Ứng dụng Aptamer trong khoa học thần kinh Phần 3

3.2.2. PD trị liệu

Để làm giảm các triệu chứng của bệnh Parkinson (PD), hai 58-DNAaptamer dài nucleotide dành riêng cho -syn ở người đã được chọn với giá trị Kd trong phạm vi nano (2,4 nM và 3,1 nM).

Bệnh Parkinson là một bệnh thần kinh mạn tính và tiến triển, biểu hiện chủ yếu là cứng chi, run, rối loạn vận động nhưng cũng có thể ảnh hưởng đến trí nhớ của người bệnh. Tuy nhiên, chúng ta không nên chìm đắm trong sự tiêu cực, vì có một số cách giúp cải thiện trí nhớ ở người mắc bệnh Parkinson.

Đầu tiên, tập thể dục là một cách hiệu quả để cải thiện khả năng nhận thức và kỹ năng tư duy ở những người mắc bệnh Parkinson. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng tập thể dục vừa phải có thể giúp cải thiện khả năng nhận thức và trí nhớ làm việc ở bệnh nhân mắc bệnh Parkinson. Điều này là do tập thể dục có thể thúc đẩy lưu thông máu và cung cấp oxy, từ đó làm tăng số lượng và sự kết nối của các tế bào thần kinh trong não, đồng thời tăng cường tính “dẻo” của tế bào thần kinh, từ đó cải thiện trí nhớ.

Thứ hai, cải thiện chất lượng giấc ngủ cũng có thể cải thiện trí nhớ ở bệnh nhân mắc bệnh Parkinson. Giấc ngủ là giai đoạn quan trọng để não củng cố và điều chỉnh ký ức, người mắc bệnh Parkinson thường bị mất ngủ. Do đó, tạo ra một môi trường yên tĩnh, thoải mái trước khi đi ngủ và duy trì lịch trình ngủ đều đặn có thể thúc đẩy việc nghỉ ngơi tốt hơn và hiệu suất trí nhớ tốt hơn.

Ngoài ra, những người mắc bệnh Parkinson có thể cân nhắc các kỹ thuật tăng cường trí nhớ như lập danh sách và ghi chú. Những kỹ thuật này có thể giúp những người mắc bệnh Parkinson quản lý tốt hơn các nhiệm vụ và thông tin của bộ nhớ, dẫn đến hiệu suất bộ nhớ tốt hơn.

Cuối cùng, những người mắc bệnh Parkinson cũng nên được khuyến khích tham gia các sự kiện xã hội và hoạt động nhóm. Những trải nghiệm này có thể giúp bệnh nhân giữ cho tâm trí luôn hoạt động và được kích thích, cải thiện sự tự tin và lòng tự trọng, từ đó đối phó tốt hơn với các vấn đề về trí nhớ của bệnh Parkinson.

Nhìn chung, mặc dù bệnh Parkinson có thể ảnh hưởng đến khả năng ghi nhớ, nhưng áp dụng phương pháp phù hợp để tăng cường tập thể dục, cải thiện giấc ngủ, áp dụng các kỹ năng ghi nhớ và có đời sống xã hội năng động có thể giúp bệnh nhân cải thiện trí nhớ và chức năng nhận thức. Và duy trì thái độ tích cực với cuộc sống. Có thể thấy rằng chúng ta cần cải thiện trí nhớ và Cistanche Deserticola có thể cải thiện đáng kể trí nhớ, bởi vì Cistanche Deserticola cũng có thể điều chỉnh sự cân bằng của các chất dẫn truyền thần kinh, chẳng hạn như tăng mức độ acetylcholine và các yếu tố tăng trưởng. Những chất này rất quan trọng cho trí nhớ và học tập. Ngoài ra, Cistanche Deserticola cũng có thể cải thiện lưu lượng máu và thúc đẩy quá trình cung cấp oxy, điều này có thể đảm bảo não nhận đủ chất dinh dưỡng và năng lượng, từ đó cải thiện sức sống và sức bền của não.

Bấm vào biết cách cải thiện trí nhớ của bạn

Các aptamer này làm giảm sự kết tụ một cách hiệu quả trong ống nghiệm và sự thoái hóa nội bào của -syn được tăng cường bởi cả hai aptamer. Do đó, rối loạn chức năng ty thể và các khiếm khuyết tế bào do biểu hiện quá mức của protein này đã được giải cứu [107].

Nhóm tương tự đã nghiên cứu tác dụng in-vivo của các aptamer này. Để di chuyển các aptamer qua BBB, họ đã đóng gói các aptamer này thành các exosome với các peptide glycoprotein virus dại (RVG) đặc hiệu của tế bào thần kinh biểu hiện bề mặt.

Họ quan sát thấy rằng sự tích lũy -syn và các khiếm khuyết về bệnh lý thần kinh và hành vi đã giảm đi, đồng thời tình trạng suy giảm vận động được cải thiện trên mô hình chuột [108]. Mặc dù nghiên cứu này nhấn mạnh tiềm năng điều trị của aptamer, nhưng cần có nhiều nghiên cứu hơn để nhắm vào các protein liên quan đến PD khác, chẳng hạn như DJ-1, LRRK2, DRP-1 và Rab GTPase, cũng như -syn.

3.3. Bệnh đa xơ cứng

Bệnh đa xơ cứng (MS) là một bệnh tự miễn, trong đó vỏ myelin bao quanh các sợi trục thần kinh trong não và tủy sống bị phá hủy. Sự tiến triển của bệnh rất khó dự đoán và khó điều trị ở giai đoạn sau.

Đặc điểm bệnh lý của bệnh là sự kích hoạt bất thường của microglia và tế bào hình sao, dẫn đến thoái hóa tế bào thần kinh và tế bào thần kinh.

Mặc dù không có cách chữa trị hoặc chẩn đoán bệnh hiệu quả nhưng số bệnh nhân MS trên thế giới vẫn lớn hơn 2,5 triệu [109]. Các dấu ấn sinh học cụ thể có thể xác định sớm MS trong quá trình tiến triển của nó không có sẵn, các liệu pháp chống viêm đã gặp phải thất bại và chúng chỉ ngăn ngừa tái phát.

3.3.1. Chẩn đoán MS

Một giải pháp tiềm năng cho vấn đề chẩn đoán đến từ một nghiên cứu trên bệnh nhân mắc MS và tình nguyện viên khỏe mạnh dưới dạng đối chứng bằng cách sử dụng DNA-aptamer biến đổi (SOMAscan®) để đo hơn 1000 protein trong CSF.

Khoảng một nửa trong số 431 đối tượng được sử dụng làm tập huấn luyện và nửa còn lại làm tập xác nhận để kiểm tra khả năng dự đoán của các cụm dấu ấn sinh học đã xác định. Màn hình bị mù này đã xác định cụm tế bào hình sao 8 (SERPINA3, MMP7, CLIC1 và GZMA) và cụm microglial 2 (TNFRSF25 và DSG2) được đánh giá cao trong MS và tương quan đáng kể với mức độ nghiêm trọng của MS [110].

Cụm 8 protein của tế bào hình sao trùng lặp với những protein được báo cáo là có liên quan đến tế bào hình sao gây độc thần kinh (A1) và được chứng minh là được tiết ra trong ống nghiệm bởi các tế bào đơn nhân máu ngoại vi nguyên phát để đáp ứng với lipopolysaccharide, một chất kích thích gây viêm. Là một rối loạn tự miễn dịch, sự hiện diện của các tự kháng thể chịu trách nhiệm để khử myelin cũng có thể là cơ sở để chẩn đoán bệnh MS.

Một vi thử nghiệm loại bánh sandwich pha rắn phát quang sinh học đã được mô tả để phát hiện các tự kháng thể liên quan đến huyết thanh vô nhân đạo MS. Thử nghiệm này dựa trên sự kết hợp giữa hai kháng thể protein cơ bản formyelin đặc hiệu của aptamer RNA, một aptamer liên kết với bề mặt và một aptamer liên kết với photoprotein, obelin, với tư cách là phóng viên.

Việc áp dụng xét nghiệm bao gồm 91 mẫu huyết thanh từ bệnh nhân MS và được so sánh với 86 mẫu huyết thanh từ những người khỏe mạnh. Dựa trên đường cong máy thu-người vận hành, với diện tích dưới đường cong 0,87, giá trị ngưỡng lâm sàng được xác định là độ nhạy 64% và độ đặc hiệu 94%.

Giá trị tiên đoán âm tính (NPV) là 96% và tỷ lệ khả năng là 10,96 hỗ trợ giá trị chẩn đoán của xét nghiệm này cho xét nghiệm MS [111].

3.3.2. Trị liệu MS

Người ta đã chứng minh rằng sự gắn kết của kháng thể IgM tự nhiên với các tế bào ít nhánh sẽ thúc đẩy quá trình tái tổ hợp các tổn thương thần kinh trung ương ở chuột [112]. Tuy nhiên, kháng thể IgM bị hạn chế sử dụng in vivo để điều trị MS vì kích thước, độ phức tạp và khả năng miễn dịch của chúng.

Do đó, việc khám phá ra các phân tử nhỏ đặc trưng cho myelin và có tiềm năng được sử dụng để tái tổ hợp trong điều trị là rất đáng quan tâm. Vì mục đích này, một40-aptamer DNA nucleotide, LJM-3064, đã được xác định.

Việc tiêm phúc mạc của nó đã dẫn đến việc thúc đẩy quá trình tái tổ hợp các tổn thương thần kinh trung ương ở chuột. Điều quan trọng cần lưu ý là LJM3064 có G-quadruplex tạo thành chuỗi giàu guanosine. Trong một nghiên cứu khác, aptamer LJM-3064 tương tự được chức năng hóa bằng axit cacboxylic và liên hợp với các nhóm amin của bề mặt exosome.

Người ta đã chứng minh rằng sự liên hợp này thúc đẩy sự tăng sinh của một loại tế bào thần kinh đệm, tế bào ít nhánh, có vai trò quan trọng trong việc hình thành vỏ myelin. Khi các tế bào này được tiêm cho chuột cái, phản ứng viêm bị ức chế và các tổn thương ở hệ thần kinh trung ương cũng giảm đi.

Hệ thống này cung cấp một cách tiếp cận mới với thực tế lâm sàng hiệu quả để quản lý mức độ nghiêm trọng của MS với sự trợ giúp của LJM-3064aptamer [113]. Do đó, LJM-3604 có thể là giải pháp thay thế cho kháng thể đơn dòng trong điều trị MS [114,115].

3.4. Bệnh xơ cứng teo cơ một bên

Sự rối loạn hoặc thay đổi mức độ biểu hiện thụ thể đã được chứng minh ở nhiều bệnh khác nhau. Các thụ thể AMPA được kích hoạt bất thường, có liên quan đến bệnh xơ cứng teo cơ một bên (ALS), là những loại thuốc tiềm năng để điều trị ALS.

RNAaptamer AN58, được tạo ra để chống lại thụ thể AMPA lật GlamR2Q, thụ thể bị ức chế cạnh tranh. Ái lực phân tử nano của nó tốt hơn NBQX, một trong những chất ức chế cạnh tranh tốt nhất hiện nay. AN58 đã chứng minh ái lực cao nhất với GlamR2 và độ chọn lọc cao hơn đối với GlamR4 trong số tất cả các tiểu đơn vị thụ thể AMPA. Nói tóm lại, AN58 là chất ức chế tiềm năng với ái lực nM của thụ thể GlamR2 AMPA [116].

Một đặc điểm khác của bệnh lý ALS là sự tích tụ độc hại của protein liên kết TAR DNA 43 (TDP-43). Sự tương tác của TDP{2}} với RNA dẫn đến sự điều hòa quá trình phiên mã, ghép nối, vận chuyển và dịch mã RNA. Zacco và cộng sự. đã chứng minh rằng các đối tác bản địa của TDP-43 có thể được sử dụng để ngăn chặn sự tổng hợp của nó.

Sự ức chế này xảy ra theo cách phụ thuộc vào độ dài, do đó các oligo ngắn cản trở sự kết tụ tốt hơn so với các oligo dài. Nghiên cứu của họ chỉ ra khả năng tăng khả năng hòa tan protein bằng cách sử dụng tương tác tự nhiên có thể được điều chỉnh như một phương pháp trị liệu mới [117].

3.5. Bệnh Huntington

Bệnh Huntington (HD) là một bệnh ND di truyền không thể chữa khỏi, làm suy giảm chức năng vận động và nhận thức. Protein Huntingtin (HTT) rất cần thiết cho sự phát triển thần kinh; tuy nhiên, một số đột biến dẫn đến sự phát triển của bệnh lý HD. Việc tăng số lần lặp lại CAG dẫn đến kéo dài đoạn HTT polyglutamine và chuyển nó thành protein không độc, gây ra HD.

Tương tự như AD và PD, ức chế tổng hợp protein là một chiến lược đầy hứa hẹn để làm chậm hoặc ngừng tiến triển HD [118]. Như đã đề cập trước đó, các aptamer, có nồng độ từ thấp đến không gây miễn dịch và không độc hại, nổi lên như những ứng cử viên mạnh mẽ để can thiệp vào tương tác protein-protein và ức chế sự kết tụ protein độc hại trong các bệnh như vậy. Các aptamer RNA ái lực cao đã được chọn lọc để chống lại mHTT đơn phân (51Q-HTT) và được chứng minh là ức chế hiệu quả sự kết tụ của nó trong ống nghiệm.

Sự ức chế như vậy làm giảm căng thẳng oxy hóa trong các tế bào hồng cầu (RBC) và có liên quan đến việc giảm sự rò rỉ huỳnh quang do thioflavin gây ra từ liposome.

Sự hiện diện của aptamer đã giải cứu khiếm khuyết nội bào và ngăn chặn quá trình cô lập glyceraldehyd-3-phosphate dehydrogenase bằng mHTT tổng hợp trong mô hình nấm men của Huntington. Một số aptamer này không nhận ra 20Q-HTT không gây bệnh và một số làm tăng số lượng mHTT trong phần hòa tan của nấm men.

Khi cùng tồn tại, hai aptamer thành công đã tăng hiệu quả ức chế sự kết tụ và cải thiện khả năng sống sót của tế bào. Nghiên cứu này ngụ ý rằng việc sử dụng aptamers có thể là một chiến lược khả thi để làm chậm quá trình phát triển của HD [119].

Các đoạn kéo dài lpolygamyamyl gây ra những thay đổi nhỏ trong cấu trúc HTT 3D làm thay đổi hoạt động của nó. Việc điều chế gián tiếp cấu trúc bị ảnh hưởng bằng cách sử dụng vùng kéo dài này trên protein có thể mang lại một phương pháp điều trị thay thế.

Các aptamer DNA hình thành G-quadruplex (MS1 đến MS4) liên kết với mHTT làm giảm đáng kể sự kích hoạt bymHTT của hoạt động trimethylation histone H3 lysine 27 cơ bản (H3K27me3) của phức hợp đa tổ hợp 2 (PRC2) trong tế bào tiền thân tế bào thần kinh (NPC) từ một cá thể mắc HD, nhưng không có trong NPC của một cá thể khỏe mạnh [120].

Với nghiên cứu này, các aptamer DNA đã được áp dụng thành công để ưu tiên nhắm mục tiêu mHTT và điều chỉnh hoạt động của nó. Hai ví dụ này cung cấp các phương pháp tiếp cận dựa trên cấu trúc mới để điều trị hiệu quả độc tính mHTT.

3.6. Bệnh Prion

Bệnh não xốp truyền nhiễm (TSE) là một loại rối loạn thoái hóa thần kinh ảnh hưởng đến động vật có vú ECT. Tác nhân gây bệnh liên quan đến những bệnh này là protein prion không gấp nếp (PrP).

(Các) cơ chế phân tử dẫn đến những thay đổi về cấu trúc làm biến đổi PrP (PrPC) của tế bào thành một chất phù hợp gây bệnh (PrPSc) chỉ được hiểu một phần, với giả thuyết phổ biến nhất là một đồng yếu tố phân tử, hoạt động như một chất xúc tác, tạo điều kiện cho quá trình chuyển đổi từ PrPC đến PrPSc [121]. Ba trình tự aptamer hình thành G-quadruplex đã được xác định cho các dạng PrP khác nhau [122].

Các bộ tứ này được báo cáo là có ái lực và độ đặc hiệu cao đối với PrP (Kd: 62 nM–630 nM) và ái lực yếu với PrP-oligome bắt chước giai đoạn đầu của sự hình thành PrPSc. Bằng nhiều phân tích khác nhau, bao gồm quang phổ ITC, SPR và CD, liên kết ái lực cao đối với PrP được liên kết với cấu trúc bốn cực, các miền đầu cuối ture và PrP được yêu cầu để liên kết aptamer.

Nghiên cứu này cũng cung cấp bằng chứng cho thấy sự tháo gỡ lẫn nhau của axit nucleic và protein khi chúng tương tác. Hoạt động gấp bốn lần của PrP được thực hiện bởi miền đầu cuối N không có cấu trúc về bản chất và các DNA đã thúc đẩy sự mở ra của miền đầu cuối C có cấu trúc PrP.

3.7. Khối u não

Các khối u não là một trong những dạng ung thư nguy hiểm nhất. Ví dụ, khoảng 2/3 số người trưởng thành được chẩn đoán mắc bệnh u nguyên bào thần kinh đệm (một loại ung thư não) sẽ mất mạng trong vòng hai năm. Các khối u não cũng là loại phổ biến nhất và gây tử vong trong số các khối u rắn ở trẻ em.

Những đứa trẻ sống sót sau những khối u này cũng thường phải chịu hậu quả lâu dài của các biện pháp can thiệp y tế cần thiết, chẳng hạn như phẫu thuật và hóa trị liệu. U thần kinh đệm (u nguyên bào thần kinh đệm, u màng não thất, u tế bào hình sao và u thần kinh đệm ít nhánh) chiếm gần 80% tổng số khối u nguyên phát ác tính của não.

Glioblastoma multiforme (GBM) là loại u tế bào hình sao nguyên phát được quan sát thường xuyên nhất, chiếm gần 60% tổng số khối u não ở người lớn [123]. Gliosarcoma, một biến thể của GBM, là một dạng khối u não di căn ác tính cực kỳ nguy hiểm.

Mặc dù các kỹ thuật dựa trên hình thái khối u (ví dụ MRI, sinh thiết mô bệnh học) để phân biệt sarcoma thần kinh đệm với các GBM khác, việc chẩn đoán sớm căn bệnh ác tính này vẫn còn kém và khả năng sống sót của bệnh nhân sau chẩn đoán thường dưới một năm.

Ngoài ra, các phương pháp điều trị thông thường đối với GBM, chẳng hạn như xạ trị, hóa trị và sự kết hợp của chúng, đều không hiệu quả. Hoạt động bất thường của các tế bào khối u và khả năng kháng hóa trị và xạ trị của chúng là những lý do chính khiến tỷ lệ tử vong của GBM cao hơn [124].

Vì vậy, sẽ là một tiến bộ đáng kể để khám phá các phân tử cụ thể nhắm vào ung thư thần kinh đệm để chẩn đoán sớm và điều trị bằng cách ức chế hoạt động của tế bào GBM và tăng độ nhạy cảm với bức xạ [125].

3.7.1. Hình ảnh não

Điều trị khối u não là một thách thức đối với các bác sĩ lâm sàng do tính thấm chọn lọc của BBB [126]. BBB bao gồm một lớp tế bào nội mô chuyên biệt kiểm soát sự di chuyển của phân tử vào mô não và ngăn chặn sự xâm nhập của nhiều phân tử để duy trì hệ thần kinh trung ương (CNS) ở trạng thái ổn định.

Một loạt các kỹ thuật đã được phát triển để thâm nhập BBB. Các kỹ thuật xâm lấn dựa trên sự vi phạm vật lý của BBB bằng cách sử dụng các kỹ thuật như siêu âm, thẩm thấu hoặc xử lý hóa học. Mặt khác, các kỹ thuật không xâm lấn không phá vỡ tính toàn vẹn của BBB mà sử dụng các hóa chất có khả năng vượt qua BBB [127]. Hình ảnh cho phép quan sát các đặc điểm của não mà không cần thủ tục xâm lấn.

Những tiến bộ mới hơn trong hình ảnh não đang cho phép nghiên cứu các mô hình kết nối động giữa các vùng khác nhau, điều này rất quan trọng đối với việc học tập và trí nhớ. Hình ảnh não cung cấp thông tin về các bệnh liên quan đến não và có thể được tạo ra bằng nhiều kỹ thuật khác nhau, bao gồm chụp cộng hưởng từ (MRI), chụp cộng hưởng từ chức năng (fMRI) và chụp cắt lớp phát xạ positron (PET) [128].

MRI là một kỹ thuật hiệu quả cung cấp hình ảnh ba chiều không xâm lấn của các sinh vật sống. Các chất tương phản, thường dựa trên phức hợp gadolinium (Gd3+), được sử dụng để tạo độ tương phản cho hình ảnh. DOPTA-Gd, có lẽ là chất tương phản MRI cụ thể đầu tiên, phản ứng với Ca2+ bằng sự thay đổi trong tín hiệu T1, tín hiệu MRI về Gdrelaxivity. Mặc dù các chất tương phản đặc hiệu ion khác đã được phát triển kể từ đó [129], nhưng chúng vẫn còn hạn chế và cần có nhiều chất tương phản hơn để cho phép chụp ảnh các phân tử nhỏ.

Độ giãn T1 của Gd thay đổi theo thời gian tương quan quay của nó, là hàm số của khối lượng phân tử của phân tử liên kết với Gd. Các aptamer axit nucleic có khả năng được sử dụng cho mục đích này vì sự lai với phần bổ thể có thể bị thay đổi do sự liên kết của đích aptamer.

Ví dụ, adenosine aptamer được liên kết với streptavidin và được lai với oligonucleotit bổ sung ngắn hơn mà được liên kết với Gd. Với sự có mặt của adenosine, aptamer cuộn lại xung quanh mục tiêu của nó và tách ra khỏi Gd-oligonucleotide bổ sung.

Do đó, Gd chuyển từ liên kết với một phân tử lớn (~70 kDa) sang một phân tử nhỏ (~4 kDa) dẫn đến giảm độ giãn và do đó tăng T1 [130].

For more information:1950477648nn@gmail.com