Động lực phiên mã đặc trưng của rượu trong quá trình tái hợp nhất và tái phát trí nhớ Phần 1

Tái nghiện, một vấn đề nghiêm trọng trong chứng nghiện rượu, có thể giảm bớt do sự gián đoạn các ký ức liên quan đến rượu. Ký ức được cho là tạm thời mất ổn định khi được phục hồi trong quá trình tái hợp nhất.

Mối quan hệ giữa nghiện rượu và trí nhớ là một chủ đề được tranh luận sôi nổi. Nhiều người cho rằng lạm dụng rượu có thể làm tổn thương chức năng não và dẫn đến mất trí nhớ, nhưng thực tế không đơn giản như vậy.

Rượu là một chất độc thần kinh và uống quá nhiều có thể làm hỏng tế bào não, dẫn đến suy giảm nhận thức và các tình trạng có thể xảy ra như chứng mất trí nhớ. Tuy nhiên, uống rượu vừa phải có thể hữu ích cho trí nhớ. Các nghiên cứu cho thấy uống một đến hai ly rượu vang đỏ mỗi ngày có thể tăng cường kỹ năng nhận thức và trí nhớ.

Các thành phần trong rượu vang đỏ có thể tăng cường sức khỏe của mạch máu, cải thiện lưu lượng máu và tăng nguồn cung cấp oxy, điều này rất quan trọng đối với sức khỏe của não. Ngoài ra, rượu có thể kích thích tế bào não sản sinh ra các tế bào thần kinh mới, đẩy nhanh quá trình tái tạo thần kinh, tăng cường kết nối não và khả năng học tập, từ đó cải thiện trí nhớ. Nhưng điều này chỉ hoạt động ở mức độ vừa phải. Uống rượu quá mức có thể gây tổn thương não.

Vì vậy, nếu bạn là người nghiện rượu và muốn cải thiện trí nhớ thì tốt nhất nên ngừng uống rượu hoặc giảm lượng rượu uống. Đồng thời, bạn cũng có thể đảm bảo chế độ ăn uống lành mạnh bằng cách ăn nhiều thực phẩm giúp cải thiện trí nhớ như đậu nành, cá, chanh, rau xanh, v.v. và thực hiện rèn luyện tinh thần đúng cách như học các kỹ năng mới và đọc sách để thúc đẩy hoạt động trí não và khả năng ghi nhớ. Điều này không chỉ cải thiện sức khỏe của người nghiện rượu mà còn giúp não khỏe mạnh hơn và cải thiện chất lượng cuộc sống. Có thể thấy, chúng ta cần cải thiện trí nhớ, và Cistanche Deserticola có thể cải thiện trí nhớ đáng kể vì Cistanche Deserticola là một dược liệu cổ truyền của Trung Quốc có nhiều tác dụng độc đáo, một trong số đó là cải thiện trí nhớ. Công dụng của thịt băm đến từ nhiều hoạt chất khác nhau, bao gồm axit, polysaccharides, flavonoid, v.v. Những thành phần này có thể tăng cường sức khỏe não bộ theo nhiều cách khác nhau.

Bấm biết 10 cách cải thiện trí nhớ

Ở đây, chúng tôi cung cấp bằng chứng cho động lực phiên mã độc đáo làm nền tảng cho việc tái hợp nhất trí nhớ rượu. Sử dụng quy trình điều hòa vị trí của chuột, chúng tôi cho thấy rằng việc phục hồi trí nhớ rượu làm tăng biểu hiện mRNA của các gen sớm ngay lập tức ở vùng lưng đồi thị và vỏ não trước trán giữa và việc tìm kiếm rượu bị loại bỏ bằng cách ức chế phiên mã gen không đặc hiệu sau thu hồi, hoặc bằng cách điều chỉnh giảm biểu hiện ARC bằng cách sử dụng antisense-oligodeoxynucleotide.

Tuy nhiên, do việc lấy lại ký ức để nhận phần thưởng tự nhiên (sucrose) cũng làm tăng biểu hiện gen ngay lập tức sớm tương tự, nên chúng tôi đã khám phá những thay đổi phiên mã đặc trưng của rượu bằng cách sử dụng trình tự RNA.

Chúng tôi đã tiết lộ một dấu vân tay phiên mã duy nhất được kích hoạt bởi ký ức rượu, vì sự biểu hiện của tập hợp gen liên quan đến tính dẻo này không bị thay đổi khi truy xuất bộ nhớ sucrose.
Kết quả của chúng tôi cho thấy ký ức về rượu có thể kích hoạt hai chương trình phiên mã song song: một chương trình tham gia vào quá trình tái hợp nhất bộ nhớ nói chung và chương trình khác được kích hoạt cụ thể trong quá trình xử lý trí nhớ về rượu.

GIỚI THIỆU

Rối loạn sử dụng rượu (AUD) là một rối loạn tâm thần kinh bất lợi với gánh nặng y tế, xã hội và kinh tế nghiêm trọng [1], tuy nhiên liệu pháp điều trị bằng thuốc hiện có còn hạn chế [2]. Gần 70% bệnh nhân tái nghiện trong năm đầu cai thuốc [3], đánh dấu việc tái nghiện là một thách thức lâm sàng lớn.

Tái nghiện thường được kích hoạt bởi cảm giác thèm rượu, được gợi lên bởi môi trường và tín hiệu trước đây liên quan đến rượu [4]. Do đó, sự gián đoạn của ký ức gợi lên các hành vi liên quan đến rượu được cho là sẽ làm giảm hoặc thậm chí ngăn ngừa tái phát do tín hiệu gây ra [5, 6].
Người ta ngày càng chấp nhận rằng những ký ức được củng cố tốt có thể được kích hoạt lại khi được phục hồi.

Những ký ức được lấy lại trải qua quá trình mất ổn định tạm thời và tái ổn định sau đó, được gọi là tái hợp nhất [7–11]. Do đó, việc kích hoạt lại bộ nhớ sẽ bắt đầu một "cửa sổ tái hợp nhất" tạm thời, kéo dài vài giờ, trong đó bộ nhớ không ổn định đối với một số thao tác nhất định [7, 8, 11, 12].

Thật vậy, sự can thiệp vào quá trình tái củng cố ký ức về ma túy đã được chứng minh là làm giảm biểu hiện tiếp theo của chúng và tình trạng tái phát do tín hiệu gây ra, do đó cung cấp một chiến lược tiềm năng để ngăn ngừa tái phát [13, 14].

Mặc dù các cơ chế chính xác củng cố quá trình xử lý ký ức về thuốc được kích hoạt lại vẫn chưa được mô tả cụ thể, nhưng việc tái củng cố ký ức về thuốc và rượu thường bị gián đoạn do sự ức chế của NMDA [15–17] thụ thể orbeta-adrenergic [17, 18]; hoặc bằng cách ngăn chặn quá trình tổng hợp protein [5, 10, 15].

Theo các nghiên cứu về trí nhớ và nỗi sợ hãi gần đây, việc tái hợp nhất trí nhớ không chỉ đòi hỏi quá trình tổng hợp protein mà còn cả phiên mã gen [19]. Hơn nữa, sự phiên mã của một số gen ban đầu ngay lập tức (IEG), bao gồm Arc, mã hóa protein liên quan đến bộ xương tế bào được điều hòa hoạt động và yếu tố phiên mã mã hóa Egr1 (Zif268), có liên quan đến sự tái hợp nhất của nhiều loại bộ nhớ khác nhau [19–22], ngụ ý rằng động lực tương tự có thể kiểm soát sự tái hợp nhất của ký ức về rượu.

Tương tự, trước đây chúng tôi đã chỉ ra rằng sự ức chế mục tiêu cơ học của phức hợp rapamycin 1 (mTORC1), chất kiểm soát quá trình tổng hợp một tập hợp con protein đuôi gai [23], đã làm gián đoạn quá trình tái hợp nhất ký ức về rượu [5], và các nghiên cứu bổ sung đã chỉ ra rằng nó cũng làm gián đoạn có sự củng cố những ký ức liên quan đến nỗi sợ hãi [24] hoặc với các chất dinh dưỡng sau khi ăn vào [25].

Tuy nhiên, cũng có bằng chứng cho thấy một số cơ chế cơ bản của việc tìm kiếm rượu có thể khác với những cơ chế tìm kiếm phần thưởng tự nhiên có tính kiểm soát [5, 26–28]. Hơn nữa, có bằng chứng cho thấy ký ức về các phần thưởng khác nhau (bao gồm cả các loại thuốc lạm dụng khác nhau) được xử lý khác nhau [29–32].

Do đó, sự tái hợp nhất trí nhớ về rượu có thể được đặc trưng bởi một cấu hình phiên mã duy nhất.

Do đó, chúng tôi đã tìm cách xác định động lực phiên mã làm nền tảng cho sự tái hợp nhất trí nhớ về rượu trong vùng lưng đồi thị (DH) và vỏ não trước trán trung gian (mPFC) [5, 33, 34], các vùng não liên quan đến rối loạn sử dụng rượu [35, 36] và trong quá trình hình thành , khả năng lưu giữ và biểu hiện ký ức về thuốc [5, 37, 38].

KẾT QUẢ

Sự tái hợp nhất bộ nhớ rượu phụ thuộc vào sự phiên mã gen de novo trong DH

Mặc dù người ta đã xác định rằng việc tái hợp nhất các ký ức về rượu đòi hỏi phải tổng hợp protein de novo [5, 15], nhưng vẫn chưa rõ liệu nó có phụ thuộc vào quá trình phiên mã gen de novo hay không.

Do đó, chúng tôi đã đánh giá vai trò của phiên mã gen trong quá trình tái hợp nhất trí nhớ về rượu trong DH, một vùng não liên quan đến rối loạn sử dụng rượu [35] và liên quan đến việc hình thành, lưu giữ và biểu hiện trí nhớ về ma túy [37, 38], ngoài việc tái hợp nhất trí nhớ [39, 40 ].

Để hình thành những ký ức liên quan đến rượu, chúng tôi đã sử dụng mô hình ưu tiên nơi có rượu (CPP).

Mô hình này đã được sử dụng để kiểm tra các đặc tính củng cố của rượu, cũng như khám phá quá trình xử lý và duy trì ký ức gợi lên việc tái nghiện tìm kiếm rượu ở loài gặm nhấm [41, 42], đặc biệt là ở DH [43].

Để đánh giá vai trò của phiên mã gen hồi hải mã trong quá trình tái hợp nhất trí nhớ rượu, chúng tôi đã hình thành các ký ức liên quan đến rượu trong quy trình rượu-CPP, bằng cách điều hòa một ngăn của thiết bị CPP với rượu (Hình 1A, thiết kế thử nghiệm).

Một ngày sau khi xác nhận sự ưu tiên mạnh mẽ đối với ngăn chứa rượu trong thử nghiệm CPP, những con chuột được tiếp xúc lại với ngăn chứa rượu trong 3 phút để lấy lại những ký ức liên quan đến rượu, như chúng tôi đã chứng minh trước đây [44, 45].

Ngay sau khi lấy lại trí nhớ, Actinomycin D (4 µg/µl; 0.5 µlper side) hoặc tá dược được truyền vào DH [19]. Trong thử nghiệm lưu giữ được tiến hành 24 giờ sau đó, chúng tôi phát hiện ra rằng những con chuột nhận được Actinomycin D sau thu hồi không biểu hiện cồn-CPP, trong khi đó, ưu tiên về ngăn liên quan đến rượu vẫn ở mức cao ở những con chuột được điều trị bằng phương tiện (Hình 1 B; xem Hình S1 để biết dữ liệu cá nhân) .

Do đó, việc ức chế phiên mã gen trong quá trình phục hồi bộ nhớ sau DH đã dẫn đến mất rượu-CPP, cho thấy rằng quá trình tái hợp nhất bộ nhớ rượu đòi hỏi phải phiên mã gen denovo trong DH.

Hình 1. Sự ức chế phiên mã ở vùng lưng đồi hải mã trong việc phục hồi trí nhớ sau rượu làm gián đoạn biểu hiện ưu tiên địa điểm được điều hòa bằng rượu (CPP). Sơ đồ minh họa thiết kế thí nghiệm và dòng thời gian.

Actinomycin D (4 µg/µl) được truyền hai bên vào vùng lưng hải mã của chuột ngay sau khi lấy lại ký ức về rượu. B Đặt điểm ưu tiên, được biểu thị bằng phương tiện ± SEM của phần trăm thời gian dành cho ngăn chứa rượu.

Những con chuột có nồng độ cồn mạnhCPP (t(17)=8.31, p < 0.0001) mất tùy chọn vị trí chứa cồn khi truy xuất bộ nhớ tiếp theo là truyền ActinomycinD trong DH chứ không phải phương tiện (ANOVA mô hình hỗn hợp: Test X Treatment(F(1,16) {{10}}.97, p < 0,01), post hoc: Kiểm tra CPP 2 (p < 0,05)). *p < 0,05,**p < 0,05; n=9 mỗi nhóm).

Để đánh giá vai trò của phiên mã gen hồi hải mã trong quá trình tái hợp nhất trí nhớ rượu, chúng tôi đã hình thành các ký ức liên quan đến rượu trong quy trình rượu-CPP, bằng cách điều hòa một ngăn của thiết bị CPP với rượu (Hình 1A, thiết kế thử nghiệm).

Một ngày sau khi xác nhận sự ưu tiên mạnh mẽ đối với ngăn chứa rượu trong thử nghiệm CPP, những con chuột được tiếp xúc lại với ngăn chứa rượu trong 3 phút để lấy lại những ký ức liên quan đến rượu, như chúng tôi đã chứng minh trước đây [44, 45].
Ngay sau khi lấy lại trí nhớ, Actinomycin D (4 µg/µl; 0.5 µlper side) hoặc tá dược được truyền vào DH [19]. Trong thử nghiệm lưu giữ được tiến hành 24 giờ sau đó, chúng tôi phát hiện ra rằng những con chuột nhận được Actinomycin D sau thu hồi không biểu hiện cồn-CPP, trong khi đó, ưu tiên về ngăn liên quan đến rượu vẫn ở mức cao ở những con chuột được điều trị bằng phương tiện (Hình 1 B; xem Hình S1 để biết dữ liệu cá nhân) .

Do đó, việc ức chế phiên mã gen trong quá trình phục hồi bộ nhớ sau DH đã dẫn đến mất rượu-CPP, cho thấy rằng quá trình tái hợp nhất bộ nhớ rượu đòi hỏi phải phiên mã gen denovo trong DH.

Việc lấy lại các ký ức liên quan đến rượu gây ra sự điều hòa phụ thuộc vào thời gian của Arc và Egr1 nhưng không biểu hiện Bdnf mRNA trong DH và mPFC

Tiếp theo, chúng tôi đánh giá liệu việc phục hồi trí nhớ rượu có làm thay đổi biểu hiện của các gen trước đây liên quan đến quá trình tái hợp nhất trí nhớ hay không, cụ thể là protein liên kết với khung tế bào được điều hòa hoạt động (Arc) [5, 22, 46, 47], yếu tố phiên mã Egr1 (còn được gọi là Zif268) [19, 21, 48] và yếu tố dinh dưỡng thần kinh có nguồn gốc từ não (Bdnf) [49], trong DH và mPFC, các vùng não có liên quan đến việc tái củng cố ký ức về thuốc [5, 33, 34, 39, 40, 50].

Để đánh giá biểu hiện mRNA của Arc, Egr1 và Bdnf sau khi phục hồi trí nhớ rượu, trước tiên chúng tôi đã huấn luyện chuột về rượu-CPP (Hình 2A, B). 24 giờ sau, những con chuột được đưa trở lại ngăn chứa rượu (Nhóm thu hồi) hoặc được xử lý (Nhóm không thu hồi).

Chúng tôi đã chọn không cho động vật đối chứng tiếp xúc lại với bối cảnh kết hợp với nước muối để ngăn việc lấy lại những ký ức không liên quan đến rượu cũng được đặc trưng bởi những thay đổi trong biểu hiện của IEG [46, 47, 50–52] hoặc việc lấy lại một Trí nhớ rượu ức chế Pavlovian, vì khoang chứa nước muối có liên quan đến việc không có rượu. Các mô não được thu thập tại năm thời điểm khác nhau sau khi lấy lại trí nhớ và mức độ mRNA mục tiêu đã được phân tích.

For more information:1950477648nn@gmail.com