APOBEC3-gây đột biến qua trung gian ung thư: nguyên nhân, ý nghĩa lâm sàng và tiềm năng điều trị
Oct 17, 2023
trừu tượng
Enzym chỉnh sửa Apolipoprotein B mRNA, polypeptide xúc tác (APOBEC) là các cytosine deaminase liên quan đến khả năng miễn dịch bẩm sinh và thích nghi. Tuy nhiên, một số thành viên họ APOBEC cũng có thể khử amin trong bộ gen của vật chủ để tạo ra các đột biến gây ung thư. Các đột biến tạo ra, chủ yếu là dấu hiệu 2 và 13, xảy ra ở nhiều loại khối u và là một trong những dấu hiệu đột biến phổ biến nhất trong bệnh ung thư. Đánh giá này tóm tắt các bằng chứng hiện tại cho thấy APOBEC3 là tác nhân gây đột biến chính và phác thảo các tác nhân ngoại sinh và nội sinh gây ra biểu hiện và hoạt động đột biến của APOBEC3. Bài đánh giá cũng thảo luận về cách đột biến qua trung gian APOBEC3-tác động đến sự tiến hóa của khối u thông qua cả con đường gây đột biến và không gây đột biến, bao gồm cả việc tạo ra các đột biến điều khiển và điều chỉnh môi trường vi mô miễn dịch của khối u. Chuyển từ sinh học phân tử sang kết quả lâm sàng, bài đánh giá kết luận bằng cách tóm tắt ý nghĩa tiên lượng khác nhau của APOBEC3 đối với các loại ung thư và tiềm năng điều trị của chúng trong bối cảnh lâm sàng hiện tại và tương lai.
Từ khóa APOBEC, Ung thư, Đột biến soma, Di truyền mầm bệnh, Môi trường vi mô khối u, Dấu ấn sinh học, Liệu pháp miễn dịch
Cây cistanche thảo mộc Trung Quốc-Chống ung thư
Lý lịch
polypeptide (APOBEC) là một loại cytosine deaminase có 11 thành viên chính trong họ: APOBEC1, Deaminase kích hoạt (AID), APOBEC2, APOBEC3 (A–H) và APOBEC4. Việc ghép nối thay thế APOBEC3B, APOBEC3H và APOBEC3F tiếp tục đa dạng hóa siêu họ APOBEC [1–4]. Mặc dù tất cả các thành viên họ APOBEC đều có chung miền xúc tác được bảo toàn nhưng chúng có các chức năng, chất nền đột biến và kiểu biểu hiện mô riêng biệt [5]. Ví dụ, AID được biểu hiện trong các tế bào B đã hoạt hóa và tạo điều kiện đa dạng hóa kháng thể bằng cách khử các gen globulin miễn dịch [6]. Ngược lại, APOBEC1 được biểu hiện ở ruột non và chỉnh sửa mRNA để cho phép biểu hiện đặc hiệu mô của một loại protein đường tiêu hóa bị cắt ngắn nhưng có chức năng quan trọng [7–9]. APOBEC3 được biểu hiện rộng rãi hơn nhiều trên các mô của con người và khử amin - và do đó làm hỏng - bộ gen của virus như một phần của phản ứng miễn dịch bẩm sinh [10]. Mặc dù APOBEC3 bảo vệ tế bào khỏi bị nhiễm virus nhưng chúng cũng khiến DNA của vật chủ dễ bị đột biến. Quá trình gây đột biến qua trung gian APOBEC{19}}bắt đầu bằng quá trình khử amin bằng cytosine và tất cả APOBEC3 có thể khử amin DNA chuỗi đơn (ssDNA) với mức độ hoạt động enzyme khác nhau [11–13]. Chất nền ssDNA cho APOBEC3 có thể xuất hiện tạm thời trong bộ gen sợi đôi trong các quá trình tế bào bình thường như sao chép, phiên mã và sửa chữa bộ gen. Ví dụ, cả APOBEC3A và APOBEC3B đều có thể khử các mẫu chuỗi trễ trong quá trình sao chép DNA [14–16]. APOBEC3A cũng có thể tác động lên các vòng kẹp tóc hình thành trong quá trình sao chép DNA, trong khi APOBEC3B ưu tiên khử các vòng R trong quá trình phiên mã [17, 18]. APOBEC3G có thể hoạt động tương tự trên ssDNA trong quá trình phiên mã, đặc biệt là trong vòng 5′ UTR [15]. Ngoài ra, APOBEC3G đã được chứng minh là có khả năng khử amin ssDNA gấp và mở (Hình 1) [19].
Hình 1 Cơ chế và chất nền ưa thích cho quá trình gây đột biến qua trung gian APOBEC3-. Bảng trên: APOBEC3 khử amin ssDNA, để lại uracil trong mẫu DNA. Sau đó, các quá trình sao chép và sửa chữa sai sót có thể tạo ra các dấu hiệu đột biến 2 và 13. Sửa chữa bằng quá trình tổng hợp dịch mã (TLS) polymerase REVI tạo ra đột biến C-to-G (chữ ký 13), trong khi sửa chữa bằng các enzyme khác như DNA polymerase δ, DNA polymerase ε và TLS polymerase κ tạo ra đột biến C-to-T (chữ ký 2) [20]. Bảng dưới: Các đột biến chính trong siêu họ APOBEC3 có các ưu tiên cơ chất riêng biệt được xác định chủ yếu bởi bối cảnh trinucleotide và cấu trúc thứ cấp ssDNA.
Trong ssDNA, các APOEBC3 khác nhau khử amin trong các bối cảnh trinucleotide riêng biệt. Ví dụ: APOBEC3A và APOBEC3B—là những tác nhân gây đột biến chính—khử amin thiamine trước các họa tiết cytosine (TpC); APOBEC3A ưu tiên tác động lên các họa tiết TpC theo sau pyrimidine, trong khi APOBEC3B có xu hướng khử amin các họa tiết TpC sau purin [20–23]. Sau khi khử amin, các quá trình tế bào khác nhau có thể tạo ra đột biến C-toT và C-to-G, được xác định lần lượt là dấu hiệu 2 và 13 trong COSMIC [24–26]. Quá trình chuyển đổi C-to-T trước đây phổ biến hơn và phát sinh từ sự sao chép bất thường của các mẫu DNA chứa uracil, trong khi cả hai sự thay thế có thể xảy ra thông qua việc sửa chữa sai sót các vị trí cơ bản được tạo ra bởi hoạt động của uracil glycosylase (Hình 1) [20, 27–29 ]. Ngoài các chữ ký đột biến do APOBEC{21}}được xác định thông thường này, APOBEC3G có thể gây ra chuyển đổi C-to-T ở các họa tiết TCC, GCC, CCC, CCT và GCG (Hình 1) [30]. Các đột biến do APOBEC{27}} gây ra rất phổ biến trong bệnh ung thư và có thể xảy ra rải rác trong toàn bộ bộ gen hoặc theo cụm. Hơn 75% kataegis trong bộ gen của khối u được cho là do hoạt động của APOBEC3, so với 15% của đột biến omikli lan tỏa nhiều hơn [31, 32]. Nhìn chung, các đột biến do APOBEC3-gây ra có thể chiếm tới 68% gánh nặng đột biến của khối u và được tìm thấy ở hơn một nửa số khối u; Chỉ có chữ ký liên quan đến tuổi tác là phổ biến hơn [26, 27, 33]. Nhiều thay đổi do APOBEC3-gây ra này là các đột biến trình điều khiển có tính tái phát cao ảnh hưởng đến gen gây ung thư và chất ức chế khối u, đồng thời APOBEC3 cũng có thể tác động đến diễn biến bệnh thông qua các con đường không gây đột biến như điều chế miễn dịch trong môi trường vi mô khối u.
Bảng 1 Sự biểu hiện quá mức và mối tương quan của APOBEC3 với gánh nặng đột biến giữa các bệnh ung thư
APOBEC3 có thể thúc đẩy các kiểu hình được kích hoạt miễn dịch hoặc ức chế miễn dịch, điều này có thể giải thích một phần ý nghĩa tiên lượng khác nhau của chúng đối với các loại ung thư. Dựa trên các mối liên hệ lâm sàng và nghiên cứu tiền lâm sàng, APOBEC3 có thể được sử dụng làm dấu ấn sinh học và nhắm mục tiêu cho các liệu pháp điều trị. Do đó, nguyên nhân và ý nghĩa lâm sàng của đột biến qua trung gian APOBEC{4}}là lĩnh vực nghiên cứu quan trọng và là trọng tâm của tổng quan này.
Biểu hiện của APOBEC3 trong bệnh ung thư
APOBEC3 được biểu hiện ở mức độ thấp ở nhiều mô khỏe mạnh nhưng thường biểu hiện quá mức ở các khối u. Hầu hết các nghiên cứu đã sử dụng phương pháp lập hồ sơ dựa trên RNA để phát hiện biểu hiện APOBEC3 và các phân tích dựa trên protein bị hạn chế hơn (Bảng 1). APOBEC3B thường được biểu hiện ở mức độ cao hơn so với các thành viên khác trong họ APOBEC3, và một phân tích về nhiều bệnh ung thư đã phát hiện thấy sự phong phú của APOBEC3B ở tám loại khối u: bàng quang, vú, đầu và cổ, ung thư biểu mô tuyến phổi, ung thư biểu mô tế bào vảy ở phổi, tuyến tiền liệt, thận tế bào sáng, và tử cung [34]. Biểu hiện APOBEC3B cao cũng được quan sát thấy ở ung thư cổ tử cung và ung thư da, mặc dù không có mô khỏe mạnh để so sánh [34]. Tương tự, nồng độ APOBEC3B cao đã được báo cáo trong các khối u bàng quang, ống mật, phổi, dạ dày, thực quản, thần kinh nội tiết và buồng trứng [35–43]. Sự biểu hiện của các APOBEC3 khác cũng có thể bị rối loạn điều hòa trong bệnh ung thư. Ví dụ, APOBEC3G đã được tìm thấy ở mức độ cao trong các khối u đại tràng và tuyến tụy [49, 50]. Trong bệnh ung thư vú, các nghiên cứu đã phát hiện thấy sự phong phú của APOBEC3A, APOBEC3B và APOBEC3H [27, 48]. Biểu hiện APOBEC3 cao cũng đã được quan sát thấy ở nhiều bệnh ung thư huyết học. Ví dụ, sự làm giàu APOBEC3A đã được ghi nhận trong bệnh bạch cầu, và cả APOBEC3B và APOBEC3C đều được tìm thấy ở mức độ cao trong ung thư hạch tràn dịch nguyên phát [45, 52].
Lợi ích của cistanche tubulosa-Chống ung thư
APOBEC3A và APOBEC3B là những đột biến chính
Sự biểu hiện quá mức của APOBEC3 có khả năng thúc đẩy quá trình gây đột biến, vì nhiều nghiên cứu đã xác định được mối tương quan giữa biểu hiện APOBEC3 và gánh nặng đột biến đặc trưng cho dấu hiệu (Bảng 1). Trong phân tích kết hợp nhiều loại khối u, biểu hiện APOBEC3B có liên quan chặt chẽ với tải lượng đột biến do APOBEC3-gây ra cao hơn; APOBEC3A, APOBEC3F và APOBEC3G cho thấy mối tương quan tương tự nhưng yếu hơn [27]. Biểu hiện APOBEC3B cao cũng liên quan đến nhiều đột biến do APOBEC3- gây ra trong ung thư phổi, trong khi cả hai mức APOBEC3A và APOBEC3B đều tương quan với các đột biến do APOBEC3- gây ra trong ung thư vú [22, 47, 53, 54]. Người ta cũng quan sát thấy mối liên quan tương tự ở bệnh ung thư bàng quang, căn bệnh có một trong những gánh nặng đột biến do APOBEC{19}}gây ra cao nhất [1, 27, 34, 46]. Trong ung thư đường mật, chỉ biểu hiện APOBEC3A có liên quan đến gánh nặng đột biến do APOBEC{25}}gây ra [43]. Những mối tương quan này cho thấy rằng APOBEC3A và APOBEC3B đều góp phần gây đột biến, nhưng tầm quan trọng tương đối của các thành viên trong họ này vẫn còn gây tranh cãi [47, 58]. APOBEC3B thường được coi là tác nhân gây đột biến chính do biểu hiện cao hơn ở nhiều khối u [22, 26, 34–36, 45, 48, 59]. Tuy nhiên, APOBEC3A có hoạt tính enzyme lớn hơn, điều này có thể cho phép nó tạo ra nhiều đột biến hơn mặc dù biểu hiện ở mô nhìn chung thấp hơn [47, 60]. Theo đó, so sánh các dòng tế bào loại bỏ APOBEC3 cho thấy sự thiếu hụt APOBEC3A có ảnh hưởng lớn nhất đến quá trình gây đột biến [58]. Kết quả này chứng thực những phát hiện trước đó về nấm men, lần đầu tiên phân biệt các đột biến do APOBEC3A- và APOBEC3B gây ra và phát hiện ra rằng các đột biến trước đây có nhiều hơn trong bộ gen của khối u [23]. Tiếp tục cho thấy APOBEC3A là tác nhân gây đột biến chiếm ưu thế, việc xóa dòng mầm APOBEC3B tạo ra thể khảm của vùng mã hóa APOBEC3A được hợp nhất với 5′ UTR của APOBEC3B có liên quan đến nhiều đột biến do APOBEC gây ra hơn ở một số bệnh ung thư [61–64]. Các thành viên khác trong họ APOBEC3 có khả năng gây ra đột biến, do phân tích trong ống nghiệm được phát hiện vẫn tiếp tục thu được chữ ký 2 và 13 mặc dù đã loại bỏ cả APOBEC3A và APOBEC3B [58]. APOBEC3H có thể góp phần gây ra đột biến còn sót lại này, đặc biệt là trong các bệnh ung thư có kiểu đơn bội APOBEC3H I, có hoạt tính enzyme mạnh và tăng khả năng định vị hạt nhân [65]. APOBEC3G cũng có thể gây đột biến vì biểu hiện của nó có liên quan đến dấu hiệu đột biến riêng biệt [30]. Do đó, nhiều APOBEC3 có thể tạo ra các đột biến ở bệnh ung thư, trong đó các đột biến đáng kể nhất có khả năng biến đổi tùy theo các khối u.
Các tác nhân ngoại sinh và nội sinh gây đột biến qua trung gian APOBEC3
Nhiễm virus
APOBEC3 là các gen được kích thích bằng interferon do nhiều loại vi-rút gây ra, bao gồm polyomavirus, parvovirus, herpesvirus và vi-rút viêm gan B [66]. Do đó, nhiều bệnh ung thư liên quan đến vi rút có nhiều dấu hiệu đột biến 2 và 13. Ví dụ, ung thư cổ tử cung do vi rút u nhú ở người (HPV) gây ra trong hơn 95% trường hợp và có nhiều đột biến APOBEC3-gây ra [67 , 68]. Các đột biến do APOBEC gây ra cũng phổ biến trong ung thư biểu mô tế bào vảy ở đầu và cổ (HNSCC), với mối tương quan chặt chẽ giữa mức độ dương tính với HPV và các dấu hiệu đột biến 2 và 13 [69]. Nhiễm vi-rút cũng có thể góp phần gây đột biến qua trung gian APOBEC{14}}ở một số bệnh ung thư mà theo truyền thống không được hiểu là liên quan đến vi-rút. Theo giả thuyết “hit and run”, nhiễm virus có thể kích hoạt hoạt động APOBEC3 sớm trong quá trình hình thành khối u nhưng sẽ bị loại bỏ trước khi phát hiện khối u [70]. Công nhận này có thể phù hợp với một số trường hợp ung thư bàng quang, vì tiền sử nước tiểu dương tính với BK polyomavirus (BKPyV) có liên quan đến việc tăng nguy cơ ung thư bàng quang [71]. Nhiễm BKPyV cũng được chứng minh là gây ra biểu hiện APOBEC3 và hoạt động khử amin trong mô hình in vitro của biểu mô tiết niệu ở người bình thường [72]. Nguy cơ tiềm ẩn gây ung thư bàng quang do BKPyV gây ra có thể đặc biệt cao ở những người bị suy giảm miễn dịch, đặc biệt là ở những người được ghép tạng. Theo đó, nhiễm virus BKPyV trong máu hoặc các biến chứng liên quan đến polyomavirus khác có liên quan đến nguy cơ ung thư bàng quang cao gấp bốn lần sau ghép thận [73–77].
Giải trình tự sâu về bộ gen của khối u bàng quang từ những người được ghép tạng cũng cho thấy sự tích hợp BKPyV [78–80]. Mặc dù một số bệnh nhiễm vi-rút nhất định có thể góp phần gây đột biến qua trung gian APOBEC3-ở một số bệnh ung thư không phải do vi-rút truyền thống, nhưng các yếu tố bổ sung có thể quan trọng do việc tiếp tục thu được các đột biến APOBEC3-gây ra ở giai đoạn muộn trong quá trình tiến hóa của khối u và có lẽ là sau khi loại bỏ nhiễm trùng [22, 56, 81, 82]. Các yếu tố không phải vi rút như vậy cũng có thể giải thích sự phổ biến của các đột biến do APOBEC{10}}gây ra ở các bệnh ung thư mà nguyên nhân do vi rút gây ra là ít hợp lý hơn.
lợi ích cistanche cho nam giới - tăng cường hệ thống miễn dịch
Nhấn vào đây để xem các sản phẩm Tăng cường miễn dịch Cistanche
【Hỏi thêm] Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Viêm
Vô số yếu tố có thể gây ra tình trạng viêm, có thể làm tăng biểu hiện APOBEC3 thông qua tín hiệu NF-κB—một con đường viêm nhiễm chính. Ủng hộ giả thuyết này, ba vị trí gắn kết NF-κB đã được phát hiện trong vùng khởi động APOBEC3B, và các dị vòng p65/p50 và p65/c-Rel—là một phần của con đường NF-κB chuẩn—đã được chứng minh là quan trọng đối với quá trình phiên mã APOBEC3B [83] . Tín hiệu NF-κB không chính tắc cũng có thể điều chỉnh biểu thức APOBEC3, vì bộ khởi động APOBEC3B chứa vị trí liên kết RelB. Nhiều chất cảm ứng APOBEC3 đã biết như LPS và IL{16}} cũng là những chất kích hoạt NF-κB mạnh, điều này càng cho thấy NF-κB là trình điều khiển phiên mã của APOBEC3 trong quá trình viêm [84]. Tín hiệu NF-κB cũng có thể làm tăng biểu hiện APOBEC3 một cách gián tiếp thông qua phiên mã của các chất trung gian gây viêm. Ví dụ, gen mục tiêu NF-κB IL{25}} đã được chứng minh là gây ra biểu hiện APOBEC3B trong ung thư biểu mô tế bào gan thông qua tín hiệu JAK/STAT [85, 86]. Tương tự, TNF- đã được phát hiện là có tác dụng thúc đẩy biểu hiện APOBEC3A trong tế bào sừng [87, 88]. Chứng thực cho những phát hiện này, một nghiên cứu về ung thư đường mật và ung thư túi mật đã phát hiện ra sự điều hòa tăng của cả APOEBC3A và APOBEC3B khi tiếp xúc với IL-6 và TNF- [43]. Ngoài ra, IFN- được coi là yếu tố thúc đẩy biểu hiện APOBEC3B trong khối u bàng quang và ung thư biểu mô tuyến phổi [46, 89]. Tín hiệu NF-κB—với khả năng hoạt động trực tiếp thông qua phiên mã APOBEC3 và gián tiếp thông qua các chất trung gian gây viêm khác—do đó có khả năng là nguyên nhân gây đột biến qua trung gian APOBEC{44}}trong bệnh ung thư (Hình 2). Vai trò tạo ra APOBEC{46}}này của NF-κB có thể đặc biệt quan trọng trong các khối u "nóng" về mặt miễn dịch với môi trường vi mô bị viêm nặng.
Tiếp xúc với thuốc và căng thẳng nhân rộng
Việc tiếp xúc với một số loại thuốc cũng có thể gây đột biến qua trung gian APOBEC3- và các liệu pháp hóa trị như bleomycin, cisplatin, etoposide, 5-fluorouracil, gemcitabine, hydroxyurea, aphidicolin, camptothecin đều đã được chứng minh là gây ra biểu hiện APOBEC3 trong bệnh ung thư dòng tế bào [1, 61, 90, 91]. Tín hiệu NF-κB có khả năng làm trung gian cho việc cảm ứng APOBEC3 để đáp ứng với một số loại thuốc này, nhưng căng thẳng sao chép và tín hiệu PI3K cũng có thể đóng một vai trò quan trọng (Hình 2) [1, 90, 92, 93]. Ngoài việc làm tăng biểu hiện APOBEC3, các thuốc gây độc gen có thể tiếp tục thúc đẩy quá trình gây đột biến qua trung gian APOBEC{16}}bằng cách gây ra tổn thương bộ gen và từ đó tạo ra chất nền ssDNA (Hình 3). Ngay cả khi không có thuốc gây độc gen, các tế bào ung thư vẫn có thể gặp phải áp lực sao chép APOBEC{18}}do tổn thương DNA tích lũy và các đột biến gây ung thư cụ thể. Ví dụ, trong bệnh ung thư vú, sự suy giảm PTEN và khuếch đại HER2 đã được chứng minh là gây ra căng thẳng sao chép và tăng hoạt động APOBEC3B trong ống nghiệm [90]. Trong bệnh ung thư phổi, việc mất FHIT1—một biến đổi di truyền phổ biến gây ra căng thẳng sao chép—có liên quan đến gánh nặng đột biến do APOBEC{23}}gây ra cao hơn [53]. Những đột biến gây căng thẳng trong quá trình sao chép này có thể là tác nhân đặc biệt mạnh mẽ gây đột biến qua trung gian APOBEC, vì chúng gây ra những thay đổi dai dẳng trong tế bào, trái ngược với cảm ứng APOBEC3 thoáng qua hơn sau khi nhiễm vi rút hoặc tiếp xúc với thuốc. Trong vòng phản hồi tích cực, biểu hiện APOBEC3 tăng lên có thể làm trầm trọng thêm căng thẳng sao chép do tổn thương DNA bổ sung, các nhánh sao chép bị chậm lại và dừng chu kỳ tế bào [52, 97–99]. Trong bối cảnh căng thẳng về sao chép, APOBEC3—đặc biệt là APOBEC3B—có thể đặc biệt dễ gây ra kataegis hơn là các kiểu đột biến lan tỏa hơn. Theo đó, APOBEC3B đã được chứng minh là có tác dụng tạo ra kataegis trong các dòng tế bào ung thư trong thời kỳ khủng hoảng telomere [94]. APOBEC3B có liên quan tương tự với kataegis trong các dòng tế bào thiếu p{37}} và phân tích ung thư toàn thể cho thấy biểu hiện APOBEC3B có mối tương quan thuận với kataegis [31, 99].
cistanche tubulosa-cải thiện hệ thống miễn dịch
Thay đổi soma và mầm
Đột biến soma ở nhiều gen có liên quan đến sự gia tăng đột biến qua trung gian APOBEC{0}}, nhưng các phân tích giải trình tự toàn bộ bộ gen đã không phát hiện được các biến thể nucleotide đơn soma tái diễn trong các vùng mã hóa hoặc điều hòa của APOBEC3 [100, 101]. Do đó, các đột biến soma làm tăng hoạt động khử amin của APOBEC3 khó có thể xảy ra, cũng như các đột biến làm thay đổi biểu hiện APOBEC3 thông qua việc tăng hoạt động của chất xúc tiến hoặc chất tăng cường. Tuy nhiên, biểu hiện APOBEC3 tăng lên có thể xảy ra do khuếch đại số lượng bản sao trong bệnh ung thư. Mặc dù chỉ được ghi nhận ở một loại ung thư, nhưng sự biến đổi số lượng bản sao APOBEC3 đã được tìm thấy ở ~30% khối u phổi [36, 102]. Sự thay đổi di truyền này có liên quan đến việc tăng biểu hiện APOBEC3B và gánh nặng đột biến do APOBEC gây ra cao hơn [36]. Các biến thể dòng mầm ở locus gen APOBEC3 dường như phổ biến hơn và có thể ảnh hưởng đến biểu hiện APOBEC3 và nguy cơ ung thư. Ví dụ: tính đa hình nucleotide đơn (SNP) rs1014971—nằm ở thượng nguồn của cụm gen APOBEC3—có liên quan đến việc tăng biểu hiện APOBEC3B, làm phong phú thêm các đột biến do APOBEC{21}}gây ra và nguy cơ ung thư bàng quang cao hơn [61, 63, 103]. Trong ung thư vú, tính đa hình xóa bỏ tạo ra thể khảm APOBEC3A/B có liên quan đến việc tăng nguy cơ mắc bệnh, nhiều đột biến do APOBEC{26}} gây ra hơn và khả năng biệt hóa khối u kém (dấu hiệu tiên lượng tiêu cực) [47, 61, 62, 64 , 104, 105]. Tính đa hình xóa bỏ tương tự có thể góp phần gây ra đột biến APOBEC{33}}trong bệnh bạch cầu nguyên bào lympho cấp tính [62]. Trong ung thư phổi, sự kết hợp của sáu SNP xác định kiểu đơn bội APOBEC3H I có liên quan đến việc tăng nguy cơ mắc bệnh [65] (Bảng 2). Biến thể di truyền trong kiểu haplotype này có thể làm tăng thêm nguy cơ ung thư phổi [106]. Ngoài ra, biến thể rs2267401 đã được chứng minh là làm tăng nguy cơ ung thư túi mật và ung thư biểu mô tế bào gan, có thể do tăng biểu hiện APOBEC3B phát sinh thông qua hoạt động thúc đẩy tăng cường và phản ứng IL{41}} [43, 86]. Ngược lại, SNP rs2267401 tương tự có liên quan đến việc giảm nguy cơ ung thư đường mật và hoạt động của chất kích thích APOBEC3B thấp hơn ở loại khối u này, có thể là do sự biểu hiện quá mức của chất ức chế phiên mã TFAP2A [43]. Một biến thể khác, rs12157810, cũng có liên quan đến nguy cơ ung thư đường mật và ung thư túi mật thấp hơn, mặc dù nó được phát hiện là làm tăng hoạt động của chất kích thích APOBEC3A [43]. Kết quả phù hợp đã được quan sát thấy trong bệnh ung thư thận [108]. Một SNP rs139293 khác có liên quan đến việc giảm nguy cơ ung thư phổi [107]. Nằm trong một exon, biến thể này tạo ra sự thay đổi axit amin có khả năng làm giảm hoạt động trong APOBEC3H và có thể làm giảm sự biểu hiện của APOEBC3H và APOBEC3C [107] (Bảng 2).
Hình 2 Sự điều hòa phiên mã của gen APOBEC3. Tín hiệu NF-κB là con đường chung cho các tác nhân kích hoạt APOBEC3 nội sinh và ngoại sinh. Để tạo ra APOBEC3, tín hiệu NF-κB hoạt động trực tiếp thông qua phiên mã APOBEC3 và gián tiếp thông qua phiên mã của các chất trung gian gây viêm khác. Các chất trung gian gây viêm chính bao gồm interferon, TNF- và IL-6, có thể điều khiển quá trình phiên mã APOBEC3 thông qua tín hiệu NF-κB và JAK/STAT. Ngoài ra, áp lực sao chép có thể kích hoạt tín hiệu NF-κB thông qua PI3K/Akt để thúc đẩy biểu hiện APOBEC3
Hình 3 Mô hình hai yếu tố cho đột biến qua trung gian APOBEC3-. Trong mô hình hai yếu tố, đột biến qua trung gian APOBEC{4}}cần cả việc tạo ra biểu hiện APOBEC3 và sự sẵn có của ssDNA. Các yếu tố như tiếp xúc với thuốc, khủng hoảng telomere và quá trình sửa chữa DNA có thể tạo ra ssDNA, trong khi các yếu tố kích hoạt phiên mã có thể điều chỉnh tăng biểu hiện APOBEC3 [94–96]
Hoạt động retrotransposon, khủng hoảng telomere và tổn thương DNA
Các tế bào ung thư nhìn chung có bộ gen không ổn định, có thể thúc đẩy quá trình gây đột biến qua trung gian APOBEC{0}}thông qua nhiều con đường riêng biệt. Cụ thể, sự mất ổn định của bộ gen có thể thúc đẩy hoạt động retrotransposon và do đó kích hoạt các đợt đột biến qua trung gian APOBEC3- [112]. Sự mất ổn định về bộ gen cũng liên quan đến khủng hoảng telomere và rối loạn nhiễm sắc thể, đã được chứng minh là tạo ra các điểm dừng ssDNA được khử amin bởi APOBEC3B [94] (Hình 3). Đột biến qua trung gian APOBEC{6}}có thể được kích hoạt bằng cách điều chỉnh tăng APOBEC3 trong quá trình căng thẳng sao chép do tổn thương DNA và các quá trình sửa chữa không khớp liên quan chẳng hạn như nối đầu không tương đồng (NHEJ) và tái tổ hợp tương đồng (HR) tạo ra các chất trung gian ssDNA [90 , 95, 96, 113–116] (Hình 3). Vì APOBEC3 có thể khử amin các mẫu chuỗi muộn, nên các tế bào ung thư phân chia nhanh chóng có thể thường xuyên tiếp xúc với ssDNA và do đó thúc đẩy quá trình gây đột biến qua trung gian APOBEC{17}} [14]. Các quá trình nội sinh này trong tế bào ung thư có thể thúc đẩy việc tiếp tục thu nhận các đột biến do APOBEC{19}}gây ra ở giai đoạn muộn trong quá trình tiến hóa của khối u mà không tiếp xúc với các tác nhân kích hoạt ngoại sinh [81]. Tầm quan trọng của tổn thương DNA và sự sẵn có của chất nền ssDNA cũng có thể giải thích tại sao APOBEC3 được biểu hiện ở mức độ thấp trong nhiều mô khỏe mạnh và thường không gây ra các kiểu đột biến gen giống khối u đáng kể. Tải lượng đột biến đáng kể do APOBEC{23}} gây ra chưa được phát hiện trong mô tuyến thực quản hoặc nội mạc tử cung khỏe mạnh, mặc dù mức độ đột biến thấp như vậy đã được tìm thấy trong một tập hợp con các tế bào biểu mô phế quản và tế bào biểu mô phế quản không gây ung thư [59, 117–120 ]. Do đó, mô hình hai yếu tố cho hoạt động APOBEC3 là hợp lý trong nhiều bệnh ung thư, với biểu hiện APOBEC3 tăng cao và tổn thương DNA tồn tại từ trước đều cần thiết cho đột biến qua trung gian APOBEC{32}}(Hình 3).
Hút thuốc?
Hút thuốc là yếu tố nguy cơ chính gây ra nhiều bệnh ung thư có lượng đột biến cao do APOBEC3-gây ra. Ví dụ, hút thuốc chiếm hơn 50% nguy cơ ung thư bàng quang và ước tính gây ra 80–90% khối u phổi [121, 122]. Hút thuốc có liên quan chặt chẽ nhất với các dấu hiệu đột biến 4, 5 và 29, nhưng nhiều nghiên cứu đã kiểm tra xem việc tiếp xúc với thuốc lá có liên quan đến các dấu hiệu đột biến 2 và 13 do APOBEC3- tạo ra hay không [24–26, 123, 124]. Tuy nhiên, kết quả lại trái ngược nhau. Trong một phân tích về ung thư biểu mô tuyến phổi, dấu hiệu 2 và 13 được làm phong phú hơn ở các khối u từ những người hút thuốc [123]. Trong ung thư bàng quang, chữ ký 13 được làm giàu từ các khối u từ những người từng hút thuốc [125]. Tuy nhiên, một phân tích riêng biệt chỉ về các khối u bàng quang xâm lấn cơ cho thấy dấu hiệu 13 được làm phong phú hơn ở những người không hút thuốc và tương quan nghịch với dấu hiệu 5 [124]. Ngoài ra, một nghiên cứu trong ống nghiệm ở biểu mô tiết niệu ở người bình thường cho thấy rằng việc tiếp xúc với benzo[a]pyrene—một chất gây ung thư trong khói thuốc lá—không gây ra dấu hiệu 2 hoặc 13. Tuy nhiên, nghiên cứu này có những hạn chế ở chỗ nó chỉ sử dụng một chất gây ung thư, trong khi khói thuốc lá bao gồm khoảng 60 chất gây ung thư [126]. Nếu hút thuốc làm tăng đột biến qua trung gian APOBEC{29}}, thì tác động này có thể là do tổn thương DNA tổng quát làm tăng tính sẵn có của chất nền ssDNA [123]. Mặc dù thành phần nicotine của thuốc lá có thể gây viêm và truyền tín hiệu NF-kB, nhưng không có bằng chứng nào cho thấy khói thuốc lá trực tiếp làm tăng biểu hiện APOBEC3. Một nghiên cứu duy nhất về ung thư phổi không phải tế bào nhỏ đã kiểm tra giả thuyết này nhưng không tìm thấy mối liên hệ nào giữa hút thuốc và biểu hiện APOBEC3B mRNA [54]. Tuy nhiên, tỷ lệ hút thuốc lá là một yếu tố nguy cơ phổ biến đối với các bệnh ung thư trong đó quá trình gây đột biến qua trung gian APOBEC đang diễn ra rộng rãi có thể khiến khó có thể phân biệt được bất kỳ tương tác nào giữa hút thuốc và APOBEC3.
Bảng 2 Các biến thể dòng mầm ảnh hưởng đến APOBEC3 và nguy cơ ung thư
Bảng 2 (tiếp theo)
Tác động của APOBEC3 thông qua các con đường gây đột biến và không gây đột biến Các đột biến mã hóa gây ung thư do APOBEC3 gây ra
Các đột biến do APOBEC3- gây ra rất phổ biến trong bệnh ung thư và có thể thúc đẩy quá trình gây ung thư bằng cách kích hoạt gen gây ung thư hoặc làm bất hoạt các chất ức chế khối u (Bảng 3). Ví dụ: APOBEC3-gây ra đột biến FGFR3 S249C—đột biến FGFR3 phổ biến nhất trong ung thư bàng quang— gây ra sự kích hoạt cấu thành thụ thể yếu tố tăng trưởng được mã hóa để thúc đẩy tăng sinh tế bào [127, 128]. Mặc dù ít tái phát hơn ở các loại khối u khác, S249C cũng đã được phát hiện trong ung thư phổi, cổ tử cung và đầu cổ [129–132]. Ngoài việc kích hoạt các thụ thể, các đột biến do APOBEC{11}} gây ra có thể ảnh hưởng đến các đường truyền tín hiệu xuôi dòng để tạo ra sự phối hợp đột biến có khả năng gây ung thư cao. Ví dụ: Te APOBEC3-gây ra đột biến PIK3CA E545K, gây ra sự kích hoạt bất thường của con đường PI3K thúc đẩy tăng trưởng và đã được phát hiện trong các khối u bàng quang, vú, cổ tử cung, đại trực tràng, thực quản, đầu và cổ và các khối u phổi [39, 132–137]. Đột biến PIK3CA E542K rất giống nhau đã được tìm thấy ở ung thư bàng quang, vú, cổ tử cung, đại trực tràng, thực quản, đầu và cổ và phổi [39, 132, 133, 135, 137–140]. APOBEC{28}}gây ra và các đột biến kích hoạt gen gây ung thư khác có thể cho phép các tế bào ung thư sinh sôi nảy nở mà không được kiểm soát khi có sự xuất hiện của các đột biến bổ sung trong gen ức chế khối u—một số trong số đó phát sinh từ đột biến qua trung gian APOBEC3-. Ví dụ, đột biến R505G FBXW7 bất hoạt là do APOBEC3 và đã được phát hiện ở HNSCC, ung thư đường tiêu hóa trên, ung thư đường tiết niệu và ung thư phổi [132, 143]. Các đột biến cận lâm sàng do APOBEC3-gây ra cũng đã được quan sát thấy ở các gen ức chế khối u PTEN và TP53 ở các khối u bàng quang, vú, đầu, cổ và phổi [148]. Các quá trình đột biến khác cũng có thể làm bất hoạt các chất ức chế khối u và hoạt động APOBEC3 cao có thể tạo ra áp lực chọn lọc có lợi cho các đột biến đó. APOBEC3 tạo ra gánh nặng đột biến khối u tổng thể cao, do đó các tế bào có phản ứng phá hủy DNA (DDR) bị suy yếu do đột biến ức chế khối u có nhiều khả năng ngăn chặn quá trình chết theo chương trình và tiếp tục sinh sôi nảy nở. Theo đó, các đột biến TP53—hầu hết không phải do APOBEC{42}}gây ra—phổ biến hơn ở các bệnh ung thư bàng quang, ung thư biểu mô tuyến phổi và các dòng tế bào ung thư hạch tế bào B có nhiều đột biến APOBEC3-gây ra [46, 89 , 149]. Tương tự, biểu hiện APOBEC3B cao có liên quan đến nhiều đột biến p53 hơn trong ung thư vú và ung thư biểu mô vỏ thượng thận [22, 44]. Ngoài áp lực chọn lọc, xu hướng này có thể phát sinh từ biểu hiện APOBEC3 cao hơn ở các khối u bị đột biến p vì p53 có thể ngăn chặn quá trình phiên mã APOBEC3B thông qua protein p21 và DREAM [150].
Bảng 3 APOBEC tái phát3-gây ra đột biến soma và thay đổi số lượng bản sao trong bệnh ung thư
Đột biến không mã hóa do APOBEC3 gây ra tái phát
các vùng cơ quan cũng có khả năng tái phát cao và có thể góp phần vào sự phát triển khối u bằng cách điều chỉnh sự biểu hiện của các gen liên quan đến ung thư (Bảng 3). Ví dụ, nhiều khối u bàng quang và vú chứa các "điểm nóng đột biến kép" do APOBEC3-gây ra trong các yếu tố thúc đẩy PLEKHS1 và TBC1D12, là các gen gây ung thư tiềm năng liên quan đến bệnh xâm lấn và tiên lượng xấu [33, 144, 147, 151, 152 ]. APOBEC3-gây ra các đột biến chất tăng cường ADGR6/GPR126 có liên quan đến sự hình thành mạch cũng đã được phát hiện trong bệnh ung thư bàng quang [33, 145]. Các gen khác có đột biến không mã hóa do APOBEC3 gây ra trong ung thư bàng quang bao gồm LEPROTL1 và có khả năng là chất ức chế khối u WDR74 [144, 153, 154]. Ngoài ra, nhiều bệnh bạch cầu nguyên bào lympho cấp tính tế bào T chứa đột biến APOBEC{24}}ở thượng nguồn của vị trí bắt đầu phiên mã đối với gen gây ung thư LMO1 [146]. Một số đột biến như vậy đã được phát hiện là có chức năng và có vai trò gây ung thư tiềm ẩn trong bệnh ung thư vú [155]. Tuy nhiên, nguyên nhân gây đột biến qua trung gian APOBEC{28}}ở các vùng quảng bá và chuyển gen không mã hóa vẫn chưa được phát hiện, nhưng nó có thể xảy ra trong quá trình sao chép và bắt đầu phiên mã DNA.
Ngoài việc tạo ra các đột biến điểm ở các vùng quy định, APOBEC3 có thể làm rối loạn hơn nữa sự biểu hiện gen bằng cách thúc đẩy tăng số lượng bản sao gen gây ung thư (Bảng 3). Ví dụ, biểu hiện APOBEC3 cao hơn có liên quan đến sự biến đổi số lượng bản sao tăng lên của nhiều gen điều hòa Ras/MAPK như ATP2B4, MAPKAPK2 và USP15 trong u thần kinh đệm [51]. Sự khuếch đại của EGFR và CDK4—cả hai đều là các gen gây ung thư đã được biết đến— cũng đã được quan sát thấy ở các u thần kinh đệm cao APOBEC3- [51]. Các cơ chế mà APOBEC3 tạo điều kiện cho việc thay đổi số lượng bản sao vẫn chưa được biết rõ. Tuy nhiên, điều hợp lý là kataegis do APOEBC{12}} gây ra thúc đẩy sự mất ổn định nhiễm sắc thể và sự đứt gãy chuỗi kép, tạo cơ hội cho việc thay đổi số lượng bản sao [156, 157].
Lợi ích của cistanche tubulosa-Chống ung thư
Sự tiến hóa của khối u
Although some APOBEC3-induced mutations are likely important for initial tumor formation, many occur later in tumor evolution. Supporting this paradigm, episodic bursts of APOBEC3-mediated mutagenesis were observed during prolonged culture of numerous cancer cell lines [81, 112]. This repeated APOBEC3 activity can create a high overall tumor mutation burden and fuel subclone heterogeneity in a tumor context. Accordingly, APOBEC3s have been identified as primary drivers of subclonal mutations in bladder, breast, head neck, and lung cancers [48, 148]. In bladder cancer, over 45% of subclonal mutations in driver genes may be attributable to APOBEC3s [148]. Additionally, APOBEC3-induced mutation load has been strongly associated with tumor heterogeneity in metastatic thoracic cancers [89]. APOBEC3-induced tumor heterogeneity can promote resistance to cancer therapies. While the continued acquisition of signatures 2 and 13 is often part of natural tumor evolution, chemotherapy treatment may further fuel APOBEC3-mediated mutagenesis by triggering APOBEC3 expression and inducing DNA damage [1, 81, 90, 91]. Specific therapy resistance mutations can also arise due to APOBEC3 activity. For example, the APOEBC-induced MEK2 L46F mutation may confer resistance to BRAF inhibitors such as vemurafenib and dabrafenib in melanoma [82, 142]. In lung cancer, the potentially APOBEC3-induced C>Đột biến T EGFR T790 có thể thúc đẩy khả năng kháng các chất ức chế EGFR gefitinib và erlotinib [82, 141]. Tương tự, một số đột biến APOEBC3-gây ra được quan sát thấy ở bệnh đa u tủy kháng trị tái phát có thể góp phần gây ra tình trạng kháng trị liệu [158]. Các con đường không gây đột biến Các đột biến do APOBEC3- gây ra là nguyên nhân quan trọng gây ra khối u, nhưng APOBEC3 cũng có thể đóng một vai trò trong bệnh ung thư thông qua các con đường không gây đột biến. Minh họa tầm quan trọng của những con đường này, một nghiên cứu về ung thư biểu mô tế bào gan đã phát hiện ra rằng sự biểu hiện quá mức của APOBEC3B không hoạt động có xúc tác đã làm tăng sự tăng sinh tế bào, di chuyển tế bào và xâm lấn tế bào trong ống nghiệm [159]. Với sự hiện diện của đột biến K-Ras, APOEBC3A cũng có thể thúc đẩy sự di căn phụ thuộc STING và sự mất ổn định nhiễm sắc thể dựa trên mô hình chuột mắc ung thư biểu mô tuyến tụy [157]. Sự biểu hiện quá mức của APOBEC3B không có hoạt tính xúc tác cũng có liên quan đến hiện tượng "thoát G1" thường xuyên hơn, cho thấy rằng APOBEC3B góp phần gây ra rối loạn điều hòa chu kỳ tế bào [159]. Sự tiến triển tương tự của chu kỳ tế bào qua trung gian APOBEC3B đã được quan sát thấy ở bệnh ung thư bàng quang [159, 160]. APOBEC3 cũng có thể ức chế sự chết tế bào thông qua nhiều cơ chế: APOBEC3G đã được chứng minh là ức chế anoikis thông qua kích hoạt Akt trong ung thư tuyến tụy và APOBEC3B có thể làm giảm sự chết tế bào trong ung thư dạ dày bằng cách ức chế chức năng PDCD2 và giảm hoạt động ATM và Chk1/2 [38, 49]. Ngoài ra, APOBEC3 có thể ảnh hưởng đến sự biểu hiện của gen gây ung thư và chất ức chế khối u thông qua cơ chế kết hợp biểu sinh. Ví dụ, APOBEC3B đã được chứng minh là có tác dụng thúc đẩy sự biểu hiện quá mức của thụ thể estrogen (ER) trong bệnh ung thư vú thông qua quá trình tái cấu trúc nhiễm sắc thể thoáng qua [161]. Cung cấp thêm bằng chứng về sự điều hòa biểu sinh qua trung gian APOBEC{33}}, biểu hiện APOBEC3B cao có liên quan đến quá trình methyl hóa LINE1 nhiều hơn (một đại diện cho quá trình methyl hóa DNA toàn cầu) trong ung thư thực quản [39].
Điều chế môi trường vi mô miễn dịch khối u
APOBEC3 cũng có thể tác động đến sự phát triển của khối u thông qua các con đường không gây đột biến hình thành nên môi trường vi mô miễn dịch của khối u (Bảng 4). APOBEC3 có tác dụng ức chế miễn dịch ở một số bệnh ung thư và biểu hiện APOBEC3B cao hơn có liên quan đến việc thâm nhiễm tế bào miễn dịch ít hơn trong ung thư biểu mô vỏ thượng thận và ung thư dạ dày [37, 162]. Biểu hiện APOBEC3 cũng có liên quan đến sự xâm nhập nhiều hơn của các chất trung gian ức chế miễn dịch như tế bào ức chế có nguồn gốc từ tủy (MDSC) và đại thực bào liên quan đến khối u (TAM) trong mô hình chuột mắc ung thư biểu mô tế bào gan [163]. Tác dụng ngược lại đã được quan sát thấy ở các loại ung thư khác, với APOBEC3 thúc đẩy kích hoạt miễn dịch. Trong một phân tích về ung thư toàn thể, biểu hiện APOBEC3B cao có liên quan đến việc tăng cường kích hoạt miễn dịch trong khối u ác tính ở da và ung thư vú [162]. Các nghiên cứu bổ sung về ung thư vú cũng cho kết quả tương tự. Biểu hiện APOBEC3B cao có liên quan đến nhiều tế bào lympho làm tăng khối u hơn và cảm ứng APOBEC3B đã tạo ra phản ứng miễn dịch qua trung gian tế bào T mạnh mẽ trên mô hình chuột [164, 165]. Mức APOBEC3C-H cũng tương quan với nhiều tế bào T CD8+ hơn trong vi môi trường khối u, tăng tính đa dạng của thụ thể tế bào T và hoạt động tiêu tế bào lớn hơn [48, 64]. Sự kích hoạt miễn dịch tương tự đã được quan sát thấy ở bệnh ung thư bàng quang, với nhiều nghiên cứu phát hiện các dấu hiệu miễn dịch và tín hiệu interferon tăng lên trong các khối u cao APOBEC{26}} [35, 46, 160]. Trong bệnh ung thư phổi, hoạt hóa miễn dịch qua trung gian tế bào T có liên quan đến biểu hiện APOBEC3B cao hoặc tải lượng đột biến do APOBEC3-cao gây ra [36, 166]. Trong ung thư buồng trứng, biểu hiện APOBEC3B và APOBEC3G tăng cao có liên quan đến sự thâm nhiễm tế bào miễn dịch lớn hơn [41, 167]. Mặc dù không có trong khối u, nhưng biểu hiện APOBEC3A tăng lên đã được chứng minh là làm chuyển sự phân cực của đại thực bào sang trạng thái kích hoạt miễn dịch, gây viêm [168].
Bảng 4 Tác dụng điều chỉnh miễn dịch của APOBEC3 theo loại ung thư
Ý nghĩa lâm sàng và điều trị của APOBEC3 trong bệnh ung thư
Mối liên quan với tiên lượng xấu ở nhiều bệnh ung thư
Ức chế miễn dịch có thể phối hợp với đột biến qua trung gian APOBEC3-ở một số bệnh ung thư, cho phép tích lũy các đột biến gây ung thư và thúc đẩy quá trình tạo khối u đồng thời ngăn chặn phản ứng miễn dịch của vật chủ. Theo mô hình này, các nghiên cứu về ung thư biểu mô vỏ thượng thận và ung thư dạ dày—cả hai đều cho thấy sự ức chế miễn dịch với APOBEC3s—đã phát hiện ra rằng biểu hiện APOBEC3B cao hơn có tương quan với thời gian sống sót ngắn hơn (Bảng 4 và 5) [37, 38, 44]. Biểu hiện APOBEC3 tăng cao cũng có liên quan đến kết quả lâm sàng bất lợi trong ung thư biểu mô vòm họng, ung thư thận tế bào sáng và khối u thần kinh nội tiết, mặc dù người ta biết rất ít về tác dụng miễn dịch qua trung gian APOBEC3-trong các bệnh ung thư này (Bảng 5) [55, 169] . Biểu hiện APOBEC3 cao hoặc gánh nặng đột biến gây ra cũng có thể dự đoán kết quả bất lợi ở bệnh ung thư vú, mặc dù một số báo cáo cho thấy kết quả không nhất quán (Bảng 5). Vì APOBEC3 kích hoạt hệ miễn dịch trong bệnh ung thư vú nên các yếu tố bổ sung phải vượt qua phản ứng miễn dịch tăng cao này để thúc đẩy quá trình hình thành khối u (. 4). Kích hoạt thụ thể estrogen (ER) nhiều hơn là một cơ chế có khả năng xảy ra vì APOBEC3B đã được chứng minh là thúc đẩy sự biểu hiện quá mức ER trong ung thư vú [161]. Theo đó, mối liên quan giữa biểu hiện APOBEC3B cao và kết quả lâm sàng bất lợi sẽ mạnh mẽ hơn ở bệnh ER+ (Bảng 5).
Bảng 5 Mối liên hệ giữa biểu hiện APOBEC3 và đột biến APOBEC3-gây ra với kết quả lâm sàng theo loại ung thư
Bảng 5 (tiếp theo)
Hình 4 Ảnh hưởng của các yếu tố gây ra APOBEC{1}}đến tiên lượng khác nhau giữa các loại ung thư. APOBEC3 có thể ảnh hưởng đến quá trình tạo khối u thông qua các con đường gây đột biến và không gây đột biến, có thể có tác dụng trái ngược đối với quá trình phát triển bệnh. Cường độ tương đối của những tác động này có thể xác định ý nghĩa tiên lượng của APOBEC3, giải thích tác động lâm sàng khác nhau của APOBEC3 theo loại ung thư (Bảng 5). Ví dụ về các loại ung thư cụ thể được hiển thị.
APOBEC3 có tác hại tương tự đối với bệnh ung thư phổi được điều trị theo phương pháp truyền thống. Ngoài bối cảnh liệu pháp miễn dịch, nhiều nghiên cứu đã phát hiện ra rằng biểu hiện APOBEC3B hoặc gánh nặng đột biến gây ra có liên quan đến bệnh tiến triển hoặc tiên lượng xấu (Bảng 5). Trong bệnh ung thư phổi, các yếu tố bổ sung như đột biến APOBEC3-gây ra thúc đẩy khả năng kháng trị liệu có khả năng lấn át quá trình kích hoạt miễn dịch qua trung gian APOBEC3- để dẫn đến kết quả lâm sàng kém [141] (Hình 4).
Mối liên quan với liệu pháp miễn dịch thuận lợi và kết quả điều trị dựa trên bạch kim
Trong bệnh ung thư phổi, kích hoạt miễn dịch qua trung gian APOBEC{0}}có liên quan đến việc cải thiện khả năng đáp ứng với các liệu pháp phong tỏa điểm kiểm soát miễn dịch (Bảng 5). Các kết quả tương tự cũng được quan sát thấy đối với đáp ứng của liệu pháp miễn dịch ở bệnh ung thư vú, bàng quang và phổi, tất cả đều cho thấy sự kích hoạt miễn dịch với APOBEC3 (Bảng 4 và 5). Trong những bệnh ung thư này, hoạt hóa miễn dịch qua trung gian APOBEC3-có khả năng phối hợp với tải lượng tân kháng nguyên APOBEC3-cao để thúc đẩy khả năng đáp ứng của liệu pháp miễn dịch (Hình 4) [164, 187]. APOBEC3 cũng liên quan đến việc cải thiện đáp ứng với liệu pháp miễn dịch trong bệnh ung thư dạ dày, nhưng loại ung thư này lại cho thấy sự ức chế miễn dịch với APOBEC3 một cách nghịch lý [37]. Mặc dù dữ liệu hiện tại có phần không rõ ràng, nhưng APOBEC3 cũng có thể tạo điều kiện cải thiện khả năng sống sót của bệnh ung thư bàng quang ngay cả với hóa trị liệu truyền thống (Bảng 5). Ung thư bàng quang thường được điều trị bằng tác nhân alkyl hóa DNA cisplatin, chất này có thể tăng cường hoạt động khi có sự hiện diện của APOBEC3. Về mặt cơ học, APOBEC3 có thể điều hòa phản ứng cisplatin bằng cách khử các cytosine ngoại xoắn do thuốc gây ra, và APOBEC3B có thể gây ra các hiệu ứng nhiễm độc gen hơn nữa trong quá trình sửa chữa không phù hợp do hóa trị liệu gây ra [188]. Ngoài ra, APOBEC3 có thể tạo ra tải lượng đột biến nền cao làm cho tế bào nhạy cảm hơn trước những tổn thương DNA bổ sung do cisplatin gây ra. Tuy nhiên, lợi ích lâm sàng của APOBEC3 trong ung thư bàng quang có thể bị giới hạn ở bệnh ở giai đoạn sau vì biểu hiện APOBEC3B cao hơn có thể góp phần vào sự tiến triển từ bệnh không xâm lấn cơ sang bệnh xâm lấn cơ [1]. APOBEC3 cũng có liên quan tương tự với kết quả lâm sàng được cải thiện ở bệnh ung thư buồng trứng, được điều trị giống như ung thư bàng quang bằng cách sử dụng các liệu pháp dựa trên bạch kim cisplatin và carboplatin (Bảng 5). Ví dụ: tải lượng đột biến do APOBEC3-cao có liên quan đến khả năng sống sót tổng thể và không tiến triển được cải thiện ở những bệnh nhân ung thư biểu mô buồng trứng tế bào sáng [186]. Biểu hiện APOBEC3 cao tương quan với khả năng sống sót được cải thiện ở các phân nhóm khối u buồng trứng huyết thanh mức độ cao [41, 42, 167]. Giống như ung thư bàng quang, những lợi ích sống sót liên quan đến APOBEC{42}}này trong ung thư buồng trứng có thể xuất phát từ việc kích hoạt miễn dịch và tăng khả năng đáp ứng với các liệu pháp dựa trên bạch kim (Hình 4).
APOBEC3 là dấu ấn sinh học
Biểu hiện APOBEC3 và gánh nặng đột biến do APOBEC3- gây ra có liên quan đến kết quả lâm sàng ở nhiều bệnh ung thư và bối cảnh điều trị, điều này hợp lý hóa việc sử dụng chúng làm dấu ấn sinh học tiên lượng (Bảng 5). Một số nghiên cứu về bệnh ung thư được điều trị bằng cisplatin/carboplatin đã báo cáo mối liên quan giữa APOBEC3 và kết quả thuận lợi, vì vậy APOBEC3 đáng được đánh giá thêm như là dấu ấn sinh học cho hóa trị liệu phổ biến này [41, 46, 61, 167, 170, 186]. APOBEC3 cũng có thể được sử dụng làm dấu ấn sinh học cho liệu pháp miễn dịch dựa trên dữ liệu hiện có về ung thư phổi, bàng quang và vú [37, 160, 166, 174, 180, 181]. Ngoài các mối liên quan lâm sàng này, nhiều nghiên cứu tiền lâm sàng đã củng cố trường hợp coi APOBEC3 là liệu pháp tiềm năng dựa trên bạch kim và các dấu ấn sinh học trị liệu miễn dịch (Bảng 6). Hơn nữa, APOBEC3 có thể là dấu ấn sinh học đặc biệt hiệu quả cho các liệu pháp nhắm mục tiêu (Bảng 6). Biểu hiện APOBEC3B cao có liên quan đến phản ứng kém với thuốc ức chế Raf trong bệnh u thần kinh đệm và một số đột biến do APOBEC{26}} gây ra có thể dự đoán khả năng kháng thuốc ức chế Raf và thuốc ức chế EGFR tương ứng trong bệnh đa u tủy và ung thư phổi [82, 158]. Trong ung thư vú ER+, biểu hiện APOBEC3B cao có thể dự đoán khả năng kháng liệu pháp nội tiết tamoxifen [192]. Dựa trên các nghiên cứu tiền lâm sàng, APOBEC3 cũng có thể dự đoán phản ứng thuận lợi đối với điểm kiểm tra sao chép mục tiêu và các chất ức chế DDR, có thể là do các lỗ hổng tổng hợp gây ra tổn thương DNA gây độc tế bào [52, 99, 157, 191]. Nhìn chung, có bằng chứng thuyết phục rằng việc kiểm tra khối u của bệnh nhân để tìm biểu hiện APOBEC3 hoặc gánh nặng đột biến gây ra có thể hướng dẫn các quyết định điều trị. Tuy nhiên, có một khoảng cách đáng kể từ phòng thí nghiệm đến phòng khám và điều cần thiết là phải thiết lập các thông số có ý nghĩa để xác định "dương tính với APOBEC". Để đạt được mục tiêu này, các nghiên cứu trong tương lai sẽ cần đánh giá biểu hiện APOEBC3 hoặc điểm số đặc trưng đột biến mà cuối cùng có thể được sử dụng trong các thử nghiệm lâm sàng. Hệ thống tính điểm và lập hồ sơ cho PD-L1/PD1 và gánh nặng đột biến khối u tổng thể có thể được sử dụng để hướng dẫn [195–199].
Ức chế APOBEC3 trong điều trị ung thư
Vì APOBEC3 có thể thúc đẩy quá trình hình thành khối u thông qua con đường gây đột biến và không gây đột biến, nên việc ức chế APOBEC3 trong các bối cảnh cụ thể nhưng có thể có nhiều khả năng gây ung thư (Bảng 6) có thể có lợi. Ví dụ: chất ức chế APOBEC3 có khả năng ngăn ngừa ung thư bàng quang không xâm lấn cơ tiến triển thành bệnh xâm lấn cơ, có gánh nặng đột biến do APOBEC3-gây ra cao hơn [1, 200]. Các chất ức chế APOBEC3 cũng có thể làm chậm sự di căn phụ thuộc vào STING, đặc biệt là khi kết hợp với các chất ức chế STING mới nổi [157, 201]. Việc ức chế APOBEC3G cũng có thể hỗ trợ anoikis vì APOBEC3 đã được chứng minh là có thể phá vỡ dạng chết tế bào này [49]. Ngoài ra, chất ức chế APOBEC3 có thể được sử dụng đặc biệt trong các bệnh ung thư mà APOBEC3 dự đoán tiên lượng xấu, hạn chế sự tiến triển của khối u, tính không đồng nhất dưới dòng và khả năng kháng hóa trị [82, 148]. Thuốc ức chế APOBEC3 hiện không có sẵn để sử dụng trong lâm sàng, nhưng những tiến bộ gần đây trong việc giải quyết cấu trúc phân tử của enzyme APOBEC3 đã đặt nền tảng quan trọng cho sự phát triển cuối cùng của nhóm thuốc này [202]. Nhiều hợp chất có gốc catechol đã được chứng minh là có tác dụng ức chế APOBEC3G, với các sửa đổi hóa học hỗ trợ việc nhắm mục tiêu APOBEC3A hạn chế hơn [203]. Một chất ức chế phân tử nhỏ được xác định gần đây có thể nhắm vào các túi xúc tác của AID, APOBEC3A và APOBEC3B cũng đã được báo cáo và có thể hướng dẫn việc thiết kế các chất ức chế đặc hiệu cho từng enzyme APOBEC [205]. Ngoài các chất ức chế phân tử nhỏ, các chiến lược tiềm năng khác để giảm hoạt động của APOBEC3 bao gồm các liệu pháp làm im lặng gen, các chất tương tự 2′-deoxyzebularine chứa ssDNA và các bộ điều biến ghép nối thay thế [204]. Cách tiếp cận thứ hai có thể thực hiện được vì một số dạng đồng phân APOBEC3 không gây đột biến và sự ức chế SF3B1 đã được chứng minh là làm thay đổi biểu hiện thành dạng đồng phân APOBEC3B không gây đột biến bằng cách tạo ra sự bỏ qua exon 5 [1]. Ngoài ra, việc giảm bớt căng thẳng sao chép thông qua việc bổ sung nucleoside và ức chế chk1 đã được chứng minh là làm giảm biểu hiện APOBEC3B trong ống nghiệm [90].
Bảng 6 Dấu ấn sinh học và tiềm năng điều trị của APOBEC3
Bảng 6 (tiếp theo)
Kích hoạt APOBEC3 để điều trị ung thư
Mặc dù việc ức chế APOBEC3 có thể có lợi trong nhiều bệnh ung thư, nhưng chiến lược tăng cường hoạt động APOBEC3 dường như phản trực giác trong một số bối cảnh nhất định có thể mang lại cơ hội điều trị độc đáo. Ví dụ, sự biểu hiện quá mức có chủ đích của APOEBC3 có thể có lợi với các tác nhân trị liệu miễn dịch. Ủng hộ cách tiếp cận này, cảm ứng APOBEC3B đã được chứng minh là làm tăng khả năng đáp ứng với liệu pháp phong tỏa điểm kiểm soát miễn dịch ở mô hình chuột mắc khối u ác tính và ung thư vú [164, 187]. Sự nhạy cảm do APOBEC{6}} gây ra này có thể xảy ra thông qua nhiều con đường hiệp đồng (Hình 5). Đầu tiên, APOBEC3 có thể tạo ra gánh nặng đột biến khối u tổng thể cao, dẫn đến hình thành tân epitope và kích hoạt miễn dịch ở một số loại khối u [187]. Thứ hai, sự gia tăng biểu hiện PD-L1 qua trung gian APOBEC cũng có thể tăng cường đáp ứng với liệu pháp miễn dịch [64, 171, 189]. Về mặt cơ học, APOBEC3 có thể thúc đẩy biểu hiện PD-L1 thông qua tổn thương DNA kích hoạt tín hiệu JNK/c-JUN [190]. Sự phối hợp giữa APOBEC3 và IFN- có thể làm tăng thêm biểu hiện PD-L1 trên tế bào ung thư và tăng cường thêm độ nhạy cảm với liệu pháp miễn dịch [206, 207]. Vì APOBEC3 gây ra mức độ tổn hại DNA cao nên sự biểu hiện quá mức có chủ đích của chúng trong tế bào ung thư cũng có thể gây độc tế bào [208]. Kích hoạt APOBEC3A có thể đặc biệt gây ra apoptosis trong ống nghiệm, vì nó có hoạt tính khử amin cao nhất trong số các APOBEC3 [43, 108]. Hơn nữa, sự biểu hiện quá mức có chủ đích của APOBEC3 có thể đặc biệt gây độc tế bào đối với các khối u có chức năng uracil glycosylase bị suy giảm hoặc mất cảm biến vị trí abasic HCES—các đột biến có thể tạo ra lỗ hổng tổng hợp [209, 210]. Các liệu pháp kích hoạt APOBEC3-cũng có thể có hiệu quả trong việc sử dụng thuốc gây độc gen. Ví dụ, chất cảm ứng APOBEC3 có thể khiến các khối u phản ứng với các liệu pháp hóa trị dựa trên bạch kim và chất ức chế DDR. Để chứng minh khái niệm, một nghiên cứu về ung thư vú trong ống nghiệm đã phát hiện ra rằng việc tạo ra APOBEC3 trong các dòng tế bào có biểu hiện cơ bản thấp làm tăng đáng kể khả năng đáp ứng với cisplatin [188]. Sự biểu hiện quá mức của APOBEC3 cũng được chứng minh là làm tăng khả năng đáp ứng với các chất ức chế ATR và Chk1/2 nhắm mục tiêu trong bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính và các dòng tế bào ung thư xương [52, 191]. Tương tự, sự biểu hiện quá mức của APOBEC3B đã làm nhạy cảm các tế bào thiếu p{47}} với sự ức chế CHEK1/2, WEE1 và PARP [99]. Độ nhạy cảm tăng lên với các chất ức chế PARP cũng được quan sát thấy khi điều hòa lại APOBEC3A trong tế bào ung thư tuyến tụy [157]. Mặc dù có tiềm năng điều trị trong một số trường hợp, cảm ứng APOBEC3 có thể không tạo điều kiện thuận lợi cho đáp ứng liệu pháp miễn dịch ở tất cả các bệnh ung thư, đặc biệt là ở các khối u nơi biểu hiện APOBEC3 cao hơn có liên quan đến ức chế miễn dịch (Bảng 4). Thuốc tăng cường APOBEC{57}}cũng phải được khám phá một cách thận trọng vì có nguy cơ gây đột biến trình điều khiển mới, tăng tính không đồng nhất của khối u và kháng hóa trị. Tuy nhiên, kích hoạt và ức chế hoạt động APOBEC3 đều là những phương pháp đầy hứa hẹn có thể tạo ra các lựa chọn điều trị mới cho bối cảnh lâm sàng trong tương lai.
Hình 5 Kích hoạt APOBEC3 để tăng cường đáp ứng với liệu pháp miễn dịch. Việc tăng hoạt động APOBEC3 có thể làm tăng phản ứng trị liệu miễn dịch thông qua hình thành tân epitope, tăng biểu hiện PD-L1 và kích hoạt miễn dịch như đã được chứng minh qua các nghiên cứu sử dụng mô hình chuột
Kết luận
APOBEC3 là tác nhân gây đột biến chính ở bệnh ung thư, còn APOBEC3A và APOBEC3B có thể là những tác nhân gây đột biến quan trọng nhất trong siêu họ APOBEC3. APOBEC3A và APOBEC3B được biểu hiện quá mức ở nhiều bệnh ung thư và biểu hiện của chúng tương quan với gánh nặng đột biến do APOBEC3-gây ra cao hơn. Tuy nhiên, việc phát hiện hoạt động khử amin còn sót lại sau khi hạ gục cả hai thành viên trong gia đình cho thấy rằng các APOBEC3 khác cũng là những tác nhân gây đột biến tích cực. Sự hiểu biết được cải thiện về cách mỗi APOBEC3 góp phần gây ra bệnh ung thư sẽ làm sáng tỏ thêm nguyên nhân của khối u và có thể trở nên phù hợp về mặt trị liệu để nhắm mục tiêu APOBEC3.
Hình 6 Nguyên nhân, hậu quả và các khía cạnh lâm sàng của đột biến qua trung gian APOBEC{1}}trong bệnh ung thư. Một loạt các yếu tố ngoại sinh và nội sinh có thể tạo ra APOBEC3, sau đó có thể tác động đến sự phát triển của ung thư thông qua các con đường gây đột biến và không gây đột biến. Những tác động qua trung gian APOBEC3-này có thể định hình kết quả lâm sàng và phù hợp trong cả bối cảnh trị liệu hiện tại và tương lai
Sự hiểu biết toàn diện hơn về các yếu tố gây đột biến qua trung gian APOBEC cũng có thể dẫn đến các chiến lược phòng ngừa ung thư được cải thiện. Các yếu tố kích hoạt biểu hiện APOBEC3 hiện được biết đến bao gồm nhiễm virus, viêm và một số loại thuốc gây độc gen, mặc dù chỉ biểu hiện tăng lên có thể không gây ra mức độ đột biến cao (Hình 6). Trong mô hình hai yếu tố, ssDNA—có thể phát sinh do tiếp xúc với thuốc gây độc gen, sự mất ổn định về gen, v.v.—tạo ra chất nền đột biến chính cho APOBEC3 và tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình gây đột biến. Mặc dù đột biến là vai trò trung tâm của APOBEC3 trong bệnh ung thư, nhưng APOBEC3 cũng có thể góp phần tạo ra khối u thông qua các con đường không gây đột biến như điều chế chu kỳ tế bào, điều hòa biểu sinh, di căn phụ thuộc STING và ức chế chết tế bào (Hình 6). Ngoài ra, APOBEC3 có thể điều chỉnh môi trường vi mô miễn dịch của khối u, với tác động khác nhau tùy theo loại ung thư. APOBEC3 có liên quan đến việc kích hoạt miễn dịch trong ung thư vú, phổi và bàng quang, trong khi ức chế miễn dịch qua trung gian APOBEC đã được quan sát thấy trong ung thư gan, ung thư dạ dày và ung thư biểu mô vỏ thượng thận. Tác dụng điều chỉnh miễn dịch của APOBEC3 có thể ảnh hưởng đến diễn biến bệnh, nhưng kích hoạt miễn dịch qua trung gian APOBEC không phải lúc nào cũng giúp cải thiện kết quả lâm sàng vì các yếu tố khác như đột biến trình điều khiển và ức chế chết tế bào có thể có tác dụng ngược lại. Kích hoạt miễn dịch qua trung gian APOBEC{16}}, tăng tải lượng tân bào và biểu hiện PD-L1 cao hơn có thể phối hợp với nhau để tăng cường đáp ứng với các liệu pháp miễn dịch (Hình 6). APOBEC3 cũng có thể tạo điều kiện thuận lợi cho việc đáp ứng với các liệu pháp dựa trên bạch kim. Một số hiệp hội lâm sàng cùng với các nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy rằng APOBEC3 có thể được sử dụng làm dấu ấn sinh học cho các liệu pháp miễn dịch và hóa trị liệu hiện có, trong khi các chiến lược mới để kích hoạt APOBEC3 có thể tạo ra một số khối u để tăng đáp ứng điều trị (Hình 6).
Lợi ích của cistanche tubulosa-tăng cường hệ thống miễn dịch
Ngược lại, việc ức chế APOBEC3 có thể làm chậm quá trình tiến hóa của khối u, giảm tính không đồng nhất dưới dòng và ngăn ngừa tình trạng kháng trị liệu ở một số bệnh ung thư và bối cảnh đối với các loại điều trị cụ thể. APOBEC3 bị rối loạn điều hòa ở nhiều loại khối u và tỷ lệ cao ở các khối u ở người, vì vậy nghiên cứu trong các lĩnh vực này có tiềm năng lớn và có thể dẫn đến các lựa chọn điều trị mới cho nhiều loại ung thư.
Người giới thiệu
1. Rouf Banday A, Onabajo OO, Lin SHY, Obajemu A, Vargas JM, Delviks Frankenberry KA, và những người khác. Nhắm mục tiêu vào độ dẻo nối tự nhiên của APOBEC3B sẽ hạn chế sự biểu hiện và hoạt động gây đột biến của nó. Công xã Biol.
2. 2021;4(1):386. Ebrahimi D, Richards CM, Thợ mộc MA, Wang J, Ikeda T, Becker JT, và những người khác. Cơ sở di truyền và cơ học cho việc ghép nối thay thế APOBEC3H, hạn chế retrovirus và chống lại protease HIV{6}}. Xã Nat.
3. 2018;9(1):4137. Harari A, Ooms M, Mulder LCF, Simon V. Các biến thể đa hình và mối nối ảnh hưởng đến hoạt động kháng vi-rút của APOBEC3H ở người. J Virol. 2009;83(1):295–303.
4. Lassen KG, Wissing S, Lobritz MA, Santiago M, Greene WC. Xác định hai biến thể mối nối APOBEC3F hiển thị hoạt tính kháng virus HIV-1 và độ nhạy tương phản với Vif*. J Biol Chem. 2010;285(38):29326–35.
5. Salter JD, Bennett RP, Smith HC. Họ protein APOBEC: thống nhất về cấu trúc, khác nhau về chức năng. Xu hướng Khoa học Hóa sinh. 2016;41(7):578–94.
6. Chaudhuri J, Evans T, Kumar R, DiMenna L. Chức năng sinh học của cytidine deaminase do kích hoạt (AID). Biome J. 2014;37(5):269.
7. Chen SH, Habib G, Yang CY, Gu ZW, Lee BR, Weng SA, và cộng sự. Apolipoprotein B-48 là sản phẩm của RNA thông tin có codon dừng trong khung dành riêng cho cơ quan. Khoa học. 1987;238(4825):363–6.
8. Powell LM, Wallis SC, Pease RJ, Edwards YH, Knott TJ, Scott J. Một dạng xử lý RNA đặc hiệu mô mới tạo ra apolipoprotein-B48 trong ruột. Tế bào. 1987;50(6):831–40.
9. Hirano K, Min J, Funahashi T, Baunoch DA, Davidson SỐ. Đặc điểm của gen hiếu khí-1 ở người: biểu hiện trong các mô đường tiêu hóa được xác định bằng cách ghép nối thay thế với việc sản xuất một peptit cắt ngắn mới. J Lipid Res. 1997;38(5):847–59.
10. Harris RS, Dudley JP. APOBEC và hạn chế virus. Virus học. 2015;479–480:131–45.
11. Silvas T, Schifer CA. APOBEC3s: cytidine deaminase chỉnh sửa DNA ở người. Khoa học protein. 2019. https://doi.org/10.1002/pro.3670.
12. Yu Q, König R, Pillai S, Chiles K, Kearney M, Palmer S, et al. Tính đặc hiệu chuỗi đơn của APOBEC3G giải thích cho sự khử nhóm cực của bộ gen HIV. Nat Struct Mol Biol. 2004;11(5):435–42.
13. Chan K, Sterling JF, Roberts SA, Bhagwat AS, Resnick MA, Gordenin DA. Thiệt hại cơ bản trong DNA chuỗi đơn làm cơ sở cho khả năng siêu biến đổi in vivo gây ra bởi một tác nhân môi trường phổ biến. Xin vui lòng Genet. 2012;8(12):e1003149.
14. Hoopes JI, Cortez LM, Mertz TM, Malc EP, Mieczkowski PA, Roberts SA. APOBEC3A và APOBEC3B ưu tiên khử amin mẫu chuỗi trễ trong quá trình sao chép DNA. Dân biểu Tế bào 2016;14(6):1273–82.
15. Lada AG, Kliver SF, Dhar A, Polev DE, Masharsky AE, Rogozin IB, et al. Sự gián đoạn của hệ số hợp chất phiên mã Sub1 dẫn đến sự tái phân bố trên toàn bộ bộ gen của các đột biến cụm do APOBEC gây ra trong các gen nấm men hoạt động. Xin vui lòng Genet. 2015;11(5):e1005217.
16. Seplyarskiy VB, Soldatov RA, Popadin KY, Antonarakis SE, Bazykin GA, Nikolaev SI. Các đột biến do APOBEC gây ra ở bệnh ung thư ở người được làm phong phú mạnh mẽ trên chuỗi DNA trễ trong quá trình sao chép. Bộ gen Res. 2016;26(2):174–82.
17. Buisson R, Langenbucher A, Bowen D, Kwan EE, Benes CH, Zou L, và cộng sự. Đột biến điểm nóng hành khách gây ung thư do APOBEC3A và các đặc điểm gen quy mô trung bình gây ra. Khoa học. 2019;364:6447.
18. McCann JL, Cristini A, Law EK, Lee SY, Tellier M, Carpenter MA, et al. Cân bằng nội môi vòng R và gây đột biến ung thư được thúc đẩy bởi DNA cytosine deaminase APOBEC3B. bioRxiv [Internet]. 2021;2021.08.30.458235. Có sẵn từ: http://biorxiv.org/content/ Early/2021/08/30/2021.08.30.458235.abstract.
19. Holtz CM, Sadler HA, Mansky LM. Các điểm nóng khử amin cytosine APOBEC3G được xác định bởi cả bối cảnh trình tự và cấu trúc thứ cấp DNA chuỗi đơn. Axit nucleic Res. 2013;41(12):6139–48.
20. Harris RS. Cơ chế phân tử và tác động lâm sàng của đột biến xúc tác APOBEC3B trong ung thư vú. Ung thư vú Res. 2015;17(1):8.
21. Refsland EW, Harris RS. Nhóm các yếu tố hạn chế retroelement APOBEC3. Berlin: Springer; 2013. tr. 1–27.
22. Burns MB, Lackey L, Carpenter MA, Rathore A, Land AM, Leonard B, et al. APOBEC3B là nguồn đột biến enzyme trong ung thư vú. Thiên nhiên. 2013;494(7437):366–70.
23. Chan K, Roberts SA, Klimczak LJ, Sterling JF, Saini N, Malc EP, et al. Dấu hiệu đột biến APOBEC3A có thể phân biệt được với dấu hiệu đột biến nền của APOBEC3B trong bệnh ung thư ở người. Nat Genet. 2015;47(9):1067–72.
24. VŨ TRỤ. 2022.
25. Alexandrov LB, Kim J, Haradhvala NJ, Huang MN, Tian Ng AW, Wu Y, et al. Các tiết mục về dấu hiệu đột biến trong bệnh ung thư ở người. Thiên nhiên. 2020;578(7793):94–101.
26. Alexandrov LB, Nik-Zainal S, Wedge DC, Aparicio SAJR, Behjati S, Biankin A, và những người khác. Chữ ký của quá trình đột biến trong bệnh ung thư ở người. Thiên nhiên. 2013;500(7463):415–21.
27. Roberts SA, Lawrence MS, Klimczak LJ, Grimm SA, Fargo D, Stojanov P, và cộng sự. Kiểu đột biến APOBEC cytidine deaminase phổ biến ở các bệnh ung thư ở người. Nat Genet. 2013;45(9):970–6.
28. Zou J, Wang C, Ma X, Wang E, Peng G. APOBEC3B, một yếu tố thúc đẩy phân tử gây đột biến ở bệnh ung thư ở người. Sinh học tế bào. 2017;7(1):29.
29. Taylor BJ, Nik-Zainal S, Wu YL, Stebbings LA, Raine K, Campbell PJ, và những người khác. Các deaminase DNA gây ra các đợt đột biến liên quan đến đột biến có liên quan đến APOBEC3B và 3A trong kataegis ung thư vú. Elife. 2013;16:2.
30. Liu W, Newhall KP, Khani F, Barlow L, Nguyen D, Gu L, et al. Cytidine deaminase APOBEC3G góp phần gây đột biến ung thư và tiến hóa dòng vô tính trong ung thư bàng quang. Ung thư Res. 2022;26:2651.
31. Aaltonen LA, Abascal F, Abeshouse A, Aburatani H, Adams DJ, Agrawal N, et al. Phân tích ung thư toàn bộ bộ gen. Thiên nhiên. 2020;578(7793):82–93.
32. Bergstrom EN, Luebeck J, Petljak M, Khandekar A, Barnes M, Zhang T, et al. Lập bản đồ các đột biến nhóm trong bệnh ung thư cho thấy đột biến APOBEC3 của cDNA. Thiên nhiên. 2022;602(7897):510–7.
33. Langenbucher A, Bowen D, Sakhtemani R, Bournique E, Wise JF, Zou L, và cộng sự. Một dấu hiệu đột biến APOBEC3A mở rộng trong bệnh ung thư. Xã Nat. 2021;12(1):1602.
34. Đốt cháy MB, Temiz NA, Harris RS. Bằng chứng về đột biến APOBEC3B ở nhiều bệnh ung thư ở người. Nat Genet. 2013;45(9):977–83.
35. Kim H, Kim O, Lee MA, Lee JY, Hong SH, Hà US, et al. Tác động tiên lượng của biểu hiện APOBEC3B trong ung thư biểu mô tiết niệu di căn và mối liên quan của nó với các tế bào T gây độc tế bào xâm nhập khối u. Curr Oncol. 2021;28(3):1652–62.
36. Wang S, Jia M, He Z, Liu XS. Dấu hiệu đột biến APOBEC3B và APOBEC là dấu hiệu dự đoán tiềm năng cho đáp ứng liệu pháp miễn dịch trong bệnh ung thư phổi không phải tế bào nhỏ. gen gây ung thư. 2018;37(29):3924–36.
37. Xia S, Gu Y, Zhang H, Fei Y, Cao Y, Fang H, et al. Bất hoạt miễn dịch bằng cách làm giàu APOBEC3B dự đoán phản ứng với hóa trị và khả năng sống sót trong bệnh ung thư dạ dày. Ung thư học. 2021. https://doi.org/10. 1080/2162402X.2021.1975386.
38. Zhang J, Wei W, Jin HC, Ying RC, Zhu AK, Zhang FJ. Vai trò của APOBEC3B trong bệnh ung thư dạ dày. Int J Clinic Exp Pathol. 2015;8(5):5089–96.
39. Kosumi K, Baba Y, Ishimoto T, Harada K, Nakamura K, Ohuchi M, và cộng sự. APOBEC3B là nguồn enzym biến đổi phân tử trong ung thư biểu mô tế bào vảy thực quản. Med Oncol. 2016;33(3):26.
40. Feng C, Zheng Q, Yang Y, Xu M, Lian Y, Huang J, et al. APOBEC3B biểu hiện cao trong các khối u thần kinh nội tiết dạ dày-tụy và liên quan đến di căn bạch huyết. Hóa mô miễn dịch Appl Mol Morphol. 2019;27(8):599–605.
41. Phân tích biểu hiện protein Rüder U, Denkert C, Alisa Kunze C, Jank P. APOBEC3B và mRNA ở bệnh nhân ung thư biểu mô buồng trứng huyết thanh mức độ cao. Histol Histopathol. 2019;34:405–17.
42. Du Y, Tao X, Wu J, Yu H, Yu Y, Zhao H. Việc điều chỉnh tăng APOBEC3B dự đoán độc lập tiên lượng ung thư buồng trứng: một nghiên cứu đoàn hệ. Tế bào ung thư Int. 2018;18(1):78.
43. Liu W, Ji H, Zhao J, Song J, Zheng S, Chen L, et al. Ức chế phiên mã và apoptosis ảnh hưởng đến tác dụng của
44. Gara SK, Tyagi MV, Patel DT, Gaskins K, Lack J, Liu Y, et al. GATA3 và APOBEC3B là các dấu hiệu tiên lượng trong ung thư biểu mô vỏ thượng thận và APOBEC3B được điều hòa phiên mã trực tiếp bởi GATA3. Mục tiêu trực tiếp. 2020;11(36):3354–70.
45. Wagener R, Alexandrov LB, Montesinos-Rongen M, Schlesner M, Haake A, Drexler HG, et al. Phân tích các dấu hiệu đột biến ở ngoại bào từ các dòng tế bào ung thư hạch tế bào B cho thấy các thành viên họ APOBEC3 có liên quan đến cơ chế bệnh sinh của bệnh ung thư hạch tràn dịch nguyên phát. Bệnh bạch cầu. 2015;29(7):1612–5.
46. Glaser AP, Fantini D, Wang Y, Yu Y, Rimar KJ, Podojil JR, và cộng sự. Đột biến qua trung gian APOBEC trong ung thư biểu mô tiết niệu có liên quan đến khả năng sống sót được cải thiện, đột biến gen phản ứng phá hủy DNA và phản ứng miễn dịch. Mục tiêu trực tiếp. 2018;9(4):4537–48.
47. Cortez LM, Brown AL, Dennis MA, Collins CD, Brown AJ, Mitchell D, và cộng sự. APOBEC3A là một cytidine deaminase nổi bật trong bệnh ung thư vú. Xin vui lòng Genet. 2019;15(12):e1008545.
48. Asaoka M, Patnaik SK, Ishikawa T, Takabe K. Các thành viên khác nhau của họ đột biến DNA APOBEC3 có mối liên hệ đối lập với bối cảnh ung thư vú. Am J Cancer Res. 2021;11:5111.
49. Wu J, Pan TH, Xu S, Jia LT, Zhu LL, Mao JS, et al. Protein APOBEC3G do virus tạo ra ức chế anoikis bằng cách kích hoạt Akt kinase trong tế bào ung thư tuyến tụy. Dân biểu Khoa học 2015;5(1):12230. 50. Ding Q, Chang CJ, Xie X, Xia W, Yang JY, Wang SC, et al. APOBEC3G thúc đẩy sự di căn của gan trong mô hình chuột chỉnh hình bị ung thư đại trực tràng và dự đoán sự di căn ở gan ở người. Điều tra lâm sàng J. 2011;121(11):4526–36.
51. Luo C, Wang S, Liao W, Zhang S, Xu N, Xie W, et al. Sự điều hòa lại của họ APOBEC3 có liên quan đến tiên lượng xấu và ảnh hưởng đến đáp ứng điều trị với thuốc ức chế Raf trong bệnh u thần kinh đệm mức độ thấp. Int J Mol Khoa học. 2021;22(19):10390.
52. Green AM, Budagyan K, Hayer KE, Reed MA, Savani MR, Wertheim GB, et al. Cytosine deaminase APOBEC3A làm nhạy cảm các tế bào ung thư bạch cầu để ức chế điểm kiểm tra sao chép DNA. Ung thư Res. 2017;77(17):4579–88.
53. Waters CE, Saldivar JC, Amin ZA, Schrock MS, Huebner K. Sự mất mát FHIT gây ra tổn thương DNA tạo ra cơ chất APOBEC tối ưu: hiểu biết sâu sắc về đột biến qua trung gian APOBEC. Mục tiêu trực tiếp. 2015;6(5):3409–19.
54. Sasaki H, Suzuki A, Tatematsu T, Shitara M, Hikosaka Y, Okuda K, và cộng sự. Sự biểu hiện quá mức gen APOBEC3B trong ung thư phổi không phải tế bào nhỏ Dân biểu Biomed 2014;2(3):392–5.
55. Feng C, Zhang Y, Huang J, Zheng Q, Yang Y, Xu B. Ý nghĩa tiên lượng của APOBEC3B và PD-L1/PD-1 trong ung thư biểu mô vòm họng. Hóa mô miễn dịch Appl Mol Morphol. 2021;29(3):239–44.
56. Leonard B, Hart SN, Burns MB, Carpenter MA, Temiz NA, Rathore A, et al. Mô hình đột biến gen và điều hòa APOBEC3B trong ung thư biểu mô buồng trứng huyết thanh. Ung thư Res. 2013;73(24):7222–31.
57. Heller M, Prigge ES, Kaczorowski A, von Knebel Doeberitz M, Hohen Fellner M, Duensing S. APOBEC3A biểu hiện trong ung thư biểu mô tế bào vảy dương vật. Sinh bệnh học. 2018;85(3):169–78.
58. Petljak M, Dananberg A, Chu K, Bergstrom EN, Striepen J, von Morgen P, et al. Cơ chế gây đột biến APOBEC3 trong tế bào ung thư ở người. Thiên nhiên. 2022;607(7920):799–807.
59. Petljak M, Maciejowski J. Nguồn gốc phân tử của các đột biến liên quan đến APOBEC trong bệnh ung thư. Sửa chữa DNA (Amst). 2020;94:102905.
60. Thợ mộc MA, Li M, Rathore A, Lackey L, Law EK, Land AM, et al. Methylcytosine và khử amin cytosine bình thường bằng enzyme giới hạn DNA ngoại lai APOBEC3A. J Biol Chem. 2012;287(41):34801–8.
61. CD Middlebrooks, Banday AR, Matsuda K, Udquim KI, Onabajo OO, Paquin A, và những người khác. Mối liên quan giữa các biến thể dòng mầm trong vùng APOBEC3 với nguy cơ ung thư và sự phong phú của các đột biến đặc trưng APOBEC trong các khối u. Nat Genet. 2016;48(11):1330–8.
62. Nik-Zainal S, Wedge DC, Alexandrov LB, Petljak M, Butler AP, Bolli N, và những người khác. Mối liên quan giữa tính đa hình số lượng bản sao dòng mầm của APOBEC3A và APOBEC3B với gánh nặng của các đột biến phụ thuộc APOBEC giả định trong bệnh ung thư vú. Nat Genet. 2014;46(5):487–91.
63. Matsuda K, Takahashi A, CD Middlebrooks, Obara W, Nasu Y, Inoue K, et al. Nghiên cứu kết hợp trên toàn bộ bộ gen đã xác định SNP trên 15q24 có liên quan đến nguy cơ ung thư bàng quang ở người dân Nhật Bản. Hum Mol Genet. 2015;24(4):1177–84.
64. Kim Y, Sun DS, Yoon J, Ko YH, Won HS, Kim JS. Ý nghĩa lâm sàng của biểu hiện APOBEC3A và 3B ở bệnh nhân ung thư vú. XIN MỘT. 2020;15(3):e0230261. 65. Starrett GJ, Luengas EM, McCann JL, Ebrahimi D, Temiz NA, Love RP, và những người khác. Kiểu haplotype DNA cytosine deaminase APOBEC3H I có thể góp phần gây đột biến ung thư vú và ung thư phổi. Xã Nat. 2016;7(1):12918.
66. Stavrou S, Ross SR. Protein APOBEC3 trong khả năng miễn dịch của virus. J Miễn dịch. 2015;195(10):4565–70.
67. Bosch FX, Lorincz A, Munoz N, Meijer CJLM, Shah K. Mối quan hệ nhân quả giữa papillomavirus ở người và ung thư cổ tử cung. J Lâm sàng Pathol. 2002;55(4):244–65.
68. Revathidevi S, Murugan AK, Nakaoka H, Inoue I, Munirajan AK. APOBEC: yếu tố thúc đẩy phân tử trong sinh bệnh học ung thư cổ tử cung. Ung thư Lett. 2021;496:104–16.
69. Riva G, Albano C, Gugliesi F, Pasquero S, Pacheco SFC, Pecorari G, và những người khác. HPV gặp APOBEC: tác nhân mới trong lĩnh vực ung thư đầu và cổ. Int J Mol Khoa học. 2021;22(3):1402.