NAFLD liên quan đến tuổi tác: Sử dụng men vi sinh như một biện pháp can thiệp trị liệu hỗ trợ Phần 1

trừu tượng: Sự lão hóa của con người, một quá trình tự nhiên được đặc trưng bởi những thay đổi về cấu trúc và sinh lý, dẫn đến sự thay đổi của cơ chế cân bằng nội môi, suy giảm chức năng sinh học và sau đó, sinh vật trở nên dễ bị tổn thương do căng thẳng hoặc tổn thương bên ngoài. Người cao tuổi dễ mắc bệnh tật do các hệ sinh lý, sinh học bị suy giảm. Khi lão hóa, việc sản xuất các loại oxy phản ứng (ROS) tăng lên và điều này gây ra tổn thương lipid, protein và DNA, dẫn đến rối loạn chức năng tế bào và thay đổi quá trình tế bào. Thật vậy, stress oxy hóa đóng một vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của một số rối loạn mãn tính, bao gồm các bệnh về gan, chẳng hạn như bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD). NAFLD, chứng rối loạn gan phổ biến nhất ở thế giới phương Tây, được đặc trưng bởi sự tích tụ lipid trong gan; rất phổ biến trong dân số già; và có liên quan chặt chẽ với bệnh béo phì, kháng insulin, tăng huyết áp và rối loạn lipid máu. Trong số các yếu tố rủi ro liên quan đến sinh bệnh học của NAFLD, hệ vi sinh vật đường ruột rối loạn sinh học đóng một vai trò thiết yếu, dẫn đến viêm mãn tính cấp độ thấp, stress oxy hóa và sản xuất các chất chuyển hóa độc hại khác nhau. Hệ vi sinh vật đường ruột là một hệ sinh thái năng động gồm các vi khuẩn tham gia vào việc duy trì cân bằng nội môi sinh lý; sự thay đổi thành phần và chức năng của nó, trong quá trình lão hóa, có liên quan đến các bệnh gan khác nhau. Do đó, phục hồi hệ vi sinh vật đường ruột có thể là một phương pháp bổ sung để điều trị NAFLD. Việc sử dụng men vi sinh, có thể làm giảm căng thẳng oxy hóa và tạo ra một số đặc tính chống lão hóa, có thể là một chiến lược để sửa đổi thành phần và khôi phục hệ vi sinh vật đường ruột khỏe mạnh. Thật vậy, chế phẩm sinh học có thể đại diện cho một chất bổ sung hợp lệ để ngăn ngừa và/hoặc giúp điều trị một số bệnh, chẳng hạn như NAFLD, do đó cải thiện can thiệp dược lý hiện có. Hơn nữa, trong quá trình lão hóa, sự can thiệp của prebiotic và cấy ghép hệ vi sinh vật trong phân, cũng như men vi sinh, sẽ cung cấp các phương pháp điều trị mới. Tuy nhiên, nghiên cứu liên quan còn hạn chế và một số công trình nghiên cứu khoa học cần được thực hiện trong thời gian ngắn để khẳng định hiệu quả của chúng.

Glycoside của cistanche cũng có thể làm tăng hoạt động của SOD trong các mô tim và gan, đồng thời làm giảm đáng kể hàm lượng lipofuscin và MDA trong mỗi mô, loại bỏ hiệu quả các gốc oxy phản ứng khác nhau (OH-, H₂O₂, v.v.) và bảo vệ chống lại tổn thương DNA gây ra bởi gốc OH. Cistanche phenylethanoid glycoside có khả năng loại bỏ gốc tự do mạnh mẽ, khả năng khử cao hơn vitamin C, cải thiện hoạt động của SOD trong huyền phù tinh trùng, giảm hàm lượng MDA và có tác dụng bảo vệ nhất định đối với chức năng màng tinh trùng. Cistanche polysacarit có thể tăng cường hoạt động của SOD và GSH-Px trong hồng cầu và mô phổi của chuột lão hóa thực nghiệm do D-galactose gây ra, cũng như làm giảm hàm lượng MDA và collagen trong phổi và huyết tương, đồng thời tăng hàm lượng elastin, có tác dụng nhặt rác tốt đối với DPPH, kéo dài thời gian thiếu oxy ở chuột già, cải thiện hoạt động của SOD trong huyết thanh và làm chậm quá trình thoái hóa sinh lý của phổi ở chuột già thực nghiệm. Với sự thoái hóa hình thái tế bào, các thí nghiệm đã chỉ ra rằng Cistanche có khả năng chống oxy hóa tốt và có tiềm năng trở thành dược phẩm ngăn ngừa và điều trị các bệnh lão hóa da. Đồng thời, echinacoside trong Cistanche có khả năng đáng kể trong việc loại bỏ các gốc tự do DPPH và có thể loại bỏ các loại oxy phản ứng, ngăn chặn sự thoái hóa collagen do gốc tự do gây ra và cũng có tác dụng sửa chữa tốt đối với tổn thương anion gốc tự do của thymine.

Nhấp vào Bổ sung rễ Cistanche chống lão hóa

【Để biết thêm thông tin: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

1. Giới thiệu

Cái gọi là hệ vi sinh vật đường ruột (GM) bao gồm nhiều quần thể vi sinh vật khác nhau (vi khuẩn, vi khuẩn cổ, nấm và vi rút) cư trú trong đường tiêu hóa của động vật có vú. Trong những năm gần đây, mối quan tâm đáng kể đến hệ vi sinh vật đường ruột đã lan rộng, vì nó được coi là một trong những yếu tố chính góp phần duy trì cân bằng nội môi sinh lý ở ruột, bảo vệ chống lại mầm bệnh và điều hòa hệ thống miễn dịch. Tất cả các chức năng quan trọng này làm cho GM trở thành một hệ thống cơ bản có thể điều chỉnh sức khỏe của vật chủ [1,2]. Nhiều loại nghiên cứu về thành phần biến đổi gen, được thực hiện ở cả động vật và người, đã nhấn mạnh sự liên quan của nó trong sự khởi phát và tiến triển của một số rối loạn, bao gồm thoái hóa thần kinh; tim mạch; đường tiêu hóa; và các bệnh chuyển hóa, chẳng hạn như béo phì, tiểu đường loại 2 và bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD) [3].

Sự thoái hóa dần dần của các mô, kéo theo sự thay đổi cấu trúc và chức năng của các cơ quan, đồng thời mất cân bằng nội môi, khiến người cao tuổi dễ mắc bệnh hơn [4–6]. Trong quá trình lão hóa, có báo cáo rộng rãi rằng sự mất cân bằng gia tăng giữa sản xuất các loại oxy phản ứng (ROS) và biểu hiện enzyme chống oxy hóa dẫn đến sự khởi đầu của stress oxy hóa (OS), do đó gây tổn hại cho protein, DNA và các bào quan của tế bào [7]. Cụ thể, trong đường ruột, OS cùng với lối sống ít vận động, thay đổi chế độ ăn uống và sử dụng thuốc gây ra rối loạn hệ vi sinh vật biến đổi gen, góp phần làm tăng tính thấm của ruột, dẫn đến giải phóng vi khuẩn, nội độc tố và tiền oxy hóa vào trong ruột. tuần hoàn hệ thống. Cuối cùng, tất cả những yếu tố này góp phần vào sự phát triển của các bệnh về gan, chẳng hạn như NAFLD [8]. Hiện nay, NAFLD được coi là bệnh gan mãn tính phổ biến nhất ở thế giới phương Tây và nó được đặc trưng bởi sự tích tụ chất béo trong gan quá mức và có liên quan chặt chẽ với bệnh béo phì, tăng huyết áp và kháng insulin [9]. Cơ chế bệnh sinh của NAFLD chưa được hiểu hoàn toàn, nhưng giả thuyết được công nhận nhiều nhất là sự tương tác giữa các yếu tố môi trường (chẳng hạn như chế độ ăn nhiều calo), thay đổi GM, lối sống ít vận động và khuynh hướng di truyền [10]. Theo thời gian, NAFLD có thể trở thành viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH), và cuối cùng tiến triển thành xơ hóa, xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan [11]. Để ngăn chặn sự tiến triển của NAFLD, do đó cải thiện sức khỏe của người cao tuổi, việc phòng ngừa bệnh là rất quan trọng. Việc sử dụng men vi sinh, là những vi sinh vật sống có nhiều lợi ích cho sức khỏe, có thể là một chiến lược hợp lệ, nhờ khả năng khôi phục GM và giảm căng thẳng oxy hóa [12].

Đánh giá này nhằm mục đích nhấn mạnh các yếu tố có thể gây ra chứng loạn khuẩn GM và rối loạn tính thấm ruột ở người cao tuổi, trước hết tập trung vào hệ điều hành, đặc biệt chú ý đến mối liên hệ giữa GM bị thay đổi và sự phát triển của NAFLD. Chúng tôi cũng thảo luận về các dấu hiệu GM liên quan đến NAFLD và việc sử dụng men vi sinh như một chiến lược điều trị tiềm năng để khôi phục GM về tình trạng khỏe mạnh và chống lại sự tiến triển của NAFLD.

2. Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu và viêm gan nhiễm mỡ không do rượu

Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu là một thuật ngữ chung bao gồm gan nhiễm mỡ đơn thuần hoặc gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFL) và sự tiến triển của nó thành viêm gan nhiễm mỡ không do rượu. NAFLD là biểu hiện ở gan của "hội chứng chuyển hóa", cũng bao gồm rối loạn lipid máu, tăng huyết áp, kháng insulin và tiểu đường [13,14]. Gần đây, thuật ngữ NAFDL đã được đề xuất thay thế bằng định nghĩa chung hơn về bệnh gan nhiễm mỡ liên quan đến chuyển hóa (MAFLD), mặc dù nói chung, thuật ngữ truyền thống vẫn được đa số các chuyên gia ưa thích hơn, chủ yếu là do nhiều thử nghiệm lâm sàng. hiện đang nhắm mục tiêu cụ thể NASH [15]. Khoảng một phần tư dân số thế giới bị NAFLD [16], với tỷ lệ vượt quá 43% ở những bệnh nhân mắc hội chứng chuyển hóa [17]. Sự tiến triển thành NASH đã được quan sát thấy ở khoảng 10 phần trăm bệnh nhân mắc NAFLD và phổ biến hơn ở những bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường (37,7 phần trăm), những người cũng có tỷ lệ mắc NAFL cao nhất (55,5 phần trăm) [18]. Trong NASH, sự lắng đọng chất béo ở gan đi kèm với tăng quá trình oxy hóa axit béo tự do và rối loạn chức năng ty lạp thể, dẫn đến tình trạng viêm mãn tính, do đó có thể dẫn đến nguy cơ xơ hóa, xơ gan và phát triển ung thư biểu mô tế bào gan cao [11,19] . Theo truyền thống, hai "cú đánh" chính được cho là có liên quan đến sinh bệnh học NAFLD, là sự tích tụ chất béo trong gan đầu tiên được kích hoạt bởi lối sống ít vận động, thói quen dinh dưỡng xấu và kháng insulin [20], và thứ hai là sự sản xuất quá mức lipid do ROS [21]. Theo một sự đồng thuận, giả thuyết hai lần trúng đích hiện được coi là quá đơn giản và thay vào đó, một "giả thuyết nhiều lần trúng đích" đã được đề xuất [11]. Giả thuyết nhiều lần tấn công đã được mô tả là một "phản ứng tích hợp" của sinh vật đối với sự kết hợp của chế độ dinh dưỡng giàu calo và lối sống ít vận động ở vật chủ dễ mắc bệnh di truyền, dẫn đến hội chứng chuyển hóa và béo phì [22]. Những sự kiện này đi kèm với tình trạng kháng insulin trong cơ để đáp ứng với mức độ tăng của axit béo tự do lưu thông, dẫn đến sự gia tăng quá trình tạo mỡ mới ở gan (DNL) và mất cân bằng trong quá trình phân giải mỡ mô mỡ, dẫn đến lượng axit béo lưu thông cao hơn chuyển đến gan [22]. Kháng insulin cũng góp phần giải phóng adipokine và các cytokine gây viêm từ mô mỡ [23]. Lão hóa ảnh hưởng đến quá trình tạo mỡ mới (DNL) chủ yếu thông qua những thay đổi trong các chất trung gian toàn thân như insulin và leptin; trên thực tế, lão hóa là trạng thái kháng insulin và leptin [24]. Nhiều yếu tố góp phần gây ra tình trạng kháng insulin trong quá trình lão hóa, bao gồm tăng lượng mỡ trong cơ thể và mỡ nội tạng, tăng viêm mô mỡ, tăng các cytokine lưu thông, lối sống ít vận động và thay đổi hormone tăng trưởng/yếu tố tăng trưởng giống như insulin I ( trục GH-IGF) [25]. Kháng insulin đã được chứng minh là gây ra sự gia tăng phần trăm đóng góp của DNL vào sự tích lũy lipid ở gan [26]. Các yếu tố phiên mã protein liên kết với yếu tố điều hòa sterol (SREBP)-1c và protein liên kết với yếu tố đáp ứng với carbohydrate (ChREBP)-1, được điều khiển bởi insulin và glucose tương ứng, đóng một vai trò quan trọng trong việc kích thích DNL trong tế bào gan thông qua sự gia tăng phiên mã của các enzym DNL giới hạn tốc độ như axit béo synthase (FAS), stearoyl-CoA desaturase-1 (SCD1) và acyl coA carboxylase (ACC) [27]. Tương tự như kháng insulin, trong quá trình lão hóa, nồng độ leptin trong huyết thanh cũng tăng lên, cùng với sự thiếu tác dụng nghịch lý do nhiều nguyên nhân, bao gồm giải mẫn cảm thụ thể, đột biến gen mã hóa leptin và thụ thể của nó cũng như các protein liên quan đến quá trình tự điều chỉnh của leptin tổng hợp và thay đổi tính thấm của hàng rào máu não [28,29]. Leptin đóng vai trò là "tín hiệu no", hoạt động chủ yếu ở vùng dưới đồi để giảm cảm giác thèm ăn; vì vậy, mức độ leptin giảm hoặc tình trạng kháng leptin dẫn đến lượng thức ăn ăn vào cao hơn [30]. Ngoài vai trò trung tâm của nó, leptin có thể có tác động trực tiếp đến DNL; Các thụ thể của leptin cũng đã được tìm thấy trong các mô ngoại vi bao gồm cả gan [31], do đó những thay đổi trong tín hiệu leptin cũng có thể dẫn đến điều biến dương tính enzyme DNL trực tiếp [24]. Ở gan, sự tích tụ chất béo quá mức dẫn đến nhiễm độc mỡ, một tình trạng thúc đẩy quá trình oxy hóa và ảnh hưởng đến các chức năng sinh lý của ty thể và mạng lưới nội chất [32]. Nhìn chung, các quá trình này dẫn đến viêm mãn tính ở gan kèm theo chết tế bào, kích hoạt tế bào hình sao ở gan (HSC) và xơ hóa. Tuy nhiên, giả định ban đầu rằng gan nhiễm mỡ luôn đi trước viêm nhiễm không phải lúc nào cũng đúng; trên thực tế, NASH cũng có thể là tổn thương gan ban đầu: chính thời gian và sự kết hợp của các tổn thương sẽ quyết định liệu gan nhiễm mỡ hay NASH sẽ xảy ra trước [33]. Gần đây, sự thiếu hụt lipophagy đã được xác định là một yếu tố góp phần vào sự tích tụ quá mức lipid trong sinh bệnh học NAFLD [34]. Lipophagy là một quá trình từng bước được kiểm soát chặt chẽ, bao gồm (1) sự cô lập các giọt lipid qua trung gian protein trong các túi tế bào và hình thành thể thực bào; (2) vận chuyển một phagosome đến một lysosome và hình thành autophagolysosome; và (3) thoái hóa lipid bởi lysosomal lipase [35]. Nhiều protein tham gia vào quá trình này. Bộ điều hợp hàng hóa p62 rất cần thiết vì nó kết nối hàng hóa lipid với autophagosome; mức P62 tăng cao thường là dấu hiệu của việc giảm khả năng tự thực. LC3-II, một loại protein nhắm vào màng autophagosome kéo dài, bị phân hủy bởi các protease lysosomal; do đó, LC3-II tăng lên cho thấy doanh thu của nó bị suy giảm [36]. Cả protein P62 và LC3-II đều được tìm thấy tích lũy trong chuột đực C57BL/6J được cho ăn chế độ ăn nhiều chất béo và tế bào Huh7 nuôi cấy nhiều chất béo/glucose cao [35]. Ngoài ra, ở những bệnh nhân NAFLD, lysosome chứa giọt lipid và cụm P62/sequestosome (SQSTM)1 có liên quan đến điểm hoạt động NAFLD (NAS) và giai đoạn xơ hóa, cũng như mức độ biểu hiện của gen lysosomal và gen liên quan đến quá trình tự thực, cho thấy rằng bệnh tự kỷ bị suy yếu có liên quan đến các đặc điểm của bệnh tiến triển [35].

3. Hệ vi sinh vật đường ruột và stress oxy hóa

Hệ vi sinh vật của con người bao gồm nhiều loại vi sinh vật cư trú ở các bộ phận khác nhau của cơ thể, bao gồm da và đường tiêu hóa, sinh dục và đường hô hấp [37]. Ngoài các khu vực cơ thể này, niệu đạo và tuyến vú có vi khuẩn của chúng [38]. GM là một hệ sinh thái phức tạp và năng động gồm hàng nghìn tỷ vi sinh vật cộng sinh, bao gồm các cộng đồng vi khuẩn khác nhau và một số thành viên của vi khuẩn cổ, nấm và vi rút, sống trong đường tiêu hóa và tạo ra mối quan hệ tương hỗ với vật chủ [39,40 ]. Sự xâm chiếm của đường tiêu hóa bởi vi khuẩn bắt đầu từ trong tử cung, qua nhau thai và nước ối của người mẹ [41], trong khi sau khi sinh, phương thức sinh nở (tự nhiên hoặc sinh mổ), cho ăn (cho con bú hoặc nhân tạo), uống thuốc kháng sinh hoặc men vi sinh trong những ngày đầu đời, yếu tố di truyền và môi trường ảnh hưởng đến thành phần của GM [39,42]. Bifidobacterium chủ yếu chiếm ưu thế trong hệ vi sinh vật của trẻ sơ sinh, có thể liên tục thay đổi trong 3 năm đầu đời [43] theo nhiều yếu tố, chẳng hạn như dinh dưỡng, phân bố địa lý [44], nền tảng di truyền và kích thích miễn dịch [45] . Sau 3 tuổi, GM có được một mô hình trưởng thành phức tạp hơn, tương đối ổn định trong suốt tuổi trưởng thành [37]. Cụ thể, GM của người trưởng thành khỏe mạnh bao gồm các vi khuẩn kỵ khí, hầu hết trong số đó (hơn 90 phần trăm ) thuộc về ngành Bacteroidetes (Bacteroides, Prevotella và Porphyromonas) và Firmicutes (Clostridia), tiếp theo là một tỷ lệ nhỏ (1– 8 phần trăm ) của Actinobacteria (Bifidobacterium), Proteobacteria và Verrucomicrobia [46,47]. GM cần thiết cho sức khỏe con người; thật vậy, nó có thể điều chỉnh các phản ứng miễn dịch bẩm sinh và thích ứng, điều chỉnh sự phát triển của tế bào và bảo tồn chức năng hàng rào biểu mô [48]. Hơn nữa, GM cũng tham gia vào quá trình chuyển hóa glucose và lipid, cân bằng năng lượng, giải độc, tổng hợp vitamin K và sản xuất axit béo chuỗi ngắn (SCFA; axetat, propionate và butyrate) [45,47].

Nhìn chung, dựa trên thành phần của nó, GM được mô tả là một cơ quan có mức độ biến đổi và không đồng nhất cao, có thể thay đổi và thích nghi với nhu cầu của cơ thể con người của vật chủ [37]. Kết quả là, GM của mỗi người có một thành phần độc đáo khác với những người khác [49]. Tuy nhiên, thành phần GM thay đổi mạnh mẽ khi con người già đi do nhiều yếu tố khác nhau, bao gồm lối sống, thói quen ăn kiêng, căng thẳng, sử dụng thuốc kháng sinh và thuốc cũng như các kích thích từ môi trường [39,50] (Hình 1). Sự kiện này dẫn đến tổn thương và mất cân bằng nội môi đường ruột [51], và do đó, ở người cao tuổi, GM có được các đặc điểm cụ thể như ít vi khuẩn có lợi hơn, thay đổi các loài chiếm ưu thế trong ruột (giảm Firmicutes và tăng vi khuẩn hiếu khí tùy ý), và sự gia tăng của sự tăng sinh mầm bệnh (streptococci, staphylococci, enterobacteria và enterococci), chịu trách nhiệm cho sự khởi đầu của tình trạng viêm trong ruột [37,52,53]. Hơn nữa, hệ vi sinh vật rối loạn sinh học không còn khả năng thực hiện các chức năng có lợi chính của nó, do đó dẫn đến việc sản xuất các chất chuyển hóa độc hại và gây viêm nhiễm, từ đó gây ra sự phát triển của nhiều bệnh chuyển hóa, chẳng hạn như tăng cholesterol máu, tiểu đường, béo phì, NAFLD và sự tiến triển của nó thành NASH [54,55].

Vì người cao tuổi gặp khó khăn trong việc sưng và nhai, cùng với giảm nhu động tiêu hóa [56], nên dinh dưỡng đóng vai trò chính trong việc thay đổi hồ sơ GM [57]. Ví dụ, một chế độ ăn thiếu chất xơ và protein, cũng như thiếu vitamin D và canxi, có thể làm thay đổi thành phần của GM [58,59]. Hơn nữa, việc tiêu thụ protein từ thực vật, protein từ động vật, inulin, dầu ô liu và axit béo không bão hòa đa omega-3 (PUFA) cũng có thể điều chỉnh GM [60]. Bên cạnh chế độ ăn uống, rối loạn hệ vi khuẩn GM cũng có thể do stress oxy hóa và điều trị bằng thuốc nhắm vào tế bào người chứ không phải vi sinh vật, chẳng hạn như thuốc trị đái tháo đường (metformin), thuốc ức chế bơm proton (PPI), thuốc chống viêm không steroid (NSAID) và thuốc chống loạn thần không điển hình (AAPs) [61,62].

Sự tích tụ ROS được tạo ra bởi quá trình trao đổi chất và hô hấp của tế bào được công nhận là một trong những nguyên nhân thúc đẩy quá trình lão hóa [63]. Cụ thể, ROS và các loại nitơ phản ứng (RNS) rất cần thiết cho sự tăng sinh và biệt hóa tế bào, giải phóng cytokine, chuyển hóa và đáp ứng miễn dịch. Chúng được sản xuất tự nhiên bởi các tế bào của sinh vật ở mức độ thấp [7]. Trong các điều kiện sinh lý, sinh vật có một số cơ chế bảo vệ chống oxy hóa, bao gồm các enzyme (catalase, glutathione peroxidase và superoxide dismutase) và các chất chống oxy hóa (như vitamin C, vitamin E, axit uric, carotenoid và flavonoid), có thể bảo vệ nó chống lại quá trình oxy hóa. giống loài; thay vào đó, khi con người già đi, có sự mất cân bằng tế bào giữa các cơ chế phòng vệ này và việc tạo ra ROS, có lợi cho các chất oxy hóa, dẫn đến OS [7,64]. OS gây ra tổn thương phân tử và tế bào, đặc biệt là đối với protein, lipid, DNA và bào quan [7,65], do đó góp phần vào sự tăng sinh không kiểm soát, viêm và chết tế bào thông qua quá trình tự hủy [66].

Trong quá trình lão hóa, sự thay đổi của các đại phân tử tế bào, cũng như rối loạn chức năng ở cấp độ ty thể, đại diện cho nguồn năng lượng chính, và việc sản xuất thêm ROS sau đó, cuối cùng dẫn đến sự khởi đầu của các rối loạn liên quan đến tuổi tác [64].

Cụ thể, ở cấp độ ruột, sự tiếp xúc liên tục của niêm mạc với các chất oxy hóa có nguồn gốc từ chế độ ăn uống và vi khuẩn dẫn đến việc sản xuất quá nhiều ROS và hậu quả là bắt đầu stress oxy hóa [66]. Hệ điều hành có thể phá vỡ các liên kết chặt chẽ của biểu mô đại tràng, sau đó làm tăng tính thấm của niêm mạc ruột, do đó dẫn đến hiện tượng được gọi là hội chứng "ruột bị rò rỉ". Tình trạng này được đặc trưng bởi sự chuyển vị của các chất tiền oxy hóa và kháng nguyên, chẳng hạn như lipopolysacarit (LPS), vi khuẩn và nội độc tố của chúng vào tuần hoàn hệ thống, nơi chúng đến các cơ quan đích khác nhau [40,46], dẫn đến một số tình trạng bệnh lý, bao gồm rối loạn chuyển hóa và các bệnh truyền nhiễm và hệ thống (chẳng hạn như bệnh tim, thoái hóa thần kinh và ung thư) [40,67].

Như đã đề cập trước đây, trong khi thành phần của GM dường như có liên quan trực tiếp đến việc sản xuất ROS trong ruột [68], thì các tác giả khác [60] lại tiết lộ ngược lại rằng sự phong phú và thành phần của GM có thể ảnh hưởng đến quá trình sản xuất ROS ở ruột. Việc tiêu thụ vi khuẩn sinh học và các chất dinh dưỡng chống oxy hóa có thể thay đổi GM có thể làm giảm sản xuất ROS bằng cách ức chế các enzyme tiền oxy hóa và kích thích các enzyme chống oxy hóa và các con đường liên quan [60]. Hơn nữa, bản thân GM có thể tạo ra các phân tử chống oxy hóa (glutathione, butyrate và folate) có khả năng bảo vệ ruột khỏi độc tố và ROS [69].

Cuối cùng, do sự mất cân bằng giữa việc tạo ra các loại oxy và khả năng bảo vệ chống oxy hóa gây ra tổn thương đường ruột, lượng ROS và RNS quá mức dẫn đến căng thẳng oxy hóa tế bào tăng cao, góp phần gây ra chứng loạn khuẩn GM, gây ra một số tình trạng đường tiêu hóa, chẳng hạn như viêm và rối loạn chuyển hóa. như NAFLD [60]. Sự thay đổi của hệ vi sinh vật đường ruột là một yếu tố quan trọng góp phần vào cơ chế bệnh sinh của NAFLD và sự tiến triển của nó thành NASH [54]. Cụ thể, rối loạn vi khuẩn và stress oxy hóa dẫn đến rối loạn điều hòa tính thấm của ruột, dẫn đến giải phóng nội độc tố và các chất chuyển hóa của hệ vi sinh vật, có nguồn gốc từ quá trình lên men đường và phân giải protein, ở cấp độ gan, do đó làm tăng sự tích tụ mỡ ở gan. và viêm [8], dấu hiệu điển hình của bệnh này. Theo thời gian, nếu những tình trạng này kéo dài, NAFLD sẽ tiến triển thành NASH, dạng nghiêm trọng hơn, được đặc trưng bởi tổn thương tế bào gan, viêm mãn tính và xơ hóa [70] (Hình 2).

4. Hệ vi sinh vật đường ruột và sự phát triển của NAFLD trong mô hình động vật

Trong những thập kỷ qua, các thí nghiệm cấy ghép phân ở chuột đã cung cấp ngày càng nhiều bằng chứng về vai trò nguyên nhân giữa sự thay đổi GM và sự phát triển NAFLD/NASH [71,72]. GM đã được nghiên cứu trong các mô hình động vật khác nhau của NAFLD và sự thay đổi của nó được phát hiện có liên quan đến sự hình thành và tiến triển của NAFLD. Những con chuột trưởng thành không có mầm bệnh được nuôi bằng chế độ ăn bình thường, khi tiếp xúc với hệ vi sinh vật được thu hoạch từ động vật được nuôi theo cách thông thường, cho thấy hàm lượng chất béo trong cơ thể tăng 60% và sự gia tăng kháng insulin, có thể là do sự gia tăng hấp thu monosacarit từ thức ăn. lòng ruột, dẫn đến việc tạo ra quá trình tạo mỡ mới ở gan [73]. Tương tự như vậy, những con chuột hoang dã không có mầm bệnh được nuôi bằng chế độ ăn nhiều đường, nhiều chất béo, kiểu phương Tây ít bị nhiễm mỡ hơn so với những con vật được nuôi trong điều kiện thông thường [74,75]. Ngược lại, chứng nhiễm mỡ phát triển thường xuyên ở những con chuột không có mầm bệnh (KO) thiếu yếu tố tạo mỡ do nhịn ăn (FIAF), một chất ức chế lipoprotein lipase tuần hoàn thường bị ức chế bởi GM, cho thấy rằng FIAF là chất trung gian lưu trữ năng lượng do vi khuẩn điều chỉnh [74 ]. Nhận thức được vai trò của GM trong sự phát triển của NAFLD cũng ngụ ý khái niệm rằng NAFLD có khả năng là một quá trình lây truyền [76]. Những con chuột không có mầm bệnh được sinh sống với hàm lượng manh tràng được thu thập từ những người hiến tặng hoặc là những người phản ứng hoặc không phản ứng với chế độ ăn nhiều chất béo đã phát triển các triệu chứng tương đương với những người hiến tặng tương ứng khi được cho ăn cùng một chế độ ăn. Nói cách khác, những con chuột không có mầm bệnh nhận được hệ vi sinh vật đường ruột từ những con chuột phản ứng đã phát triển bệnh gan nhiễm mỡ và tăng đường huyết; khác, những con chuột nhận hệ vi sinh vật đường ruột từ những con chuột không đáp ứng không phát triển NAFLD khi được cho ăn bằng chế độ ăn nhiều chất béo [77]. Một hiệu ứng tương tự đã được nhìn thấy ở những con chuột bị nhiễm GM người từ những người khỏe mạnh hoặc bệnh nhân NAFLD: những con chuột được nuôi bằng chế độ ăn nhiều chất béo đã phát triển các triệu chứng NAFLD nghiêm trọng hơn khi nhận hệ vi sinh vật từ bệnh nhân NAFLD và ngược lại [78]. Trong nghiên cứu gần đây hơn, quercetin đã được sử dụng cho những con chuột hiến tặng được nuôi bằng chế độ ăn nhiều chất béo để điều chỉnh thành phần hệ vi sinh vật; việc cấy ghép hệ vi sinh vật từ những người hiến tặng được điều trị bằng quercetin ở những con chuột không có mầm bệnh đã dẫn đến một kiểu hình bảo vệ chống lại NAFLD do chế độ ăn kiêng [79]. Hơn nữa, ở những con chuột được nuôi bằng chế độ ăn phương Tây, các triệu chứng NASH trở nên trầm trọng hơn có liên quan đến sự suy giảm thụ thể chemokine kết hợp với protein G CX3CR1; sự cạn kiệt của GM khi sử dụng kháng sinh phổ rộng cũng được phát hiện là bảo vệ chuột khỏi NASH do chế độ ăn kiêng, tương tự như những gì đã được chứng minh ở chuột không có mầm bệnh [80].

Chế độ ăn thiếu methionine-choline (MCD) là một mô hình động vật khác của NAFLD đã được thiết lập tốt. Trong mô hình này, sự thiếu hụt choline ảnh hưởng đến quá trình xuất chất béo trung tính thông qua các lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDLs), dẫn đến gan nhiễm mỡ; Ngoài ra, việc thiếu methionine làm suy yếu quá trình tổng hợp glutathione, gây ra sự gia tăng đáng kể tổn thương oxy hóa [14]. NAFLD do chế độ ăn kiêng MCD được đặc trưng bởi gan phình to, stress oxy hóa rõ rệt, viêm mãn tính và xơ hóa, không có sự phát triển của tăng đường huyết, rối loạn lipid máu và kháng insulin; do đó, nó phù hợp hơn cho nghiên cứu viêm và xơ hóa [81]. Ở chuột, việc áp dụng chế độ ăn kiêng MCD gây ra những thay đổi dai dẳng ở GM và làm suy yếu hàng rào ruột [82]. Tuy nhiên, thật bất ngờ, ở chuột MCD, việc điều trị bằng kháng sinh phổ rộng, nhằm mục đích làm cạn kiệt hệ vi sinh vật, không tạo ra tác dụng tương tự như ở những con chuột không có mầm bệnh hoặc được điều trị bằng kháng sinh được nuôi bằng chế độ ăn phương Tây, dẫn đến tình trạng nhiễm mỡ nặng hơn. viêm, điểm hoạt động NAFLD mô bệnh học (NAS) cao hơn và tỷ lệ trọng lượng gan trên cơ thể cao hơn đáng kể [83]. Ngược lại, việc điều chỉnh hệ vi sinh vật thông qua men vi sinh đã cho thấy tác dụng có lợi cả trong mô hình NAFLD nhiều chất béo và NASH do MCD gây ra [84], cho thấy rằng trong mô hình MCD, hệ vi sinh vật duy trì hoạt động bảo vệ của nó, hoạt động này bị mất đi ở mức độ cao. -fat và mô hình chế độ ăn uống phương Tây của NAFLD. Những công trình cuối cùng này cho thấy rằng hệ vi sinh vật nên được coi là một tác nhân trị liệu tiềm năng và là mục tiêu thuốc để điều trị NAFLD.

Một mô hình NAFLD thay thế bao gồm việc bổ sung lượng đường fructose cao trong chế độ ăn thông thường [14]. Điều thú vị là, việc bổ sung nhiều đường fructose không nhất thiết dẫn đến tăng cân, mà thực tế là làm tăng tỷ lệ trọng lượng gan/trọng lượng cơ thể [75], hỗ trợ cho quan điểm mới cho rằng gan nhiễm mỡ do chế độ ăn kiêng không nhất thiết dẫn đến tăng cân [85 ]. Fructose ở liều cao có liên quan đến sự phát triển quá mức của hệ vi sinh vật và tăng tính thấm của ruột, dẫn đến sự kích hoạt tế bào Kupffer ở gan phụ thuộc vào nội độc tố. Việc ức chế kích hoạt tế bào Kupffer qua trung gian nội độc tố ở chuột đột biến thụ thể giống như thu phí (TLR)-4 dẫn đến giảm tích lũy chất béo trung tính ở gan khoảng 40 phần trăm so với chuột hoang dã được nuôi bằng fructose [{{ 11}}]. Nhiễm mỡ do fructose cũng không có ở chuột không có mầm bệnh, xác nhận rằng các sản phẩm vi khuẩn như LPS là cần thiết để gây ra gan nhiễm mỡ và chỉ ra rằng hệ vi sinh vật đường ruột có liên quan đến sinh bệnh học của bệnh gan nhiễm mỡ thực nghiệm [75].

Một số giả thuyết đã được đưa ra về cách GM có thể đóng góp vào sự phát triển NAFLD và tiến triển thành NASH. Như đã đề cập trước đây, chúng bao gồm tăng tính thấm của ruột, dẫn đến tăng khả năng hấp thụ của vật chủ các chất độc và chất chuyển hóa do vi sinh vật tạo ra, chẳng hạn như LPS, trimethylamine N-oxide (TMAO), choline và ethanol, gây ra chứng viêm và ảnh hưởng đến khả năng miễn dịch [71] . Các tế bào miễn dịch xâm nhập như đại thực bào có nguồn gốc từ bạch cầu đơn nhân và bạch cầu hạt trung tính, hai chất trung gian gây viêm gan trong NASH, dường như có vai trò liên quan trong việc làm trầm trọng thêm NAFLD qua trung gian hệ vi sinh vật; thuốc đối kháng thụ thể chemokine, bằng cách ức chế tuyển dụng bạch cầu đơn nhân, làm giảm tế bào gan phình to, xơ hóa và viêm trong cả chế độ ăn kiêng phương Tây và chế độ ăn kiêng MCD [87]. Các tế bào miễn dịch xâm nhập biểu hiện mức độ cao của các thụ thể nhận dạng mầm bệnh (PRR), bao gồm các thành viên gia đình gây bệnh NLR, được chỉ định để nhận biết các độc tố do hệ vi sinh vật giải phóng đến gan thông qua tuần hoàn cổng [88]. Điều thú vị là, ở những con chuột thiếu gen gây sốt NLRP3 và NLRP6, hệ vi sinh vật đường ruột không thuận lợi có liên quan đến việc mất tính toàn vẹn của hàng rào ruột và tăng chuyển các chất độc có nguồn gốc vi sinh vật vào gan, nơi chúng kích hoạt tình trạng viêm gan [89]. Những dữ liệu này chỉ ra rằng sự chuyển vị của các sản phẩm vi khuẩn từ ruột vào gan là một phần của một loạt các tương tác phức tạp được kiểm soát chặt chẽ giữa ruột, hệ vi sinh vật của nó và gan, thường được gọi là trục gan-ruột và góp phần vào gan. tích mỡ và viêm trong NASH [90].

【Để biết thêm thông tin: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】