SNP Rs708727 liên quan đến bệnh Alzheimer trong SLC41A1 có thể làm tăng nguy cơ mắc bệnh Parkinson: Báo cáo từ nghiên cứu mở rộng ở Slovakia Phần 1

Trừu tượng:

SLC41A1 (A1) SNP rs11240569 và rs823156 có liên quan đến nguy cơ thay đổi bệnh Parkinson (PD), chủ yếu ở dân số châu Á và rs708727 có liên quan đến bệnh Alzheimer (AD). Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã kiểm tra mối liên hệ tiềm năng của ba SNP nói trên và của rs9438393, rs56152218 và rs61822602 (cả ba đều nằm trong vùng quảng bá A1) với PD trong dân số Slovakia.

Bệnh Parkinson là một bệnh rối loạn thần kinh thường ảnh hưởng đến khả năng vận động cơ thể của con người, nhưng nhiều người có thể không biết rằng bệnh Parkinson cũng có thể ảnh hưởng đến trí nhớ của con người. Mặc dù điều này có thể khiến một số người lo lắng, nhưng có những điều chúng ta có thể làm để cải thiện trí nhớ và duy trì sức khỏe thể chất và tinh thần.

Đầu tiên, hãy hiểu mối quan hệ giữa bệnh Parkinson và trí nhớ. Bệnh Parkinson chủ yếu phá hủy các mô thần kinh, đặc biệt là tế bào thần kinh dopamine, rất quan trọng cho sự phối hợp vận động của cơ thể. Đồng thời, tế bào thần kinh dopamine cũng ảnh hưởng đến khả năng nhận thức của chúng ta, bao gồm sự chú ý, trí nhớ làm việc và chức năng điều hành. Vì vậy, trong giai đoạn đầu bệnh Parkinson phát triển có thể xuất hiện các triệu chứng suy giảm trí nhớ, dần dần sẽ trầm trọng hơn.

Thứ hai, chúng ta nên hiểu cách duy trì trí nhớ tốt. Mặc dù bệnh Parkinson có thể đáng lo ngại nhưng có nhiều cách chúng ta có thể giúp duy trì trí nhớ tốt. Ví dụ, các biện pháp như ngủ ngon, chế độ ăn uống cân bằng, tập thể dục vừa phải và không ngừng học hỏi những điều mới đều có thể giúp chúng ta duy trì trí nhớ tốt. Ngoài ra, xã hội hóa cũng được chứng minh là rèn luyện nhận thức tốt, thúc đẩy việc rèn luyện thường xuyên các chức năng thần kinh của não.

Cuối cùng, chúng ta nên giữ thái độ tích cực. Mặc dù bệnh Parkinson có thể ảnh hưởng đến chức năng thể chất và nhận thức của một người, nhưng chúng ta không nên để nó trở thành trọng tâm chính trong cuộc sống của mình. Thay vào đó, chúng ta nên luôn duy trì thái độ tích cực và giữ cho những ngày của mình trọn vẹn và yêu thương nhất có thể.

Tóm lại, bệnh Parkinson có liên quan đến trí nhớ nhưng chúng ta có thể giúp duy trì trí nhớ tốt thông qua một số biện pháp và phương pháp. Ngoài ra, chúng ta cũng nên duy trì thái độ tích cực để đối phó tốt hơn với những thách thức khác nhau. Từ quan điểm này, chúng ta cần cải thiện trí nhớ của mình. Cistanche có thể cải thiện đáng kể trí nhớ vì Cistanche cũng có thể điều chỉnh sự cân bằng của các chất dẫn truyền thần kinh, chẳng hạn như tăng mức độ acetylcholine và các yếu tố tăng trưởng, rất quan trọng đối với trí nhớ và khả năng học tập. Ngoài ra, thịt còn có thể cải thiện lưu lượng máu và thúc đẩy quá trình vận chuyển oxy, có thể đảm bảo não nhận đủ dinh dưỡng và năng lượng, từ đó cải thiện sức sống và sức chịu đựng của não.

Bấm vào biết thực phẩm bổ sung để tăng cường trí nhớ

Trong số sáu SNP được thử nghiệm, chúng tôi chỉ xác định được rs708727 có liên quan đến nguy cơ khởi phát PD ở Slovakia tăng lên. Alen thứ yếu (A) trong rs708727 được liên kết với PD trong các mô hình di truyền trội và trội hoàn toàn (ORD=1.36 (1.05–1.77), p=0.02 và ORCOD {{11 }}.34 (1,04–1,72), p=0.02). Hơn nữa, bộ ba kiểu gen GG(rs708727) + AG(rs823156) + CC(rs61822602) có thể có liên quan về mặt lâm sàng mặc dù có sự khác biệt kích thước trung bình (h Lớn hơn hoặc bằng 0,5) (h=0.522) giữa PD và quần thể đối chứng.

Mô hình RandomForest đã xác định sức mạnh của SNP được thử nghiệm trong việc phân biệt bệnh nhân PD và các biện pháp kiểm soát về cơ bản là bằng không. Sự liên kết được xác định của rs708727 với PD trong quần thể Slovakia khiến chúng tôi đưa ra giả thuyết rằng tính đa hình A1 này, có liên quan đến sự điều hòa biểu sinh biểu hiện của gen liên kết AD PM20D1, cũng liên quan đến sinh bệnh học của PD (hoặc nói chung là thoái hóa thần kinh) thông qua cơ chế tương tự hoặc tương tự như trong AD.

Từ khóa:

Bệnh Parkinson; Bệnh Alzheimer; CÔNG VIÊN16; chất trao đổi Na+/Mg2+; SLC41A1; đa hình nucleotide đơn.

1. Giới thiệu

Vai trò của cân bằng nội môi magie (Mg) (MgH) trong sinh lý bệnh của bệnh Parkinson (PD) là chủ đề đang được nghiên cứu và tranh luận. Phạm vi hoạt động rộng rãi của Mg trong sinh lý tế bào và ở cấp độ cơ thể chứng minh giả định rằng MgH bị xáo trộn góp phần vào quá trình thoái hóa liên quan đến PD.

Magiê rất cần thiết cho năng lượng của tế bào [1,2]. Nó cần thiết cho việc sản xuất ATP, ổn định cấu trúc và hoạt động sinh học của nó [1–3]. Nhìn chung, nó cản trở cân bằng nội môi ty thể (MH) ở nhiều cấp độ khác nhau, từ tổ chức cấu trúc của ty thể đến các quá trình hô hấp khác nhau của ty thể [1–6].

Mối quan hệ chặt chẽ giữa MgH và MH cũng được minh họa bởi ty thể đóng vai trò là nguồn dự trữ chính của Mg2+ trong tế bào [7]. Hơn nữa, Mg có đặc tính chống apoptotic, thúc đẩy tăng sinh và thúc đẩy tăng trưởng, đồng thời các thành phần của bộ máy cân bằng nội môi Mg can thiệp vào tín hiệu hỗ trợ sinh tồn Akt/PKB và Erk1/2 của tế bào [8–10].

Các bệnh thoái hóa thần kinh, bao gồm cả PD, được đặc trưng ở cấp độ tế bào do tổn thương MH và sự ổn định năng lượng của tế bào, chủ yếu do giảm phân bất thường, quản lý căng thẳng ER, chức năng retromer, phổ biến hóa và luân chuyển protein lân cận, tức là các quá trình được kết nối chặt chẽ trong điều kiện sinh lý bình thường [11–13].

Vai trò của Mg trong các quá trình này chỉ được hiểu một cách sơ sài. Tuy nhiên, cả nhóm tế bào chất (được đảm bảo chủ yếu bởi coenzym TRPM7) và nhóm nội bào/ma trận (được đảm bảo bởi kênh ion Mg2+ siêu dẫn Mrs2) của Mg2+ đều được biết là đặc biệt quan trọng đối với duy trì điện thế màng trên màng trong ty thể (∆ψm) [2,4–6].

Bất kỳ sự sụt giảm nào của chất nền [Mg2+} có thể do tế bào thiếu Mg hoặc do rối loạn chức năng của Mrs2, đều gây ra quá trình khử cực và tiếp tục gây ra tình trạng giảm phân [14]. Gần đây, Zhao và các đồng nghiệp đã chứng minh rằng glucose cao gây ra một giọt [Mg2+] nội bào kèm theo việc gây ra hiện tượng ăn phân bào trong các tế bào hFOB1.19 (các nguyên bào xương của bào thai bất tử có điều kiện, ATCC CRL-11372™) [ 15].

Nồng độ Mg2+ trong tế bào chất và gián tiếp trong nội tạng (ty thể, ER, Golgi) phụ thuộc vào các chất vận chuyển Mg2+, tạo nên mạch vận chuyển Mg2+ của màng tế bào chất [6]. Các chất vận chuyển này như sau: (1) coenzym TRPM7, cổng dòng vào Mg2+ chính của tế bào và (2) bộ trao đổi Na+/Mg2+ (NME) SLC41A1 (còn được gọi là A1) , cổng dòng chảy Mg2+ di động chính [6,16,17].

Thật vậy, nhóm của Cornell đã đưa ra giả thuyết rằng dữ liệu dịch tễ học được công bố "ủng hộ khả năng đột biến gen liên quan đến MgH sẽ làm thay đổi nguy cơ PD" nhưng đảm bảo "các phân tích di truyền sâu hơn về bệnh nhân PD" để xác nhận rằng SLC41A1 (còn được gọi là A1) và TRPM7 nằm trong số những gen này [18].

Về sự liên quan có thể có của NME A1 trong sự khởi đầu và tiến triển của PD, Tucci và các đồng nghiệp đã xác định được hai biến thể mã hóa mới của các gen từ locus PARK16 và chỉ hiện diện trong nhóm PD, đó là RAB7L1 (c.470A > G ;p.K157R) và A1 (c.1049C > T, p.A350V) [19]. Nhóm Kolisek trước đây đã mô tả A1 c.1049C > T là kết quả của đột biến chức năng dẫn đến "dòng chảy Mg{12}}tăng cường được thực hiện bởi biến thể A1 p.A350V", về lâu dài có thể dẫn đến "thiếu hụt Mg{16}} nội bào mãn tính, một tình trạng được tìm thấy ở nhiều vùng não khác nhau của bệnh nhân PD và làm trầm trọng thêm quá trình gây ra tổn thương thần kinh" [20].

Lin và cộng sự. sau đó đã xác định được một biến thể mất chức năng hiếm gặp của A1 p.R244H trong một nhóm gồm 80 bệnh nhân được chẩn đoán mắc bệnh PD khởi phát sớm [21]. Cơ chế đằng sau việc mất chức năng của A1 vẫn còn là vấn đề suy đoán, mặc dù Tatarkova và các đồng nghiệp gần đây đã cung cấp dữ liệu làm rõ rằng "sự hiện diện hay vắng mặt và do đó chức năng của A1 ảnh hưởng đến quá trình ty thể liên quan đến sản xuất năng lượng" [ 1]. Hơn nữa, Li và các đồng nghiệp gần đây đã liên kết biến thể A1 p.R285Q với PD [22].

Bằng chứng thực nghiệm sâu hơn về sự liên quan có thể có của A1 trong PD đã được Lin và đồng nghiệp cung cấp. Họ đã chỉ ra rằng Mg sulfate (MgSO4) có thể bảo vệ tế bào SH-SY5Y chống lại độc tính thần kinh của 6-hydroxydopamine (6-OHDA ) [23]. Ngoài ra, họ còn chứng minh rằng 6-OHDA làm giảm sự biểu hiện của A1 (và các gen magnesiotropic khác) trong các tế bào SH-SY5Y được xử lý bằng 6-OHDA và MgSO4 có thể đảo ngược sự suy giảm của nó [23]. Nhóm tương tự cũng đã cung cấp dữ liệu tiết lộ rằng, trong mô hình PD chuột, 6-OHDA làm thay đổi biểu hiện của A1/A1 (ở cả mức RNA và protein) và mức độ thay đổi này phản ứng với [ MgSO4] [23].

Locus PARK16 bao gồm năm gen, cụ thể là SLC45A3, NUCKS1, RAB7L1, A1 và PM20D1 [24]. Vai trò của nó đối với tính nhạy cảm với PD đã được chỉ ra bởi nhiều nghiên cứu kết hợp trên toàn bộ gen (GWAS) và nghiên cứu bệnh chứng. Ba dạng đa hình nucleotide đơn A1 (SNP(s)) đã được nghiên cứu rộng rãi liên quan đến mối liên hệ của chúng với PD.

Alen G chính của đa hình A1 rs11240569 (để biết các đặc điểm, xem Bảng 1) của một đoàn hệ người Hán ở Trung Quốc đã được chứng minh là làm giảm nguy cơ mắc bệnh PD vô căn, với những người có kiểu gen GG và AG biểu hiện nguy cơ giảm so với những người có kiểu gen GG và AG. có kiểu gen AA [25]. Một kết quả tương tự đã đạt được trong một nghiên cứu được thực hiện với đoàn hệ Iran [26].

Một SNP A1 khác, rs708727 (Bảng 1), đã được nghiên cứu trong một đoàn hệ ở Anh, nhưng không tìm thấy mối liên hệ nào giữa SNP này và PD [19]. Tuy nhiên, SNP này có liên quan đến bệnh Alzheimer (AD) [27].

Về PD, rs823156 (Bảng 1), có lẽ được nghiên cứu kỹ lưỡng nhất nhưng cũng gây tranh cãi nhất trong số các SNP A1. SNP này đã được liên kết với PD trong các đoàn hệ từ Trung Quốc đại lục [28], Nhật Bản [29] và Hàn Quốc [30], nhưng không liên quan đến đoàn hệ từ Đông Trung Quốc [31], phía bắc Tây Ban Nha [32] và Malaysia [33 ]. Bai và các đồng nghiệp đã dự đoán, theo các phân tích silico, rằng rs823156 là một biến thể không mã hóa của A1 "có thể ảnh hưởng đến nguy cơ PD bằng cách thay đổi khả năng liên kết yếu tố phiên mã của gen" [34].

Công trình được công bố trước đây đã cho thấy rõ ràng rằng các tế bào điều chỉnh mức độ dòng chảy Mg{0}} qua A1 ở cấp độ protein và cấp độ phiên mã [17,20,35,36]. Tuy nhiên, lượng thông tin về tổ chức của vùng khởi động A1 và khả năng liên kết phiên mã của nó khá khan hiếm [34].

Vào năm 2019, chúng tôi đã công bố một nghiên cứu cho thấy rằng ba SNP A1 nói trên không liên quan đến bất kỳ khả năng nhạy cảm nào đối với PD trong dân số Slovakia, như đã được chứng minh bằng phương pháp thống kê thường xuyên và học máy [37]. Hạn chế chính của nghiên cứu đó có thể là số lượng người tham gia tương đối thấp trong cả nhóm PD (150) và nhóm đối chứng (120).

Do đó, mục đích của nghiên cứu này gồm có hai phần, như sau: (1) làm sáng tỏ bất kỳ mối liên hệ nào có thể có của rs11240569, rs708727 và rs823156 ở một nhóm lớn hơn gồm bệnh nhân PD (150 + 358) và mẫu thử kiểm soát ({{5 }}) và (2) để sắp xếp trình tự vùng quảng bá của A1 trong nhóm phụ gồm các mẫu PD để xác định bất kỳ SNP nào có thể có trong vùng quảng bá và để kiểm tra mối liên hệ có thể có của chúng với PD.

2. Kết quả

2.1. Trình tự vùng quảng bá SLC41A1

Phân tích trình tự và trình tự Sanger được thực hiện trong một nhóm nhỏ gồm 96 bệnh nhân PD (tất cả đều đến từ Trung tâm PD ở Martin). Một đoạn của vùng quảng bá A1 đã được nghiên cứu, trải dài từ vị trí 205.814.626 đến 205.812.988 trên nhiễm sắc thể một. Trình tự của đoạn được chọn theo cơ sở dữ liệu Genecopoeia [www.genecopoeia.com/product/search/view_seq_promoter.php?cid=&type{{12} }người quảng bá&prod_id=HPRM53412 (truy cập vào ngày 2 tháng 5 năm 2018)].

Tổ chức gen của A1 và các trình tự khởi động/điều hòa của nó được mô tả trong Hình 1. Trình tự sắp xếp cho phép xác định bốn SNP sau trong vùng khởi động A1: rs9438393, rs56152218, rs61822602 và rs144056491 (Hình 1). Tiếp theo, chúng tôi sử dụng chiến lược RFLP để kiểm tra rs9438393 (hạn chế với Hpy166II), rs56152218 (hạn chế với NIaIII) và rs61822602 (hạn chế với BmrI) trong nhóm phụ gồm 100 mẫu đối chứng. SNP rs144056491 không được kiểm tra trong nhóm đối chứng do thiếu enzyme hạn chế phù hợp.

ConSite [38] (Bảng 2), một công cụ dựa trên web để tìm các yếu tố điều hòa cis trong trình tự bộ gen, đã được sử dụng để kiểm tra xem liệu alen biến thể (thứ yếu) của từng SNP nói trên có làm thay đổi cấu hình liên kết TF của Trình quảng bá A1 bằng cách hiển thị trang web liên kết TF mới hoặc bằng cách xóa trang hiện có. Làm đầu vào, chúng tôi đã sử dụng các chuỗi dài 33 bp, một chuỗi có alen tham chiếu (chính) và chuỗi còn lại có alen biến thể (thứ yếu) cho mỗi SNP tương ứng.

Tại rs144056491, nằm trong vị trí liên kết của yếu tố phiên mã p50, cả alen chính (C) và alen phụ (-, CC, CCC) có lẽ đều cho phép liên kết yếu tố phiên mã này (Hình 1). Sự hiện diện của alen chính (A) tại rs9438393 có thể cho phép liên kết yếu tố phiên mã FREAC-4 (Bảng 2, Hình 1). Tuy nhiên, nếu có alen thứ yếu (G), thì vị trí liên kết FREAC-4 không còn được phần mềm dự đoán liên kết TF nhận ra nữa. Tại cùng một SNP, alen phụ chính thức cho phép liên kết SP1, điều này không xảy ra khi có alen chính (Bảng 2, Hình 1).

Alen chính (T) tại rs56152218 chính thức cho phép liên kết với Gata2, nhưng theo dự đoán, điều này sẽ không xảy ra khi có sự hiện diện của alen phụ (C). Mặt khác, YY1 có thể liên kết với biến thể C-allelic thứ yếu, nhưng không liên kết với biến thể T-allelic chính (Bảng 2, Hình 1). Theo dự đoán trong silico, SNP rs61822602 không nằm trong bất kỳ chuỗi liên kết TF nào (Bảng 2, Hình 1).

Hình 1. Tổ chức gen của A1 bao gồm 50UTR ngược dòng liền kề. Theo Ensembl Transcript: SLC41A1-201 ENST00000367137.4, gen này nằm trên nhiễm sắc thể 1 và bao gồm 11 exon. Exon 1 đại diện cho 50UTR (vùng chưa được dịch) và exon 2 chứa một phần của 50UTR này. 3 0UTR được bao gồm trong exon 11. Trong nghiên cứu trước đây, chúng tôi đã nghiên cứu ba SNP (các biến thể nucleotide đơn), cụ thể là rs11240569, rs708727 và rs823156 ở A1 [37]. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã phân tích một trình tự (dài 1638 bp) nằm ở thượng nguồn của gen này.

Trình tự này bao gồm trình tự ngược dòng 50 và một phần là exon 1. Theo trình duyệt bộ gen của UCSC [39], trình tự này là vùng quy định được biểu thị bằng các đảo CpG (hình chữ nhật màu xanh lá cây). Chữ ký giống như bộ khởi động (EH38E1415811) và chữ ký giống bộ tăng cường gần nhất (EH38E14112) (hình chữ nhật màu đỏ và màu cam tương ứng) đã được mô tả trong vùng này.

Chúng tôi đã xác định được bốn SNP (rs144056491, rs61822602, rs56152218 và rs9438393) trong chuỗi này. Tại rs144056491, việc tìm kiếm trong trình tự tham chiếu và sau đó trong trình tự với biến thể đã dẫn đến việc xác định vị trí gắn kết cho yếu tố phiên mã p50. Tại rs9438393, việc tìm kiếm đã dẫn đến việc xác định vị trí liên kết cho yếu tố phiên mã FREAC-4 (alen A). Tuy nhiên, không có vị trí liên kết nào được phát hiện trong trình tự biến thể (alen G). Tại cùng một SNP, alen G cho phép liên kết SP1. Tại rs56152218, alen T trội cho phép liên kết Gata2 và alen phụ của YY1.

For more information:1950477648nn@gmail.com