Đánh giá hàng năm về dược lý và độc chất học Phần 2

Các flavon đồng phân có 2-các nhóm thế aryl trên một lõi 4H-chromen-4-và các hợp chất này được chuyển hóa tiếp thành các phytoestrogen khác nhau. Baicalein xuất hiện trong một loại thảo mộc được sử dụng trong y học cổ truyền Trung Quốc và với một nhóm thế 2-phenyl đơn giản, có chức năng như một chất đối kháng GPER để giảm sự di chuyển, bám dính và xâm lấn của E2-trong các tế bào ung thư vú (66) và ngăn chặn sự xâm lấn tế bào do E2-gây ra và kích hoạt và biểu hiện và kích hoạt matrix metallicoproteinase-9 (67).

Isoflavone là hợp chất tự nhiên được tìm thấy rộng rãi trong nhiều loại rau và trái cây, chẳng hạn như dưa chuột, hành tây, măng tây và cà chua. Trong những năm gần đây, ngày càng có nhiều nghiên cứu khoa học chỉ ra rằng isoflavone là dưỡng chất rất có lợi, giúp nâng cao khả năng miễn dịch của con người.

Đầu tiên, isoflavone là chất chống oxy hóa có thể vô hiệu hóa các gốc tự do, ức chế hoạt động của các gốc tự do và bảo vệ tế bào khỏi bị hư hại do oxy hóa. Tác dụng chống oxy hóa này có thể cải thiện hiệu quả khả năng miễn dịch của con người và giảm tỷ lệ mắc bệnh.

Thứ hai, flavonoid đồng phân hóa cũng có tác dụng ức chế viêm. Nghiên cứu đã chỉ ra rằng chứng viêm là gốc rễ của nhiều bệnh, bao gồm bệnh tim, đột quỵ, tiểu đường và ung thư, trong số những bệnh khác. Vì isoflavone có thể ức chế phản ứng viêm, đóng vai trò quan trọng trong việc bảo vệ sức khỏe con người.

Cuối cùng, isoflavone cũng có thể thúc đẩy sự biệt hóa và tăng sinh tế bào, tăng cường chức năng miễn dịch và giúp cơ thể sản xuất nhiều kháng thể và tế bào miễn dịch hơn, từ đó tăng cường khả năng miễn dịch của cơ thể.

Nói chung, isoflavone là một chất dinh dưỡng rất quan trọng có thể cải thiện khả năng miễn dịch của con người và giảm tỷ lệ mắc bệnh. Vì vậy, chúng ta nên chú ý kết hợp hợp lý cơ cấu chế độ ăn uống và tăng cường thực phẩm chứa isoflavone, để duy trì trạng thái thể chất và tinh thần khỏe mạnh. Từ quan điểm này, chúng ta cần cải thiện khả năng miễn dịch của mình. Cistanche có thể cải thiện đáng kể khả năng miễn dịch vì Cistanche cũng có tác dụng chống vi rút và chống ung thư, có thể tăng cường khả năng chiến đấu của hệ thống miễn dịch và cải thiện khả năng miễn dịch của cơ thể.

Nhấp vào lợi ích sức khỏe của cistanche

Catechin polyphenolic như (-)-epicatechin có trong trà xanh, ca cao và một số loại trái cây và đã thu hút sự chú ý đáng kể về lợi ích sức khỏe tiềm năng của chúng. (-)-Epicatechin đã kích hoạt các con đường truyền tín hiệu GPER để giãn mạch tương tự như G-1 (68) và kích thích quá trình sinh học ty thể trong cơ xương chuột (69). Các dẫn xuất propargylic ether tổng hợp của (-)-epicatechin giữ lại hoạt tính trong con đường eNOS/NO và, khi được cố định, có chức năng như một cột ái lực để kéo GPER xuống từ chiết xuất protein của các tế bào nội mô, xác nhận thêm (-)-epicatechin như một phối tử GPER (70).

Anthocyanin là một loại flavonoid có màu sắc đa dạng được tìm thấy trong trái cây và rượu vang đỏ được quan tâm vì giá trị dinh dưỡng và lợi ích tiềm năng đối với bệnh mạch máu. Aglycone delphinidin và glycosyl delphinidin 3-glucoside tương đương nhau trong việc tạo ra phản ứng giãn mạch nhanh qua trung gian NO ở chuột cống đực và phản ứng này được bắt chước bằng tưới máu mô bằng G-1 hoặc E2 và giảm đáng kể khi điều trị với G36, liên quan đến GPER trong lộ trình này (71).

Zearalenone là một macrolactone phenolic được tạo ra bởi độc tố nấm mốc trong ngũ cốc và ngũ cốc và được chuyển hóa thành rượu epimeric - và -zearalenone. Với sự phổ biến rộng rãi, các hợp chất này được tiêu thụ bởi động vật và con người, làm dấy lên mối lo ngại về tác dụng của estrogen đối với hệ thống sinh sản, các độc tính khác và vai trò tiềm ẩn trong sự phát triển của bệnh ung thư phụ thuộc vào hormone. Zearalenone là một chất chủ vận GPER, và việc tiếp xúc với các tuyến và tế bào tuyến yên của lợn đã gây ra sự biểu hiện gia tăng của RNA thông tin GPER, nhưng không phải là ER / , cùng với việc kích hoạt các con đường GPER/PKC/p38 để điều chỉnh lại microRNA miR-7, nhắm mục tiêu gen FOS, dẫn đến ức chế tổng hợp và bài tiết hormone kích thích nang trứng, dẫn đến dị tật sinh sản (72, 73). Trong các dòng tế bào ung thư ruột kết, thường không được coi là nhạy cảm với hormone, zearalenone đã thúc đẩy sự phát triển của tế bào và sự phát triển của chu kỳ tế bào không phụ thuộc vào neo, điều này đã bị G15 ức chế, thông qua MAPK và tác nhân tạo con đường Hippo YAP1, cung cấp một cơ chế để thúc đẩy sự phát triển của ung thư ruột kết ( 74).

Nhiều lớp cấu trúc của các hóa chất tổng hợp gây rối loạn nội tiết là phối tử cho GPER, và một phương pháp sàng lọc dược lý đã được phát triển để phân biệt các hoạt động của chất chủ vận/đối kháng GPER. Phương pháp này sử dụng hình ảnh tế bào sống để theo dõi những thay đổi về hình thái của tế bào nguyên bào sợi người MR5C để đáp ứng với G-1 và G15 để đánh giá hoạt động GPER (75). Bisphenol được sản xuất công nghiệp và được đưa vào nhiều sản phẩm tiêu dùng trên quy mô lớn trên toàn thế giới và là một trong những loại hợp chất gây rối loạn nội tiết quan trọng nhất. Các chất tương tự này thường thể hiện ái lực gắn kết tương đối cao hơn đối với GPER so với ER và bắt đầu các đường truyền tín hiệu ngoài hạt nhân ở liều thấp thách thức sự chỉ định cổ điển của chúng là estrogen yếu (76, 77). BPAF tương tự bisphenol flo hóa có ái lực với GPER cao gấp 9 lần so với hợp chất gốc, được xác định bằng cách sử dụng thử nghiệm gắn kết cạnh tranh huỳnh quang trong các tế bào SKBR3 biểu hiện GPER và các hiệu ứng không di truyền qua trung gian GPER được quan sát thấy ở nồng độ 10-nM (78) . Khi các nhà sản xuất chuyển sang các lựa chọn thay thế không chứa BPA bằng các chất tương tự như sulfone BPS, mối lo ngại về hoạt động của estrogen vẫn còn và đảm bảo nghiên cứu sâu hơn trong bối cảnh rộng lớn của các thụ thể liên quan và tăng cường giám sát và đánh giá rủi ro.

Các hợp chất nhắm mục tiêu GPER tổng hợp

Việc phát hiện ra rằng GPER có thể đóng một vai trò trong hoạt động của các hợp chất estrogen (19–21, 79) đã đặt ra nhu cầu cấp thiết đối với các công cụ dược lý mới để phân biệt giữa hoạt động của ER / và GPER. Những thách thức trong việc thu được các cấu trúc phân giải nguyên tử cho các GPCR gắn màng và việc không có cấu trúc GPER như vậy, là những trở ngại đáng kể đối với các phương pháp dựa trên cấu trúc đang tìm cách thiết kế và tối ưu hóa các hợp chất nhắm mục tiêu GPER. Các phương pháp sàng lọc ảo và phân tử sinh học kết hợp đã dẫn đến việc phát hiện ra chất chủ vận GPER đầu tiên và được nghiên cứu rộng rãi nhất cho đến nay, G-1 (80) (Hình 3).

Chiến lược này sử dụng màn hình tính toán dựa trên phối tử của thư viện hợp chất gồm 10,000-thành viên cho sự tương đồng về cấu trúc với E2 để xếp hạng các hợp chất cho các thử nghiệm gắn kết cạnh tranh tế bào học dòng chảy dựa trên tế bào, sử dụng chất tổng hợp huỳnh quang E2- thăm dò để phân biệt các hợp chất thể hiện liên kết GPER chọn lọc liên quan đến các phân nhóm thụ thể hạt nhân (80). Ứng dụng tiếp theo của hóa dược tổng hợp cho các nghiên cứu cấu trúc-hoạt động của giàn giáo tetrahydro-3Hcyclopenta[c]quinoline dẫn đến việc xác định chất đối kháng GPER đầu tiên, G15 (81) và chất tương tự cải tiến, G36 (82). Hoạt động, tính chọn lọc và sự phụ thuộc vào GPER của G-1 đã được chứng minh trong một số dòng tế bào ER âm tính, bao gồm SKBR3 (ung thư vú) (19), Hec50 (ung thư nội mạc tử cung) (83) và MCF10A (vú bình thường). epithelium) (84), sử dụng các phương pháp loại bỏ RNA can thiệp nhỏ (32, 83, 84) cũng như trong nhiều hệ thống ở chuột loại bỏ GPER (KO) (85).

Cho đến nay, hoạt động của các hợp chất này, khi được kiểm tra, không có trong tế bào và chuột thiếu GPER (85), ngoại trừ các tác dụng được báo cáo đối với tubulin ở nồng độ cao (3–50 μM) (86, 87). Các hợp chất chuỗi G chọn lọc GPER đã được xác thực này có sẵn trên thị trường dưới dạng hỗn hợp racemic và đã cho phép áp dụng các phương pháp tiếp cận sinh học phân tử và nhiều nghiên cứu in vitro và in vivo để mô tả đặc điểm của các phối tử mới và phân biệt GPER với ER / theo nhiều con đường đa dạng loại tế bào, mô và cơ quan. Đồng phân đối ảnh (S, R, R) của G-1 [1-((3aS,4R,9bR)-4-(6-bromobenzo[d][1,3 ]dioxol5-yl)-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta[c]quinolin-8-yl)etan-1-one] thu được bằng phương pháp sắc ký đối kháng (chất lỏng hiệu năng cao) và đã trở thành loại thuốc mới nghiên cứu nhắm mục tiêu GPER đầu tiên (IND), LNS8801 (88), để đưa vào thử nghiệm lâm sàng ở người (https:// Clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT04130516).

Phương pháp được sử dụng để xác định các hợp chất chuỗi G cũng dẫn đến việc phát hiện ra hợp chất oxabicyclic AB-1, thể hiện cấu hình chọn lọc ngược và duy nhất so với các hợp chất chuỗi G, không liên kết hoặc ảnh hưởng đến hoạt động của GPER trong khi hoạt động như một chất chủ vận của ER/phản ứng/phiên mã bộ gen cổ điển (và đối kháng với các con đường truyền tín hiệu phi cổ điển nhanh chóng qua trung gian ER) (89). Tính chọn lọc này đặc biệt đáng chú ý khi nhiều hợp chất nhắm mục tiêu ER cũng tương tác với GPER; ví dụ, chất điều biến thụ thể estrogen chọn lọc (SERM) (4-hydroxy)tamoxifen (chất chuyển hóa có hoạt tính của tamoxifen được sử dụng trong thí nghiệm in vitro) là một chất chủ vận mạnh của GPER (20, 21, 90). Hợp chất lai diphenylacrylamide tamoxifen-raloxifene, STX, có liên quan về mặt cấu trúc, cũng đã kích hoạt GPER trong các tế bào vô tính hồi hải mã mHippoE-18 (37, 91).

Nỗ lực đáng kể đã tập trung vào việc phát triển các mô hình tương đồng tính toán cho GPER, đã cho phép nghiên cứu lắp ghép phân tử, mô phỏng động lực học phân tử và phương pháp sàng lọc ảo, như được mô tả trong các bài đánh giá gần đây (92–101). Mặc dù phạm vi bao quát chuyên sâu của chủ đề này nằm ngoài phạm vi của tổng quan này và việc mô tả đặc tính của nhiều hợp chất vẫn chưa đầy đủ, nhưng việc khảo sát các phối tử mới đã được xác định và tóm tắt những hiểu biết đi kèm liên quan đến liên kết và chức năng là điều nên làm.

Ý nghĩa cấu trúc của giàn giáo G-1 với tư cách là một dược điển đã được thiết lập thông qua một số chương trình tổng hợp tạo ra các dẫn xuất giữ lại liên kết GPER. Nhóm cyclopentene đã bão hòa và được thay thế bằng nhóm tetrahydrofuran và tetrahydropyranyl (98, 102, 103). Nhóm methylene đã được thay thế bằng các nhóm chức carboxylate và carboxamide (97, 104), và các dẫn xuất biaryl của 5-nhóm bromobenzo[1,3]dioxole đã được điều chế bằng liên kết chéo Suzuki–Miyaura (94). Trong một ví dụ khác, thuốc nhuộm huỳnh quang borondipyrromethene Difluoride (BODIPY) được liên hợp với vị trí 6-của 5-bromobenzo[1,3]nhóm dioxole bắt chước cấu trúc của G-1 và thể hiện phối tử cạnh tranh liên kết với GPER bằng 3H-E2 và G15 trong các ô SKBR3 (105). Indole-thiazole SAGZ5 được liên kết với amide được xác định bằng cách sàng lọc ảo mô hình dược điển 3D và được phát hiện là chất chủ vận GPER kích hoạt adenylate cyclase và sự hình thành cAMP sau đó trong các tế bào HL60 với các giá trị EC50 tương tự như giá trị của G-1 ( 106). Mô hình lắp ghép đề xuất rằng SAGZ5 liên kết trong cùng một vị trí kỵ nước như được lập mô hình cho G-1.

Một số chất đối kháng GPER bổ sung với một số điểm tương đồng về cấu trúc với G15 và G36 đã được xác định. Các hợp chất pyrrolobenzoxazinone PBX1 và PBX2 được xác định là phối tử GPER bằng các nghiên cứu liên kết cạnh tranh và ở nồng độ 10-μM đã ức chế sự tăng sinh tế bào SKBR3 và sự di chuyển tế bào của các nguyên bào sợi liên quan đến ung thư do 100 nM E2 và G-1 gây ra (107 ). Các hợp chất khác có liên quan đến cấu trúc như pyrrolo[1,2-a]quinoxaline và dihydopyrrolo[1,2-a]quinoxaline (PQO-14c và DHPQO-15g) đã được xác định với tư cách là chất đối kháng GPER bằng cách sử dụng mô hình tương đồng dựa trên thụ thể chemokine CXCR4 và bằng cách sàng lọc hầu như các hợp chất có chế độ liên kết tương tự như chuỗi hợp chất G (108). Các hợp chất này gây chết tế bào trong các tế bào MCF7 và SKBR3 biểu hiện GPER, với các chất tương tự cấu trúc thể hiện các hiệu ứng khác biệt trên sự biểu hiện của p53 và p21. Các chất tương tự liên quan đến cấu trúc của giàn giáo này đã ức chế sự tăng sinh tế bào trong các tế bào TNBC, với hoạt tính gia tăng của dẫn xuất dihydropyrrolo được quan sát thấy (109).

Một phương pháp lập mô hình tương đồng đã được sử dụng để thiết kế CIMBA anilin benzylic ức chế G-1-huy động canxi (110). Cấu trúc của CIMBA có thể được coi là một chất tương tự mạch hở của G36, giúp tăng tính linh hoạt về hình dạng và khả năng hòa tan trong nước so với giàn quinoline. Việc tiêm CIMBA vào màng bụng ở mô hình chuột bị cắt bỏ buồng trứng đã ngăn chặn E2-sỏi mật do cholesterol gây ra theo cách phụ thuộc vào liều lượng. Những kết quả này khuyến khích nghiên cứu sâu hơn về chất đối kháng GPER để phát triển các loại thuốc mới điều trị bệnh sỏi mật cholesterol ở phụ nữ.

Một peptit tương ứng với các gốc 295–311 từ vùng bản lề/miền AF2 của ER (được gọi là ER 17p) gây ra quá trình chết theo chương trình trong các tế bào ung thư vú và thúc đẩy hồi quy trong mô hình ghép ngoại lai khối u âm tính ER (111). Peptide này được đề xuất là chất chủ vận nghịch đảo của GPER, làm giảm quá trình phosphoryl hóa EGFR và ERK1/2, giảm biểu hiện c-fos và tạo ra sự điều hòa giảm phụ thuộc proteasome của GPER (112). Hoạt động này được sao chép bởi PLMI tetrapeptit tổng hợp ngắn, dựa trên đầu N của peptit lớn hơn, và khi xem xét lần đầu, các peptit này có vẻ khác biệt rõ rệt so với các giàn giáo dị vòng khác, các nghiên cứu lắp ghép phân tử đã gợi ý mối tương quan trong liên kết GPER dự đoán các vị trí của hợp chất đối kháng dị vòng PBX-1 (112).

CƠ HỘI ĐIỀU TRỊ CHO GPER CHỌN CHỌN LIGANDS Ung thư

GPER được thể hiện trong một loạt các bệnh ung thư ở người, cho thấy các vai trò có thể có trong chẩn đoán, tiên lượng hoặc nhắm mục tiêu hoạt động hoặc biểu hiện của nó như là các can thiệp điều trị. Biểu hiện của GPER đã được ghi nhận trong các bệnh ung thư ở người (hoặc các dòng tế bào) như vú, nội mạc tử cung, buồng trứng, tuyến tiền liệt, tuyến tụy, tuyến giáp, ruột kết, phổi, thận và khối u ác tính, trong số nhiều bệnh khác (đã xem xét trong 113). Trong nhiều dòng tế bào ung thư, bao gồm vú (84), nội mạc tử cung (114), tuyến giáp (115) và buồng trứng (116), G-1 thúc đẩy sự tăng sinh và các con đường truyền tín hiệu liên quan (Hình 4). Tuy nhiên, sự ức chế tăng sinh cũng đã được báo cáo ở vú (117), khối u ác tính (118), tuyến tiền liệt (119, 120), tuyến tụy (121) và các dòng tế bào ung thư khác. Trong một mô hình ung thư tuyến tiền liệt xenograft ở chuột bao gồm cả ung thư nhạy cảm với androgen và ung thư kháng thiến, G-1 đã ức chế sự tiến triển của ung thư nhưng chỉ ở bệnh kháng thiến (119, 120). Sự khác biệt về cơ chế tăng sinh tế bào cũng như nồng độ G-1 được sử dụng có thể giải thích cho những khác biệt trong ống nghiệm này.

Ở người, biểu hiện GPER tương quan với kết quả xấu ở ung thư vú (122–124), nội mạc tử cung (125) và ung thư buồng trứng (126). Biểu hiện GPER tăng lên ở các di căn ung thư vú so với các khối u nguyên phát phù hợp (127, 128) nhưng thật thú vị là chỉ ở những phụ nữ được điều trị bằng tamoxifen (128). Biểu hiện GPER cũng tương quan với việc giảm ức chế tăng trưởng khối u ở các khối u vú dương tính với ER-/GPER nguyên phát được điều trị bằng tamoxifen so với ức chế aromatase. Sự khác biệt này không có ở các khối u vú nguyên phát dương tính với ER không biểu hiện GPER (123, 124). Vai trò của biểu hiện GPER toàn cầu đã được đánh giá trong mô hình chuột MMTV-PyMT về sự hình thành khối u tuyến vú tự phát. So với chuột hoang dã, chuột GPER KO tạo ra các khối u nhỏ hơn với khả năng di căn giảm, điều này cho thấy rằng, trong cơ thể sống, GPER có chức năng nguyên sinh (129). Cho dù phát hiện này là do biểu hiện trong tế bào khối u hoặc tế bào cơ địa (ví dụ, tế bào miễn dịch hoặc nguyên bào sợi) vẫn chưa được biết.

Là chất chủ vận của GPER, tác dụng của (4-hydroxy)tamoxifen đối với (tế bào) ung thư vú đã được kiểm tra rộng rãi và rất phức tạp. Các tế bào MCF7 kháng tamoxifen sinh sôi nảy nở để đáp ứng với tamoxifen thông qua con đường phụ thuộc vào GPER (127, 130), con đường này đã bị chặn bởi cách loại bỏ GPER hoặc điều trị G15 (81, 127). Tamoxifen gợi ra sự chuyển vị trong tế bào chất của yếu tố phiên mã proapoptotic Foxo3, do đó có thể góp phần vào cơ chế kháng thuốc (32, 90). Tamoxifen cũng gây ra sự di cư của tế bào ung thư vú (131) và tăng biểu hiện aromatase trong các tế bào kháng tamoxifen (132) thông qua GPER. In vivo, xenograft MCF7 kháng tamoxifen lấy lại độ nhạy cảm với tamoxifen khi điều trị bằng G15 (127). Các tế bào ung thư vú nhạy cảm G15 với doxorubicin bằng cách ức chế quá trình chuyển đổi biểu mô-trung mô (133). Cuối cùng, G-1 (cũng như tamoxifen và fulvestrant) làm tăng khả năng tiêu diệt qua trung gian tế bào giết người tự nhiên đối với cả tế bào ung thư vú ER âm tính và ER dương tính, cho thấy một vai trò khả thi khác của GPER trong điều hòa miễn dịch (134).

In vivo, tác dụng của chất chủ vận và chất đối kháng GPER rất phức tạp do sự biểu hiện rộng rãi của GPER ngoài các tế bào khối u, bao gồm cả các tế bào mô đệm và miễn dịch liên quan đến khối u (như nguyên bào sợi, tế bào mỡ và tế bào mạch máu). Tác dụng chống viêm của GPER và G-1 có thể ảnh hưởng đến sự khởi đầu và tiến triển sớm của ung thư, bằng chứng là sự hình thành khối u gan do viêm tăng tốc ở chuột thiếu GPER (135). Biểu hiện GPER trong các nguyên bào sợi liên quan đến ung thư vú cũng cho thấy vai trò trong sự tiến triển của ung thư (136–138), nơi nó thúc đẩy sự di cư và xâm lấn của các tế bào ung thư (139–141). Tế bào mỡ trong các mô giàu chất béo như vú và người béo phì (142) cũng góp phần vào quá trình sinh ung thư của nhiều bệnh ung thư (143). Các tế bào mỡ biểu hiện aromatase, làm tăng nồng độ estrogen cục bộ cũng như nhiều adipokine và các cytokine và hormone tiền viêm nói chung có thể thúc đẩy quá trình hình thành khối u. Vì G-1 làm giảm béo phì và rối loạn chức năng trao đổi chất (144), viêm nhiễm (113, 145) và nhiễm độc tim do hóa trị liệu (146), nó có thể làm giảm tỷ lệ mắc hoặc cải thiện kết quả ở bệnh ung thư vú và các bệnh ung thư khác thông qua các cơ chế đa dạng.

GPER cũng đóng một vai trò quan trọng trong nhiều loại ung thư khác. G-1 giảm sự hình thành khối u ở gan, một phần bằng cách ức chế quá trình viêm và xơ hóa (135). Ngược lại, trong ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, gánh nặng khối u tăng lên khi điều trị bằng E2 hoặc G-1 và giảm khi điều trị bằng G15 (147, 148). Trong các tế bào khối u ác tính, G-1 (cũng như tamoxifen) đã ức chế sự tăng sinh trong ống nghiệm (149) và khi kết hợp với liệu pháp kháng thể kháng PD-1, mồi G-1 dẫn đến giảm khối u tăng trưởng, cải thiện đáng kể khả năng sống sót của những con chuột mang khối u ác tính (118). Sự kết hợp G-1 với liệu pháp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch cũng cho thấy hiệu quả trong các mô hình ung thư tuyến tụy (121). Những liệu pháp kết hợp này dẫn đến trí nhớ miễn dịch, bảo vệ chống lại sự tái phát của khối u, cho thấy tác dụng rộng rãi trong khối u và tế bào miễn dịch (118). Những nghiên cứu này đã dẫn đến việc IND phê duyệt G-1 trong bệnh ung thư và sau đó bắt đầu thử nghiệm lâm sàng Giai đoạn I đầu tiên của G-1 vào năm 2019 (https://clinicaltrials.gov/ct2/ show/NCT04130516).

Hệ tim mạch

Estrogen đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa chức năng tim mạch và do đó, các thụ thể của chúng đại diện cho các mục tiêu tiềm năng cho các can thiệp điều trị trong nhiều bệnh tim mạch, bao gồm nhồi máu cơ tim (bệnh tim mạch vành), xơ vữa động mạch, tăng huyết áp động mạch và động mạch phổi và suy tim. (Các) vai trò của estrogen được minh họa bằng tỷ lệ mắc bệnh tăng huyết áp và bệnh động mạch vành ở phụ nữ tiền mãn kinh thấp hơn so với nam giới cùng độ tuổi và sự gia tăng đáng kể cả hai bệnh sau khi mãn kinh (150, 151). Vai trò của GPER trong việc điều chỉnh chức năng tim mạch và bệnh tật đã được chứng minh rộng rãi bằng cách sử dụng G-1 và bao gồm điều hòa huyết áp, sự hình thành mạch, chức năng cơ tim và viêm (152).

G-1, giống như E2, gây giãn mạch chủ yếu thông qua sản xuất oxit nitric trong nhiều mạch (của động vật gặm nhấm, lợn và nguồn gốc con người) và hạ huyết áp cấp tính ở chuột, một tác dụng không có ở chuột GPER KO (31, 71, 153–155). Ở bệnh tăng huyết áp phụ thuộc vào muối có rối loạn chức năng tâm trương sớm (suy tim với phân suất tống máu được bảo tồn), sử dụng chuột mRen2.Lewis, điều trị bằng G-1 mãn tính đã cải thiện sự thư giãn của cơ tim ở phụ nữ còn nguyên vẹn buồng trứng và phụ nữ đã cắt bỏ buồng trứng và giảm phì đại cơ tim và thành mạch dày, trong trường hợp không có thay đổi rõ rệt về huyết áp (156, 157). Tác dụng điều trị tương tự của G-1 xảy ra ở chuột già (158) và chuột tăng huyết áp do AngII gây ra (159).

Điều trị G-1 (trong 2 tuần lúc 14 tháng tuổi) cũng đảo ngược chứng tăng huyết áp ở chuột cái sinh trưởng trong tử cung – con cái bị hạn chế (nghĩa là nhẹ cân) xảy ra khi lớn tuổi (160). Ngoài các tác động của chủ nghĩa chủ vận GPER thông qua G-1, G36 đã ngăn chặn chứng tăng huyết áp do AngII gây ra ở chuột thông qua một cơ chế duy nhất do sự điều hòa giảm của Nox1 với việc thiếu sản xuất các loại oxy phản ứng sau đó liên quan đến co mạch do AngII gây ra và do đó tăng huyết áp (161). Trong một mô hình chuột mắc bệnh cơ tim do tiểu đường, huyết áp động mạch trung bình, trọng lượng tim, các chỉ số nguy cơ xơ vữa và tim mạch đã được cải thiện nhờ điều trị bằng E2 và G-1, với tác dụng có lợi của E2 bị ức chế bởi G15 (162). Ngoài tăng huyết áp động mạch, G-1 còn có hiệu quả trong điều trị tăng huyết áp động mạch phổi, đảo ngược cả sai lệch chức năng cơ tim và cơ xương ở chuột cái (163) và chuột đực (164) đã cắt bỏ buồng trứng.

Xơ vữa động mạch, có thể dẫn đến bệnh động mạch vành, do nồng độ lipid trong máu tăng cao và tình trạng viêm mãn tính. G-1 được bảo vệ chống lại sự phát triển của xơ vữa động mạch thông qua nhiều hành động trong cả mô hình do chế độ ăn kiêng (165) và mô hình di truyền (166). Đầu tiên, G-1 giảm mức cholesterol trong huyết tương (xem bên dưới) (144). Thứ hai, G-1 gây ra sự biệt hóa và ức chế sự tăng sinh tế bào cơ trơn mạch vành (167). Thứ ba, G-1 giảm viêm trong mô hình xơ vữa động mạch do chế độ ăn kiêng gây ra ở chuột (165). Phù hợp với vai trò chống viêm đối với GPER, chuột GPER KO biểu hiện sự tích tụ ngày càng tăng của các tế bào viêm cũng như xơ vữa động mạch ở cả chuột còn nguyên vẹn buồng trứng và chuột đã cắt bỏ buồng trứng (165). Thứ tư, G-1, cũng như E2, kích thích sản xuất oxit nitric trong các tế bào nội mô của con người (cả hai đều bị ức chế bởi G36) (165) và tăng cường giãn mạch (166). Rối loạn chức năng nội mô và giảm sản xuất NO là dấu hiệu của chứng xơ vữa động mạch và bệnh mạch máu (151, 168).

Nội tiết và Chuyển hóa

Cân bằng nội môi trao đổi chất được quy định khác nhau ở nam và nữ (169, 170), với phụ nữ tiền mãn kinh có tỷ lệ mắc bệnh béo phì và tiểu đường thấp hơn so với nam giới cùng độ tuổi. Những tác dụng bảo vệ này, có lẽ là kết quả của estrogen, sẽ mất đi sau thời kỳ mãn kinh (171, 172). Sự khác biệt giới tính này, cũng như ảnh hưởng của việc thiếu hụt estrogen, cũng xuất hiện ở chuột (173, 174). Liệu pháp thay thế estrogen ở phụ nữ sau mãn kinh, cũng như ở những con chuột bị cắt bỏ buồng trứng, có thể làm giảm bớt tình trạng tăng cân và các tác động chuyển hóa bất lợi liên quan của nó (173–176).

Biểu hiện GPER có liên quan đến trọng lượng cơ thể, tiêu hao năng lượng và cân bằng nội môi glucose. Điều này được chứng minh bằng thực tế là chuột GPER KO có biểu hiện tăng trọng lượng cơ thể và tích mỡ (ở cả nội tạng và kho dưới da), rối loạn lipid máu, kháng insulin và không dung nạp glucose (153, 177–180). Việc GPER điều chỉnh quá trình trao đổi chất cơ bản đã được kết luận từ thực tế là không quan sát thấy sự thay đổi nào trong lượng thức ăn hàng ngày ở trạng thái ổn định hoặc hoạt động vận động, nhưng mức tiêu hao năng lượng giảm ở chuột GPER KO, phù hợp với quan sát về sự giảm biểu hiện mô mỡ màu nâu của các gen sinh nhiệt tách protein 1 và 3-thụ thể adrenergic (177, 179). Điều thú vị là, mặc dù không có sự khác biệt tổng thể về lượng thức ăn, chuột cái GPER KO biểu hiện độ nhạy cảm thấp hơn đối với sự ức chế ăn uống ngắn hạn của leptin và cholecystokinin (179). Phù hợp với hiệu ứng này, việc điều trị bằng G-1 đối với những con chuột bị cắt bỏ buồng trứng dẫn đến giảm lượng thức ăn cấp tính thoáng qua (181).

Sử dụng các mô hình béo phì thông qua thiếu hụt estrogen (tức là cắt bỏ buồng trứng) hoặc chế độ ăn nhiều chất béo (HFD), điều trị G-1 mãn tính sau khi tăng cân dẫn đến giảm cân và giảm mô mỡ, cải thiện mức độ lipid lưu thông và tăng tiêu hao năng lượng mà không có thay đổi trong tiêu thụ thực phẩm hoặc vận động (144). Tương tự, không quan sát thấy sự thay đổi nào về khối lượng nạc hoặc mật độ xương/hàm lượng khoáng chất. Ở cả mô mỡ trắng và nâu, cũng như cơ xương, phương pháp điều trị bằng G-1 làm tăng sự biểu hiện của các gen liên quan đến quá trình sinh học ty thể và quá trình oxy hóa axit béo đồng thời làm giảm sự biểu hiện của nhiều gen liên quan đến chứng viêm, tình trạng thiếu oxy và sự hình thành mạch ( 144). Điều quan trọng là, như đã quan sát trước đây (165), điều trị bằng G-1 đối với chuột bị cắt bỏ buồng trứng không dẫn đến tình trạng thấm sữa ở tử cung (144), như xảy ra khi bổ sung estrogen (182).

Chuột GPER KO cũng có biểu hiện glucose huyết tương cao hơn và suy giảm độ nhạy insulin và khả năng dung nạp glucose cũng như khiếm khuyết bài tiết insulin được kích thích bằng glucose và estrogen (177–179). Trong một mô hình bệnh tiểu đường týp 1 do streptozotocin gây ra, những con chuột cái GPER KO biểu hiện lượng insulin tuyến tụy và tế bào tuyến tụy giảm cũng như lượng đường trong máu cao hơn (183). Ngoài việc thúc đẩy sự sống sót của đảo nhỏ (183), sự tiết insulin qua trung gian GPER ở các đảo nhỏ bị cô lập để đáp ứng với E2 và G-1, cả hai đều bị giảm do ức chế GPER với G15 hoặc trong các đảo nhỏ từ chuột GPER KO (184). Cuối cùng, chuột hoang dã được cắt bỏ buồng trứng nhưng không phải chuột GPER KO đã đáp ứng với điều trị bằng estrogen cấp tính và mãn tính với sự cân bằng nội môi glucose được cải thiện, cho thấy thêm vai trò của GPER đối với chức năng của estrogen in vivo (178, 179).

Các mô hình được mô tả ở trên cũng dẫn đến rối loạn chức năng trao đổi chất, bao gồm kháng insulin và không dung nạp glucose. Điều trị bằng G-1 cũng dẫn đến cải thiện cân bằng nội môi glucose, được thể hiện qua các xét nghiệm dung nạp glucose và insulin, đồng thời giảm nồng độ glucose và insulin lúc đói (144). Sử dụng phương pháp cắt bỏ buồng trứng, streptozotocin và HFD để tạo ra mô hình chuột mắc bệnh tiểu đường loại 2 nghiêm trọng sau mãn kinh, một nghiên cứu cho thấy rằng điều trị bằng estrogen và G-1 đã cải thiện đường huyết lúc đói và HOMA-IR (đánh giá mô hình cân bằng nội môi đối với tình trạng kháng insulin), với tác dụng bổ ích của estrogen bị đảo ngược bởi G15 (162). GPER đó cũng có chức năng tăng cường tiết insulin ở người đã được chứng minh ở các đảo tụy được phân lập từ bệnh nhân đái tháo đường týp 2 nơi tăng tiết insulin do kích thích glucose, trong khi tiết glucagon và somatostatin giảm khi kích thích G-1 (185, 186) .

Hành động của các phối tử chọn lọc GPER trong các hệ thống khác

GPER được thể hiện và đóng nhiều vai trò trong da. Vai trò của GPER trong quá trình hình thành sắc tố do estrogen gây ra cho thấy các chất điều hòa GPER có thể tìm thấy các ứng dụng trong bệnh sạm da và các rối loạn sắc tố da khác (187, 188). Trong nhiễm trùng da và mô mềm do Staphylococcus aureus, G-1 làm giảm hoại tử hạ bì, có thể thông qua giảm tích tụ bạch cầu trung tính tổng thể và tăng thanh thải vi khuẩn trong trường hợp không có tác dụng diệt khuẩn trực tiếp (189). Sự khác biệt về giới tính được quan sát và vai trò của estrogen trong việc chữa lành vết thương (190, 191), cùng với việc giảm khả năng chữa lành ở chuột GPER KO (R. Ko, O. Davidson, K. Ahmed, R. Clark, J. Brandenburg, et al., kết quả chưa được công bố), đề xuất các cơ hội bổ sung cho liệu pháp chủ vận GPER trong điều kiện da và chữa lành vết thương.

Liên quan đến hệ thống gan mật, estrogen có nhiều chức năng ở cả gan và túi mật, bảo vệ chức năng gan và giảm viêm gan nhiễm mỡ, đồng thời thúc đẩy hình thành sỏi mật. Estrogen và genistein, một phần thông qua GPER, bảo vệ tế bào gan khỏi rối loạn chức năng ty lạp thể và tích tụ chất béo trung tính (192). DHEA, thông qua chuyển đổi thành estrogen, sau đó hoạt động thông qua GPER, làm giảm viêm gan nhiễm mỡ không do rượu ở chuột (47). Sự hình thành sỏi mật do estrogen thúc đẩy liên quan đến cả GPER và ER, với các con đường kết tinh cholesterol riêng biệt cho hai thụ thể được mô tả (193). Hơn nữa, ở chuột GPER KO, không có sự hình thành sỏi mật, trong khi nó lại tăng lên khi điều trị ở chuột hoang dại bằng estrogen và G-1 (193, 194). Ngược lại, sự hình thành sỏi mật đã giảm nhờ các chất đối kháng GPER chọn lọc như chất tương tự G36, CIMBA, gợi ý rằng việc nhắm mục tiêu GPER bằng chất đối kháng có thể là cơ hội điều trị cho tình trạng này (110).

Trong đường tiêu hóa, G-1 làm giảm chức năng vận động (nghĩa là co bóp cơ và do đó là vận động), đau nội tạng (195, 196) và tổn thương do tái tưới máu sau thiếu máu cục bộ/tái tưới máu do giảm tổn thương tế bào mật của ruột kết (197). G-1 cũng làm giảm tỷ lệ tử vong và tổn thương mô trong mô hình bệnh Crohn (198) và kích hoạt GPER cũng làm giảm tình trạng viêm ruột trong mô hình viêm đại tràng cấp tính, dẫn đến cải thiện chức năng hàng rào niêm mạc ruột (199, 200). Biểu hiện đường ruột của GPER dường như tăng lên trong bệnh Crohn (198), viêm loét đại tràng (201) và hội chứng ruột kích thích (202).

GPER điều chỉnh nhiều khía cạnh của chức năng thận, bao gồm trương lực mạch máu động mạch thận và động mạch gian thùy (203, 204). Estrogen và G-1, thông qua kích hoạt GPER, đã kích thích hoạt động của H+-ATPase trong các tế bào xen kẽ ở ống thận (205) và điều hòa bài tiết Na cộng với in vivo (206). Icariin, một chất chủ vận GPER, bảo vệ các tế bào vỏ thận khỏi quá trình chết theo chương trình (207), và trong bệnh thận do tăng huyết áp, G-1 làm giảm protein niệu mà không kèm theo những thay đổi về huyết áp (208, 209). G-1 cũng làm giảm tổn thương tế bào thận do điều trị bằng methotrexate (210). Thật thú vị, chuột GPER KO biểu hiện giảm đáng kể xơ hóa thận và bệnh thận liên quan đến tuổi tác, có thể thông qua quy định của Nox1, như được quan sát thấy ở tim và mạch máu, cho thấy vai trò điều trị đối với thuốc đối kháng GPER trong bệnh thận mãn tính (161, 211).

Nhiều tác dụng tốt của estrogen trong các mô và bệnh không sinh sản dường như liên quan đến tác dụng chống viêm mà ít nhất một phần được trung gian thông qua GPER, được biểu hiện rộng rãi trong các tế bào miễn dịch (145). Phù hợp với điều này, chuột GPER KO biểu hiện tình trạng viêm gia tăng ở nhiều mô hình (135, 165, 177, 179, 212), trong khi việc sử dụng G-1 làm giảm viêm ở nhiều mô hình chuột, bao gồm dị ứng phổi với phản ứng quá mức của đường thở (213), béo phì mãn tính và tiểu đường (144), bệnh viêm ruột (198, 214) và bệnh thần kinh mãn tính (212, 215–218). Trong số các hành động của nó, G-1 thúc đẩy sản xuất cytokine kháng viêm IL-10 trong các tế bào Th17 (219, 220) và giảm sản xuất các cytokine do lipopolysacarit gây ra trong đại thực bào (217). Hoạt động của GPER cũng đủ để bảo vệ sự phát triển của thai nhi và khả năng sống sót của trẻ sơ sinh trong thời gian mẹ bị nhiễm trùng và viêm nhau thai, gợi ý một con đường trị liệu thông qua G-1 (221).

GPER đóng vai trò quan trọng trong hệ thống thần kinh trung ương và ngoại vi, như đã được chứng minh bằng một loạt các hoạt động bảo vệ của G-1 trong các bệnh thần kinh/thoái hóa thần kinh cấp tính và mãn tính (218). Trong mô hình bệnh đa xơ cứng (thử nghiệm viêm não mô cầu tự miễn), G-1 vừa giảm mức độ nghiêm trọng vừa trì hoãn sự khởi phát của các triệu chứng thông qua việc giảm khả năng phản ứng miễn dịch (212, 217). Trong các mô hình của bệnh Alzheimer và Parkinson và sau chấn thương sọ não, G-1 đã cải thiện nhiều biện pháp đo lường chức năng thần kinh một phần bằng cách giảm viêm thần kinh (222–225). Trong các mô hình chấn thương não và tủy sống, G-1 cung cấp sự bảo vệ (223, 226, 227). Trong các mô hình đột quỵ, G-1 làm giảm kích thước vùng nhồi máu, tính thấm của hàng rào máu não và ức chế miễn dịch do đột quỵ (228–232) thông qua cải thiện tín hiệu sống sót của tế bào thần kinh (228, 233) và cải thiện chức năng vi mạch não (231), phục hồi autophagy trong tế bào hình sao (234) hoặc ức chế quá trình viêm vi mô qua trung gian TL4-TL (229). Kích hoạt GPER bằng G-1 cũng thể hiện tác dụng chống trầm cảm và giải lo âu (81, 235), được hỗ trợ bởi các nghiên cứu trên chuột GPER KO (236). Nhận thức, học tập, trí nhớ và các tác động hành vi khác (ví dụ: bệnh thần kinh) cũng được liên kết với GPER thông qua các hành động của G-1 (222, 224, 237–241).

KẾT LUẬN VÀ HƯỚNG TƯƠNG LAI
Kể từ lần xem xét cuối cùng của chúng tôi về dược lý của GPER vào năm 2015 (7), những tiến bộ đáng kể đã được thực hiện trong việc hiểu các chức năng của GPER và các ứng dụng tiềm năng của các phối tử nhắm mục tiêu GPER (cả chất chủ vận và chất đối kháng). Các hợp chất tự nhiên và tổng hợp mới đã được xác định là chất chủ vận và chất đối kháng của GPER, cho thấy vai trò của GPER trong tác dụng có lợi của phytoestrogen cũng như tác hại của chất gây rối loạn nội tiết. Việc tiếp tục xác định các hành động và ứng dụng GPER mới, thường được thể hiện thông qua việc sử dụng các phối tử nhắm mục tiêu GPER, trong hầu hết mọi hệ thống của cơ thể, báo trước các cơ hội phát triển trị liệu của các phối tử nhắm mục tiêu đó và sự cần thiết phải đánh giá tác dụng GPER của các loại thuốc hiện tại và đang phát triển . Với sự tiến bộ của các thử nghiệm lâm sàng từ G-1 đến Giai đoạn I/II vào năm 2020 đối với bệnh ung thư giai đoạn cuối (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04130516) và các cơ hội hấp dẫn trong các bệnh rối loạn chuyển hóa và tim mạch, thận và bệnh gan mật, chưa kể đến các bệnh miễn dịch, thần kinh, đường tiêu hóa và truyền nhiễm, các hợp chất nhắm mục tiêu GPER có thể được sử dụng rộng rãi trong dược điển.

TUYÊN BỐ CÔNG KHAI

Các tác giả là nhà phát minh về các bằng sáng chế của Hoa Kỳ liên quan đến các hợp chất chọn lọc GPER (7.875.721 và 8.487.100) và các ứng dụng của chúng (10.251.870; 10.471.047; 10.561.648; 10.682.341; và 10.980.785), đã được cấp phép cho Sandia Biotech, GPER G-1 phát triển Group và Linnaeus Therapeutics. Các tác giả được hưởng tiền bản quyền theo chính sách của trường đại học dành cho các nhà phát minh nhưng không có lợi ích cổ phần trong bất kỳ công ty cấp phép nào.

SỰ NHÌN NHẬN

Chúng tôi xin cảm ơn tất cả những người đã đóng góp kiến ​​thức trong lĩnh vực này và xin lỗi những người không thể trích dẫn công trình do hạn chế về độ dài. Các tác giả đã được hỗ trợ bởi các khoản trợ cấp R01 của Viện Y tế Quốc gia CA127731, CA163890 và CA194496; Phòng khám chạy thận Inc.; Trung tâm Nghiên cứu Y sinh Xuất sắc về Autophagy, Viêm và Chuyển hóa (P20 GM121176); và Trung tâm Ung thư Toàn diện của Đại học New Mexico (P30 CA118100).

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Santoro N, Epperson CN, Mathews SB. 2015.Các triệu chứng mãn kinh và cách quản lý.Endocrinol. Metab. lâm sàng. Bắc Am. 44:497–515

2. Mehta J, Kling JM, Manson JE. 2021. Rủi ro, lợi ích và phương thức điều trị của liệu pháp hormone mãn kinh: các khái niệm hiện tại. Đằng trước. nội tiết. 12:564781

3. Bắc Am. Mãn kinh Soc. Nội tiết tố Ther. Tuyên bố vị trí Tư vấn. Bảng điều khiển. 2018. Tuyên bố về vị trí liệu pháp hormone năm 2017 của Hiệp hội Mãn kinh Bắc Mỹ. Thời kỳ mãn kinh 25:1362–87

4. McDonnell DP, Wardell SE, Chang CY, Norris JD. 2021. Liệu pháp nội tiết thế hệ tiếp theo cho bệnh ung thư vú. J. Lâm sàng. ung thư. 39:1383–88

5. Haines CN, Wardell SE, McDonnell DP. 2021. Các liệu pháp nhắm mục tiêu vào thụ thể estrogen hiện tại và mới nổi trong điều trị ung thư vú. Tiểu luận Hóa sinh. 65:985–1001

6. Dahlman-Wright K, Cavailles V, Fuqua SA, Jordan VC, Katzenellenbogen JA, et al. 2006. Hiệp hội Dược lý Quốc tế. LXIV. Thụ thể estrogen. dược phẩm. Khải huyền 58:773–81

7. Prossnitz ER, Arterburn JB. 2015. Hiệp hội Dược lý Cơ bản và Lâm sàng Quốc tế. XVII. Thụ thể estrogen kết hợp với protein G và các bộ điều biến dược lý của nó. dược phẩm. Khải huyền 67:505–40

8. Fruzzetti F, Fidecicchi T, Montt Guevara MM, Simoncini T. 2021. Estetrol: một lựa chọn mới cho biện pháp tránh thai. J. Lâm sàng. y tế. 10:5625

9. Diamanti-Kandarakis E, Bourguignon JP, Giudice LC, Hauser R, Prins GS, et al. 2009. Hóa chất gây rối loạn nội tiết: một tuyên bố khoa học của Hiệp hội Nội tiết. nội tiết. Khải huyền 30:293–342

10. Lorand T, Vigh E, Garai J. 2010. Hoạt động nội tiết tố của các hợp chất estrogen không steroid có nguồn gốc từ thực vật và nhân tạo: phytoestrogen và xenoestrogen. Curr. y tế. hóa học. 17:3542–74

11. Cá bột CA, Bo E, Calamandrei G, Calza L, Dessi-Fulgheri F, et al. 2012. Các tác nhân gây rối loạn nội tiết: xem xét một số nguồn, tác động và cơ chế hoạt động đối với hành vi và hệ thống thần kinh nội tiết. J. Nội tiết thần kinh. 24:144–59

12. Song S, Guo Y, Yang Y, Fu D. 2022. Những tiến bộ trong sinh bệnh học và chiến lược điều trị loãng xương. dược phẩm. Có. 237:108168

13. Yang F, Li N, Gaman MA, Wang N. 2021. Raloxifene có tác dụng thuận lợi đối với hồ sơ lipid ở phụ nữ giải thích tác dụng có lợi của nó đối với nguy cơ tim mạch: phân tích tổng hợp các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng. dược phẩm. độ phân giải 166:105512

14. Nabieva N, Fasching PA. 2021. Điều trị nội tiết cho bệnh nhân ung thư vú được xem xét lại—lịch sử, tiêu chuẩn chăm sóc và khả năng cải thiện. Ung thư 13:5643

15. Wehling M. 1994. Các hoạt động nonenomic của các hormone steroid. Xu hướng Nội tiết. Metab. 5:347–53

For more information:1950477648nn@gmail.com