Cơ chế nội sinh của bảo vệ thần kinh: Tăng cường hay không trở thành Phần 1

Tóm tắt:

Các tế bào sau phân bào, giống như tế bào thần kinh, phải sống suốt đời. Vì lý do này, các sinh vật/tế bào đã tiến hóa với cơ chế tự sửa chữa cho phép chúng có tuổi thọ cao.

Tế bào thần kinh là đơn vị cơ bản tạo nên bộ não con người. Chúng truyền thông tin qua tín hiệu điện và kết nối suy nghĩ và trí nhớ của chúng ta với thế giới bên ngoài. Trí nhớ đề cập đến khả năng con người lưu trữ và nhớ lại thông tin bên ngoài thông qua nhận thức, kinh nghiệm và suy nghĩ và tế bào thần kinh là một phần quan trọng của quá trình này.

Khi con người già đi, số lượng và hoạt động của tế bào thần kinh giảm dần, điều này ảnh hưởng đến mức độ trí nhớ. Vì vậy, chúng ta cần tăng cường sức khỏe của tế bào thần kinh và trí nhớ bằng cách duy trì thái độ lạc quan và thói quen sống lành mạnh.

Trước hết, duy trì thái độ lạc quan là cách hiệu quả để cải thiện hoạt động thần kinh. Một thái độ lạc quan có thể kích thích não giải phóng các chất tương tự như dopamine và catecholamine, từ đó thúc đẩy hoạt động thần kinh và cải thiện mức độ trí nhớ.

Thứ hai, duy trì thói quen sống lành mạnh cũng rất cần thiết cho sức khỏe của tế bào thần kinh. Một số bài tập và bài tập nhất định có thể thúc đẩy lưu thông máu và cung cấp oxy, giúp cải thiện hoạt động và mức độ trí nhớ của các tế bào thần kinh. Ngoài ra, thói quen ăn uống tốt còn có thể cung cấp đủ dinh dưỡng cho tế bào thần kinh và thúc đẩy cải thiện trí nhớ.

Nói tóm lại, mối quan hệ giữa tế bào thần kinh và trí nhớ là không thể tách rời. Duy trì thái độ lạc quan và thói quen sống lành mạnh là những cách hiệu quả để cải thiện hoạt động thần kinh và mức độ trí nhớ. Hãy duy trì thói quen sinh hoạt tốt, giữ thái độ lạc quan và cùng nhau xây dựng cuộc sống hạnh phúc, khỏe mạnh và tràn đầy năng lượng. Có thể thấy rằng chúng ta cần phải cải thiện trí nhớ. Cistanche có thể cải thiện trí nhớ đáng kể vì đây là dược liệu cổ truyền của Trung Quốc với nhiều tác dụng độc đáo, một trong số đó là cải thiện trí nhớ. Tác dụng của Cistanche đến từ các hoạt chất khác nhau có trong nó, bao gồm axit tannic, polysacarit, flavonoid glycoside, v.v. Những thành phần này có thể tăng cường sức khỏe não bộ theo nhiều cách.

Bấm biết 10 cách cải thiện trí nhớ

Quy trình khám phá các chất bảo vệ thần kinh trong những năm qua đã tập trung vào việc ngăn chặn các cơ chế sinh lý bệnh dẫn đến mất tế bào thần kinh trong quá trình thoái hóa thần kinh.

Thật không may, chỉ có một số chiến lược từ những nghiên cứu này có thể làm chậm lại hoặc ngăn ngừa sự thoái hóa thần kinh. Có bằng chứng thuyết phục chứng minh rằng việc ủng hộ các cơ chế tự phục hồi mà các sinh vật/tế bào nội sinh có, thường được gọi là khả năng phục hồi của tế bào, có thể hỗ trợ các tế bào thần kinh và thúc đẩy khả năng tự phục hồi của chúng.

Mặc dù việc tăng cường các cơ chế này vẫn chưa nhận được sự quan tâm đầy đủ, nhưng những con đường này mở ra những con đường trị liệu mới để ngăn ngừa tình trạng chết tế bào thần kinh và cải thiện tình trạng thoái hóa thần kinh. Ở đây, chúng tôi nhấn mạnh các cơ chế bảo vệ nội sinh chính và mô tả vai trò của chúng trong việc thúc đẩy sự sống sót của tế bào thần kinh trong quá trình thoái hóa thần kinh.

Từ khóa: tự thực; khả năng phục hồi của tế bào; cơ chế nội sinh; bảo vệ thần kinh; sự sống sót của tế bào thần kinh; phản ứng protein mở ra.

1. Quá trình thoái hóa thần kinh

Với việc tuổi thọ ngày càng tăng ở các nước phát triển, tần suất mắc các bệnh thoái hóa thần kinh như bệnh Alzheimer (AD), bệnh Parkinson (PD) hoặc bệnh Huntington (HD), hoặc sự suy giảm hoạt động của hệ thần kinh do tuổi tác, có khả năng tăng lên.

Mặc dù có một số bằng chứng chỉ ra rằng các bệnh lý này có các thành phần tế bào thần kinh, tế bào thần kinh đệm và vi mô, sự suy giảm chức năng hàng ngày là do mất tế bào thần kinh tiến triển.

Do tốc độ luân chuyển thấp, tế bào thần kinh là tế bào sau phân bào phải sống suốt đời. Vì lý do này, họ cần bộ máy bảo vệ nội tại mạnh mẽ để đối phó với những xúc phạm từ bên ngoài và bên trong, những điều sẽ khiến họ phải diệt vong.

Những mối nguy hiểm bên ngoài/bên trong này là các chấn thương hoặc các hợp chất kích thích độc tố, các loại oxy phản ứng (ROS), các tập hợp protein và các phân tử độc hại khác.

May mắn thay, các tế bào có bộ máy nội tại ngăn chặn cái chết bằng cách kích hoạt các cơ chế phục hồi hoặc thúc đẩy các con đường tái sinh. Trong khi các tế bào thần kinh trẻ có các cơ chế bảo vệ tự phục hồi này hoạt động bình thường thì quá trình lão hóa sẽ làm xáo trộn chúng, khiến các tế bào thần kinh không được bảo vệ. Theo hướng tương tự, rối loạn chức năng trong các cơ chế tự phục hồi này cũng đã được mô tả là các bệnh thoái hóa thần kinh.

Trong những thập kỷ qua, những nỗ lực to lớn đã được đầu tư để có được các liệu pháp bảo vệ thần kinh mới và hiệu quả.

Tuy nhiên, chúng nhằm mục tiêu vào các cơ chế sinh lý bệnh, cuối cùng sẽ biến thành sự gia tăng sự chết của tế bào thần kinh. Vì vậy, tại sao không tăng cường các cơ chế mà tế bào thần kinh có một cách tự nhiên để có được phương pháp bảo vệ thần kinh hiệu quả?

Mạng lưới bảo vệ này được điều khiển bởi nhiễu xuyên âm của các quá trình tế bào khác nhau (tức là phản ứng protein mở ra (UPR), quá trình tự thực, v.v.), nhưng chúng hội tụ vào cùng một quá trình: cho phép tế bào thích ứng với căng thẳng và tồn tại [1–3] .

Gần đây, chúng tôi đã xem xét một cơ sở lý luận mới để khám phá các chất bảo vệ thần kinh: giải mã cơ chế phân tử nào mà tế bào thần kinh hoạt động sau hai vết thương thần kinh khác nhau với kiểu hình trái ngược nhau, sống sót hay tử vong, có những điểm tương đồng với sức khỏe và sự thoái hóa/lão hóa thần kinh. Để làm như vậy, chúng tôi đã sử dụng hai mô hình chấn thương dây thần kinh ngoại biên dựa trên in vivo mô phỏng chức năng hoặc rối loạn chức năng của các cơ chế bảo vệ nội sinh.

Chúng gây ra cái chết của tế bào thần kinh vận động (MN) (rễ đứt (RA)) hoặc sự sống sót (cắt bỏ sợi trục xa (DA)), tùy thuộc vào khoảng cách tổn thương soma [2]. Với sự trợ giúp của các mô hình này và cách tiếp cận dựa trên Hệ thống Sinh học, chúng tôi đã xác nhận rằng cái chết của MN sau RA có những điểm tương đồng với sự mất tế bào thần kinh quan sát được trong các bệnh thoái hóa thần kinh và chúng tôi cũng mô tả cơ chế nào được MN sử dụng để sống sót sau chấn thương dây thần kinh [2 ].

Các quá trình thoái hóa là apoptosis, hoại tử, anoikis, căng thẳng lưới nội chất (ER), căng thẳng hạt nhân, sắp xếp lại tế bào và rối loạn chức năng ty thể, trong khi các động lực sống sót là: UPR chính xác, phản ứng sốc nhiệt, con đường tự động, ubiquitin-proteasome hệ thống, hệ thống đi kèm, bộ máy thoái hóa liên quan đến ER và khả năng chống oxy hóa (Bảng 1).

Điều thú vị là tất cả các cơ chế này đã được mô tả riêng biệt từ nhiều năm trước và được gọi là chấn thương tiền điều hòa (xem bên dưới).

Chúng tôi đã chứng minh rằng việc thúc đẩy các cơ chế bảo vệ thần kinh nội sinh này thông qua điều trị bằng thuốc cho phép MN sống sót trong các tình huống có nguy cơ tử vong khác nhau, từ các loài khác nhau đến các giai đoạn phát triển khác nhau [23,54,55].

2. Bằng chứng đầu tiên về cơ chế nội sinh: Tiền điều hòa

Tác động kiểu hình của cơ chế bảo vệ nội sinh đã được mô tả cách đây 40 năm. Năm 1986. Murry và cộng sự. mô tả rằng căng thẳng sinh lý dưới mức gây chết, còn được gọi là tổn thương tiền điều kiện, giúp tăng cường khả năng phục hồi mô ở tim [56]. Từ đây, những cơ chế chữa lành này cũng được quan sát thấy trong não và tủy sống (SC) [57].

Ví dụ, những phản ứng tế bào này được quan sát thấy sau chấn thương dây thần kinh hoặc trong quá trình tái tạo tim, trong đó việc sản xuất ROS hoặc các túi ngoại bào tương ứng sẽ thúc đẩy quá trình phục hồi chức năng [58–60]. Điều đáng ngạc nhiên là việc điều hòa trước của một cơ quan cụ thể lại có tác dụng bảo vệ những cơ quan khác khỏi bị thương [61]. Một số tác nhân cụ thể chịu trách nhiệm cho những hiệu ứng này.

Sau tổn thương tiền điều kiện, việc sản xuất các chất trung gian khác nhau (nitric oxit hoặcROS) sẽ kích hoạt các con đường truyền tín hiệu phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/Proteinkinase B (AKT), Protein kinase C (PKC) và các con đường truyền tín hiệu khác sẽ điều chỉnh quá trình phiên mã các yếu tố như yếu tố thiếu oxy cảm ứng 1-alpha (Hif1- ) hoặc NF-κB.

Những điều này sẽ dẫn đến việc sản xuất các enzym tổng hợp oxit nitric (iNOS), protein sốc nhiệt (HSP) và cyclooxygenase-2 (COX-2), được mô tả là "tác nhân cuối cùng" và sẽ thúc đẩy quá trình bảo vệ có tác dụng trong mô chống lại sự xúc phạm trong tương lai [61].

Cùng với nhau, những nghiên cứu này cho thấy rằng các sinh vật/tế bào có cơ chế bảo vệ nội sinh và việc tăng cường chúng có thể là một chiến lược điều trị hiệu quả.

3. Cơ chế bảo vệ thần kinh nội sinh

3.1. Autophagy tinh chỉnh

Tế bào thần kinh yêu cầu tái chế liên tục các vật liệu nội bào để duy trì cân bằng nội môi. Macro-autophagy, sau đây gọi là autophagy, là một mạng lưới phân tử phối hợp cao trong các tế bào nhân chuẩn nhằm mục đích tái chế nội dung tế bào chất thông qua quá trình phân hủy lysosomal.

Mặc dù cơ chế thoái hóa này ban đầu chỉ được quan sát thấy trong tình trạng thiếu đói, nhưng các nghiên cứu gần đây cho thấy các tế bào có mức độ tự thực cơ bản để điều chỉnh cân bằng nội môi protein.

Các mức cơ bản này rất cần thiết cho việc duy trì sợi trục và sự tồn tại của tế bào thần kinh trong điều kiện bình thường [62,63]. Thông lượng autophagic chức năng là một quá trình được phối hợp chặt chẽ bởi các gen, kinase và các protein điều hòa khác liên quan đến autophagy (ATG). Tất cả chúng đều phối hợp với nhau để điều phối sự khởi đầu, tạo mầm, kéo dài, đóng cửa và hợp nhất chính xác của autophagosome với lysosome để làm giảm tải lượng tế bào [64].

Dòng chảy tự thực giảm được quan sát thấy ở vùng hải mã trong quá trình lão hóa, trong khi việc thiết lập lại mức độ của nó tạo điều kiện cho việc hình thành ký ức mới [65].

Sự tự thực bào rối loạn chức năng bị suy giảm trong tế bào thần kinh có liên quan đến thoái hóa thần kinh, trong khi việc kích hoạt quá trình tự thực bào tạo ra sự bảo vệ thần kinh [5,54]. Sự thay đổi trong các protein liên quan đến giai đoạn ban đầu và giai đoạn kéo dài đã được quan sát thấy trong bệnh xơ cứng teo cơ một bên (ALS) [66,67] và các chất gây ra bệnh tự thực, chẳng hạn như rapamycin, có tác dụng bảo vệ thần kinh sau thiếu máu não, chấn thương sọ não (TBI) và AD [68–70].

Sự loại bỏ đặc hiệu tế bào thần kinh (KO) của ATG5 hoặc ATG7 gây ra thoái hóa thần kinh, tích tụ các thể vùi tế bào chất và làm chết các tế bào thần kinh [62,71], trong khi sự biểu hiện quá mức của chúng lại có lợi trong mô hình PD [4].

Cuối cùng, p62, chất quản lý điện tích trong autophagosome và đóng vai trò quan trọng trong giai đoạn cuối của quá trình hình thành autophagosome, có tác dụng bảo vệ thần kinh trong các mô hình ruồi được đặc trưng bởi các tập hợp protein, đây là dấu hiệu đặc trưng của các bệnh thoái hóa thần kinh [6].

Một số nghiên cứu đã cho thấy sự tích tụ của autophagosome và autolysosome trong quá trình thoái hóa thần kinh, cho thấy rằng quá trình autophagy bị kích hoạt quá mức và có thể gây ra cái chết thần kinh.

Sự tích lũy bất thường của các quá trình tự thực trong tế bào chất có thể gây ra bởi rối loạn chức năng lysosomal, chứ không phải do quá trình tự thực kích hoạt quá mức [72]. Autophagyis được bắt đầu đúng cách sau TBI, nhưng autophagosome không bị loại bỏ do rối loạn chức năng lysosomal, dẫn đến bệnh autophagy không được giải quyết, thúc đẩy cái chết của tế bào thần kinh [73].

Những con đường lysosomal không chức năng này cũng được thấy sau chấn thương tủy sống (SCI), cản trở quá trình phục hồi chức năng [74]. Sự tắc nghẽn tương tự trong việc thanh thải các autophagosome cũng được mô tả trong các bệnh thoái hóa thần kinh (tức là não người của AD) [75].

Sự tích hợp của tất cả các bằng chứng này cho thấy rằng việc tăng cường giải quyết bệnh tự thực có thể mang lại sự bảo vệ. Platt gần đây đã nhấn mạnh con đường điều trị nhằm cải thiện chức năng của lysosomalprotein để ngăn ngừa thoái hóa thần kinh [76].

Sự biểu hiện quá mức của yếu tố phiên mãEB (TFEB), yếu tố điều chỉnh mạng lưới phiên mã cần thiết cho chức năng và sinh học lysosome, đã phát huy tác dụng bảo vệ thần kinh trong mô hình chuột PD [7] và mô hình chuột AD [8].

Việc tạo ra bệnh autophagy không tốt như chúng ta mong muốn. Mặc dù nó là một cơ chế bảo vệ chính tắc, nhưng cơ chế hoạt động quá mức của nó có thể tạo điều kiện cho tế bào chết [77,78].

Việc ức chế quá trình tự thực sau khi tiếp xúc với prion của con người làm giảm tổn thương tế bào thần kinh, cho thấy rằng việc gây ra bệnh tự thực cũng dẫn đến tử vong [79], và việc giảm khả năng bắt đầu quá trình tự thực sẽ thúc đẩy phục hồi chức năng sau khi cắt bỏ SC, ngăn ngừa apoptosis và giảm tử vong hình chóp sau khi thiếu máu cục bộ ở chuột sơ sinh và chuột trưởng thành [80– 82].

Nếu chúng ta tập trung vào các tế bào thần kinh bị cắt axotom, việc ngăn chặn bệnh tự thực là biện pháp bảo vệ thần kinh đối với các tế bào thần kinh cột sống [80], trong khi sự gia tăng mức ATG5 sẽ bảo vệ các MN cột sống [5]. Thêm tranh cãi, các tế bào ung thư được điều trị bằng hóa trị sẽ kích hoạt quá trình tự thực bào để khắc phục tình trạng chết theo chương trình do điều trị gây ra, trong khi quá trình tự thực bào phụ thuộc vào MN ức chế quá trình tự thực bào [54].

Ngoài ra, ATG còn gây ra hiện tượng chết thần kinh. ATG5 mất khả năng tự thực khi bị phân cắt, chuyển hoạt động của nó theo hướng gây chết tế bào [83–85]. Beclin1 có tác dụng chống apoptotic trong điều kiện bình thường, nhưng sự phân cắt của nó ở đầu C làm nhạy cảm các tế bào với các tín hiệu apoptotic [9].

Do đó, có một nhiễu xuyên âm giữa cả hai quá trình tế bào và các tế bào có thể chuyển hướng chúng để tăng cơ hội sống sót nhằm đối phó với sự xúc phạm [83]. Vậy, điều gì là quan trọng đối với việc bảo vệ thần kinh? Tăng cường hoặc ngăn chặn bệnh tự thực?

Tinh chỉnh là câu trả lời [86]. Việc tạo ra quá trình tự thực được tinh chỉnh sẽ mang lại những tác động có lợi bằng cách (i) loại bỏ các protein/bào quan không có chức năng, (ii) cho phép tế bào thích nghi với tình huống mới và (iii) làm giảm các tác động có hại như viêm hoặc chất kích thích quá trình chết tế bào [87,88] , làm trung gian cho sự suy giảm tế bào thần kinh.

Tuy nhiên, quá trình tự thực này phải được kích hoạt trong một khoảng thời gian rất cụ thể, tránh sự suy thoái quá mức dẫn đến chết tế bào.

Cuối cùng, autophagy cũng có các chức năng không chính tắc/thoái hóa, chẳng hạn như điều chế phản ứng viêm, hình thành ký ức mới [65], duy trì cân bằng nội môi khớp thần kinh [89] và vận chuyển hàng hóa trong tế bào [90]. Vì vậy, việc chặn hoàn toàn nó sẽ dẫn đến tổn thương không thể phục hồi đối với hệ thần kinh và/hoặc tế bào thần kinh.

3.2. Giải quyết phần hấp dẫn của phản ứng protein chưa được mở ra

Các tế bào thần kinh cực kỳ nhạy cảm với các protein và tập hợp bị sai lệch.

ER chịu trách nhiệm cho quá trình cân bằng protein của tế bào, tức là tổng hợp, gấp và phân loại protein. Bất kỳ sự thay đổi nào về thể lực của nó sẽ dẫn đến sự tích tụ các protein bị sai lệch, gây ra căng thẳng ER và kích hoạt phản ứng quá tải ER (ERO), liên quan đến ER con đường thoái hóa (ERAD), hay UPR, là một phản ứng tế bào có tính bảo tồn cao.

Những thay đổi trong sự phân bố và hình thái của ER và UPR đã được quan sát thấy trong các bệnh thoái hóa thần kinh [91–93] và khi tế bào thần kinh bị cô lập sau chấn thương dây thần kinh [16,94].

Protein globulin miễn dịch liên kết (BIP), còn được gọi là GRP78, là người đi kèm thường trú ER, là cảm biến chính của UPR. Ở trạng thái không hoạt động, BIP vẫn bị ràng buộc với ba tác nhân chính UPR: ER kinase giống protein kinase (PERK) được kích hoạt RNA tạo ra protein tương đồng C/EBP (CHOP), protein cần inositol-1 alpha ( IRE1 ), nối protein liên kết hộp X 1 (Xbp1) mRNA và yếu tố phiên mã kích hoạt-6alpha (ATF6) [95,96].

Khi BIP phát hiện các protein bị gấp sai, các bộ chuyển đổi này sẽ được kích hoạt và thúc đẩy những thay đổi trong biểu hiện gen của các protein cụ thể (tức là người đi kèm, yếu tố phiên mã) để tăng khả năng của tế bào trong việc gấp các protein một cách chính xác bằng cách điều chỉnh biểu hiện gen, tăng cường khả năng thanh thải của các protein bị gấp sai hoặc protein ức chế. tổng hợp, cho phép tế bào thích ứng với stress và tồn tại [97].

Là một khái niệm chứng minh, sự biểu hiện quá mức BIP trong các tế bào thần kinh dopamine làm tăng khả năng sống sót của chúng, trong khi sự điều hòa giảm của nó gây ra cái chết của các tế bào thần kinh dopamine nigral [10]. Ngoài ra, BIP +/− mouseshow đã đẩy nhanh quá trình lan truyền mầm bệnh prion [98].

Nhìn chung, điều chế UPR có thể phát huy tác dụng bảo vệ đối với sự thoái hóa thần kinh [94], như được nhóm của chúng tôi xem xét gần đây [99]. Kích hoạt UPR là một sự kiện sớm trong các bệnh thoái hóa thần kinh và sự điều chế chính xác của nó có tác dụng có lợi đối với sự tiến triển bệnh lý [100,101]. Mặc dù UPR có thể hoạt động như một cơ chế bảo vệ tế bào nội sinh, nhưng việc kích hoạt (quá mức) của nó sẽ thúc đẩy quá trình apoptosis [102] (tức là trục PERK có khả năng hỗ trợ hoặc chống apoptotic [91]).

Ngoài ra, các bằng chứng gần đây cho thấy rằng các nhiễu loạn khác nhau của ER sẽ kích hoạt 3 nhánh của UPR một cách khác nhau, cho thấy rằng không phải lúc nào chúng cũng có sự phối hợp kích hoạt. Do đó, tế bào có một chương trình cụ thể để phản ứng với một sự xúc phạm cụ thể.

Ví dụ, sự biểu hiện quá mức CHOPblockage hoặc Xbp1 làm tăng khả năng sống sót của tế bào thần kinh sau chấn thương dây thần kinh, cho thấy rằng mỗi nhánh có vai trò khác nhau trong việc chết tế bào thần kinh [16].

Việc kích hoạt sớm PERK sau chấn thương não có tác dụng bảo vệ thần kinh, trong khi việc truyền tín hiệu được duy trì qua con đường này sẽ làm trầm trọng thêm tình trạng mất tế bào [11]. Biểu hiện quá mức hoặc kích hoạt PERK dược lý làm giảm bệnh lý Tau [12], đồng thời ngăn chặn sự kích hoạt kéo dài của nó làm giảm tình trạng chết tế bào thần kinh [13] và cải thiện tình trạng suy giảm trí nhớ liên quan đến tuổi tác [14].

Sự ức chế PERK trong tế bào hình sao làm chậm sự mất tế bào thần kinh trong mô hình in vivo của bệnh prion. Điều thú vị là, việc kích hoạt PERK trong tế bào hình sao làm rối loạn hệ tiết, làm thay đổi chức năng khớp thần kinh của nó và gây mất khớp thần kinh [15].

Các tác giả tương tự đã mô tả rằng các cơ chế chính yếu liên quan đến tác động bất lợi này của PERK là các con đường bám dính tế bào ma trận ngoại bào, liên kết chéo UPR với anoikis (xem bên dưới, Phần 3.4).

Việc kích hoạt mức độ yếu tố phiên mã 5 (ATF5) phụ thuộc trực tiếp vào việc kích hoạt yếu tố khởi tạo dịch mã PERK/nhân chuẩn 2a (eIF2a). ATF5 đã được liên kết trực tiếp với những tế bào thần kinh có khả năng phục hồi tốt hơn trước cái chết trong bệnh động kinh ở người [26].

Tuy nhiên, hậu quả tiếp theo của những tác động này là không rõ ràng. ATF5 gây ra sự biểu hiện của hai tác nhân chống apoptotic (xem bên dưới), u lympho tế bào B 2 (Bcl-2) và protein biệt hóa tế bào bệnh bạch cầu tủy (Mcl-1) [103], sẽ ức chế quá trình apoptosis.

ATF5 cũng điều chỉnh mục tiêu cơ học của rapamycin (mTOR) trong các mô không phải tế bào thần kinh, là bộ điều biến chính của bệnh tự thực, UPR và bệnh tự thực có liên quan với nhau.

Kích hoạt IRE1 cải thiện tình trạng suy gan [17] và tác nhân Xpb1 ở hạ lưu của nó thúc đẩy bảo vệ tim [18] và bảo vệ thần kinh trong AD, PD và sau đột quỵ [19–21].

Đáng chú ý, một nghiên cứu về bệnh võng mạc do tiểu đường và thiếu máu cục bộ cho thấy tác dụng bảo vệ của UPR được thực hiện qua trung gian Xbp1 [22]. Tuy nhiên, việc kích hoạt mãn tính nhánh IRE1 sẽ dẫn đến sự phosphoryl hóa yếu tố hoại tử khối u-a (TNF-) liên quan đến yếu tố 2 (TRAF2), gây ra hiện tượng chết tế bào theo chương trình theo những cách khác nhau [104–106].

Sự biểu hiện quá mức ngoài tử cung của Ire1 sẽ dẫn đến cái chết của tế bào thần kinh phụ thuộc vào quá trình tự thực trong mô hình PD Drosophila [107]. Do đó, việc điều chế IRE1 -Xbp1 được điều chỉnh trong một cửa sổ cụ thể có thể phát huy tác dụng bảo vệ [108].

Gần đây, chúng tôi đã mô tả rằng phương pháp điều trị bằng dược lý NeuroHeal hoặc sự biểu hiện quá mức của sirtuin1 (SIRT1) giúp tạo ra sự sống sót của MN sau chấn thương dây thần kinh và làm tăng sự hiện diện của ATF6 bị cắt trong khi làm giảm quá trình phosphoryl hóa IRE1 [23].

Kích hoạt dược lý của ATF6 tạo ra sự bảo vệ trong các mô hình thiếu máu cục bộ khác nhau bằng cách kích hoạt quá trình cân bằng protein [24], và việc ngăn chặn yếu tố phiên mã này có tác dụng có hại.

Cụ thể, ATF6 điều chỉnh biểu hiện của các protein liên quan đến phản ứng chống oxy hóa, điều chỉnh hormone ROS [109]. Biểu hiện cưỡng bức của ATF6 giúp cải thiện kết quả chức năng sau đột quỵ và các tác giả cho rằng tác động này có thể được điều hòa bằng cách gây ra bệnh tự thực [25].

Vì vậy, điều gì thú vị về mặt trị liệu, kích hoạt hoặc làm giảm UPR? Việc kích hoạt các nhánh cụ thể của UPR là điểm mấu chốt. Kích hoạt chính xác UPR có thể phát huy tác dụng bảo vệ bằng cách giúp tế bào khôi phục quá trình cân bằng protein.

Tuy nhiên, khái niệm này nên được thực hiện một cách thận trọng vì nếu căng thẳng vẫn tiếp diễn và quá trình ổn định protein không được phục hồi, UPR sẽ kích hoạt quá trình apoptosis thần kinh được trung gian bởi nhánh PERK hoặc IRE1 [110]. Ngoài ra, UPR cũng được kết nối với bệnh tự thực và ngược lại.

BIP làm trung gian cho phản ứng tự thực, thúc đẩy sự sống sót của tế bào thần kinh [111]. Cuối cùng, 3 nhánh của UPR điều chỉnh quá trình phiên mã ATG [112], gợi ý mối liên kết phức tạp giữa cả hai quá trình của tế bào.

For more information:1950477648nn@gmail.com