội sinh làm nặng thêm tổn thương của TEC bằng cách kích hoạt tín hiệu GR, trong khi sử dụng phản ứng glucorcort của glucor. Phản ứng căng thẳng bất lợi này cản trở các chương trình phiên mã cần thiết để sửa chữa DNA, khuếch đại các chuỗi đôi do DNA gây ra thiệt hại và ức chế hoạt động mTOR và năng lượng sinh học ty thể. Các tác giả đặc biệt đã loại bỏ TEC GR, điều này đã đảo ngược một cách hiệu quả thiệt hại do TEC gây ra bởi chấn thương thận cấp tính, và hiệu ứng bảo vệ này phụ thuộc vào việc bảo vệ các chương trình phiên mã cần thiết để sửa chữa DNA và duy trì hoạt động mTOR và chức năng bình thường sinh học của ty thể.
Làm thế nào để cistanche điều trị bệnh thận?
Cistanchelà một loại thuốc thảo dược truyền thống của Trung Quốc được sử dụng trong nhiều thế kỷ để điều trị các tình trạng sức khỏe khác nhau, bao gồm cả bệnh thận. Nó có nguồn gốc từ thân khô củaCistanche sa mạc, một loại cây có nguồn gốc từ sa mạc Trung Quốc và Mông Cổ. Các thành phần hoạt động chính của cistanche làPhenylethanoid glycoside, Echinacoside, Vàacteoside, đã được tìm thấy để hưởng lợiSức khỏe thận.
Bệnh thận, còn được gọi là bệnh thận, đề cập đến một tình trạng mà thận không hoạt động đúng. Điều này có thể dẫn đến sự tích tụ của các sản phẩm chất thải và độc tố trong cơ thể, dẫn đến các triệu chứng và biến chứng khác nhau. Cistanche có thể giúp điều trị bệnh thận thông qua một số cơ chế.
Đầu tiên, Cistanche đã được tìm thấy có đặc tính lợi tiểu, có nghĩa là nó có thể làm tăng sản xuất nước tiểu và giúp loại bỏ các sản phẩm chất thải khỏi cơ thể. Điều này có thể giúp giảm bớt gánh nặng cho thận và ngăn ngừa sự tích tụ độc tố. Bằng cách thúc đẩy lợi tiểu, Cistanche cũng có thể giúp giảm huyết áp cao, một biến chứng phổ biến của bệnh thận.
Hơn nữa, Cistanche đã được chứng minh là có tác dụng chống oxy hóa. Stress oxy hóa, gây ra bởi sự mất cân bằng giữa việc sản xuất các gốc tự do và phòng thủ chống oxy hóa của cơ thể, đóng vai trò chính trong sự tiến triển của bệnh thận. IES giúp vô hiệu hóa các gốc tự do và giảm căng thẳng oxy hóa, do đó bảo vệ thận khỏi bị tổn thương. Các glycoside phenylethanoid được tìm thấy trong cistanche đã đặc biệt hiệu quả trong việc nhặt các gốc tự do và ức chế peroxid hóa lipid.
Ngoài ra, Cistanche đã được tìm thấy có tác dụng chống viêm. Viêm là một yếu tố quan trọng khác trong sự phát triển và tiến triển của bệnh thận. Các đặc tính chống viêm của Cistanche giúp giảm sản xuất các cytokine gây viêm và ức chế việc kích hoạt các con đường bắt buộc viêm, do đó giảm viêm ở thận.
Hơn nữa, Cistanche đã được chứng minh là có tác dụng điều hòa miễn dịch. Trong bệnh thận, hệ thống miễn dịch có thể bị điều hòa, dẫn đến viêm quá mức và tổn thương mô. Cistanche giúp điều chỉnh phản ứng miễn dịch bằng cách điều chỉnh việc sản xuất và hoạt động của các tế bào miễn dịch, chẳng hạn như tế bào T và đại thực bào. Quy định miễn dịch này giúp giảm viêm và ngăn ngừa tổn thương thêm cho thận.
Hơn nữa, Cistanche đã được tìm thấy để cải thiện chức năng thận bằng cách thúc đẩy tái tạo các ống thận với các tế bào. Các tế bào biểu mô hình ống thận đóng một vai trò quan trọng trong việc lọc và tái hấp thu các sản phẩm chất thải và chất điện giải. Trong bệnh thận, những tế bào này có thể bị tổn thương, dẫn đến chức năng thận bị tổn thương. Khả năng của Cistanche để thúc đẩy sự tái sinh của các tế bào này giúp khôi phục chức năng thận thích hợp và cải thiện sức khỏe thận tổng thể.
Ngoài các tác động trực tiếp này đối với thận, Cistanche đã được tìm thấy có tác dụng có lợi trên các cơ quan và hệ thống khác trong cơ thể. Cách tiếp cận toàn diện này đối với sức khỏe đặc biệt quan trọng trong bệnh thận, vì tình trạng này thường ảnh hưởng đến nhiều cơ quan và hệ thống. Che đã được chứng minh là có tác dụng bảo vệ lên gan, tim và mạch máu, thường bị ảnh hưởng bởi bệnh thận. Bằng cách thúc đẩy sức khỏe của các cơ quan này, Cistanche giúp cải thiện chức năng thận tổng thể và ngăn ngừa các biến chứng hơn nữa.
Tóm lại, Cistanche là một loại thuốc thảo dược truyền thống của Trung Quốc được sử dụng trong nhiều thế kỷ để điều trị bệnh thận. Các thành phần hoạt động của nó có lợi tiểu, chống oxy hóa, chống viêm, điều hòa miễn dịch và tái tạo, giúp cải thiện chức năng thận và bảo vệ thận khỏi bị tổn thương thêm. , Cistanche có tác dụng có lợi trên các cơ quan và hệ thống khác, làm cho nó trở thành một cách tiếp cận toàn diện để điều trị bệnh thận.
